Stribild : monographie de produit

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE

TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE......................................2

TABLE DES MATIÈRES.........................................................................................................2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ...................4

1. 1.

   INDICATIONS ..................................................................................................................4

   1.1 Enfants.............................................................................................................4

   1.2 Personnes âgées .............................................................................................4

2 CONTRE-INDICATIONS..................................................................................................4

3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »......................6

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ..............................................................................6

4.2 Dose recommandée et modification posologique ............................................6

4.4 Administration ..................................................................................................7

4.5 Dose oubliée ....................................................................................................7

5 SURDOSAGE ..................................................................................................................7

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE8

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS..........................................................................9

7.1 Populations particulières................................................................................14

7.1.1 Femmes enceintes................................................................................14

7.1.2 Allaitement.............................................................................................15

7.1.3 Enfants ..................................................................................................15

7.1.4 Personnes âgées ..................................................................................15

7.1.5 Autres....................................................................................................15

8 EFFETS INDÉSIRABLES ..............................................................................................16

8.1 Aperçu des effets indésirables.......................................................................16

8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques..................................17

8.4 Résultats de laboratoire anormaux : hématologique, chimie clinique et autres données quantitatives................................................................................................19

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché..................................25 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES .......................................................................26

9.1 Interactions médicamenteuses graves...........................................................26

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses ...................................................26

9.3 Interactions médicament-comportement........................................................27

9.4 Interactions médicament-médicament ...........................................................27

9.5 Interactions médicament-aliment ...................................................................41

9.6 Interactions médicament-plante médicinale...................................................42

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire ................................................42

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE .....................................................................................42

10.1 Mode d’action.................................................................................................42

10.2 Pharmacodynamie .........................................................................................43

10.3 Pharmacocinétique ........................................................................................43

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT..........................................................47

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION ............................................47

PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUE........................................................................48

13 INFORMATION PHARMACEUTIQUE...........................................................................48

14 ESSAIS CLINIQUES......................................................................................................51

14.1 Essais cliniques selon l’indication ..................................................................51

Patients infectés par le VIH-1 ne présentant pas de mutations connues étant associées à des résistances aux différentes composantes de STRIBILD..................................51

15 MICROBIOLOGIE ..........................................................................................................59

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ...................................................................................62

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT....................................67 PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1. INDICATIONS

STRIBILD (elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil) est indiqué comme traitement complet pour les adultes âgés de 18 ans et plus infectés par le VIH-1 ne présentant aucune mutation connue à la classe des inhibiteurs de l’intégrase, au ténofovir ou à l’emtricitabine.

L’innocuité et l’efficacité de STRIBILD n’ont pas été établies chez les patients ayant des antécédents d’échec virologique.

1.1 Enfants

Enfants (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

1.2 Personnes âgées

Personnes (≥ 65 ans) : Le nombre de patients de 65 ans et plus participant aux études cliniques portant sur STRIBILD était insuffisant pour établir si leur réponse au traitement était différente de celle des patients de moins de 65 ans.

2 CONTRE-INDICATIONS

STRIBILD est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité connue à l’un ou l’autre des composants du produit. Consulter la section 6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE de la monographie du produit pour obtenir la liste complète des ingrédients.

L’administration concomitante de STRIBILD avec des médicaments dont la clairance dépend fortement du CYP3A et pour lesquels une concentration plasmatique élevée est associée à des réactions graves et/ou constituant un danger de mort est contre-indiquée et avec des médicaments qui sont de puissants inducteurs du CYP3A en raison d’une perte potentielle de réponse virologique et une résistance possible à STRIBILD. L’administration concomitante avec les médicaments figurant dans la liste du Tableau 1 est contre-indiquée en raison d’un risque de réactions graves et/ou constituant un danger de mort ou d’une perte de réponse virologique et d’une possible résistance à STRIBILD. Voir également 9.4 Interactions médicament-médicament.

Tableau 1. Médicaments contre-indiqués avec STRIBILD

Classe de

médicaments

Médicaments

de cette classe qui

sont contre-indiqués

avec STRIBILD Commentaire clinique

Antagonistes des

adrénorécepteurs alpha-1

alfuzosine Augmentation potentielle des concentrations d’alfuzosine susceptibles de provoquer une hypotension. Anticonvulsivants carbamazépine,

phénobarbital,

phénytoïne

Diminution potentielle des concentrations plasmatiques du cobicistat et de l’elvitégravir, pouvant entraîner une perte d’effet thérapeutique et le développement d’une résistance.

Classe de

médicaments

Médicaments

de cette classe qui

sont contre-indiqués

avec STRIBILD Commentaire clinique

Antihistaminiques astémizole*,

terfénadine*

Risque potentiel de réactions graves et/ou constituant un danger de mort, telles que des arythmies cardiaques. Antimycobactériens rifampicine La rifampicine est un inducteur puissant du

métabolisme du CYP450. STRIBILD ne devrait pas être utilisé en association avec la rifampicine, en raison du risque de diminution importante de la concentration plasmatique de l’elvitégravir et du cobicistat. Ceci peut conduire à une perte d’effet thérapeutique et au développement d’une résistance au STRIBILD. Antipsychotiques lurasidone

pimozide

Risque potentiel de réactions graves et/ou constituant un danger de mort.

Risque potentiel de réactions graves et/ou constituant un danger de mort, telles que des arythmies cardiaques. Benzodiazépines midazolam*

administré par voie

orale, triazolam

Le triazolam et le midazolam administré par voie orale sont métabolisés de manière importante par le CYP3A4. L’administration concomitante du triazolam ou du midazolam administré par voie orale avec STRIBILD peut provoquer de fortes augmentations de la concentration de ces benzodiazépines. Il existe un risque potentiel de réactions graves et/ou constituant un danger de mort, telles qu’une sédation accrue ou prolongée ou une dépression respiratoire.

Agoniste de

l’adrénorécepteur

bêta-2

salmétérol L’administration concomitante de salmétérol avec

STRIBILD peut entraîner un risque accru d’effets indésirables cardiovasculaires associés au salmétérol, incluant une prolongation de l’intervalle QT, des palpitations et une tachycardie sinusale.

Anticoagulants oraux

directs

apixaban,

rivaroxaban

L’apixaban et le rivaroxaban sont principalement métabolisés par le CYP3A4 et transportés par la P-gp. L’administration concomitante de STRIBILD peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques d’apixaban ou de rivaroxaban, associée à une hausse du risque d’hémorragie.

Dérivés de l’ergot

de seigle

dihydroergotamine,

ergonovine,

ergotamine,

méthylergonovine*

Risque potentiel de réactions graves et/ou constituant un danger de mort, telles qu’une toxicité aiguë à l’ergot caractérisée par des vasospasmes périphériques et l’ischémie des membres et d’autres tissus. Agents agissant sur la

motilité GI

cisapride* Risque potentiel de réactions graves et/ou constituant un danger de mort, telles que des arythmies cardiaques. Produits à base

de plantes

millepertuis

(Hypericum

perforatum)

Les patients qui prennent STRIBILD ne devraient pas consommer de millepertuis, car cette administration concomitante peut éventuellement réduire les concentrations plasmatiques de l’elvitégravir et du cobicistat. Cela pourrait entraîner une perte d’effet thérapeutique et le développement d’une résistance. Inhibiteurs de

l’HMG-CoA réductase

lovastatine,

simvastatine

Risque potentiel de réactions graves comme une myopathie, incluant une rhabdomyolyse.

Classe de

médicaments

Médicaments

de cette classe qui

sont contre-indiqués

avec STRIBILD Commentaire clinique

Inhibiteurs de la protéine

microsomale de transfert

des triglycérides

lomitapide Potentiel d’augmentation des concentrations de lomitapide, ce qui peut entraîner une hausse marquée des transaminases.

Inhibiteurs de la PDE-5

(phosphodiestérase)

sildénafil^† Un dosage garantissant l’innocuité et l’efficacité en association avec STRIBILD n’a pas été établi pour le sildénafil (Revatio^MD) lors de son utilisation pour le traitement de l’hypertension pulmonaire. Il existe un potentiel accru d’événements indésirables associés au sildénafil (entre autres, troubles visuels, hypotension, priapisme et syncope).

* N’est pas vendu au Canada.

^† Pour le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire.

3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »

Mises en garde et précautions importantes

• Acidose lactique et hépatomégalie grave avec stéatose

Des cas d’acidose lactique et d’hépatomégalie grave avec stéatose, y compris des cas mortels, ont été signalés lors de l’utilisation d’analogues nucléosidiques, y compris le ténofovir DF, un composant de STRIBILD, en association avec d’autres antirétroviraux (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hépatique/biliaire/pancréatique). • Exacerbation post-traitement de l’hépatite B

STRIBILD n’est pas homologué pour le traitement de l’infection chronique par le virus de l’hépatite B (VHB). De plus, l’innocuité et l’efficacité de STRIBILD n’ont pas été établies chez les patients co-infectés par le VHB et le VIH. Des exacerbations aiguës de l’hépatite B ont été observées chez des patients co-infectés par le VHB et le VIH à la suite de l’arrêt d’un traitement à l’emtricitabine ou au ténofovir DF, deux des composants de STRIBILD. La fonction hépatique des patients co-infectés par le VIH et le VHB doit faire l’objet d’un suivi clinique et biochimique étroit pendant au moins plusieurs mois suivant l’arrêt du traitement avec STRIBILD. Le cas échéant, il pourrait s’avérer nécessaire d’instaurer un traitement anti-hépatite B (voir 7.1 Populations particulières).

• Néphrotoxicité

Des cas d’insuffisance rénale, y compris des cas d’insuffisance rénale aiguë et de syndrome de Fanconi (lésion tubulaire rénale avec hypophosphatémie grave), ont été associés à l’utilisation de STRIBILD (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Rénal).

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.2 Dose recommandée et modification posologique

La dose recommandée de STRIBILD est d’un comprimé (comprenant 150 mg d’elvitégravir, 150 mg de cobicistat, 200 mg d’emtricitabine et 300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil) administré par voie orale une fois par jour, avec un repas.

Enfants (< 18 ans)

Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

Personnes âgées (≥ 65 ans)

Il n’existe pas de données permettant de faire des recommandations posologiques pour les patients de plus de 65 ans.

Insuffisance rénale

On ne doit pas commencer un traitement avec STRIBILD chez des patients dont la clairance estimée de la créatinine se situe en dessous de 70 mL/minute. Le traitement avec STRIBILD doit être interrompu si la clairance estimée de la créatinine est inférieure à 50 mL/minute durant le traitement, puisque l’ajustement de l’intervalle requis pour l’emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil ne peut être obtenu avec un comprimé d’association à doses fixes (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Insuffisance hépatique

Des données limitées sur l’utilisation de STRIBILD chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère ou modérée (stades A et B de la classification de Child-Pugh, respectivement) laissent penser qu’aucun ajustement posologique de STRIBILD n’est nécessaire pour ces patients. STRIBILD n’a pas fait l’objet d’études chez les patients atteints d’insuffisance hépatique grave (stade C de Child-Pugh) (voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations et états pathologiques particuliers).

4.4 Administration

La dose recommandée de STRIBILD est d’un comprimé (comprenant 150 mg d’elvitégravir, 150 mg de cobicistat, 200 mg d’emtricitabine et 300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil) administré par voie orale une fois par jour, avec un repas.

4.5 Dose oubliée

Si un patient oublie de prendre une dose de STRIBILD dans les 12 heures du moment où elle est habituellement prise, le patient doit prendre STRIBILD avec un repas aussi rapidement que possible et prendre la dose suivante de STRIBILD à l’heure prévue habituellement.

Si un patient oublie de prendre une dose de STRIBILD pendant plus de 12 heures, il ne doit pas prendre la dose oubliée, mais doit reprendre le schéma posologique habituel.

5 SURDOSAGE

En cas de surdosage, il faut surveiller l’apparition de manifestations toxiques chez le patient et un traitement de soutien standard doit être administré, au besoin, comprenant la mesure des signes vitaux et l’observation de l’état clinique du patient. L’hémodialyse permet d’éliminer à la fois l’emtricitabine et le ténofovir DF (voir les informations présentées ci-dessous). Elvitégravir

On dispose d’une expérience clinique limitée concernant l’administration de doses d’elvitégravir supérieures à la dose thérapeutique. Lors d’une étude, l’elvitégravir potentialisé équivalent à deux fois la dose thérapeutique de 150 mg une fois par jour durant 10 jours a été administré à 42 patients en bonne santé. Aucun effet indésirable grave n’a été signalé. On ignore les effets de doses plus élevées. L’elvitégravir est fortement lié aux protéines plasmatiques; il est donc peu probable qu’il puisse être éliminé de manière significative par hémodialyse ou dialyse péritonéale.

Cobicistat

On dispose d’une expérience clinique limitée concernant l’administration de doses de cobicistat supérieures à la dose thérapeutique. Lors de deux études, une dose unique de cobicistat de 400 mg a été administrée à un total de 60 patients en bonne santé. Aucun effet indésirable grave n’a été signalé. On ignore les effets de doses plus élevées. Comme le cobicistat est fortement lié aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu’il puisse être éliminé de manière significative par hémodialyse ou dialyse péritonéale.

Emtricitabine

Les traitements d’hémodialyse éliminent environ 30 % de la dose d’emtricitabine sur une période de dialyse de 3 heures qui commence moins de 1,5 heure après l’administration d’emtricitabine (débit sanguin de 400 mL/minute et débit de dialysat de 600 mL/minute). Toutefois, un seul traitement n’influe pas de manière importante sur la C_max ou l’ASC de l’emtricitabine. On ignore si l’emtricitabine peut être éliminée par dialyse péritonéale.

Ténofovir DF

Le ténofovir est éliminé de manière efficace par hémodialyse avec un coefficient d’extraction d’environ 54 %. Après l’administration d’une dose unique de 300 mg de ténofovir DF, une session d’hémodialyse de quatre heures élimine environ 10 % de la dose de ténofovir administrée.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

6

FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Tableau

2. Formes posologiques, concentrations, composition et emballage

Voie

d’administration

Forme posologique/

concentration/composition Ingrédients non médicinaux orale comprimé

150 mg d’elvitégravir, 150 mg

de cobicistat, 200 mg

d’emtricitabine et 300 mg de

fumarate de ténofovir disoproxil

(qui est l’équivalent de 245 mg

de ténofovir disoproxil).

Cellulose d’hydroxypropyle, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, dioxyde de silicium, lactose monohydraté, laurylsulfate de sodium et stéarate de magnésium. Les comprimés sont recouverts d’une pellicule contenant les composants suivants : alcool polyvinylique, carmin d’indigo (FD&C bleu nº 2) sur laque d’aluminium, Les comprimés de STRIBILD sont en forme de capsule, recouverts d’une pellicule de couleur verte et portent les inscriptions « GSI » sur une face et « 1 » sur l’autre face entourée d’un carré ( 1 ). Chaque flacon contient 30 comprimés ainsi qu’un déshydratant (gel de silice) et il est muni d’une fermeture à l’épreuve des enfants.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Voir 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES ».

Généralités

Ne pas administrer avec d’autres agents antirétroviraux.

STRIBILD est une association à doses fixes d’elvitégravir, de cobicistat, d’emtricitabine et de ténofovir DF. Il ne doit pas être administré de façon concomitante avec d’autres agents antirétroviraux pour les raisons suivantes :

• STRIBILD est indiqué comme schéma posologique antirétroviral complet pour le traitement de l’infection par le VIH-1;
• Un risque de surexposition potentielle lors d’une association avec d’autres antirétroviraux contenant des composants de STRIBILD;
• Des interactions médicamenteuses potentielles;
• Aucune possibilité d’ajustement posologique pour STRIBILD, puisqu’il s’agit d’une association à doses fixes.

L’administration de STRIBILD n’est pas recommandée avec les médicaments suivants :

• Les produits contenant de l’elvitégravir (GENVOYA^MD);

• Les produits contenant du cobicistat (GENVOYA^MD, Prezcobix^MD, Symtuza^MD ou

  TYBOST^MD);

• Les produits contenant de l’emtricitabine ou du ténofovir DF (ATRIPLA^MD,

  BIKTARVY^MD, COMPLERA^MD, Delstrigo^MD, DESCOVY^MD, EMTRIVA^MD, GENVOYA^MD,

  ODEFSEY^MD, Symtuza, TRUVADA^MD ou VIREAD^MD);

• Les produits contenant du ténofovir alafénamide (BIKTARVY, DESCOVY, GENVOYA,

  ODEFSEY, Symtuza ou VEMLIDY^MD);

• Les produits contenant de la lamivudine (Combivir^MD, 3TC^MD, Delstrigo, Dovato^®,

  Heptovir^MD, Kivexa^MD, Triumeq^MD ou Trizivir^MD);

• L’adéfovir dipivoxil (HEPSERA^MD);

• Le ritonavir ou les produits ou schémas thérapeutiques contenant du ritonavir

  (Kaletra^MD, Norvir^MD) en raison des effets similaires du cobicistat et du ritonavir sur le cytochrome P450 (CYP3A).

Administration avec certains traitements contre le virus de l’hépatite C (VHC)

L’innocuité de concentrations plasmatiques accrues de ténofovir lorsque STRIBILD est administré en concomitance avec HARVONIMD (lédipasvir/sofosbuvir) n’a pas été établie.

dioxyde de titane, oxyde de fer jaune, polyéthylèneglycol et talc.

L’administration concomitante n’est pas recommandée (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Il a été démontré que l’administration concomitante de STRIBILD avec EPCLUSA^MD (sofosbuvir/velpatasvir) ou VOSEVI^MD (sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir) entraîne une augmentation de l’exposition au ténofovir. Les patients recevant le STRIBILD en concomitance avec EPCLUSA ou VOSEVI, particulièrement ceux présentant un risque d’insuffisance rénale, doivent être surveillés afin de déceler les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Risque d’effets indésirables ou de perte de réponse virologique imputable aux interactions médicamenteuses avec les substrats ou inducteurs du CYP3A

L’administration concomitante de STRIBILD avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP3A peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments et possiblement, des réactions graves ou constituant un danger de mort. L’administration concomitante de STRIBILD et de médicaments dont le ou les métabolites actifs sont formés par le CYP3A peut entraîner une réduction des concentrations plasmatiques de ce ou ces métabolites actifs, ce qui peut causer une perte de l’effet thérapeutique du médicament administré en association. Les médicaments qui sont des inducteurs de l’activité du CYP3A peuvent diminuer les concentrations plasmatiques du cobicistat et de l’elvitégravir, ce qui peut causer une perte d’effet thérapeutique de STRIBILD et le développement d’une résistance (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Il faut informer les patients que des cas d’étourdissements ont été signalés lors d’un traitement avec STRIBILD. Les patients qui présentent des symptômes tels que des étourdissements, des troubles de la concentration ou de la somnolence doivent éviter de conduire ou de faire fonctionner de la machinerie.

Endocrinien/métabolisme

Redistribution de la masse adipeuse

Chez les patients suivant un traitement antirétroviral, on a observé une redistribution ou une accumulation de la masse adipeuse (lipodystrophie) y compris une obésité tronculaire, un accroissement des réserves dorsocervicales (« bosse de bison »), un amaigrissement périphérique, un amaigrissement facial, un grossissement des seins et une silhouette caractéristique du syndrome de Cushing. Le mécanisme de ces changements et leurs effets à long terme sont actuellement inconnus. Aucune relation de cause à effet n’a été établie.

Hépatique/biliaire/pancréatique

Acidose lactique et hépatomégalie grave avec stéatose

Des cas d’acidose lactique et d’hépatomégalie grave avec stéatose, y compris des cas mortels, ont été signalés lors de l’utilisation d’analogues nucléosidiques antirétroviraux, notamment le composant ténofovir DF de STRIBILD, seuls ou en association avec d’autres antirétroviraux, pour le traitement de l’infection par le VIH. Une majorité de ces cas sont survenus chez des femmes. L’obésité et l’utilisation prolongée d’analogues nucléosidiques pourraient constituer des facteurs de risque. Il conviendra d’être particulièrement prudent lors de l’administration d’analogues nucléosidiques à des patients qui présentent des facteurs de risque connus de maladie hépatique. Toutefois, des cas ont également été signalés chez des patients qui ne présentaient aucun facteur de risque connu. Le traitement avec STRIBILD doit être interrompu chez tout patient qui présente des signes cliniques ou des résultats d’analyse de laboratoire qui semblent indiquer une acidose lactique ou une hépatotoxicité grave (qui peut inclure une hépatomégalie et une stéatose, même en l’absence d’une augmentation marquée des transaminases).

Insuffisance hépatique

Des données limitées sur l’utilisation de STRIBILD chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère ou modérée (stades A et B de la classification de Child-Pugh, respectivement) laissent penser qu’aucun ajustement posologique de STRIBILD n’est nécessaire pour ces patients. Aucune donnée n’existe concernant la pharmacocinétique ou l’innocuité pour la prise de STRIBILD chez les patients atteints d’insuffisance hépatique grave (stade C de la classification de Child-Pugh). Par conséquent, son usage n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave.

L’elvitégravir et le cobicistat sont principalement métabolisés et éliminés par le foie. La pharmacocinétique de l’elvitégravir potentialisé par le cobicistat a été étudiée chez des patients non infectés par le VIH-1 qui présentaient une insuffisance hépatique modérée (stade B de Child-Pugh) et chez des patients en bonne santé, sans révéler de différences cliniquement pertinentes dans la pharmacocinétique de l’elvitégravir ou du cobicistat. La pharmacocinétique de l’elvitégravir ou du cobicistat n’a pas été étudiée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique grave (stade C de Child-Pugh).

Le ténofovir et le ténofovir disoproxil ne sont pas métabolisés par les enzymes hépatiques. Aucun changement pharmacocinétique cliniquement pertinent n’a été observé chez des patients atteints d’insuffisance hépatique. La pharmacocinétique de l’emtricitabine n’a pas été évaluée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique puisque ce médicament n’est pas métabolisé par les enzymes hépatiques.

L’innocuité et l’efficacité de STRIBILD n’ont pas été spécifiquement étudiées chez les patients qui présentent des troubles hépatiques sous-jacents. Les patients atteints d’hépatite B ou C chronique et qui suivent un traitement antirétroviral présentent un risque accru de réactions hépatiques indésirables graves et potentiellement mortelles. En cas de thérapie antivirale concomitante contre l’hépatite B ou C, veuillez consulter également les renseignements pertinents sur le produit pour ces médicaments (voir 7.1 Populations particulières).

Pancréatite

Il conviendra d’être prudent en cas d’administration de STRIBILD à des patients qui présentent des antécédents de pancréatite ou des facteurs de risque de développement d’une pancréatite. Des cas de pancréatite sont survenus lors de l’utilisation d’analogues nucléosidiques, y compris le ténofovir DF. Le traitement doit être interrompu chez les patients qui présentent une pancréatite présumée.

Immunitaire

Syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire

Un syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire a été signalé chez des patients recevant un traitement antirétroviral d’association, incluant les composants de STRIBILD. Au cours de la phase initiale du traitement antirétroviral d’association, les patients répondant au traitement antirétroviral peuvent développer une réaction inflammatoire en réaction aux infections opportunistes indolentes ou résiduelles (p. ex., infection par le complexe Mycobacterium avium [MAC], infection à cytomégalovirus [CMV], pneumonie à Pneumocystis jiroveci [PCP] ou tuberculose [TB]) susceptible de nécessiter une évaluation plus approfondie et un traitement.

Des maladies auto-immunes (telles que la maladie de Basedow, la polymyosite et le syndrome de Guillain-Barré) ont également été signalées à l’occasion d’une reconstitution immunitaire. Cependant, le délai d’apparition est plus variable et peut se produire plusieurs mois après le début du traitement.

Musculo-squelettique

Effets sur les os

Il convient d’envisager une évaluation de la densité minérale osseuse (DMO) chez les patients infectés par le VIH qui présentent des antécédents de fracture osseuse pathologique ou d’autres facteurs de risque d’ostéoporose ou de perte osseuse. Une présomption d’anomalie osseuse doit donner lieu à des examens appropriés.

Le ténofovir DF (VIREAD) a été associé à une diminution de la DMO et une augmentation des marqueurs biochimiques du métabolisme osseux (phosphatase alcaline sérique spécifique aux os, ostéocalcine sérique, télopeptide C sérique et télopeptide N urinaire) ce qui semble indiquer une augmentation du renouvellement des cellules osseuses. Les taux sériques d’hormone parathyroïdienne et de 1,25 vitamine D étaient également plus élevés chez le groupe de patients recevant VIREAD. On ignore les effets des variations de la DMO liées au ténofovir DF sur le risque de fractures futures. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter la monographie du produit VIREAD.

Lors de l’étude 103, la densité minérale osseuse (DMO) a été évaluée par DEXA chez un sous-ensemble non aléatoire de 120 patients (groupe STRIBILD : n = 54 à la semaine 48, n = 47 à la semaine 96 et n = 40 à la semaine 144; groupe ATV + RTV + TRUVADA : n = 66 à la semaine 48, n = 53 à la semaine 96 et n = 47 à la semaine 144). Les pourcentages moyens de diminution de la DMO à la semaine 144 par rapport aux valeurs initiales, dans le groupe STRIBILD étaient comparables à ceux du groupe ATV + RTV + TRUVADA pour la colonne lombaire (-2,6 % comparativement à -3,3 %, respectivement, à la semaine 48, -2,0 % comparativement à -3,5 %, respectivement, à la semaine 96 et -1,43 % comparativement à -3,68 %, respectivement, à la semaine 144) et pour la hanche (-3,1 % comparativement à -3,9 %, respectivement, à la semaine 48, -3,2 % comparativement à -4,2 %, respectivement, à la semaine 96 et -2,8 % comparativement à -3,8 %, respectivement, à la semaine 144).

Dans les études 102 et 103 (groupe STRIBILD : n = 701; groupe ATRIPLA : n = 352; groupe ATV + RTV + TRUVADA : n = 355), des fractures osseuses sont survenues chez 9 patients (1,3 %) dans le groupe STRIBILD, 6 patients (1,7 %) dans le groupe ATRIPLA et 6 patients (1,7 %) dans le groupe ATV + RTV + TRUVADA à la semaine 48, chez 14 patients (2,0 %) dans le groupe STRIBILD, 8 patients (2,3 %) dans le groupe ATRIPLA et 14 patients (3,9 %) dans le groupe ATV + RTV + TRUVADA à la semaine 96 et chez 27 patients (3,9 %) dans le groupe STRIBILD, 8 patients (2,3 %) dans le groupe ATRIPLA et 19 patients (5,4 %) dans le groupe ATV + RTV + TRUVADA à la semaine 144. Ces résultats cadraient avec les données d’une étude de 144 semaines sur des patients n’ayant jamais reçu de traitement et qui recevaient l’association ténofovir DF + lamivudine + éfavirenz.

Des cas d’ostéomalacie (liée à une tubulopathie rénale proximale et susceptible de provoquer des fractures) ont été rapportés en association avec l’utilisation de ténofovir DF (voir 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché, Ténofovir DF).

Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter la monographie du produit VIREAD.

Rénal

Des cas de néphropathie, y compris des cas d’insuffisance rénale aiguë et de syndrome de Fanconi (lésion tubulaire rénale avec hypophosphatémie grave), ont été associés à l’utilisation de STRIBILD (voir 8.1 Aperçu des effets indésirables et 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché).

Avant de commencer un traitement avec STRIBILD et durant ce traitement, il convient de prendre en considération les éléments suivants :

• La clairance estimée de la créatinine, les taux de glucose urinaire et de protéines urinaires devraient être obtenus pour tous les patients avant de commencer le traitement avec STRIBILD et ce médicament ne devrait pas être administré aux patients dont la clairance estimée de la créatinine est < 70 mL/minute.
• Une surveillance systématique de la clairance estimée de la créatinine et des taux de glucose urinaire et de protéines urinaires doit être effectuée chez tous les patients qui suivent un traitement avec STRIBILD.

• Il faut interrompre l’administration de STRIBILD si la clairance estimée de la créatinine est

  < 50 mL/minute pendant le traitement.

• Il faut faire un suivi du phosphore sérique chez les patients à risque d’insuffisance rénale.
• Il faut éviter la prise de STRIBILD en association avec des agents néphrotoxiques ou suivant l’utilisation récente d’agents néphrotoxiques. Les agents néphrotoxiques comprennent, entre autres les aminosides, l’amphotéricine B, le foscarnet, le ganciclovir, la pentamidine, la vancomycine, le cidofovir et l’interleukine-2.

Même si le cobicistat provoque parfois de légères augmentations de la créatinine sérique et de faibles diminutions de la clairance estimée de la créatinine sans conséquence sur la fonction rénale glomérulaire (voir 8.4 Résultats de laboratoire anormaux : hématologique, chimie clinique et autres données quantitatives), les patients qui présentent une augmentation confirmée de la créatinine sérique supérieure à 0,4 mg par dL (35,36 µmol/L) par rapport à la valeur initiale doivent faire l’objet d’une étroite surveillance en ce qui a trait à l’innocuité rénale, en mesurant notamment les taux de phosphore sérique, de glucose urinaire et de protéines urinaires.

Lors d’essais cliniques portant sur STRIBILD pendant 144 semaines, 13 patients (1,9 %) dans le groupe STRIBILD (n = 701), 8 patients (2,3 %) dans le groupe ATV + RTV + TVD (n = 355) et aucun patient dans le groupe ATRIPLA (n = 352) ont arrêté le médicament à l’étude en raison d’un effet rénal indésirable. Parmi ces arrêts, 8 dans le groupe STRIBILD et 1 dans le groupe ATV + RTV + TRUVADA sont survenus au cours des 48 premières semaines. Quatre patients (0,6 %) ayant reçu STRIBILD ont présenté des résultats biochimiques compatibles avec une dysfonction tubulaire rénale proximale entraînant l’arrêt de STRIBILD lors des 48 premières semaines de traitement. Deux des quatre patients présentaient une insuffisance rénale (c.-à-d. une clairance estimée de la créatinine inférieure à 70 mL par minute) au départ. Les résultats biochimiques de ces 4 patients se sont améliorés sans pour autant revenir à la normale pour tous les patients à l’arrêt de STRIBILD. Un patient (0,3 %) ayant reçu l’association ATV + RTV + TRUVADA a présenté des résultats biochimiques compatibles avec une dysfonction tubulaire rénale proximale entraînant l’arrêt de l’association ATV + RTV + TRUVADA après la semaine 96.

Surveillance et tests de laboratoire

Il est recommandé de vérifier la clairance estimée de la créatinine, le taux de glucose urinaire et le taux de protéines urinaires chez tous les patients avant le début du traitement. STRIBILD ne devrait pas être administré aux patients dont la clairance estimée de la créatinine est inférieure à 70 mL/minute. Une surveillance systématique de la clairance estimée de la créatinine, du taux de glucose urinaire et du taux de protéines urinaires doit être effectuée lors d’un traitement avec STRIBILD chez tous les patients. De plus, les taux de phosphore sérique doivent être mesurés au cours d’un traitement avec STRIBILD chez les patients présentant des risques d’insuffisance rénale. Même si le cobicistat provoque parfois de légères augmentations de la créatinine sérique et de faibles diminutions de la clairance estimée de la créatinine, sans conséquence sur la fonction rénale glomérulaire (voir 8.4 Résultats de laboratoire anormaux : hématologique, chimie clinique et autres données quantitatives), les patients qui présentent une augmentation confirmée de la créatinine sérique supérieure à 0,4 mg par dL (35,36 µmol/L) par rapport à la valeur initiale doivent faire l’objet d’une étroite surveillance en ce qui a trait à l’innocuité rénale en mesurant, notamment, les taux de phosphore sérique, de glucose urinaire et de protéines urinaires. Il faut interrompre le traitement avec STRIBILD si la clairance estimée de la créatinine est inférieure à 50 mL/minute durant le traitement, puisque l’ajustement de l’intervalle posologique requis pour l’emtricitabine et le ténofovir DF ne peut être obtenu avec un comprimé d’association à doses fixes.

Il convient d’envisager une évaluation de la densité minérale osseuse (DMO) chez les patients infectés par le VIH qui présentent des antécédents de fracture osseuse pathologique ou d’autres facteurs de risque d’ostéoporose ou de perte osseuse.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

Il n’y a pas suffisamment de données pour recommander l’instauration systématique d’un traitement par STRIBILD chez les femmes pendant la grossesse. STRIBILD ne doit être utilisé pendant la grossesse que si les bénéfices potentiels dépassent les risques potentiels pour le fœtus et la mère. On a noté une exposition plus faible à l’elvitégravir et au cobicistat pendant la grossesse qu’après l’accouchement. Il convient de surveiller la charge virale de près pendant la grossesse si STRIBILD continue d’être administré.

Ténofovir DF : Au cours d’une étude sur la toxicité péri- et postnatale chez le rat, on a observé un sous-poids corporel chez les nouveau-nés, une survie réduite et un retard de la maturation sexuelle à des doses maternotoxiques de 450 et 600 mg/kg (environ 14 et 19 fois la dose humaine, en fonction de la surface corporelle).

Registre des grossesses sous antirétroviraux : Afin d’assurer le suivi des effets sur le fœtus chez les femmes enceintes qui reçoivent un traitement antirétroviral, y compris avec STRIBILD, un registre des grossesses sous antirétroviraux a été établi. Nous encourageons les professionnels de la santé à enregistrer les patientes sur le site http://www.apregistry.com Téléphone : 1 800 258-4263

Télécopieur : 1 800 800-1052

7.1.2 Allaitement

Les femmes infectées par le VIH-1 ne doivent pas allaiter leurs nourrissons afin d’éviter la transmission postnatale du VIH. Des études menées chez la rate ont démontré que l’elvitégravir, le cobicistat et le ténofovir sont excrétés dans le lait. On ignore si l’elvitégravir ou le cobicistat sont excrétés dans le lait humain. Chez l’humain, des échantillons de lait maternel prélevés chez cinq mères infectées par le VIH-1 montrent que l’emtricitabine est excrétée dans le lait maternel à des concentrations néonatales estimées de 3 à 12 fois supérieures à la CI₅₀ de l’emtricitabine, mais de 3 à 12 fois inférieures à la C_min atteinte après administration par voie orale de l’emtricitabine. Le ténofovir est excrété dans le lait maternel à faibles doses (concentrations néonatales estimées de 128 à 266 fois plus faibles que la CI₅₀ du ténofovir). Les nourrissons allaités au sein dont les mères sont traitées à l’emtricitabine peuvent être exposés au risque de développer une résistance virale à l’emtricitabine. On ne connaît pas les autres risques associés à l’emtricitabine chez les nourrissons allaités par des mères traitées à l’emtricitabine. On ne connaît pas les risques associés au ténofovir, notamment le risque de développer une résistance virale au ténofovir, chez les nourrissons allaités par des mères traitées au ténofovir DF. Étant donné le risque de transmission du VIH et d’effets indésirables graves chez les nourrissons, il convient d’informer les mères qu’elles ne doivent pas allaiter leurs nourrissons pendant le traitement avec STRIBILD.

7.1.3 Enfants

Enfants (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées (≥ 65 ans) : Le nombre de patients de 65 ans et plus participant aux études cliniques portant sur STRIBILD était insuffisant pour établir si leur réponse au traitement était différente de celle des patients de moins de 65 ans. En général, la posologie à employer chez les patients âgés doit être déterminée avec prudence en tenant compte de la fréquence accrue de cas de fonction hépatique, rénale ou cardiaque réduite, d’affections concomitantes ou d’autres pharmacothérapies.

7.1.5 Autres

Patients co-infectés par le VIH et le VHB

STRIBILD n’est pas homologué pour le traitement de l’infection chronique par le VHB. En outre, l’innocuité et l’efficacité de STRIBILD n’ont pas été établies chez les patients co-infectés par le VHB et le VIH. Avant d’entreprendre un traitement antirétroviral, il est recommandé que tous les patients infectés par le VIH passent un test pour établir la présence d’une infection par le virus de l’hépatite B (VHB).

Des exacerbations aiguës de l’hépatite B ont été observées chez des patients co-infectés par le VHB et le VIH à la suite de l’arrêt d’un traitement à l’emtricitabine ou au ténofovir DF, deux des composants de STRIBILD. Chez certains patients infectés par le VHB et traités avec EMTRIVA, les exacerbations de l’hépatite B étaient associées à une décompensation hépatique et à une insuffisance hépatique.

La fonction hépatique des patients co-infectés par le VIH et le VHB doit faire l’objet d’un suivi clinique et biochimique étroit pendant au moins plusieurs mois suivant l’arrêt du traitement avec STRIBILD. Le cas échéant, il pourrait s’avérer nécessaire d’instaurer un traitement anti-hépatite B. Chez les patients atteints de maladie hépatique à un stade avancé ou de cirrhose, l’exacerbation de l’hépatite post-traitement peut entraîner une décompensation hépatique. Par conséquent, il n’est pas recommandé d’interrompre le traitement chez ces patients sans instaurer un traitement anti-hépatite B de remplacement.

Patients atteints d’insuffisance rénale légère à modérée

Dans l’étude 118, 33 patients infectés par le VIH-1 et n’ayant jamais reçu de traitement, atteints d’insuffisance rénale légère à modérée (DFGe établi selon la méthode de Cockcroft-Gault, entre 50 et 89 mL/minute) ont été étudiés lors d’un essai clinique ouvert évaluant l’innocuité de 48 semaines de traitement avec STRIBILD. Trois patients (9,1 %) ayant tous un DFGe initial compris entre 50 et 60 mL/minute ont interrompu le traitement en raison d’un événement rénal indésirable; aucun n’a présenté de résultats biochimiques compatibles avec une dysfonction tubulaire rénale proximale. Après 48 semaines de traitement, la variation moyenne de la créatinine sérique était de 0,17 ± 0,14 mg/dL et la variation moyenne du DFGe établi selon la méthode de Cockcroft-Gault était de -6,9 ± 9,0 mL/minute pour STRIBILD. L’innocuité rénale de STRIBILD dans l’étude 118 menée chez des patients atteints d’insuffisance rénale légère à modérée était compatible avec les résultats rénaux globaux des études 102 et 103.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Les effets indésirables du médicament sont exposés dans d’autres sections de la monographie :

• Acidose lactique/hépatomégalie grave avec stéatose (voir 3 ENCADRÉ « MISES EN

  GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »).

• Exacerbations aiguës et graves de l’hépatite B (voir 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET

  PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »).

• Apparition ou aggravation d’une insuffisance rénale (voir 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE

  ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »).

• Diminution de la densité minérale osseuse (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
• Syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire (voir 7 MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS

).

8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Les taux d’effets indésirables qui y sont observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés en pratique, et ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les informations sur les effets indésirables provenant d’essais cliniques peuvent être utiles pour déterminer et estimer les taux de réactions indésirables aux médicaments lors d’une utilisation réelle.

Chez les patients infectés par le VIH-1 n’ayant jamais reçu de traitement

L’évaluation de l’innocuité de STRIBILD à la semaine 48 et à la semaine 144 repose sur les données regroupées de 1 408 patients lors de deux essais de phase III, l’étude 102 et l’étude 103, pour le traitement de patients adultes infectés par le VIH-1 qui n’ont jamais suivi de traitement antirétroviral. Au total, 701 patients ont reçu STRIBILD une fois par jour lors de ces deux études.

La proportion de patients qui ont mis fin au traitement avec STRIBILD, ATRIPLA (éfavirenz 600 mg/emtricitabine 200 mg/ténofovir DF 300 mg) ou ATV + RTV + TRUVADA (emtricitabine 200 mg/ténofovir DF 300 mg) en raison d’événements indésirables, indépendamment de leur gravité, était respectivement de 3,7 %, 5,1 % et 5,1 % jusqu’à la semaine 48 et de 6,0 %, 7,4 % et 8,5 % jusqu’à la semaine 144. L’effet indésirable le plus fréquent (incidence égale ou supérieure à 2 %) qui s’est produit chez les patients recevant STRIBILD lors des études 102 et 103 jusqu’à la semaine 48 et la semaine 144 était la diarrhée. Le profil d’innocuité de STRIBILD à la semaine 144 était semblable à celui à la semaine 48. Voir également le Tableau 3 pour la fréquence des effets indésirables (grades 2 à 4) survenant chez au moins 2 % des patients dans n’importe quel groupe de traitement des études 102 et 103.

Tableau 3. Effets indésirables imputables au traitement^a (grades 2 à 4) signalés chez 2 % (et plus) des patients de tous les groupes de traitement pour les études 102 et 103 (analyses aux semaines 48 et 144^b)

Semaine 144

Atazanavir + RTV

+ TRUVADA

n = 355

AFFECTIONS OCULAIRES

Ictère oculaire

2 %

AFFECTIONS GASTRO-INTESTINALES

Diarrhées

3 %

Nausées

2 %

TROUBLES GÉNÉRAUX ET ANOMALIES AU SITE D’ADMINISTRATION

Fatigue

3 %

AFFECTIONS DU SYSTÈME NERVEUX

Étourdissements

1 %

Maux de tête

1 %

AFFECTIONS PSYCHIATRIQUES

Rêves anormaux

< 1 %

Dépression

0 %

AFFECTIONS DE LA PEAU ET DU TISSU SOUS-CUTANÉ

Éruption cutanée

< 1 % a Les fréquences des effets indésirables se basent sur les événements indésirables de grades 2 à 4 imputables au traitement, attribuées aux médicaments à l’étude. b Les résultats cumulatifs sont présentés pour chaque analyse (c.-à-d., les résultats de la semaine 0 à la semaine 48 sont présentés pour l’analyse à la semaine 48, et les résultats de la semaine 0 à la semaine 144 sont présentés pour l’analyse à la semaine 144).

Dans les études 102 et 103, chez moins de 2 % des patients traités avec STRIBILD, d’autres effets indésirables imputables au traitement et d’une intensité au moins modérée (≥ grade 2) ont été observés, notamment : vomissements, douleurs abdominales, dyspepsie, flatulences, insomnie, asthénie, pyrexie, douleur thoracique, myalgie, somnolence, insuffisance rénale, syndrome de Fanconi et élévation de la créatinine dans le sang.

Des effets indésirables d’idées suicidaires et de tentative de suicide, imputables au médicament, sont survenus chez moins de 1 % des patients recevant l’elvitégravir ou STRIBILD, tous présentant des antécédents de dépression ou de maladies psychiatriques.

Au cours des études 102 et 103, sur les 701 patients à qui on a administré STRIBILD durant 144 semaines, des événements rénaux présentant des résultats biochimiques compatibles avec une dysfonction tubulaire rénale proximale ayant conduit à un arrêt de traitement par STRIBILD ont été signalés chez 4 patients au cours des 48 premières semaines. Ces résultats sont en grande partie revenus à la normale, sans séquelles cliniques, après l’arrêt de STRIBILD. Ces 4 patients présentaient tous une insuffisance rénale au départ ou des risques d’insuffisance rénale. Aucun cas supplémentaire de dysfonction tubulaire rénale proximale n’a été signalé de la semaine 48 à la semaine 144 (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Rénal).

Chez les patients infectés par le VIH présentant une suppression virologique

Aucun nouvel effet indésirable attribuable à STRIBILD jusqu’à la semaine 48 n’a été identifié chez 584 patients présentant une suppression virologique stable, passant à STRIBILD après avoir pris un traitement contenant un inhibiteur de la protéase potentialisé par le ritonavir ou un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI). Dans une analyse combinée des études 115 et 121, la fréquence des effets indésirables (tous grades confondus) était de 24 % chez les patients passant à STRIBILD comparativement à 6 % des patients dans l’un des groupes qui ont continué à prendre leur schéma de traitement initial, soit inhibiteur de la protéase potentialisé par le RTV + TRUVADA ou INNTI + TRUVADA. Les effets indésirables courants qui sont survenus dans une proportion supérieure ou égale à 2 % des patients passant à STRIBILD étaient les nausées (4 %), les flatulences (2 %) et les maux de tête (2 %). La proportion de patients qui ont mis fin au traitement avec STRIBILD, l’inhibiteur de la protéase potentialisé par le RTV ou l’INNTI, en raison d’événements indésirables était de 2 %, de 3 % et de 1 %, respectivement.

Effets indésirables des composants de STRIBILD observés au cours des essais cliniques

Pour des informations supplémentaires sur les profils d’innocuité d’EMTRIVA, de TYBOST ou de VIREAD, consulter les monographies de ces produits.

8.4 Résultats de laboratoire anormaux : hématologique, chimie clinique et autres données quantitatives

Conclusions des essais cliniques

La fréquence des anomalies biochimiques de grades 3 et 4 imputables au traitement et survenant chez au moins 2 % des patients recevant STRIBILD lors des études 102 et 103 est présentée au Tableau 4.

Tableau 4. Anomalies biochimiques (grades 3 et 4) signalées chez 2 % (et plus) des patients recevant STRIBILD lors des études 102 et 103 (analyses aux semaines 48 et 144^a)

Semaine 144

Atazanavir

+ RTV + TRUVADA

n = 355

Anomalie des paramètres biochimiques

AST (> 5,0 x LSN)

6 %

ALT (> 5,0 x LSN)

4 %

Amylase^b (> 2,0 x LSN)

5 %

Créatine kinase (≥ 10,0 x ULN)

11 %

GR dans l’urine (hématurie) (> 75 GR/champ)

4 % a Les résultats cumulatifs sont présentés pour chaque analyse (c.-à-d., les résultats de la semaine 0 à la semaine 48 sont présentés pour l’analyse à la semaine 48, et les résultats de la semaine 0 à la semaine 144 sont présentés pour l’analyse à la semaine 144).

b Pour les patients dont le taux d’amylase sérique est > 1,5 x limite supérieure de la normale, on a également réalisé un test de lipase. La fréquence d’augmentation de la lipase (grades 3 et 4) survenant chez les patients traités avec STRIBILD (n = 69), ATRIPLA (n = 40) et ATV + RTV + TRUVADA (n = 38) était de 17 %, 15 % et 24 %, respectivement, à la semaine 144.

Une protéinurie (tous grades confondus) est survenue chez 52 % des patients recevant STRIBILD, 41 % des patients recevant ATRIPLA et 42 % des patients recevant ATV + RTV + TRUVADA. La gravité de la protéinurie se situait de manière prédominante dans le grade 1. Il a été démontré que le composant cobicistat de STRIBILD provoque une augmentation de la créatinine sérique et une diminution de la clairance estimée de la créatinine en raison de l’inhibition de la sécrétion tubulaire de la créatinine, sans conséquence sur la fonction rénale glomérulaire. L’effet du cobicistat sur la créatinine sérique a fait l’objet de recherches lors de l’étude de phase I chez les patients présentant une fonction rénale normale (DFGe ≥ 80 mL/minute, n = 18) et une insuffisance rénale légère à modérée (DFGe de 50 à 79 mL/minute, n = 12). Une modification statistiquement significative du débit de filtration glomérulaire, estimé selon la méthode Cockcroft-Gault (DFGe_CG), par rapport à la valeur initiale a été observée après sept jours de traitement avec cobicistat 150 mg parmi les patients ayant une fonction rénale normale (-9,9 ± 13,1 mL/minute) et présentant une insuffisance rénale légère à modérée (-11,9 ± 7,0 mL/minute). Ces augmentations du DFGe_CG étaient réversibles après l’arrêt du cobicistat. Le débit de filtration glomérulaire réel, tel qu’établi par la clairance de l’iohexol comme test, ne montrait aucune modification par rapport aux valeurs initiales, après le traitement au cobicistat parmi les patients dont la fonction rénale était normale et présentant une insuffisance rénale légère à modérée, indiquant ainsi que le cobicistat inhibe la sécrétion tubulaire de la créatinine, démontrée par la réduction du DFGe_CG, sans conséquence sur le débit de filtration glomérulaire réel.

Lors des études 102 et 103, des augmentations de la créatinine sérique et des diminutions de la clairance estimée de la créatinine se sont produites en début de traitement avec STRIBILD, pour se stabiliser par la suite.

Le Tableau 5 présente les variations moyennes du taux de créatinine sérique et du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) à la semaine 48 et à la semaine 144, ainsi que le pourcentage de patients chez lesquels des élévations de la créatinine sérique ont été observées (tous grades confondus).

Tableau 5. Variation par rapport à la valeur initiale du taux de créatinine sérique et du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) et incidence de l’élévation de la créatinine sérique (tous grades confondus) dans les études 102 et 103, à la semaine 48 et à la semaine 144

Semaine 144

ATV + RTV + TRUVADA

(n = 355)

Créatinine sérique (mg/dL)^a

0,09 (± 0,15)

DFGe selon la méthode de Cockcroft-Gault (mL/min)^a

-9,8 (± 19,4)

Patients présentant des élévations de la

créatinine sérique (tous grades confondus) (%)

6 a Modification moyenne ± ÉT Emtricitabine et ténofovir DF : Outre les anomalies biochimiques de grades 3 et 4 décrites pour STRIBILD (Tableau 4), on a également noté des anomalies biochimiques de grades 3 et 4 de l’ALT (> 215 U/L chez les hommes et > 170 U/L chez les femmes), des élévations des taux de bilirubine de grades 3 et 4 (> 2,5 x LSN), du glucose sérique (< 40 ou > 250 mg/dL), de la phosphatase alcaline (> 550 U/L), des neutrophiles (< 750/mm³), du cholestérol à jeun (> 240 mg/dL) et du glucose urinaire (≥ 3+) chez 3 % et moins de patients traités avec de l’emtricitabine ou du ténofovir DF en association avec d’autres antirétroviraux au cours d’autres essais cliniques. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les monographies de produit respectives.

Lipides sériques : Lors des essais cliniques portant sur le STRIBILD, un pourcentage comparable de patients recevant STRIBILD, ATRIPLA et ATV + RTV + TRUVADA ont reçu des agents réducteurs de lipides au départ (11 %, 11 % et 12 %, respectivement). Tout en recevant le médicament à l’étude jusqu’à la semaine 144, une proportion supplémentaire de 11 % de patients recevant STRIBILD ont commencé à recevoir des agents réducteurs de lipides, comparativement à 13 % des patients recevant ATRIPLA et à 12 % des patients recevant ATV + RTV + TRUVADA.

Pendant 144 semaines d’exposition au médicament à l’étude, des élévations du taux de cholestérol à jeun de grade 3 ou 4 (supérieures à 300 mg par dL) ont été signalées chez 1,8 % des patients recevant STRIBILD, comparativement à 3 % des patients recevant ATRIPLA et à moins de 1 % des patients recevant ATV + RTV + TRUVADA. De plus, des élévations du taux de triglycérides à jeun de grade 3 ou 4 (supérieures à 750 mg par dL) pendant 144 semaines d’exposition au médicament à l’étude ont été signalées chez moins de 1 % des patients recevant STRIBILD, comparativement à 2 % chez les patients recevant ATRIPLA et à 2 % chez les patients recevant ATV + RTV + TRUVADA.

Les variations par rapport aux valeurs initiales pour le cholestérol total, le cholestérol HDL, le cholestérol LDL et les triglycérides se retrouvent au Tableau 6.

Tableau 6. Valeurs lipidiques, variation moyenne par rapport aux valeurs initiales signalées pour les patients recevant STRIBILD ou les groupes de comparaison lors des études 102 et 103 (analyses aux semaines 48 et 144)

Atazanavir + RTV

+ TRUVADA n = 355

Semaine 14

4

Variation par rapport aux valeurs initiales^a (mg/dL)

Cholestérol total (à jeun)

+16

[n = 243]

Cholestérol HDL (à

jeun)

+7

[n = 242]

Cholestérol LDL (à jeun)

+18

[n = 242]

Triglycéride s (à jeun)

+22

[n = 242]

a La variation par rapport aux valeurs initiales à la semaine 48 (ou semaine 144) correspond à la moyenne des variations pour tous les patients par rapport aux valeurs initiales et aux valeurs à la semaine 48 (ou semaine 144).

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché

Outre les effets indésirables signalés lors des études cliniques, les effets indésirables possibles suivants ont été signalés lors de l’utilisation post-AMM (autorisation de mise sur le marché) de l’emtricitabine ou du ténofovir DF. Étant donné que ces événements sont signalés volontairement à partir d’une population de taille inconnue, il est impossible d’estimer leur fréquence. Ces événements sont considérés comme des effets indésirables possibles en raison de la combinaison de leur gravité, du nombre de cas signalés ou du rapport de cause à effet possible avec le traitement.

Emtricitabine :

Les effets indésirables suivants ont été rapportés dans le cadre d’une pharmacovigilance post-commercialisation sans égard à la causalité; certains des événements proviennent d’un unique signalement.

Affections gastro-intestinales : Pancréatite

Affections hématologiques et du système

lymphatique : Thrombocytopénie

Troubles du métabolisme et de la nutrition : Acidose lactique

Troubles généraux et anomalies au site

d’administration :

Pyrexie

Ténofovir DF :

Affections de la peau et du tissu sous-cutané : Éruption cutanée

Affections du rein et des voies urinaires : Insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale, nécrose tubulaire aiguë, syndrome de Fanconi, tubulopathie proximale rénale, néphrite interstitielle (y compris des cas graves), diabète insipide néphrogénique, insuffisance rénale, élévation de la créatinine, protéinurie, polyurie

Affections du système immunitaire : Réaction allergique (y compris l’œdème de Quincke)

Affections gastro-intestinales : Pancréatite augmentation de l’amylase, douleur abdominale

Affections hématologiques et du système

lymphatique :

Thrombocytopénie

Affections hépatobiliaires : Stéatose hépatique, hépatite,

augmentation des enzymes hépatiques (généralement AST, ALT, GGT)

Affections musculo-squelettiques et du tissu

conjonctif :

Rhabdomyolyse, ostéomalacie (se manifestant par des douleurs aux os et contribuant peu fréquemment aux fractures), faiblesse musculaire, myopathie Affections respiratoires, thoraciques

et médiastinales :

Dyspnée

Troubles du métabolisme et de la nutrition : Acidose lactique, hypokaliémie, hypophosphatémie

Troubles généraux et anomalies au site

d’administration :

Asthénie

Les effets indésirables suivants, énumérés dans les sous-titres des systèmes et appareils de l’organisme ci-dessus, semblent parfois concomitants avec la tubulopathie proximale rénale : la rhabdomyolyse, l’ostéomalacie (se manifestant par des douleurs osseuses et contribuant rarement aux fractures), l’hypokaliémie, la faiblesse musculaire, la myopathie, l’hypophosphatémie.

Trois cas d’insuffisance rénale aiguë ont été rapportés au cours de la pharmacovigilance post-commercialisation chez des patients suivant un traitement concomitant par AINS, pour lesquels on ne peut exclure un lien avec le ténofovir DF.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.1 Interactions médicamenteuses graves

Interactions médicamenteuses graves

Le cobicistat, un composant de STRIBILD, est un puissant inhibiteur du cytochrome P450 (CYP3A) et un substrat du CYP3A. L’administration concomitante de STRIBILD et de médicaments principalement métabolisés par le CYP3A peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, ce qui peut causer des événements graves ou mettant la vie en danger. L’administration concomitante de STRIBILD et de médicaments dont le ou les métabolites actifs sont formés par le CYP3A peut entraîner une réduction des concentrations plasmatiques de ce ou ces métabolites actifs, ce qui peut causer une perte de l’effet thérapeutique du médicament administré en association. L’elvitégravir, un composant de STRIBILD, est métabolisé par le CYP3A. Les médicaments inducteurs de l’activité du CYP3A peuvent diminuer les concentrations plasmatiques de cobicistat et d’elvitégravir, ce qui peut entraîner une perte de l’effet thérapeutique de STRIBILD et l’apparition d’une résistance (voir 2 CONTRE-INDICATIONS, 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Tableau 7 – Interactions médicamenteuses établies et autres interactions médicamenteuses potentiellement significatives).

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Potentiel d’interactions de STRIBILD avec d’autres médicaments

Le cobicistat, un composant de STRIBILD, est un puissant inhibiteur du cytochrome P450 (CYP3A) et du CYP2D6. Les transporteurs inhibés par le cobicistat incluent la glycoprotéine P (P-gp), la BCRP, l’OATP1B1 et l’OATP1B3. En conséquence, l’administration concomitante de STRIBILD avec des médicaments essentiellement métabolisés par le CYP3A ou le CYP2D6, ou qui sont des substrats de la P-gp, BCRP, OATP1B1, ou OATP1B3 peuvent provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques de tels médicaments (voir 2 CONTRE-INDICATIONS). L’administration concomitante de STRIBILD et de médicaments dont le ou les métabolites actifs sont formés par le CYP3A peut entraîner une réduction des concentrations plasmatiques de ce ou ces métabolites. L’elvitégravir est un inducteur modéré du CYP2C9 et peut provoquer des diminutions des concentrations plasmatiques des substrats du CYP2C9. Interactions potentielles d’autres médicaments avec un ou plusieurs composants de STRIBILD

L’elvitégravir et le cobicistat, des composants de STRIBILD, sont métabolisés par le CYP3A. Le cobicistat est également métabolisé, dans une moindre mesure, par le CYP2D6. Les médicaments qui sont des inducteurs de l’activité du CYP3A augmentent habituellement la clairance de l’elvitégravir et du cobicistat, provoquant ainsi une diminution des concentrations plasmatiques du cobicistat et, du même coup, de celles de l’elvitégravir, ce qui peut causer une perte d’effet thérapeutique de STRIBILD et le développement d’une résistance (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

L’administration concomitante de STRIBILD avec d’autres médicaments qui inhibent le CYP3A est susceptible de diminuer la clairance et d’augmenter les concentrations plasmatiques du cobicistat (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Tableau 7).

Médicaments altérant la fonction rénale

Puisque l’emtricitabine et le ténofovir sont principalement excrétés par les reins, à la fois par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active, l’administration concomitante de STRIBILD avec des médicaments éliminés par une sécrétion tubulaire active peut éventuellement augmenter les concentrations d’emtricitabine, de ténofovir et/ou des médicaments administrés de façon concomitante. Au nombre des exemples, on peut citer l’acyclovir, l’adéfovir dipivoxil, le cidofovir, le ganciclovir, le valacyclovir et le valganciclovir. Le ténofovir et le cobicistat empruntent des voies de transport distinctes qui ne se chevauchent pas dans les tubules rénaux proximaux. Le ténofovir, en tant qu’anion organique, est un substrat des transporteurs d’anions organiques rénaux, l’OAT1/3 et le MRP4. Le cobicistat n’affecte pas ces transporteurs et on ne s’attend pas à ce qu’il exacerbe la toxicité rénale potentielle du ténofovir.

9.3 Interactions médicament-comportement

D’éventuelles interactions de STRIBILD avec le comportement des patients n’ont pas été établies.

9.4 Interactions médicament-médicament

STRIBILD est indiqué pour être utilisé seul en tant que traitement complet pour l’infection par le VIH-1. Par conséquent, STRIBILD ne doit pas être administré de façon concomitante avec d’autres antirétroviraux pour le traitement de l’infection par le VIH-1. Les renseignements complets concernant les interactions médicamenteuses potentielles avec les autres antirétroviraux ne sont pas fournis (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Les interactions médicamenteuses décrites au Tableau 7 sont fondées sur des études portant sur STRIBILD ou les composants de STRIBILD (elvitégravir, cobicistat, emtricitabine ou ténofovir DF) en tant qu’agents individuels ou comme interactions médicamenteuses potentielles. Le tableau comprend les interactions potentielles cliniquement pertinentes, sans toutefois être complet.

Interactions médicamenteuses établies et autres interactions médicamenteuses potentiellement significatives

Les interactions médicamenteuses décrites sont fondées sur des études portant sur les composants de STRIBILD (elvitégravir, cobicistat, emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil) en tant qu’agents individuels et/ou en association, ou comme interactions médicamenteuses potentielles susceptibles de survenir avec STRIBILD.

Ce tableau n’inclut pas toutes les interactions possibles (voir également 2 CONTRE-INDICATIONS).

Tableau 7. Interactions médicamenteuses établies et autres interactions

médicamenteuses potentiellement significatives^a

Classe du médicament

concomitant :

nom du médicament

Effet sur la

concentration^b Commentaire clinique

Analeptiques :

modafinil ↓ elvitégravir

↓ cobicistat

L’administration concomitante du modafinil, un inducteur du CYP3A, peut réduire de manière importante les concentrations plasmatiques du cobicistat et de l’elvitégravir, pouvant entraîner une perte d’effet thérapeutique et le développement d’une résistance.

On devrait envisager l’usage d’analeptiques de remplacement.

Antiarythmiques :

amiodarone

bépridil*

digoxine

disopyramide

flécaïnide

lidocaïne systémique

mexilétine

propafénone

quinidine

↑ antiarythmiques En cas d’administration concomitante

avec STRIBILD, les concentrations de ces antiarythmiques peuvent être augmentées. L’administration concomitante de ces agents avec STRIBILD exige des précautions et un suivi clinique.

Agents antibactériens :

clarithromycine

télithromycine* ↑ clarithromycine

↑ télithromycine

↑ cobicistat

Lors d’une administration concomitante avec STRIBILD, les concentrations de la clarithromycine et/ou du cobicistat peuvent être modifiées.

Aucun ajustement posologique de la clarithromycine n’est requis pour les patients ayant une fonction rénale normale ou présentant une légère insuffisance rénale (CLcr de 60 à 90 mL/min). Un suivi clinique est recommandé pour les patients dont la CLcr est < 90 mL/minute. Pour les patients dont la CLcr est < 60 mL/minute, des agents antibactériens de remplacement doivent être envisagés. Classe du médicament concomitant :

nom du médicament

Effet sur la

concentration^b Commentaire clinique

Lors d’une administration concomitante avec STRIBILD, les concentrations de télithromycine et/ou de cobicistat peuvent être modifiées. Un suivi clinique est recommandé en cas d’administration concomitante avec STRIBILD. Anticoagulants :

warfarine

Anticoagulants oraux directs (AOD) :

apixaban

rivaroxaban

dabigatran

édoxaban

↑ ou ↓ warfarine

↑ AOD

Lors d’une administration concomitante avec STRIBILD, les concentrations de warfarine peuvent être modifiées. Il est recommandé de faire un suivi du rapport international normalisé ou RIN lors d’une administration concomitante avec STRIBILD.

Les AOD sont principalement métabolisés par le CYP3A4 et transportés par la P-gp.

L’administration concomitante de STRIBILD peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, associée à une hausse du risque d’hémorragie.

L’administration concomitante de STRIBILD avec un AOD (y compris l’apixaban et le rivaroxaban) affecté simultanément par la P-gp et le CYP3A4 est contre-indiquée.

En cas d’administration concomitante avec STRIBILD, il est recommandé de procéder à un suivi clinique ou à un ajustement de la dose lorsqu’un AOD (y compris le dabigatran ou l’édoxaban) est transporté par la P-gp. Consulter la Monographie de produit de l’AOD administré en concomitance.

Anticonvulsivants :

carbamazépine

oxcarbazépine

phénobarbital

phénytoïne

↑ carbamazépine

↓ elvitégravir

↓ cobicistat

La carbamazépine, un inducteur puissant du CYP3A, réduit les concentrations plasmatiques du cobicistat et de l’elvitégravir, pouvant entraîner une perte d’effet thérapeutique et le développement d’une résistance.

L’administration concomitante de STRIBILD avec la carbamazépine, le phénobarbital ou la phénytoïne est contre-indiquée.

L’administration concomitante de

l’oxcarbazépine, un inducteur puissant du CYP3A, avec STRIBILD peut réduire de manière importante les concentrations plasmatiques du cobicistat et de l’elvitégravir, pouvant entraîner une perte d’effet

thérapeutique et le développement d’une résistance. L’utilisation d’anticonvulsivants de remplacement doit être envisagée.

Classe du médicament concomitant :

nom du médicament

Effet sur la

concentration^b Commentaire clinique

clonazépam

éthosuximide

↑ clonazépam

↑ éthosuximide

En cas d’administration concomitante avec STRIBILD, les concentrations du clonazépam et de l’éthosuximide peuvent être augmentées. Un suivi clinique est recommandé en cas d’administration concomitante avec STRIBILD.

Antidépresseurs :

Inhibiteurs sélectifs de recapture de la sérotonine (ISRS)

paroxétine

antidépresseurs

tricycliques (ATC)

amitryptyline

désipramine

imipramine

nortriptyline

bupropion

trazodone

↑ ISRS

(sauf la sertraline)

↑ ATC

↑ trazodone

En cas d’administration concomitante avec STRIBILD, les concentrations de ces antidépresseurs peuvent être augmentées. Un ajustement précis de la posologie des antidépresseurs et un suivi de la réaction à ces médicaments sont recommandés.

Antifongiques :

itraconazole

kétoconazole

voriconazole

↑ antifongiques

↑ cobicistat

Lors d’une administration concomitante avec STRIBILD, les concentrations du kétoconazole, de l’itraconazole ou du cobicistat peuvent être modifiées. Lors d’une administration avec STRIBILD, la dose quotidienne maximale de kétoconazole et d’itrazonazole ne devrait pas excéder 200 mg/jour.

En cas d’administration concomitante avec le cobicistat, les concentrations du voriconazole peuvent être augmentées. Un suivi clinique peut être recommandé en cas d’administration concomitante avec STRIBILD.

Antigoutteux :

colchicine ↑ colchicine STRIBILD ne devrait pas être administré de façon concomitante avec la colchicine à des patients atteints d’insuffisance rénale ou hépatique.

Traitement des crises de goutte – administration concomitante de colchicine chez les patients recevant STRIBILD :

0,6 mg (un comprimé) x une dose, suivie par 0,3 mg (un demi-comprimé) une heure plus tard. Ne pas répéter ce cycle de traitement avant trois jours.

Prophylaxie des crises de goutte – administration concomitante de colchicine chez les patients recevant STRIBILD :

Classe du médicament concomitant :

nom du médicament

Effet sur la

concentration^b Commentaire clinique

Si le traitement initial était de 0,6 mg deux fois par jour, il faut ajuster le traitement à 0,3 mg une fois par jour. Si le traitement initial était de 0,6 mg une fois par jour, il faut ajuster le traitement à 0,3 mg une fois tous les deux jours. Traitement de la fièvre méditerranéenne familiale – administration concomitante de colchicine chez les patients recevant STRIBILD : Dose quotidienne maximale de 0,6 mg (peut être administrée à raison de 0,3 mg deux fois par jour).

Antimycobactériens :

Rifabutine

rifapentine*

↓ elvitégravir

↓ cobicistat

↑ rifabutine et

rifabutine métabolite

L’administration concomitante de rifabutine et rifapentine peut réduire de manière importante les concentrations plasmatiques du cobicistat et de l’elvitégravir, pouvant entraîner une perte d’effet thérapeutique et le développement d’une résistance.

L’administration concomitante de STRIBILD avec la rifabutine ou la rifapentine n’est pas recommandée.

Antiplaquettaires :

clopidogrel

prasugrel

↓ métabolite actif du

clopidogrel

⇔ métabolite actif du

prasugrel

L’administration concomitante de clopidogrel et de cobicistat devrait diminuer les concentrations plasmatiques du métabolite actif du clopidogrel, ce qui pourrait réduire l’action antiplaquettaire du clopidogrel. L’administration concomitante de clopidogrel et de STRIBILD n’est pas recommandée.

STRIBILD ne devrait pas avoir d’effet cliniquement significatif sur les concentrations plasmatiques du métabolite actif du prasugrel.

Antipsychotiques :

quétiapine ↑ quétiapine STRIBILD ne devrait pas être administré en concomitance avec la quétiapine. En raison de l’inhibition du CYP3A4 par le cobicistat, on s’attend à ce que les concentrations de quétiapine augmentent, ce qui peut entraîner des effets indésirables graves ou constituant un danger de mort. Si l’administration concomitante est nécessaire, un contrôle et une diminution de la dose de quétiapine peuvent être requis. Classe du médicament concomitant :

nom du médicament

Effet sur la

concentration^b Commentaire clinique

Bêta-bloquants :

métoprolol

timolol

↑ bêta-bloquants En cas d’administration concomitante avec le cobicistat, les concentrations des bêta-bloquants peuvent être augmentées. Un suivi clinique est recommandé et une réduction de la dose peut être nécessaire lorsque ces agents sont administrés de façon concomitante avec STRIBILD.

Inhibiteurs des canaux calciques :

amlodipine

diltiazem

félodipine

nicardipine*

nifédipine

vérapamil

↑ inhibiteurs des

canaux calciques

En cas d’administration concomitante avec le cobicistat, les concentrations des inhibiteurs des canaux calciques peuvent être

augmentées. L’administration concomitante de ces agents avec STRIBILD exige des précautions et un suivi clinique.

Corticostéroïdes :

Corticostéroïdes systémiques :

dexaméthasone

↓ elvitégravir

↓ cobicistat

L’administration concomitante de la

dexaméthasone, un inducteur du CYP3A, peut réduire de manière importante les

concentrations plasmatiques du cobicistat et de l’elvitégravir, pouvant entraîner une perte d’effet thérapeutique et le développement d’une résistance. L’utilisation de corticostéroïdes de remplacement doit être envisagée.

Corticostéroïdes : bétaméthasone

budésonide

dexaméthasone

fluticasone

mométasone

triamcinolone

↑ corticostéroïdes L’administration concomitante de STRIBILD et des corticostéroïdes sensibles à l’inhibition de CYP3A peut augmenter le risque de syndrome de Cushing et d’insuffisance surrénalienne qui ont été signalés après la commercialisation de produits contenant du cobicistat.

L’administration concomitante de

corticostéroïdes sensibles à l’inhibition du CYP3A et de STRIBILD n’est pas recommandé, sauf si les bienfaits potentiels que peut retirer le patient l’emportent sur les risques.

D’autres corticostéroïdes dont le métabolisme dépend moins du CYP3A doivent être envisagés, en particulier pour l’utilisation à long terme.

Classe du médicament

concomitant :

nom du médicament

Effet sur la

concentration^b Commentaire clinique

Antagonistes des récepteurs de l’endothéline :

bosentan ↑ bosentan Administration concomitante de bosentan chez les patients sous STRIBILD : Chez les patients ayant reçu STRIBILD pendant au moins 10 jours, commencer le bosentan à raison de 62,5 mg une fois par jour ou tous les deux jours selon la tolérabilité individuelle.

Administration concomitante de STRIBILD chez les patients sous bosentan : Arrêter la prise du bosentan au moins 36 heures avant de commencer à prendre STRIBILD. Après avoir commencé STRIBILD depuis au moins 10 jours, reprendre le bosentan à raison de 62,5 mg une fois par jour ou tous les deux jours selon la tolérabilité individuelle.

Agents antiviraux contre le virus de l’hépatite C :

lédipasvir/sofosbuvir ↑ ténofovir L’innocuité de concentrations accrues de ténofovir lorsque STRIBILD est administré en concomitance avec HARVONI (lédipasvir/ sofosbuvir) n’a pas été établie. L’administration concomitante n’est pas recommandée (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). sofosbuvir/velpatasvir

sofosbuvir/velpatasvir/

voxilaprévir

↑ ténofovir Il a été démontré que l’administration

concomitante de STRIBILD avec EPCLUSA (sofosbuvir/velpatasvir) ou VOSEVI (sofosbuvir/ velpatasvir/voxilaprévir) entraîne une augmentation de l’exposition au ténofovir. Les patients recevant le STRIBILD en concomitance avec EPCLUSA ou VOSEVI doivent être surveillés afin de déceler les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase :

atorvastatine

rosuvastatine ↑ inhibiteurs de

l’HMG-CoA

réductase

En cas d’administration concomitante avec l’elvitégravir et le cobicistat, les concentrations de l’atovarstatine augmentent. Commencer par la dose d’atorvastatine la plus faible et augmenter la dose avec prudence tout en effectuant un suivi de l’innocuité (p. ex., myopathie). Ne pas dépasser une dose de 20 mg par jour d’atorvastatine.

En cas d’administration concomitante avec l’elvitégravir et le cobicistat, les concentrations de la rosuvastatine peuvent être augmentées temporairement. Lorsque la rosuvastatine est administrée en association avec STRIBILD, il n’est pas nécessaire de faire un ajustement posologique.

Classe du médicament concomitant :

nom du médicament

Effet sur la

concentration^b Commentaire clinique

Contraceptifs hormonaux :

drospirénone/éthinylestradiol norgestimate/éthinylestradiol

↑ drospirénone

↑ norgestimate

↓ éthinylestradiol

Les concentrations de dospirénone peuvent augmenter en cas d’administration

concomitante de produits contenant du cobicistat. Un suivi clinique est recommandé en raison du risque d’hypercalcémie.

L’administration concomitante de STRIBILD avec un contraceptif hormonal oral contenant du norgestimate ou de l’éthinylestradiol a provoqué une diminution des concentrations plasmatiques de l’éthinylestradiol et une augmentation de celles du norgestimate. Les effets des augmentations de la

concentration du composant progestationel norgestimate ne sont pas complètement connus et peuvent comprendre une augmentation du risque de résistance à l’insuline, une dyslipidémie, de l’acné et une thrombose veineuse. Les risques potentiels inconnus et les avantages associés à l’administration concomitante du norgestimate/éthinylestradiol avec STRIBILD devraient être pris en considération, particulièrement chez les femmes qui présentent des facteurs de risque pour ces événements.

L’administration concomitante de STRIBILD avec des contraceptifs oraux contenant des progestatifs autres que la dospirénone ou le norgestimate ou avec d’autres contraceptifs hormonaux (p. ex., des timbres contraceptifs, des anneaux vaginaux contraceptifs) n’ont pas fait l’objet d’études; par conséquent, l’utilisation de méthodes contraceptives non hormonales de remplacement doit être envisagée.

Immunosuppresseurs :

cyclosporine

rapamycine*

sirolimus

tacrolimus

↑ immuno-

suppresseurs

En cas d’administration concomitante avec STRIBILD, les concentrations de ces agents immunosuppresseurs peuvent être

augmentées. Un suivi thérapeutique est recommandé en cas d’administration concomitante avec STRIBILD.

Classe du médicament concomitant :

nom du médicament

Effet sur la

concentration^b Commentaire clinique

Médicaments ou compléments oraux contenant des cations polyvalents (p. ex., Mg, Al, Ca, Fe, Zn) :

suppléments de calcium ou de fer, y compris les

multivitamines

antiacides ou laxatifs

contenant des cations

sucralfate

médicaments tamponnés

↓ elvitégravir Les concentrations plasmatiques d’elvitégravir devraient être plus faibles lorsque pris en concomitance avec des médicaments ou des compléments oraux, y compris des antiacides, contenant des cations polyvalents, en raison de la complexation locale dans le tractus gastro-intestinal et non de variations de l’acidité gastrique. Il est recommandé de décaler d’au moins 2 heures l’administration de STRIBILD et l’administration de médicaments, d’antiacides ou de compléments oraux contenant des cations polyvalents.

Pour obtenir des renseignements sur les autres agents acidoréducteurs (p. ex., les antagonistes des récepteurs H2 et les inhibiteurs de la pompe à protons), voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Médicaments sans interactions d’importance clinique avec STRIBILD.

Analgésiques narcotiques :

méthadone

buprénorphine/naloxone

⇔ R-méthadone

⇔ S-méthadone

↑ buprénorphine

↑ norbuprénorphine

↓ naloxone

L’administration concomitante avec l’elvitégravir et le cobicistat n’a aucun effet sur les expositions à la méthadone. Aucune adaptation posologique de la méthadone n’est requise lors d’une administration concomitante avec STRIBILD.

Les concentrations de la buprénorphine et de la norbuprénorphine sont légèrement augmentées et les concentrations du naloxone sont légèrement diminuées lors d’une administration concomitante avec l’elvitégravir et le cobicistat, sans modification de la pharmacodynamie des opioïdes. Par conséquent, les changements de concentrations observés ne sont pas considérés comme pertinents sur le plan clinique et aucun ajustement de la posologie de la buprénorphine ou du naloxone n’est requis lors de

l’administration concomitante avec STRIBILD. Neuroleptiques :

perphénazine

rispéridone

thioridazine*

↑ neuroleptiques L’administration concomitante avec STRIBILD peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments. Envisager la possibilité de réduire les doses du neuroleptique lors d’une administration concomitante avec STRIBILD. Classe du médicament

concomitant :

nom du médicament

Effet sur la

concentration^b Commentaire clinique

Inhibiteurs de la phosphodiestérase-5 (PDE-5) :

sildénafil

tadalafil

vardénafil

↑ inhibiteurs de

la PDE-5

Les inhibiteurs de la PDE-5 sont principalement métabolisés par le CYP3A. Une administration concomitante avec STRIBILD peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques du sildénafil, du tadalafil et du vardénafil, pouvant causer de graves réactions indésirables imputables aux inhibiteurs de la PDE-5. L’administration concomitante de STRIBILD avec le sildénafil pour le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire est contre-indiquée alors que l’administration concomitante de STRIBILD avec le tadalafil n’est pas recommandée. Pour le traitement de la dysfonction érectile, on recommande l’administration concomitante avec STRIBILD d’une seule dose ne dépassant pas 25 mg en 48 heures pour le sildéfanil, ou ne dépassant pas 10 mg en 72 heures pour le tadalafil. Le vardénafil de doit pas être administré de façon concomitante avec STRIBILD.

Sédatifs et hypnotiques :

buspirone

clorazépate

diazépam

estazolam*

flurazépam

zolpidem*

↑ sédatifs et

hypnotiques

L’administration concomitante avec STRIBILD peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments. Il peut être nécessaire de réduire la posologie et un suivi des concentrations est recommandé.

CLcr = clairance de la créatinine; HMG-CoA = 3-hydroxy-3-méthyl-glutaryl-CoA

a Ce tableau n’inclut pas toutes les interactions possibles.

b ↑ = Augmentation, ↓ = Diminution, ⇔ = Aucun effet

* Non commercialisé au Canada.

Médicaments sans interactions d’importance clinique avec STRIBILD :

Les études sur les interactions médicamenteuses réalisées avec les composants de STRIBILD n’ont pas permis d’observer d’interaction médicamenteuse cliniquement importante, ni de les prévoir, entre les composants de STRIBILD et les médicaments suivants : entécavir, famciclovir, famotidine, R/S-méthadone, oméprazole, la sertraline et ribavirine.

Évaluation des interactions médicamenteuses

Les études portant sur les interactions médicamenteuses décrites ont été réalisées avec STRIBILD, l’elvitégravir (administré de façon concomitante avec le cobicistat ou le ritonavir), l’emtricitabine ou le ténofovir DF.

Comme STRIBILD est indiqué pour être utilisé seul en tant que traitement complet pour l’infection par le VIH-1, il ne doit pas être administré avec d’autres antirétroviraux et les renseignements sur les interactions médicamenteuses avec d’autres agents antirétroviraux ne sont donc pas fournis (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Elvitégravir : L’elvitégravir est principalement métabolisé par le cytochrome CYP3A, et les médicaments qui exercent un effet inducteur ou inhibiteur sur le CYP3A peuvent donc influer sur l’exposition à l’elvitégravir. L’administration concomitante de STRIBILD avec des médicaments qui exercent un effet inducteur sur le CYP3A peut provoquer une diminution des concentrations plasmatiques de l’elvitégravir et réduire l’effet thérapeutique de STRIBILD (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Les effets des médicaments administrés de façon concomitante sur l’exposition à l’elvitégravir sont présentés au Tableau 8a et au Tableau 8b. Les effets des composants individuels de STRIBILD sur l’exposition aux médicaments administrés de façon concomitante sont présentés au Tableau 9.

Tableau 8a. Interactions médicamenteuses : variations des paramètres pharmacocinétiques de l’elvitégravir potentialisé par le ritonavir en présence du médicament administré de façon concomitante^a

% de variation des paramètres pharmacocinétiques de l’elvitégravir (IC de 90 %) Médicament

administré

de façon

concomitante

Cmin

↑4

(↓7 à ↑17)

0

(↓10 à ↑11)

↓10

(↓18 à ↓1)

↓20

(↓27 à ↓11) antiacides

↓41

(↓48 à ↓33)

kétoconazole

↑67

(↑48 à ↑88) % de variation des paramètres pharmacocinétiques de l’elvitégravir (IC de 90 %) Médicament administré de façon

concomitante

Cmin oméprazole

↓6

(↓15 à ↑4)

↑ = Augmentation; ↓ = Diminution

a Toutes les études d’interaction ont été effectuées chez des volontaires en bonne santé

Tableau 8b. Interactions médicamenteuses : variations des paramètres pharmacocinétiques de l’elvitégravir potentialisé par le cobicistat en présence du médicament administré de façon concomitante^a

% de variation des paramètres pharmacocinétiques de l’elvitégravir (IC de 90 %) Médicament

administré

de façon

concomitante

Cmin atorvastatine^b

↓12

(↓19 à ↓4)

carbamazépine

↓97

(↓98 à↓96)

↑18

(↑5 à ↑32)

famotidine

↑7

(↓2 à ↑17)

lédipasvir/ sofosbuvir

↑36

(↑23 à ↑49)

sofosbuvir/ velpatasvir^d,e,f

↓3

(↓9 à ↑4)

sofosbuvir/ velpatasvir/ voxilaprévir

↑32

(↑17 à ↑49) % de variation des paramètres pharmacocinétiques de l’elvitégravir (IC de 90 %) Médicament administré de façon

concomitante

Cmin

↑13

(↓4 à ↑34)

oméprazole

↑10

(↓8 à ↑32)

rifabutine

↓67

(↓73 à ↓60)

rosuvastatine

↓2

(↓17 à ↑16)

sertraline^b

↓1

(↓7 à ↑5) ↑ = Augmentation; ↓ = Diminution

a Toutes les études d’interaction ont été effectuées chez des volontaires en bonne santé. b Étude réalisée avec GENVOYA.

c Les pourcentages de variation des paramètres pharmacocinétiques du cobicistat (IC de 90 %) étaient de ↑25

(de ↑18 à ↑32) pour la C_max, de ↑59 (de↑49 à ↑70) pour l’ASC et de ↑325 (de ↑247 à ↑422) pour la C_min. d Le pourcentage de variation des paramètres pharmacocinétiques du cobicistat (IC de 90 %) était de ↑11

(↑6 à ↑17) pour la C_max, de ↑23 (↑17 à ↑29) pour l’ASC et de ↑71 (↑54 à ↑90) pour la C_min. e Les pourcentages de variation des paramètres pharmacocinétiques du ténofovir (IC de 90 %) étaient de ↑36

(de ↑25 à ↑47) pour la C_max, de ↑35 (de ↑29 à ↑42) pour l’ASC et de ↑45 (de ↑39 à ↑51) pour la C_min. f Étude réalisée avec STRIBILD.

g Étude menée sur 100 mg de voxilaprévir supplémentaires pour obtenir les expositions au voxilaprévir espérées chez les patients infectés par le VHC.

Dans les études sur les interactions médicamenteuses réalisées sur l’elvitégravir, ni la famotidine, ni la méthadone (R/S-méthadone), ni l’oméprazole n’avaient d’effet d’importance clinique sur la C_max, l’ASC ou la C_min de l’elvitégravir.

Tableau 9. Interactions médicamenteuses : variations des paramètres pharmacocinétiques du médicament administré de façon concomitante en présence des composants individuels de STRIBILD^a

% de variation des paramètres pharmacocinétiques du médicament coadministré

(IC de 90 %)

Médicament

administré

de façon

concomitante

Cmin atorvastatine^b

NC buprénorphine

↑66

(↑43 à ↑93)

norbuprénorphine

↑57

(↑31 à ↑88)

naloxone

S. O.

carbamazépine

↑51

(↑41 à ↑62)

carbamazépine-10,

11-époxyde

↓41

(↓43 à ↓39)

R-méthadone

↑10

(↓5 à ↑28)

S-méthadone

↑2

(↓11 à ↑17)

digoxine

NC lédipasvir

↑91

(↑76 à ↑108)

sofosbuvir

S. O.

GS-331007^c

↑53

(↑47 à ↑59)

sofosbuvir

S. O.

GS-331007^c

↑45

(↑38 à ↑52)

velpatasvir

↑37

(↑22 à ↑54) % de variation des paramètres pharmacocinétiques du médicament coadministré

(IC de 90 %)

Médicament administré de façon

concomitante

Cmin sofosbuvir

NC

GS-331007^c

NC velpatasvir

↑46

(↑30 à ↑64)

voxilaprévir

↑350

(↑268 à ↑450)

↑167

(↑143 à ↑192) norgestimate/ éthinylestradiol

↓44

(↓48 à ↓39)

rifabutine

↓6

(↓15 à ↑4)^e

25-O-désacétyl-rifabutine

↑394

(↑304 à ↑504)

rosuvastatine

↑43

(↑8 à ↑89)

sertraline^b

S. O.

↑ = Augmentation; ↓ = Diminution; S. O. = Sans objet; NC = non calculé

a Toutes les études d’interaction ont été effectuées chez des volontaires en bonne santé. b Étude réalisée avec GENVOYA.

c Le métabolite nucléosididique circulant prédominant du sofosbuvir.

d Étude réalisée avec STRIBILD.

e Comparaison basée sur la rifabutine 300 mg une fois par jour.

f Étude menée avec 100 mg de voxilaprévir supplémentaires pour obtenir des expositions au voxilaprévir espérées chez les patients infectés par le VHC.

9.5 Interactions médicament-aliment

En ce qui concerne les administrations à jeun, l’administration de STRIBILD avec un repas léger (~373 kcal, 20 % de gras) ou d’un repas riche en lipides (~800 kcal, 50 % de gras) a provoqué une augmentation des expositions à l’elvitégravir et au ténofovir. Pour l’elvitégravir, la C_max et l’ASC ont augmenté respectivement de 22 % et de 36 % avec un repas léger et de 56 % et 91 % avec un repas riche en lipides. La C_max et l’ASC du ténofovir ont augmenté respectivement de 20 % et de 25 % avec un repas léger alors que la C_max ne changeait pas et que l’ASC augmentait de 25 % avec un repas riche en lipides. Les expositions au cobicistat n’étaient pas modifiées par un repas léger et, même s’il y avait une faible réduction de 24 % et de 18 % de la C_max et de l’ASC respectivement avec un repas riche en lipides, aucune différence n’a été observée dans l’augmentation des effets pharmacologiques de l’elvitégravir. Un repas léger ou riche en lipides ne modifiait pas les expositions à l’emtricitabine.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

L’administration concomitante du millepertuis, un inducteur puissant du CYP3A, peut réduire de manière importante les concentrations plasmatiques du cobicistat et de l’elvitégravir, avec pour conséquence possible une perte d’effet thérapeutique et le développement d’une résistance.

L’administration concomitante de STRIBILD avec le millepertuis est contre-indiquée.

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire

Aucune preuve selon laquelle le médicament nuirait aux épreuves de laboratoire n’a été établie.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

STRIBILD est une association d’antiviraux à dose fixe d’elvitégravir (potentialisé par le cobicistat, un stimulant pharmacocinétique), d’emtricitabine et de fumarate de ténofovir disoproxil.

Elvitégravir

L’elvitégravir est un inhibiteur de transfert de brins de l’intégrase du VIH-1(INSTI). L’intégrase est une enzyme codée par le VIH-1 indispensable à la réplication virale. L’inhibition de l’intégrase empêche l’intégration de l’ADN du VIH-1 dans l’ADN génomique de l’hôte, bloquant ainsi la formation du provirus du VIH-1 et la propagation de l’infection virale. L’elvitégravir n’inhibe pas les topoisomérases de type I ou II humaines.

Cobicistat

Le cobicistat est un inhibiteur sélectif, basé sur le mécanisme du cytochrome P450 de la sous-famille des CYP3A (principalement le CYP3A4 et le CYP3A5). L’inhibition du métabolisme médié par le CYP3A par le cobicistat potentialise l’exposition systémique des substrats du CYP3A, comme l’elvitégravir, dont la biodisponibilité est limitée et la demi-vie est raccourcie par le métabolisme dépendant du CYP3A.

Emtricitabine

L’emtricitabine est phosphorylée pour former l’emtricitabine 5’-triphosphate qui inhibe l’activité de la transcriptase inverse (TI) du VIH-1 en faisant compétition au substrat naturel de la désoxycytidine-5’-triphosphate et en étant incorporée dans l’ADN viral naissant, ce qui cause la terminaison de la chaîne (voir 10.2 Pharmacodynamie). L’emtricitabine 5’-triphosphate est un faible inhibiteur des ADN polymérases α, β, et ε de mammifères et de l’ADN polymérase mitochondriale γ.

Ténofovir DF

Le ténofovir DF est hydrolysé et phosphorylé pour former le diphosphate de ténofovir. Le diphosphate de ténofovir inhibe l’activité de la transcriptase inverse du VIH-1 en faisant compétition au substrat naturel de la désoxyadénosine-5’-triphosphate et, après incorporation dans l’ADN, par terminaison de la chaîne d’ADN (voir 10.2 Pharmacodynamie). Le diphosphate de ténofovir est un faible inhibiteur des ADN polymérases α, β, et ε de mammifères et de l’ADN polymérase mitochondriale γ.

10.2 Pharmacodynamie

Effets sur l’électrocardiogramme

Les effets du cobicistat sur l’électrocardiogramme ont été établis lors d’une étude portant sur 48 patients adultes en bonne santé. Le cobicistat ne provoquait pas d’allongement de l’intervalle QTcF à des expositions double ou quadruple de la dose thérapeutique recommandée. Aucun allongement de l’intervalle PR n’a été remarqué chez les patients qui prenaient du cobicistat lors de la même étude. La différence de moyenne maximale (95 % supérieure à l’intervalle de confiance) dans le PR par rapport au placebo après une correction par rapport aux valeurs initiales était de 9,5 (12,1) msec pour la dose de 250 mg et de 20,2 (22,8) pour la dose de 400 mg de cobicistat. Comme la dose de 150 mg de cobicistat du comprimé d’une association à doses fixes de STRIBILD est inférieure à la plus faible dose étudiée dans une étude approfondie du QT, il est peu probable que le traitement avec STRIBILD provoque un allongement de l’intervalle PR cliniquement important.

Lors d’une étude approfondie de l’intervalle QT/QTc chez 126 patients en bonne santé, l’elvitégravir potentialisé par le ritonavir à des doses thérapeutiques ou suprathérapeutiques d’environ le double de la dose thérapeutique recommandée, n’avait pas d’effet sur l’intervalle QT/QTc et n’allongeait pas l’intervalle PR.

10.3 Pharmacocinétique

Absorption

À la suite de l’administration de STRIBILD par voie orale avec des aliments à des patients infectés par le VIH-1, les concentrations plasmatiques maximales ont été observées 4 heures après la dose pour l’elvitégravir, 3 heures après la dose pour le cobicistat, 3 heures après la dose pour l’emtricitabine et 2 heures pour le ténofovir suivant la rapide conversion du ténofovir DF. La pharmacocinétique de STRIBILD est présentée au Tableau 10.

Tableau 10. Paramètres pharmacocinétiques de l’exposition à l’elvitégravir, au cobicistat, à l’emtricitabine et au ténofovir après une administration par voie orale de STRIBILD chez des patients infectés par le VIH-1

Paramètres

Moyenne ± ÉT

[plage : min:max]

Ténofovir^b

Cmax

(microgramme par mL)

0,45 ± 0,2 [0,2:1,2]

ASCtau

(microgramme•h par mL)

4,4 ± 2,2 [2,1:18,2]

Crés

(microgramme par mL)

0,10 ± 0,08 [0,04:0,58] ÉT = écart-type

a De la population faisant l’objet de l’analyse de pharmacocinétique, n = 419

b De l’analyse pharmacocinétique intensive, n = 61-62, excepté C_rés du cobicistat n = 53 c Fournit un quotient inhibiteur (QI₉₅) de ~ 10 (ratio de C_rés : IC₉₅ ajusté pour les protéines fixatrices du virus VIH-1 de type sauvage (0,045 µg/mL)

Les expositions plasmatiques de l’elvitégravir ne sont pas linéaires et sont inférieures à la proportion par rapport à la dose, probablement en raison de l’absorption limitée par la solubilité. Les expositions au cobicistat sont non linéaires et supérieures à la proportion par rapport à la dose pour l’intervalle de 50 mg à 400 mg, ce qui concorde avec un inhibiteur basé sur le mécanisme du CYP3A. La pharmacocinétique des doses multiples de l’emtricitabine est proportionnelle à la dose sur l’intervalle posologique de 25 à 200 mg. La pharmacocinétique du ténofovir était proportionnelle à la dose sur l’intervalle posologique de 75 à 600 mg et n’a pas été modifiée par des doses répétées à n’importe quelle posologie.

Distribution

Elvitégravir

L’elvitégravir est lié aux protéines plasmatiques humaines (98 à 99 %) et cette liaison est indépendante des concentrations de médicament sur l’intervalle de 1 ng/mL à 1,6 µg/mL. Le rapport moyen des concentrations plasma/sang du médicament était de 1,37.

Cobicistat

Le cobicistat est lié aux protéines plasmatiques humaines (97 à 98 %) et le rapport moyen des concentrations plasmatiques de médicament dans le sang était de 2.

Emtricitabine

La liaison in vitro de l’emtricitabine aux protéines plasmatiques humaines est inférieure à 4 % et elle est indépendante de la concentration de médicament sur l’intervalle de 0,02 à 200 microgrammes/mL.

Ténofovir DF

La liaison in vitro du ténofovir aux protéines plasmatiques humaines est inférieure à 0,7 % et elle est indépendante de la concentration de médicament sur l’intervalle de 0,01 à 25 microgrammes/mL.

Métabolisme

Elvitégravir

L’elvitégravir subit principalement le métabolisme oxydatif du CYP3A, et il est par la suite glucuronidé par les enzymes UGT1A1/3.

Cobicistat

Le cobicistat est métabolisé par l’intermédiaire de l’oxydation médiée par le CYP3A (majeure) et le CYP2D6 (mineure) et il n’est pas métabolisé par glucuronidation.

Emtricitabine et ténofovir

L’emtricitabine et le ténofovir ne sont pas métabolisés de manière importante.

Élimination

Elvitégravir

La demi-vie plasmatique terminale médiane de l’elvitégravir suivant l’administration de STRIBILD est approximativement de 12,9 heures. Après l’administration par voie orale d’une seule dose d’elvitégravir [¹⁴C] potentialisée par le ritonavir, 94,8 % de la dose a été retrouvée dans les fèces, ce qui correspond à l’excrétion hépatobiliaire de l’elvitégravir; 6,7 % de la dose administrée a été retrouvée dans les urines.

Cobicistat

La demi-vie plasmatique terminale médiane du cobicistat suivant l’administration de STRIBILD est approximativement de 3,5 heures. Après l’administration par voie orale d’une seule dose de cobicistat [¹⁴C] suivant l’administration de multiples doses de cobicistat pendant six jours, 86 % et 8,2 % de la dose administrée ont été respectivement retrouvés dans les fèces et dans les urines.

Emtricitabine et ténofovir

L’emtricitabine et le ténofovir sont principalement excrétés dans les urines, à la fois par filtration glomérulaire et par sécrétion tubulaire active.

Populations et états pathologiques particuliers

• Enfants

  STRIBILD n’est pas recommandé pour une administration pédiatrique. La pharmacocinétique de STRIBILD n’est pas indiquée pour les patients pédiatriques de moins de 18 ans.

• Personnes âgées

  La pharmacocinétique de l’elvitégravir, du cobicistat, de l’emtricitabine et du ténofovir n’a pas été entièrement étudiée chez les personnes âgées (plus de 65 ans).

• Sexe

  Aucune différence pharmacocinétique cliniquement pertinente et liée au sexe n’a été détectée à la suite de l’administration de l’elvitégravir potentialisé par le cobicistat, du cobicistat, de l’emtricitabine ou du ténofovir DF. Les données pharmacocinétiques étaient insuffisantes lors des essais cliniques pour établir l’effet du sexe sur la pharmacocinétique du cobicistat.

• Origine ethnique

  Elvitégravir : L’analyse démographique de la pharmacocinétique de l’elvitégravir chez les patients infectés par le VIH-1 indiquait que l’origine ethnique n’avait aucun effet cliniquement pertinent sur l’exposition à l’elvitégravir potentialisé par le cobicistat. Cobicistat : L’analyse démographique de la pharmacocinétique du cobicistat chez les patients infectés par le VIH-1 indiquait que l’origine ethnique n’avait aucun effet cliniquement pertinent sur l’exposition au cobicistat.

  Emtricitabine : Aucune différence pharmacocinétique liée à l’origine ethnique n’a été détectée à la suite de l’administration d’emtricitabine.

  Ténofovir DF : Les données sur les groupes raciaux et ethniques (à l’exception des patients d’ascendance européenne) étaient insuffisantes pour déterminer de manière adéquate des différences pharmacocinétiques potentielles entre ces populations par suite de l’administration du ténofovir DF.

• Insuffisance hépatique

  Elvitégravir et cobicistat : Aucune étude approfondie n’a porté sur la pharmacocinétique de STRIBILD chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. L’elvitégravir et le cobicistat sont principalement métabolisés et éliminés par le foie. Une étude de la pharmacocinétique de l’elvitégravir potentialisé par le cobicistat a été réalisée sur les patients non infectés par le VIH-1 et atteints d’insuffisance hépatique modérée. Aucune différence cliniquement pertinente dans la pharmacocinétique de l’elvitégravir ou du cobicistat n’a été observée entre les patients qui présentaient une insuffisance hépatique modérée (stade B de Child-Pugh) et les patients en bonne santé. Aucun ajustement posologique de l’elvitégravir ou du cobicistat n’est nécessaire pour les patients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée. Les effets d’une insuffisance hépatique grave (stade C de Child-Pugh) sur la pharmacocinétique de l’elvitégravir ou du cobicistat n’ont pas été étudiés.

  Emtricitabine : La pharmacocinétique de l’emtricitabine n’a pas été étudiée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. Toutefois, l’emtricitabine n’est pas métabolisée de manière importante par les enzymes hépatiques.

  Ténofovir DF : La pharmacocinétique du ténofovir après l’administration d’une dose unique de 300 mg de ténofovir DF a été étudiée chez des patients non infectés par le VIH présentant une insuffisance hépatique modérée à grave. Aucune modification importante de la pharmacocinétique du ténofovir n’a été observée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique par rapport aux patients qui ne l’étaient pas.

• Co-infection par les virus de l’hépatite B et/ou de l’hépatite C

  Des données limitées provenant de l’analyse de pharmacocinétique d’une population (n = 24) indiquaient qu’une infection par le virus de l’hépatite B et/ou C n’avait pas d’effet cliniquement pertinent sur l’exposition à l’elvitégravir potentialisé. La pharmacocinétique de l’emtricitabine et du ténofovir DF n’a pas été complètement étudiée chez les patients co-infectés par les virus de l’hépatite B et/ou C.

• Insuffisance rénale

  Elvitégravir et cobicistat : Aucune étude spécifique n’a porté sur la pharmacocinétique de STRIBILD chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Une étude de la pharmacocinétique de l’elvitégravir potentialisé par le cobicistat a été réalisée sur des patients non infectés par le VIH-1 et atteints d’une insuffisance rénale grave (clairance estimée de la créatinine en dessous de 30 mL/minute) et chez les patients en bonne santé. Aucune différence cliniquement pertinente dans la pharmacocinétique de l’elvitégravir ou du cobicistat n’a été observée entre les patients présentant une insuffisance rénale grave et les patients en bonne santé.

  Emtricitabine et ténofovir DF : La pharmacocinétique de l’emtricitabine et du ténofovir est modifiée chez les patients atteints d’insuffisance rénale (voir 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »). La C_max et l’ASC_0-∞ de l’emtricitabine et du ténofovir ont été augmentées chez les patients qui présentaient une clairance de la créatinine inférieure à 50 mL/minute. Étant donné que STRIBILD est une association à doses fixes, il ne doit pas être prescrit pour les patients qui requièrent un ajustement posologique, comme dans les cas d’insuffisance rénale modérée à grave (clairance de la créatinine < 50 mL/minute).

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT

Entreposer à une température de 15 à 30 °C (59 à 86 °F).

• Tenir le contenant bien fermé.
• Distribuer uniquement dans le contenant d’origine.
• Ne pas utiliser si le joint d’étanchéité du flacon est brisé ou manquant.
• Garder hors de la portée et de la vue des enfants.

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Il n’y a pas de consignes particulières de manipulation.

PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUE

13 INFORMATION PHARMACEUTIQUE

STRIBILD en comprimés est un schéma de comprimé unique contenant de l’elvitégravir, du cobicistat, de l’emtricitabine et du fumarate de ténofovir disoproxil. L’elvitégravir est un inhibiteur de transfert de brins de l’intégrase du VIH-1. Le cobicistat est un inhibiteur basé sur le mécanisme des enzymes du cytochrome P450 (CYP) de la famille des CYP3A. L’emtricitabine est un analogue nucléosidique de synthèse de la cytidine. Le fumarate de ténofovir disoproxil (également appelé ténofovir DF), qui est converti in vivo en ténofovir, est un analogue du phosphonate nucléotidique (nucléotide) acyclique de l’adénosine 5’-monophosphate.

Elvitégravir :

Substance pharmaceutique

Nom propre : elvitégravir (USAN)

Nom chimique : acide 3-quinoléine carboxylique, 6-[(3-chloro-2-fluorophényle)-méthyle]-

1,4-dihydro-1-[(1 S)-1-(hydroxyméthyle)-2-méthylpropyle]-7-méthoxy-4-oxo

Formule moléculaire : C₂₃H₂₃ClFNO₅

Masse moléculaire : 447,9

Formule de structure :

Propriétés physicochimiques :

Description : L’elvitégravir est une poudre blanche à jaune pâle.

Solubilité : La solubilité est approximativement de 0,0003 mg/mL dans l’eau

à 20 °C. Le coefficient de partage (log P) ne peut être établi en raison de sa faible solubilité dans un milieu aqueux et le pKa est de 6,6 (acide carboxylique).

Cobicistat :

Substance pharmaceutique

Nom propre : cobicistat (USAN)

Nom chimique : 1,3-Thiazol-5-ylméthyl [(2R,5R)-5-{[(2S)-2-[(méthyl{[2-(propan-2-yl)-

1,3-thiazol-4-yl]méthyl}carbamoyl)amino]-4-(morpholin-4-yl) butanoyl]amino}-1,6-diphénylhexan-2-yl]carbamate

Formule moléculaire : C₄₀H₅₃N₇O₅S₂

Masse moléculaire : 776,0

Formule de structure :

Propriétés physicochimiques :

Description : Le cobicistat est adsorbé dans le dioxyde de silicium. Le cobicistat est un solide de couleur blanche à jaune pâle.

Solubilité : La solubilité est approximativement de 0,1 mg/mL dans l’eau à 20 °C.

Le coefficient de partage (log P) est de 4,3, dans un tampon de n-octanol phosphate (pH 8,5) et le pKa est pKa1 = 1,8 (groupe thiazole), pKa2 = 2,5 (groupe alkylthiazole), pKa3 = 6,4 (groupe morpholino).

Emtricitabine :

Substance pharmaceutique

Nom propre : emtricitabine (USAN)

Nom chimique : 5-fluoro-1-(2R,5S)-[2-(hydroxyméthyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]cytosine

Formule moléculaire : C₈H₁₀FN₃O₃S

Masse moléculaire : 247,24

Formule de structure :

Propriétés physicochimiques :

Description : L’emtricitabine est une poudre cristalline de couleur blanche à blanc cassé.

Solubilité : La solubilité est approximativement de 112 mg/mL dans l’eau à 25 °C.

Le coefficient de partage (log P) est de -0,43 et le pKa est de 2,65.

Ténofovir DF :

Substance pharmaceutique

Nom propre : fumarate de ténofovir disoproxil (USAN)

Nom chimique : 9-[(R)-2-[[bis[[(isopropoxycarbonyl)oxy]méthoxy]phosphinyl]-méthoxy]propyl]adénine fumarate (1:1)

Formule moléculaire : C₁₉H₃₀N₅O₁₀P • C₄H₄O₄

Masse moléculaire : 635,52

Formule de structure :

Propriétés physicochimiques :

Description : Le fumarate de ténofovir disoproxil est une poudre cristalline de couleur blanche à blanc cassé.

N

N

H₂N O

S

O OH F

N

N

N

N

NH2

O P

CH3

O

O

O

O

O

O

O

O

O C C

H CO2H H

HO2C

• Solubilité : La solubilité est de 13,4 mg/mL dans l’eau à 25 °C. Le coefficient de partage (log P) est de 1,25 et le pKa est de 3,75.

14 ESSAIS CLINIQUES

14.1 Essais cliniques selon l’indication

Patients infectés par le VIH-1 ne présentant pas de mutations connues étant associées à des résistances aux différentes composantes de STRIBILD

Description des études cliniques

L’efficacité de STRIBILD est fondée sur les analyses de données à 144 semaines provenant de deux études à répartition aléatoire, en double insu et à témoin actif, l’étude GS-US-236-0102 et l’étude GS-US-236-0103, menées chez des patients infectés par le VIH-1 n’ayant jamais reçu de traitement (n = 1 408) avec une clairance estimée de la créatinine initiale > 70 mL/minute).

L’efficacité de STRIBILD chez des patients infectés par le VIH-1 présentant une suppression virologique est fondée sur les analyses de données à 48 semaines provenant de deux études ouvertes et à répartition aléatoire, l’étude GS-US-236-0115 et l’étude GS-US-236-0121. Les patients de toutes les études avaient une clairance estimée de la créatinine > 70 mL/minute au moment de la sélection.

Patients infectés par le VIH-1 n’ayant jamais reçu de traitement

Lors de l’étude 102, les patients ont été répartis de façon aléatoire, dans une proportion de 1:1, pour recevoir soit STRIBILD (elvitégravir 150 mg/cobicistat 150 mg/emtricitabine 200 mg/ ténofovir DF 300 mg; n = 348) une fois par jour, soit ATRIPLA (éfavirenz 600 mg/emtricitabine 200 mg/ténofovir DF 300 mg; n = 352) une fois par jour.

Lors de l’étude 103, les patients ont été répartis de façon aléatoire, dans une proportion de 1:1, pour recevoir soit STRIBILD (elvitégravir 150 mg/cobicistat 150 mg/emtricitabine 200 mg/ ténofovir DF 300 mg; n = 353) une fois par jour, soit ATV + RTV (atazanavir 300 mg + ritonavir 100 mg) + TRUVADA (emtricitabine 200 mg/ténofovir DF 300 mg; n = 355) une fois par jour.

Pour les caractéristiques démographiques et initiales des études 102 et 103, voir le Tableau 11. Tableau 11. Caractéristiques démographiques et initiales des patients adultes infectés par le VIH-1 et n’ayant jamais reçu de traitement dans les études GS-US-236-0102 et GS-US-236-0103

Caractéristiques démographiques

Étude

Groupe témoin

n = 352 Sexe : n ( %)

Hommes 316 (89,8) Femmes 36 (10,2)

Âge : médiane (plage)

38,0 (18-67)

Groupes ethniques :

Blanc – 227 (64,5)

Noir/Ascendance africaine – 91 (25,9)

Asiatique – 10 (2,8)

Autre – 19 (5,4)

Amérindien/natif de l’Alaska – 4 (1,1)

Natif d’Hawaï/des autres îles

du Pacifique – 1 (0,3) Indice de masse corporelle initial – kg/m²

25,5

(16,5-53,2)

25,1

(16,5-53,3)

Caractéristiques de la pathologie initiale

Concentration plasmatique de l’ARN du VIH-1 log₁₀ copies/mL

4,75 (2,64-6,42) 4,78 (3,03-6,54) Pourcentage de patients dont la charge virale

< 100 000 copies/mL

66,1 % 67,0 % Pourcentage de patients dont la charge virale >

100 000 copies/mL

33,9 % 33,0 % Numération lymphocytaire CD4+/µL

376 (14-1348) 383 (3-1 003) Pourcentage de patients dont la numération lymphocytaire CD4+ est

≤ 200 cellules/mm³

Étude

GS-US-236-0102

14,5 % Toutes les données sont présentées sous la forme médiane (plage).

Caractéristiques démographiques

Étude

Groupe témoin

n = 355 Sexe : n ( %)

Hommes 316 (89,0) Femmes 39 (11,0) Âge : médiane (plage)

39,0 (19-69)

Groupes ethniques :

Blanc – 277 (78,0)

Noir/Ascendance africaine – 47 (13,2)

Asiatique – 17 (4,8) Autre – 9 (2,5)

Amérindien/natif de l’Alaska – 3 (0,9)

Natif d’Hawaï/des autres îles du Pacifique – 2 (0,6) Indice de masse corporelle – kg/m²

24,4 (15,8-53,2) 25,0 (17,8-51,4)

Caractéristiques de la pathologie initiale

Concentration plasmatique de l’ARN du VIH-1 log₁₀ copies/mL

4,88 (1,69-6,58) 4,86 (2,98-6,63)

Pourcentage de patients dont la charge virale

< 100 000 copies/mL

57,5 % 60,3 %

Pourcentage de patients dont la charge virale >

100 000 copies/mL

42,5 % 39,7 %

Numération lymphocytaire CD4+/µL initiale

351 (5-1 132) 366 (10-963)

Pourcentage de patients dont la numération lymphocytaire CD4+ est ≤ 200 cellules/mm³ Étude GS-US-236-0103

11,0 % Toutes les données sont présentées sous la forme médiane (plage).

Efficacité clinique

Lors de l’étude 102, le taux de succès virologique (ARN du VIH-1 < 50 copies/mL) à la semaine 48 était de 88 % chez les patients traités par STRIBILD et de 84 % chez les patients traités par ATRIPLA, respectivement. Lors de l’étude 103, le taux de succès virologique (ARN du VIH-1 < 50 copies/mL) à la semaine 48 était de 90 % chez les patients traités par STRIBILD et de 87 % chez les patients traités par ATV + RTV + TRUVADA, respectivement.

Les résultats du traitement sur 144 semaines pour les études 102 et 103 sont présentés au Tableau 12.

Tableau 12. Résultats virologiques du traitement à répartition aléatoire pour l’étude GS-US-236-0102 et l’étude

GS-US-236-0103 à la semaine 48^a et à la semaine 144^b

Semaine 144

Étude GS-US-236-0103

ATV + RTV + TRUVADA (n = 355)

Succès virologique

ARN du VIH-1

< 50 copies/mL

75 %

Différence entre les traitements

3,1 % (IC de 95 % = -3,2 %; 9,4 %) Échec virologique^c

7 % Aucune donnée

virologique dans la fenêtre de la

semaine 48 ou 144

Arrêt du médicament à l’étude en raison d’EI ou de décès^d

8 %

Arrêt du médicament à l’étude pour d’autres raisons et dernier résultat disponible de l’ARN du VIH-1 < 50 copies/mL^e

9 %

Données manquantes lors de la fenêtre, mais sur le médicament à l’étude

1 % a La fenêtre de la semaine 48 se situe entre les jours 309 et 378 (inclus).

b La fenêtre de la semaine 144 se situe entre les jours 967 et 1 050 (inclus).

c Inclut les patients dont la charge virale était ≥ 50 copies/mL dans la fenêtre de la semaine 48 et de la semaine 144, les patients qui ont arrêté en raison d’un manque ou d’une perte d’efficacité, les patients qui ont arrêté pour d’autres raisons qu’un événement indésirable, un décès, ou un manque ou une perte d’efficacité et qui, au moment de l’arrêt, avaient une valeur de charge virale ≥ 50 copies/mL.

d Inclut les patients qui ont arrêté en raison d’un événement indésirable ou d’un décès, à n’importe quel moment à partir du jour 1 jusqu’à la fenêtre de temps, si cela ne provoquait aucun résultat virologique sur le traitement durant cette fenêtre particulière.

e Inclut les patients qui ont arrêté pour d’autres raisons qu’un événement indésirable, un décès ou un manque ou une perte d’efficacité, p. ex., retrait du consentement, absence de suivi, etc.

STRIBILD s’est conformé au critère de non-infériorité en atteignant un taux d’ARN du VIH-1 < 50 copies/mL comparé ATRIPLA et comparé à ATV + RTV + TRUVADA.

Lors de l’étude 102, à la semaine 48 et à la semaine 144, l’augmentation moyenne par rapport à la valeur initiale de la numération lymphocytaire CD4+ a été de 239 et 321 cellules/mm³ pour les patients traités par STRIBILD, et de 206 et 300 cellules/mm³ pour les patients du groupe traité par le médicament de comparaison, respectivement. Lors de l’étude 103, à la semaine 48 et à la semaine 144, l’augmentation moyenne par rapport à la valeur initiale de la numération lymphocytaire CD4+ a été de 207 et 280 cellules/mm³ pour les patients traités par STRIBILD, et de 211 et 293 cellules/mm³ pour les patients du groupe traité par le médicament de comparaison, respectivement.

Patients infectés par le VIH-1 présentant une suppression virologique

Dans l’étude GS-US-236-0115, les patients devaient prendre leur premier ou leur deuxième schéma de traitement sans aucun antécédent d’échec virologique, n’avoir aucune résistance ni antécédent de résistance aux composants antirétroviraux de STRIBILD et présenter une suppression virologique (ARN du VIH-1 < 50 copies/mL) sous inhibiteur de la protéase (IP) potentialisé par le ritonavir pris en association avec TRUVADA pendant au moins 6 mois avant la sélection. Les patients ont été répartis de façon aléatoire dans une proportion de 2:1 pour passer à STRIBILD (groupe STRIBILD, n = 293; patients répartis de façon aléatoire et ayant reçu une dose) ou continuer à prendre leur schéma de traitement antirétroviral initial pendant 48 semaines (groupe IP + RTV + TRUVADA, n = 140; patients répartis de façon aléatoire et ayant reçu une dose).

Dans l’étude GS-US-236-0121, les patients devaient prendre leur premier ou leur deuxième schéma de traitement sans aucun antécédent d’échec virologique, n’avoir aucune résistance ni antécédent de résistance aux composants antirétroviraux de STRIBILD et présenter une suppression virologique (ARN du VIH-1 < 50 copies/mL) sous INNTI pris en association avec TRUVADA pendant au moins 6 mois avant la sélection. Les patients ont été répartis de façon aléatoire dans une proportion de 2:1 pour passer à STRIBILD (groupe STRIBILD, n = 291; patients répartis de façon aléatoire et ayant reçu une dose) ou continuer à prendre leur schéma de traitement antirétroviral initial pendant 48 semaines (groupe INNTI + TRUVADA, n = 143; patients répartis de façon aléatoire et ayant reçu une dose).

Pour les caractéristiques démographiques et initiales des études 115 et 121, voir le Tableau 13. Tableau 13. Caractéristiques démographiques et initiales de patients adultes infectés par le VIH-1 présentant une suppression virologique sans aucun antécédent d’échec virologique dans les études GS-US-236-0115 et GS-US-236-0121

Caractéristiques démographiques

Étude

Groupe témoin

n = 140 Sexe : n ( %)

Hommes 121 (86,4)

Femmes 19 (13,6)

Âge : médiane (plage)

40,0 (21-62)

Groupes ethniques :

Blanc – 113 (80,7)

Noir/Ascendance africaine – 20 (14,3)

Asiatique – 2 (1,4)

Autre – 2 (1,4)

Amérindien/natif de l’Alaska – 1 (0,7)

Natif d’Hawaï/des autres îles du Pacifique – 0 (0,0) Indice de masse corporelle initial – kg/m²

25,6 (17,4-56,5) 25,3 (18,6-38,4)

Caractéristiques de la pathologie initiale

Numération lymphocytaire CD4+/mm³

610 cellules/mm³ (74-1 919) ARN plasmatique du VIH-1 ≤ 200 copies/mL

293 135 Numération lymphocytaire CD4/µL

564 (74-1 919) 585 (106-1 533) Pourcentage de patients dont la numération

lymphocytaire CD4 est ≤ 200/µL Étude

GS-US-236-0115

4,3 % Caractéristiques démographiques

Étude

Groupe témoin

n = 143 Sexe : n ( %)

Hommes 134 (94,7)

Femmes 9 (6,3)

Âge : médiane (plage)

39,0 (22-64)

Groupes ethniques :

Blanc – 109 (76,2)

Noir/Ascendance africaine – 23 (16,1)

Asiatique – 9 (6,3)

Autre – 2 (1,4)

Amérindien/natif de l’Alaska – 0 (0,0)

Natif d’Hawaï/des autres îles du Pacifique – 0 (0,0)

Indice de masse corporelle initial – kg/m²

25,6 (15,6-41,0) 24,7 (18,4-51,6)

Caractéristiques de la pathologie initiale

Numération lymphocytaire CD4+ initiale/mm³

588 cellules/mm³ (100-1 614)

Concentration plasmatique initiale de l’ARN du VIH-1

(plage) ≤ 200 copies/mL

289 143

Numération lymphocytaire CD4 initiale/µL (plage)

561 (100-1 614) 562 (181-1 286)

Pourcentage de patients dont la numération lymphocytaire

CD4 est ≤ 200/µL

Étude

GS-US-236-0121

0,7 Toutes les données sont présentées sous la forme médiane (plage).

Les résultats virologiques de l’étude GS-US-236-0115 et de l’étude GS-US-236-0121 sont présentés au Tableau 14. Cinq patients traités ont été exclus de l’analyse de l’efficacité et n’ont pas été inclus dans le Tableau 13. Dans l’étude GS-US-236-0115, trois patients sous STRIBILD présentaient une résistance documentée interdite par le protocole et un patient sous IP + RTV + TRUVADA ne prenait pas de traitement à base d’inhibiteur de protéase au moment de la sélection. Dans l’étude GS-US-236-0121, un patient sous STRIBILD présentait une résistance documentée interdite par le protocole.

Tableau 14. Résultats virologiques du traitement à répartition aléatoire pour les études GS-US-236-0115 et GS-US-236-0121 à la semaine 48

Étude GS-US-236-0121^a

INNTI + TRUVADA

(n = 143)

Succès virologique ARN du VIH-1 < 50 copies/mL

88 %

Différence entre les traitements

5,3 % (IC de 95 %, -0,5 %; 12,0 %)

Échec virologique^b

1 %

Aucune donnée

virologique dans la fenêtre de la semaine 48

11 %

Arrêt du médicament à l’étude en raison d’un EI ou d’un décès^c

1 %

Arrêt du médicament à l’étude pour d’autres raisons et dernier résultat disponible d’ARN du VIH-1 < 50 copies/mL^d

9 %

Données manquantes lors de la fenêtre, mais sur le médicament à l’étude

1 % a La fenêtre de la semaine 48 se situe entre les jours 295 et 378 (inclus).

b Inclut les patients dont la charge virale était ≥ 50 copies/mL dans la fenêtre de la semaine 48, les patients qui ont arrêté en raison d’un manque ou d’une perte d’efficacité, les patients qui ont arrêté pour d’autres raisons qu’un événement indésirable, un décès, ou un manque ou une perte d’efficacité et qui, au moment de l’arrêt, avaient une valeur de charge virale ≥ 50 copies/mL.

c Inclut les patients qui ont arrêté en raison d’un événement indésirable, d’un décès à n’importe quel moment à partir du jour 1 jusqu’à la fenêtre de temps, si cela ne provoquait aucun résultat virologique sur le traitement durant cette fenêtre particulière.

d Inclut les patients qui ont arrêté pour d’autres raisons qu’un événement indésirable, un décès ou un manque ou une perte d’efficacité, p. ex., retrait du consentement, absence de suivi, etc.

Lors de l’étude GS-US-236-0115, l’augmentation moyenne par rapport à la valeur initiale de la numération lymphocytaire CD4+ a été de 40 cellules/mm³ à la semaine 48 pour les patients traités par STRIBILD et de 32 cellules/mm³ pour les patients traités par l’association IP + RTV + TRUVADA. Lors de l’étude GS-US-236-0121, l’augmentation moyenne par rapport à la valeur initiale de la numération lymphocytaire CD4+ a été de 56 cellules/mm³ à la semaine 48 pour les patients traités par STRIBILD et de 58 cellules/mm³ pour les patients traités par l’association INNTI + TRUVADA.

15 MICROBIOLOGIE

Activité antivirale

Elvitégravir, cobicistat, emtricitabine et ténofovir : La triple combinaison de l’elvitégravir, de l’emtricitabine et du ténofovir n’était pas antagoniste dans des tests d’activité antivirale de combinaisons de cultures cellulaires et l’ajout de cobicistat n’a eu aucun effet.

Elvitégravir : L’activité antivirale de l’elvitégravir contre les isolats cliniques et de laboratoire du VIH-1 a été évaluée sur des lignées cellulaires lymphoblastoïdes, des monocytes/macrophages et des lymphocytes du sang périphérique et les valeurs de la concentration efficace à 50 % (CE50) étaient de l’ordre de 0,02 à 1,7 nM. L’elvitégravir présentait une activité antivirale contre certaines variantes A, B, C, D, E, F, G et O du VIH-1 (les valeurs de CE₅₀ étaient comprises entre 0,1 et 1,3 nM) et une activité contre le VIH-2 (CE₅₀ de 0,53 nM). L’activité antivirale de l’elvitégravir avec des médicaments antirétroviraux dans les études sur deux médicaments avait des effets additifs à synergiques lorsqu’il est associé avec des inhibiteurs nucléosidiques/ nucléotidiques de la transcriptase inverse (INTI) (abacavir, didanosine, emtricitabine, lamivudine, stavudine, ténofovir ou zidovudine); les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) (éfavirenz, étravirine, névirapine ou rilpivirine); les inhibiteurs de la protéase (IP) (amprénavir, atazanavir, darunavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir ou tipranavir); l’inhibiteur de transfert de brins de l’intégrase, raltégravir; l’inhibiteur de la fusion, enfuvirtide ou l’antagoniste du corécepteur CCR5, maraviroc. Aucun antagonisme n’a été observé lors de ces associations.

L’elvitégravir n’a pas présenté d’inhibition de la réplication du VHB ou VHC in vitro.

Cobicistat : Le cobicistat n’a pas d’activité antivirale détectable contre le VIH-1, le VHB ou le VHC et n’antagonise pas les effets antiviraux de l’elvitégravir, de l’emtricitabine ou du ténofovir.

Emtricitabine : L’activité antivirale in vitro de l’emtricitabine contre les isolats cliniques et de laboratoire du VIH a été évaluée sur des lignées de cellules lymphoblastoïdes, la lignée cellulaire MAGI-CCR5 et sur des cellules mononucléaires du sang périphérique. Les valeurs de CE₅₀ de l’emtricitabine étaient comprises entre 0,0013 et 0,64 μM (0,0003 et 0,158 μg/mL). Des effets additifs à synergiques ont été observés dans le cadre d’études associant l’emtricitabine à des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (abacavir, lamivudine, stavudine, zalcitabine et zidovudine), à des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (délavirdine, éfavirenz et névirapine) et à des inhibiteurs de la protéase (amprénavir, nelfinavir, ritonavir et saquinavir). La plupart de ces associations médicamenteuses n’ont toutefois pas été étudiées chez l’être humain. L’emtricitabine présentait une activité antivirale in vitro contre les variantes A, B, C, D, E, F et G du VIH-1 (les valeurs de CE₅₀ étaient comprises entre 0,007 et 0,075 μM) et présentait une activité antivirale spécifique contre le VIH-2 (les valeurs de CE₅₀ étaient comprises entre 0,007 et 1,5 μM).

Ténofovir DF : L’activité antivirale in vitro du ténofovir contre des isolats cliniques et de laboratoire du VIH-1 a été évaluée sur des lignées cellulaires lymphoblastoïdes, des monocytes/macrophages primaires et des lymphocytes du sang périphérique. Les valeurs de CE₅₀ pour le ténofovir étaient comprises entre 0,04 et 8,5 μM. Des effets additifs à synergiques ont été observés dans le cadre d’études associant le ténofovir à des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (abacavir, didanosine, lamivudine, stavudine, zalcitabine et zidovudine), à des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (délavirdine, éfavirenz et névirapine) et à des inhibiteurs de la protéase (amprénavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir et saquinavir). La plupart de ces associations médicamenteuses n’ont toutefois pas été étudiées chez l’être humain. Le ténofovir présentait une activité antivirale in vitro contre les variantes A, B, C, D, E, F, G et O du VIH-1 (les valeurs de CE₅₀ étaient comprises entre 0,5 et 2,2 μM) et il présentait une activité antivirale spécifique contre certaines souches du VIH-2 (les valeurs de CE₅₀ étaient comprises entre 1,6 et 4,9 μM).

Résistance

Dans les cultures cellulaires

Elvitégravir : Des isolats du VIH-1 présentant une sensibilité réduite à l’elvitégravir ont été sélectionnés en culture cellulaire. Une sensibilité réduite à l’elvitégravir a été associée à des substitutions primaires T66A/I, E92G/Q, S147G et Q148R au niveau de l’intégrase. Les autres substitutions au niveau de l’intégrase observées dans la sélection de cultures cellulaires incluaient : D10E, S17N, H51Y, F121Y, S153F/Y, E157Q, D232N, R263K et V281M.

Emtricitabine et ténofovir : Des isolats du VIH-1 présentant une sensibilité réduite à l’emtricitabine ou au ténofovir ont été sélectionnés en culture cellulaire. Une sensibilité réduite à l’emtricitabine a été associée à des substitutions M184V/I dans la transcriptase inverse du VIH-1. Les isolats du VIH-1 sélectionnés par le ténofovir ont exprimé une substitution K65R dans la transcriptase inverse du VIH-1 et ont démontré une réduction double à quadruple pour la sensibilité au ténofovir. En outre, une mutation K70E dans la transcriptase inverse du VIH-1 a été sélectionnée par le ténofovir DF et entraîne une sensibilité réduite à l’abacavir, à l’emtricitabine, au ténofovir et à la lamivudine.

Chez les patients infectés par le VIH-1 n’ayant jamais reçu de traitement

Dans une analyse groupée des patients n’ayant jamais été traités par antirétroviraux et recevant STRIBILD au cours de l’étude GS-US-236-102 et de l’étude GS-US-236-103, le génotypage a été réalisé sur des isolats plasmatiques du VIH-1 chez tous les patients en échec virologique confirmé ou qui avaient un ARN du VIH-1 > 400 copies/mL à la semaine 48, à la semaine 96 et à la semaine 144, ou au moment de l’arrêt prématuré du médicament à l’étude.

À la semaine 48, le développement d’une ou de plusieurs mutations primaires associées à une résistance à l’elvitégravir, l’emtricitabine ou au ténofovir a été observé chez 13 des 25 patients avec des données génotypiques évaluables sur les isolats appariés au début de l’étude et lors de l’échec du traitement avec STRIBILD (1,9 %, 13/701 patients). À la semaine 96, le développement d’une ou de plusieurs mutations primaires associées à la résistance à l’elvitégravir, à l’emtricitabine ou au ténofovir a été observé chez 44 % (16/36) des patients avec des données génotypiques évaluables sur les isolats appariés au début de l’étude et lors de l’échec du traitement avec STRIBILD (2,3 %, 16/701 patients). À la semaine 144, le développement d’une ou de plusieurs mutations primaires associées à une résistance à l’elvitégravir, à l’emtricitabine ou au ténofovir a été observé chez 18 des 42 patients avec des données génotypiques évaluables sur les isolats appariés au début de l’étude et lors de l’échec du traitement avec STRIBILD (2,6 %, 18/701 patients). Sur les 18 patients ayant développé une résistance, 13 ont développé une résistance avant la semaine 48, 3 entre la semaine 48 et la semaine 96 et 2 entre la semaine 96 et la semaine 144. Les mutations qui ont émergé étaient les suivantes : M184V/I (n = 17) et K65R (n = 5) pour la transcriptase inverse et E92Q (n = 9), N155H (n = 5), Q148R (n = 3), T66I (n = 2) et T97A (n = 1) pour l’intégrase. Les autres mutations qui se sont produites dans l’intégrase en plus d’une mutation de résistance à l’INSTI pour chacun des cas isolés étaient les suivantes : H51Y, L68V, G140C, S153A, E157Q, V165I, H183P et G163R. La plupart des patients qui ont développé des mutations de résistance à l’elvitégravir ont développé des mutations à la fois à l’emtricitabine et à l’elvitégravir. Dans les analyses phénotypiques des patients dans la population concernée par l’analyse de la résistance, 13/42 (31 %) des patients avaient des isolats du VIH-1 présentant une sensibilité réduite à l’elvitégravir, 17/42 (40 %) avaient une sensibilité réduite à l’emtricitabine, et 2/42 (5 %) avaient une sensibilité réduite au ténofovir.

Dans l’étude GS-US-236-0103, 27 patients traités par STRIBILD ont présenté une substitution K103N associée aux INNTI dans la transcriptase inverse au départ et ont présenté un succès virologique (82 % à la semaine 144) semblable à celui observé dans la population générale (78 %) et aucune résistance émergente à l’elvitégravir, à l’emtricitabine ou au ténofovir DF.

Chez les patients infectés par le VIH-1 présentant une suppression virologique

Aucune résistance imputable au STRIBILD n’a été identifiée lors d’essais cliniques sur des patients dont la charge virale est indétectable qui sont passés d’un schéma de traitement contenant un IP potentialisé par le ritonavir (GS-US-236-0115, n = 290), un INNTI (GS-US-236-0121, n = 290) ou du raltégravir (GS-US-236-0123, n = 48).

Vingt patients de ces études passés sous STRIBILD avaient un génotype antérieur présentant une mutation K103N associée aux INNTI avant de commencer le traitement antirétroviral initial. Dix-huit de ces 20 patients ont conservé une suppression virologique jusqu’à 48 semaines. En raison d’une violation du protocole, deux patients ayant des antécédents de mutations K103N ont été retirés de l’étude prématurément avec un ARN du VIH-1 < 50 copies/mL.

Résistance croisée

STRIBILD : Les isolats des patients en échec de traitement avec STRIBILD présentaient divers degrés de résistance croisée au sein des classes de médicaments INSTI et INTI en fonction des substitutions spécifiques observées. Ces isolats sont restés sensibles à tous les INNTI et aux inhibiteurs de la protéase.

Aucune différence significative de résistance croisée n’a été démontrée pour les isolats du VIH-1 résistants à l’elvitégravir avec l’emtricitabine ou le ténofovir, ou pour les isolats résistants à l’emtricitabine ou au ténofovir avec l’elvitégravir. Une importante résistance croisée a été observée entre les isolats du VIH-1 résistants à l’elvitégravir avec le raltégravir, et entre les isolats résistants à l’emtricitabine avec la lamivudine. Les isolats de ces patients sont restés sensibles aux inhibiteurs de la protéase, aux INNTI et à la plupart des autres INTI.

Elvitégravir : On a décelé des cas de résistance croisée parmi les INSTI. Les virus résistants à l’elvitégravir ont montré des degrés variables de résistance croisée dans la culture cellulaire au raltégravir en fonction du type et du nombre de substitutions dans l’intégrase du VIH-1. Parmi les quatre principales substitutions associées à une résistance à l’elvitégravir détectées dans les isolats d’échec virologique au traitement avec STRIBILD, E92Q, Q148R et N155H ont individuellement conféré une sensibilité réduite à la fois à l’elvitégravir (plus de 32 fois) et au raltégravir (plus de 5 fois) lors de leur introduction dans un virus de type sauvage par mutagenèse dirigée. La substitution T66I a conféré une sensibilité réduite par plus de 14 fois à l’elvitégravir, mais moins de 3 fois au raltégravir. Parmi les trois principales substitutions associées à la résistance au raltégravir (Y143C/H/R, Q148H/K/R et N155H), toutes sauf Y143C/H ont conféré des réductions significatives de la sensibilité à l’elvitégravir (plus de 5 fois). La plupart des virus exprimant les mutations de résistance à l’elvitégravir ou au raltégravir conservent une sensibilité au dolutégravir.

Emtricitabine : Les isolats résistants à l’emtricitabine (M184V/I) ont présenté une résistance croisée à la lamivudine et à la zalcitabine, mais sont demeurés sensibles in vitro à la didanosine, à la stavudine, au ténofovir, à la zidovudine ainsi qu’aux INNTI (la délavirdine, l’éfavirenz et la névirapine). Les isolats provenant des patients ayant reçu de nombreux traitements comportant la substitution d’acides aminés M184V/I, dans le cadre d’autres substitutions associées à la résistance aux INTI, peuvent garder une sensibilité au ténofovir. Les isolats de VIH-1 comprenant la substitution K65R et sélectionnés in vivo par l’abacavir, la didanosine, le ténofovir et la zalcitabine présentaient une sensibilité réduite à l’inhibition par l’emtricitabine. Les virus hébergeant des mutations conférant une sensibilité réduite à la stavudine et à la zidovudine (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F ou K219Q/E) ou à la didanosine (L74V) sont demeurés sensibles à l’emtricitabine. Les isolats de VIH-1 comprenant la substitution K103N associée à la résistance aux INNTI étaient sensibles à l’emtricitabine.

Ténofovir DF : Les mutations K65R et K70E ont entraîné une sensibilité réduite à l’abacavir, la didanosine, la lamivudine, l’emtricitabine, le ténofovir et la zalcitabine, mais ont conservé une sensibilité à l’égard de la zidovudine. Par conséquent, une résistance croisée parmi ces médicaments peut survenir chez des patients dont le virus héberge la mutation K65R ou K70E. Les isolats de patients (n = 20) dont le VIH-1 exprimait une moyenne de trois substitutions d’acides aminés de la transcriptase inverse associées à la zidovudine (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F ou K219Q/E/N) ont montré une réduction de 3,1 fois de la sensibilité à l’égard du ténofovir. Le VIH-1 résistant aux multinucléosides avec une mutation à insertion double T69S dans la transcriptase inverse présentait une sensibilité réduite au ténofovir.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale :

Aucune étude toxicologique n’a été effectuée avec STRIBILD en comprimés. Les renseignements sur la toxicologie se basent sur des études menées avec l’elvitégravir, le cobicistat, l’emtricitabine ou le ténofovir DF en tant qu’agents individuels.

Elvitégravir : Le profil d’innocuité non clinique de l’elvitégravir a été étudié chez la souris, le rat, le lapin et le chien. L’elvitégravir a démontré une toxicité aiguë minimale après administration orale à des rats et des chiens (dose létale > 2 000 mg/kg et > 1 000 mg/kg chez le rat et le chien, respectivement). Il n’y avait pas d’effets indésirables importants chez les souris traitées pendant 13 semaines à des doses allant jusqu’à 2 000 mg/kg/jour. Aucune toxicité indésirable de certains organes cibles n’a été observée dans les études de 26 semaines chez le rat et de 39 semaines chez le chien à des doses allant jusqu’à 2 000 mg/kg/jour et 100 mg/kg/jour, respectivement. Deux résultats indésirables, non considérés comme cliniquement pertinents, ont été observés chez le rat et le chien. Des vacuoles d’aspect lipidique ont été observées dans la lamina propria, principalement dans l’intestin grêle (duodénum et/ou jéjunum) chez les rats et les chiens, mais aucun changement toxique ou réactif n’était associé à ces vacuoles. L’augmentation du poids du cæcum et une dilatation avec contenu blanchâtre et lâche chez les rats n’ont pas été accompagnées de changements histopathologiques ou d’observations cliniques indésirables. Les doses sans effet toxique observable (DSENO) pour l’elvitégravir sont considérées comme étant de 2 000 mg/kg/jour pour les souris et les rats, et de 100 mg/kg/jour pour les chiens – les plus hautes doses évaluées lors des études à doses répétées de 13, 26 et 39 semaines, respectivement.

Cobicistat : Le profil d’innocuité non clinique du cobicistat a été étudié chez la souris, le rat, le lapin et le chien. La toxicité par administration unique de COBI était faible, la dose maximale tolérée était de 100 mg/kg chez la souris; aucun effet indésirable n’a été observé chez le rat à 500 mg/kg. Dans les études à doses répétées (jusqu’à 13 semaines chez la souris, jusqu’à 26 semaines chez le rat et jusqu’à 39 semaines chez le chien), les organes cibles concernés sont le foie (souris, rat et chien) et la thyroïde (rat). Les effets sur le foie chez la souris et le rat, considérés comme des changements adaptatifs, sont fréquemment observés chez les rongeurs avec des inducteurs de l’activité enzymatique microsomale, et ils sont considérés comme secondaires à l’induction des enzymes microsomales. Chez le chien, les changements hépatiques ont été considérés comme une réponse adaptative, et non indésirable en fonction de leur gravité minime, de l’absence de dégénérescence, et de leur réversibilité après l’arrêt du traitement. Les modifications de la thyroïde chez le rat sont considérées comme des changements adaptatifs, secondaires à l’induction des enzymes microsomales hépatiques et au déséquilibre des hormones thyroïdiennes. Les effets sur la thyroïde sont considérés comme spécifiques aux rongeurs et aux rats prédisposés à des néoplasmes thyroïdiens, mais pas aux humains. Les DSENO pour le cobicistat sont considérées comme étant de 5 et 50 mg/kg/jour, respectivement pour les mâles et les femelles chez la souris, et de 30 mg/kg/jour chez le rat et de 10 mg/kg/jour pour le chien, lors des études à doses répétées de 13, 26 et 39 semaines, respectivement.

Cancérogénicité :

Elvitégravir : Lors d’études de cancérogénicité à long terme sur l’elvitégravir, aucune augmentation de l’incidence de tumeurs liées au médicament n’a été constatée chez les souris à des doses allant jusqu’à 2 000 mg/kg/jour, seul ou en association avec 25 mg/kg/jour de ritonavir (3 à 14 fois, respectivement, l’exposition systémique humaine à la dose thérapeutique de 150 mg/jour) ou chez le rat à des doses allant jusqu’à 2 000 mg/kg/jour (20 fois l’exposition systémique humaine à la dose thérapeutique quotidienne).

Cobicistat : Dans une étude de cancérogénicité à long terme sur la souris, aucune augmentation de l’incidence des tumeurs liée au médicament n’a été observée à des doses allant jusqu’à 50 et 100 mg/kg/jour (mâles et femelles, respectivement). Les expositions au cobicistat à ces doses étaient environ de 9 et 21 fois (pour les mâles et les femelles, respectivement), l’exposition systémique humaine à la dose thérapeutique quotidienne. Dans une étude de cancérogénicité à long terme portant sur le cobicistat chez le rat, une augmentation de l’incidence des adénomes des cellules folliculaires et/ou des carcinomes de la glande thyroïde a été observée à des doses de 25 et 50 mg/kg/jour chez les mâles et de 30 mg/kg/jour chez les femelles. Les résultats concernant les cellules folliculaires sont considérés comme spécifiques au rat, secondaires à l’induction des enzymes microsomales hépatiques et au déséquilibre des hormones thyroïdiennes, et ils ne sont pas pertinents pour l’humain. Aux doses maximales testées lors de l’étude de cancérogénicité chez le rat, les expositions systémiques étaient environ 2,6 fois l’exposition systémique humaine à la dose thérapeutique quotidienne.

Emtricitabine : Lors d’études de cancérogénicité à long terme sur l’emtricitabine par voie orale, aucune augmentation de l’incidence de tumeurs liées au médicament n’a été constatée chez la souris à des doses allant jusqu’à 750 mg/kg/jour (23 fois l’exposition systémique humaine à la dose thérapeutique de 200 mg/jour) ou chez le rat à des doses allant jusqu’à 600 mg/kg/jour (28 fois l’exposition systémique humaine à la dose thérapeutique).

Ténofovir DF : Des études de cancérogénicité par voie orale à long terme ont été réalisées sur des rats et des souris qui recevaient du ténofovir DF. Dans l’étude sur la souris, une souris mâle et deux souris femelles dans le groupe recevant 600 mg/kg/jour (10 fois l’exposition systémique humaine à la dose humaine recommandée de 300 mg/kg/jour) ont présenté des tumeurs duodénales. Le mécanisme sous-jacent à cet effet reste incertain, mais il pourrait être lié à la concentration locale élevée du médicament dans le tube digestif. Aucune tumeur associée au traitement n’a été observée chez les souris dans les groupes recevant 100 ou 300 mg/kg/jour. Aucune augmentation de l’incidence de tumeurs liées au médicament n’a été observée dans l’étude sur le rat à des doses de 30, 100 et 300 mg/kg/jour (soit environ quatre fois l’exposition humaine).

Génotoxicité :

Elvitégravir : L’elvitégravir n’était pas génotoxique dans le test de mutation bactérienne inverse (test d’Ames) et le test du micronoyau sur cellules de rat. Dans un test in vitro d’aberration chromosomique, l’elvitégravir a été négatif avec une activation métabolique, mais une réponse équivoque a été observée en l’absence d’activation.

Cobicistat : Le cobicistat n’était pas génotoxique dans le test de mutation bactérienne inverse (test d’Ames), le test de mutation génique sur cellules de lymphome de souris et le test du micronoyau sur cellules de souris.

Emtricitabine : L’emtricitabine n’était pas génotoxique dans le test de mutation bactérienne inverse (test d’Ames), le test de mutation génique sur cellules de lymphome de souris et le test du micronoyau sur cellules de souris.

Ténofovir DF : Le ténofovir DF ne s’est pas montré mutagène dans le test in vitro de la mutagénicité bactérienne (test Ames de mutation inverse du microsome-mammifère Salmonella-Eschericia coli), tandis qu’il s’est montré mutagène dans le test de mutation génique in vitro sur cellules de lymphome de souris (test de mutation ponctuelle L5178 TK+/−) avec ou sans activation métabolique. Le test des micronoyaux in vivo chez la souris s’est révélé négatif (non clastogène) pour le fumarate de ténofovir disoproxil à des niveaux d’exposition plasmatique dix fois supérieurs à l’exposition humaine.

Toxicologie pour la reproduction et le développement :

Elvitégravir : La toxicité reproductive a été évaluée chez le rat et le lapin. Les études sur l’animal n’ont pas démontré des effets directs ou indirects de l’elvitégravir en ce qui concerne la grossesse, le développement fœtal, la parturition ou le développement postnatal. Il n’y avait aucun effet sur les paramètres concernant la fertilité et les capacités d’accouplement.

Les études chez l’animal n’ont apporté aucune preuve de tératogénicité ni d’effet sur la fonction reproductive. Dans la progéniture du rat et du lapin pour les femelles traitées avec elvitégravir pendant la gestation, il n’y avait aucun effet toxicologique significatif sur les paramètres de développement. Les expositions à des doses sans effet nocif observé (DSENO) pour le développement embryo-fœtal chez le rat et le lapin étaient respectivement de 23 et 0,2 fois supérieure à l’exposition chez l’humain à la dose quotidienne recommandée de 150 mg.

L’elvitégravir n’a pas eu d’incidence sur la fertilité des rats mâles et femelles à des niveaux d’exposition environ 16 et 30 fois plus élevés (ASC), respectivement, que l’exposition humaine à la dose quotidienne recommandée de 150 mg.

La fertilité était normale chez la progéniture de rates exposées quotidiennement depuis avant la naissance (in utero) jusqu’à la maturité sexuelle à des niveaux d’exposition quotidienne (ASC) environ 18 fois plus élevés que l’exposition humaine à la dose quotidienne recommandée de 150 mg.

Cobicistat : La toxicité reproductive a été évaluée chez le rat et le lapin. Les études sur l’animal n’ont pas démontré des effets nuisibles directs ou indirects du cobicistat en ce qui concerne la grossesse, le développement fœtal, la parturition ou le développement postnatal. Il n’y avait aucun effet sur les paramètres concernant la fertilité et les capacités d’accouplement.

Les études chez l’animal n’ont apporté aucune preuve de tératogénicité ni d’effet sur la fonction reproductive. Chez la progéniture du rat et du lapin pour les femelles traitées avec le cobicistat pendant la gestation, il n’y avait aucun effet toxicologique significatif sur les paramètres de développement. Les expositions à des doses sans effet nocif observé (DSENO) pour le développement embryo-fœtal chez le rat et le lapin étaient respectivement de 1,8 et 4,3 fois supérieures à l’exposition chez l’humain à la dose quotidienne recommandée de 150 mg.

Le cobicistat n’a pas eu d’incidence sur la fertilité des rats mâles ou femelles à des niveaux d’exposition quotidienne (ASC) environ quatre fois plus élevés que l’exposition humaine à la dose quotidienne recommandée de 150 mg.

La fertilité était normale chez la progéniture de rates exposées quotidiennement depuis avant la naissance (in utero) jusqu’à la maturité sexuelle à des niveaux d’exposition quotidienne (ASC) environ 1,2 fois plus élevés que l’exposition humaine à la dose quotidienne recommandée de 150 mg.

Emtricitabine : Aucune augmentation de l’incidence d’anomalies et de malformations fœtales n’a été constatée lors d’études sur la toxicité embryo-fœtale de l’emtricitabine à des niveaux d’exposition (ASC) environ 60 fois plus élevés chez les souris et environ 120 fois plus élevés chez les lapins que chez les humains à la dose quotidienne recommandée.

L’emtricitabine n’a pas eu d’incidence sur la fertilité des rats mâles à des niveaux d’exposition d’environ 140 fois plus élevés ou chez les souris mâles ou femelles à des niveaux d’exposition d’environ 60 fois plus élevés (ASC) que l’exposition humaine à la dose quotidienne recommandée de 200 mg. La fertilité était normale chez la progéniture de souris exposées quotidiennement depuis avant la naissance (in utero) jusqu’à la maturité sexuelle à des niveaux d’exposition quotidienne (ASC) environ 60 fois plus élevés que l’exposition humaine à la dose quotidienne recommandée de 200 mg.

Ténofovir DF : Le ténofovir DF n’avait pas d’effets indésirables sur la fertilité ou sur le développement embryo-fœtal des rats à des doses de 450 mg/kg/jour et des lapins à des doses allant jusqu’à 300 mg/kg/jour (14 et 19 fois la dose chez l’humain en fonction des comparaisons de la surface corporelle).

Le ténofovir DF n’avait pas d’effets indésirables sur la fertilité ou la performance de reproduction générale des rats à des doses allant jusqu’à 600 mg/kg/jour. Au cours d’une étude sur la toxicité péri- et postnatale chez les rats, on a observé un sous-poids corporel chez les jeunes, une survie réduite et un retard de la maturation sexuelle à des doses maternotoxiques de 450 et 600 mg/kg (environ 14 et 19 fois la dose humaine, en fonction de la surface corporelle). Il n’y a eu aucun effet indésirable sur la croissance, le développement, le comportement ou les paramètres de reproduction à des doses non maternotoxiques (150 mg/kg/jour). Toxicologie particulière :

Pharmacologie de l’innocuité – allongement de l’intervalle QT

Cobicistat : Les études ex vivo sur le lapin et in vivo chez le chien laissent penser que le cobicistat a un faible potentiel d’allongement de l’intervalle QT et peut légèrement allonger l’intervalle PR et diminuer la fonction du ventricule gauche à des concentrations moyennes d’au moins 11 fois supérieures à l’exposition humaine à la dose quotidienne recommandée de 150 mg (voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Effets sur l’électrocardiogramme).

Dans une étude clinique chez l’homme portant sur 35 patients en bonne santé, les échocardiographies effectuées au départ et après avoir reçu 150 mg de cobicistat une fois par jour pendant au moins 15 jours n’indiquaient aucun changement cliniquement significatif de la fonction ventriculaire gauche.

Pour des informations supplémentaires concernant la toxicologie, la toxicologie reproductive, la mutagénicité et la cancérogénicité, veuillez consulter les monographies des produits EMTRIVA et VIREAD.