Flagystatin (Aventis Pharma) : monographie de produit

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

Infections vaginales mixtes à Trichomonas vaginalis et à Candida albicans.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à FLAGYSTATIN (métronidazole et nystatine), à l’un de ses constituants ou aux imidazolés.

Éviter l’administration orale de métronidazole chez les patientes présentant des troubles neurologiques en évolution ou des antécédents de dyscrasie sanguine, d’hypothyroïdisme ou d’hyposurrénalisme, à moins que, de l’avis du médecin, les avantages ne l’emportent sur les risques possibles pour les patientes.

MISES EN GARDE

Considérations générales

Le métronidazole s’est révélé carcinogène chez la souris et le rat (voir la section TOXICOLOGIE). On doit éviter l’emploi superflu de ce médicament et son utilisation durant une période prolongée doit être évaluée soigneusement. Son emploi doit être strictement réservé aux affections décrites à la section INDICATIONS.

La nystatine ne possède que peu ou pas d’activité anti-bactérienne tandis que le métronidazole exerce une activité sélective vis-à-vis certaines bactéries anaérobies; par conséquent, FLAGYSTATIN peut ne pas être efficace contre les infections vaginales bactériennes.

La nystatine n’est pas absorbée à travers les muqueuses; en conséquence, l’on n’observe pas d’effets systémiques à la suite d’applications locales du produit (voir la section PHARMACOLOGIE).

FLAGYSTATIN ne doit être prescrit qu’en présence évidente d’infestation ou de candidose à Trichomonas.

Une fois la candidose confirmée, il faut rechercher la présence de tout facteur pouvant favoriser la croissance fongique. Il est essentiel d’éliminer ces facteurs ou d’en contrer les effets pour éviter les récurrences.

Il est recommandé de traiter simultanément tous les sièges atteints par Candida (p. ex., infection intestinale et vaginale ou autre).

Hépatique

FLAGYSTATIN, une préparation contenant du métronidazole, doit être utilisé avec beaucoup de précaution chez les patients ayant des antécédents de concentrations élevées d’enzymes hépatiques ou de lésions hépatiques associées à l’administration antérieure de métronidazole (voir section EFFETS INDÉSIRABLES).

Des cas graves d’hépatotoxicité ou d’insuffisance hépatique aiguë, ayant parfois mené au décès, survenus très rapidement après le début du traitement, ont été signalés avec des produits à base de métronidazole à usage systémique chez des patients atteints du syndrome de Cockayne. Dans cette population, il convient donc d’utiliser FLAGYSTATIN seulement après avoir soigneusement évalué les risques et les avantages et uniquement s’il n'existe aucun autre choix de traitement. Il est impératif de procéder à des bilans hépatiques immédiatement avant le début du traitement, pendant et après le traitement, tant que la fonction hépatique ne se situe pas à l’intérieur des limites de la normale ou que les valeurs de départ ne sont pas atteintes. Si les valeurs du bilan hépatique augmentent de façon marquée pendant le traitement, il faut interrompre l’administration du médicament. Il faut aviser les patients atteints du syndrome de Cockayne de signaler immédiatement à leur médecin tout symptôme de lésions hépatiques possibles et de cesser de prendre FLAGYSTATIN.

PRÉCAUTIONS

Si le partenaire sexuel présente des symptômes d’infestation à Trichomonas, il devra aussi être traité avec du métronidazole, par voie orale, pour éviter une réinfestation.

L’efficacité des condoms ou des diaphragmes pourrait être réduite par les corps gras contenus dans les ovules vaginaux à base de nystatine et de métronidazole. Leur emploi n’est donc pas recommandé durant le traitement par FLAGYSTATIN.

L’injection de produits dans le vagin (douche, etc.), le port de tampons hygiéniques et l’utilisation de savon ayant un pH acide sur les organes génitaux peuvent promouvoir la réplication fongique et sont donc à éviter durant le traitement.

Il est possible que des effets indésirables observés au cours d’un traitement oral par le métronidazole ou la nystatine se produisent au cours de l’administration vaginale de FLAGYSTATIN.

Aviser les malades de ne pas consommer d’alcool durant le traitement par FLAGYSTATIN et au moins une journée après celui-ci, vu le risque de réactions avec le métronidazole semblables à celles que l’on observe avec le disulfirame.

Bien qu’aucune anomalie hématologique persistante n’ait été observée durant les études cliniques, il convient de contrôler la formule leucocytaire (totale et différentielle) avant et après l’administration de métronidazole, surtout s’il faut répéter le traitement.

Il faut surveiller l’apparition de réactions indésirables au métronidazole, telles que neuropathie périphérique ou centrale (paresthésie, ataxie, étourdissements et convulsions).

FLAGYSTATIN doit être utilisé avec prudence en présence de troubles nerveux périphériques et centraux graves, qu’ils soient évolutifs ou chroniques, car le métronidazole peut aggraver l’atteinte neurologique.

Interrompre le traitement par le métronidazole si l’on note de l’ataxie ou d’autres symptômes d’atteinte du SNC.

FLAGYSTATIN doit être administré avec prudence aux patientes atteintes d’encéphalopathie hépatique.

Les patients qui ont une grave maladie du foie métabolisent le métronidazole plus lentement, ce qui provoque l’accumulation du métronidazole et de ses métabolites dans le plasma. Par conséquent, il faut administrer à de tels patients des doses de FLAGYSTATIN inférieures à celles qui sont habituellement recommandées, en usant de prudence.

Il faut aviser les patientes que leurs urines peuvent être plus foncées pendant la prise de FLAGYSTATIN (effet du métabolite du métronidazole).

Grossesse

Le métronidazole traverse la barrière placentaire. Bien qu’il ait été donné à des femmes enceintes sans provoquer de complications apparentes, on ignore ses effets sur l’organogenèse humaine; il vaut mieux l’éviter pendant la grossesse et ne pas administrer le produit pendant les trois premiers mois.

On ne dispose d’aucune donnée fiable sur la tératogénicité de la nystatine issue d’études animales. Son emploi doit être évité, à moins que les avantages pour la mère ne l’emportent sur les risques possibles pour le fœtus ou le bébé.

Il ne faut pas utiliser l’applicateur après le 7^e mois de la grossesse.

Allaitement

Comme le métronidazole est excrété dans le lait humain, il faut éviter de le prendre durant l’allaitement.

On ne sait pas si la nystatine passe dans le lait maternel.

Amoindrissement des facultés

Il faut informer les patientes du risque de confusion, d’étourdissements, d’hallucinations, de convulsions ou de troubles oculaires associé au métronidazole, et les aviser d’éviter toute tâche pouvant se révéler dangereuse (p. ex., conduite automobile, utilisation de machines) en présence de tels symptômes.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Il faut garder à l’esprit que les interactions médicamenteuses généralement associées à l’administration orale de métronidazole ou de nystatine peuvent se produire avec l’administration vaginale de ces agents (FLAGYSTATIN).

Alcool : il faut éviter la consommation d’alcool et la prise de médicaments contenant de l’alcool pendant le traitement et au moins 1 jour par la suite, vu le risque de réaction semblable à celle qu’on observe avec le disulfirame (effet antabuse; bouffées vasomotrices, vomissements, tachycardie).

Busulfan : le métronidazole peut faire augmenter les concentrations plasmatiques du busulfan, ce qui peut mener à une intoxication aiguë par le busulfan.

Cyclosporine : les concentrations sériques de cyclosporine risquent d’augmenter. Si l’administration concomitante avec le métronidazole est nécessaire, il faut surveiller étroitement les taux sériques de cyclosporines et de créatinine.

Disulfirame : des réactions psychotiques ont été signalées lors de la prise concomitante de métronidazole et de disulfirame.

5-fluorouracile : l’administration concomitante de métronidazole réduit la clairance de la 5-fluorouracile, ce qui augmente les effets toxiques de cette dernière.

Lithium : le métronidazole peut faire augmenter les concentrations plasmatiques du lithium. Il faut surveiller les taux plasmatiques de lithium, de créatinine et des électrolytes pendant l’administration concomitante de lithium et de métronidazole.

Anticoagulothérapie orale (warfarine) : l’effet anticoagulant est accentué et le risque hémorragique est accru dû à une réduction du catabolisme hépatique. En cas d’administration concomitante avec le métronidazole, il faut mesurer le temps de Quick plus souvent et ajuster l’anticoagulothérapie au besoin.

Phénytoïne ou phénobarbital : l’élimination du métronidazole peut être accrue, ce qui se traduit par une baisse des concentrations plasmatiques du médicament. Chez des patients recevant un traitement d’entretien par la phénytoïne, celle-ci a atteint un taux sanguin toxique après l’administration orale de métronidazole. Les taux de phénytoïne ont regagné le seuil thérapeutique après l’arrêt du traitement par le métronidazole.

EFFETS INDÉSIRABLES

Les effets indésirables observés au cours d’un traitement par FLAGYSTATIN sont peu nombreux et bénins : sensation de brûlure ou d’irritation vaginales. Le goût amer, les nausées et les vomissements déjà constatés avec le métronidazole ont surtout été observés lorsque celui-ci était administré par voie orale en même temps que le traitement local par FLAGYSTATIN.

Au cours des essais cliniques avec FLAGYSTATIN, certaines réactions, qui ne sont pas nécessairement dues au produit, ont été notées : taches de pigmentation cutanée dans la région des genoux, boursouflures sur tout le corps, douleur et œdème aux poignets et aux chevilles, prurit, céphalées, langue saburrale et fatigue.

Sont listés ci-après d’autres effets indésirables associés au métronidazole généralement observés après l’administration orale ou i.v. de métronidazole et à la nystatine :

Troubles sanguins et lymphatiques

Métronidazole : éosinophilie transitoire, neutropénie; des cas d’agranulocytose et de thrombocytopénie ont été signalés.

Troubles cardiaques

Métronidazole : palpitations et douleur thoracique.

Troubles oculaires

Métronidazole : troubles visuels passagers, tels que diplopie, myopie, vision trouble, diminution de l’acuité visuelle et altération de la vision en couleur. On a rapporté des cas de neuropathie/névrite optiques.

Troubles de l’oreille et du labyrinthe :

• Déficience auditive/perte de l’ouïe (y compris hypoacousie, surdité, surdité neurosensorielle)
• Acouphène

Troubles gastro-intestinaux

Métronidazole : diarrhée, nausées, vomissements, détresse épigastrique, douleur épigastrique, dyspepsie, constipation, langue saburrale, xérostomie, dysgueusie (y compris goût métallique) et mucosité orale. Des cas de pancréatite réversible ont été rapportés.

Troubles généraux/touchant le point d’administration

Métronidazole : des cas de thrombophlébite sont survenus après l’administration i.v.; on a signalé des cas de fièvre.

Troubles hépatobiliaires

Métronidazole : une augmentation des enzymes hépatiques (ASAT, ALAT, phosphatase alcaline), ainsi que des cas d’hépatite cholestatique ou mixte et de lésions hépatocellulaires, s’accompagnant parfois d’ictère, ont été signalés.

Des cas d’insuffisance hépatique nécessitant une greffe ont été signalés chez des patients traités avec le métronidazole en association avec d’autres antibiotiques.

Des cas graves d’hépatotoxicité ou d’insuffisance hépatique aiguë, ayant parfois mené au décès, ont été signalés avec des produits à base de métronidazole chez des patients atteints du syndrome de Cockayne.

Troubles du système immunitaire

Métronidazole : œdème de Quincke, choc anaphylactique.

Nystatine : des réactions d’hypersensibilité peuvent se produire.

Infections et infestations

Métronidazole : des cas de colite pseudomembraneuse ont été signalés.

Troubles métaboliques et nutritionnels

Métronidazole : on a rapporté des cas d’anorexie.

Troubles du système nerveux

Métronidazole : convulsions, neuropathie sensorielle périphérique, ataxie transitoire, étourdissements, somnolence, insomnie, céphalées et méningite aseptique.

Des cas d’encéphalopathie (confusion) et de syndrome cérébelleux subaigu (ataxie, dysarthrie, trouble de la démarche, nystagmus et tremblements) ont été rapportés, lesquels peuvent se résorber à l’arrêt du traitement par le métronidazole.

Troubles psychiatriques

Métronidazole : troubles psychiatriques y compris confusion et hallucinations. Humeur déprimée.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Métronidazole : réactions d’hypersensibilité y compris bouffées vasomotrices, urticaire éruptions pustuleuses. Éruption cutanée, prurit, et éruption médicamenteuse fixe. On a signalé des cas du syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et de nécrolyse épidermique toxique (NÉT). Plusieurs de ces rapports de cas ont révélé l’usage de médicaments concomitants communément associés avec le SJS ou la NÉT.

Nystatine : on a signalé des cas d’irritation ou de sensibilisation locales après l’application locale; en pareil cas, cesser le traitement. Des réactions cutanées (syndrome de Stevens-Johnson, entre autres) ont été rapportées.

Autres

Métronidazole : prolifération de Candida albicans dans le vagin, sécheresse et sensation de brûlure vaginales, dysurie et céphalées. Des baisses réversibles des lipides sériques ont été signalées. Un cas de gynécomastie a été rapporté; il s’est résorbé à l’arrêt du traitement par le métronidazole.

Nystatine : La nystatine n’est pas absorbée à travers les muqueuses; en conséquence, l’on n’observe pas d’effets systémiques à la suite d’applications locales du produit (voir la section PHARMACOLOGIE).

SYMPTÔMES ET TRAITEMENT DU SURDOSAGE

Symptômes

Aucun cas d’empoisonnement aigu accidentel de FLAGYSTATIN n’a encore été signalé. Cependant, on a rapporté l’ingestion orale de doses uniques de métronidazole pouvant atteindre 12 g (tentatives de suicide et surdosages accidentels), dont les seuls symptômes ont été des vomissements, une ataxie et une légère désorientation.

L’administration orale de doses massives de nystatine peut également provoquer des troubles gastro-intestinaux (nausées, vomissements et diarrhée).

Traitement

Il n’y a pas d’antidote spécifique. L’administration de charbon activé peut favoriser l’élimination du médicament non absorbé. On recommande l’instauration de mesures de soutien générales.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Introduire profondément dans le vagin chaque soir, pendant 10 jours consécutifs, un ovule vaginal.

Si, après 10 jours, la guérison n’est pas obtenue, un deuxième traitement peut être administré.

Si Trichomonas vaginalis n’est pas complètement éliminé, administrer par voie orale 250 mg de métronidazole deux fois par jour, pendant 10 jours.

Il ne faut pas utiliser l’applicateur après le 7^e mois de la grossesse.

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

FLAGYSTATIN est une préparation dont la dose par application vaginale est de 500 mg de métronidazole (a) et de 100 000 UI de nystatine (b).

Formule développée

1. a)

   Métronidazole

   1. b)

      Nystatine

      La nystatine est une substance, ou un mélange d’au moins deux substances, résultant de la croissance de

      Streptomyces noursei.

Formule moléculaire a) C₆H₉N₃O₃

1. b) Sans objet - la nystatine est un mélange d’au moins deux substances.

Poids moléculaire a) 171,2

1. b) Sans objet - la nystatine est un mélange d’au moins deux substances.

Appellation chimique a) 1H-Imidazole-1-ethanol,2-methyl-5-nitro ou

2-Methyl-5-nitroimidazole-1-ethanol.

1. b) nystatine

Description

Le métronidazole se présente sous forme de cristaux inodores ou de poudre cristalline de couleur blanche à jaune pâle. Il est stable dans l’air, mais devient plus foncé lorsqu’il est exposé à la lumière. Il est soluble dans l’acide chlorhydrique (rapport de 1:2), moyennement soluble dans l’eau et l’alcool, et légèrement soluble dans le chloroforme et l’éther.

La nystatine est un antifongique du groupe des antibiotiques polyènes, produit par la croissance de Streptomyces noursei. C’est une poudre jaune à beige pâle dont l’odeur rappelle celle des céréales. Hygroscopique, elle est affectée par l’exposition prolongée à la lumière, à la chaleur et à l’air. Elle est très soluble dans le diméthylformamide et le diméthylsulfoxyde, légèrement à moyennement soluble dans le méthanol, l’alcool propylique et l’alcool butylique, pratiquement insoluble dans l’eau et l’alcool, et insoluble dans le chloroforme et l’éther.

STABILITÉ ET CONSERVATION

Conserver les ovules à la température ambiante, entre 15 et 25 ºC; protéger de la lumière.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Ovules vaginaux à 500 mg de métronidazole et 100 000 UI de nystatine. Boîtes de 10 ovules avec applicateur.

Ingrédient non médicinal : glycérides d’acides gras saturés.

PHARMACOLOGIE

L’effet du métronidazole est minime, voire nul sur les systèmes cardiovasculaire, respiratoire ou nerveux autonome du chien, du rat et de la souris.

L’activité in vitro a été étudiée en ajoutant du métronidazole en concentrations décroissantes à une série de cultures de Trichomonas vaginalis maintenues à 37 ºC. Dilué selon un rapport de 1:400 000, le métronidazole tue jusqu’à 99 % des souches de Trichomonas en 24 heures.

In vivo, l’injection sous-cutanée de 0,5 mL d’une culture de Trichomonas vaginalis, vieille de 48 heures, dans la région dorsale de souris traitées et de souris témoins permet d’observer, 7 jours plus tard, la présence chez les animaux témoins, de multiples abcès très riches en Trichomonas alors que les souris traitées à la dose orale de 12,5 mg par kg de métronidazole par jour présentent un tissu sous-cutané normal exempt de Trichomonas.

La nystatine n’est pas absorbée à travers les muqueuses; en conséquence, l’on n’observe pas d’effets systémiques à la suite d’applications locales du produit.

In vitro, la nystatine a une activité fongistatique sur Candida albicans, à une concentration de 3,12 µg/mL (4,4 – 6,2 UI/mL), en milieu liquide. On observe une activité fongicide après 5 heures de contact avec 1000 µg/mL (1400 – 2000 UI/mL) ou après 24 heures avec 100 µg/mL (140 – 200 UI/mL).

In vivo, des lapins ont été infestés par administration orale de 2,5 x 10⁸ cellules de Candida albicans. Un traitement de 50 mg/kg (100 000 UI/kg) per os, pendant 3 jours consécutifs, a réduit le nombre de microorganismes dans les selles de quelques millions à moins de 20 cellules de levure par gramme.

La mortalité, chez les lapins infestés par Candida albicans par voie i.v., est habituellement de 100 %. Elle est réduite à 62,5 % lorsqu’on administre, par voie sous-cutanée, 20 mg (40 000 UI) de nystatine deux fois par jour, pendant quatre jours.

Le métronidazole et la nystatine ne montrent pas d’antagonisme in vitro. Il a aussi été démontré qu’en association (dans la proportion de 5 µg de métronidazole pour l’unité de nystatine, comme on les retrouve dans les comprimés vaginaux de FLAGYSTATIN), la nystatine n’altère pas l’activité trichomonacide du métronidazole et que celui-ci n’affecte pas l’activité de la nystatine contre Candida albicans. De plus, des quantités plus grandes de métronidazole n’ont pas eu d’effets contraires sur l’activité de la nystatine, et vice versa.

Il a également été démontré que les comprimés vaginaux, les ovules et la crème à base de métronidazole et de nystatine exercent sur Trichomonas vaginalis et Candida albicans une activité semblable à celle de chacun de leurs composants.

TOXICOLOGIE

Tolérance locale

Les comprimés vaginaux FLAGYSTATIN ont été administrés pendant 30 jours à 6 singes rhésus femelles. La comparaison avec un groupe sous placebo n’a révélé aucun effet relié au produit quant à l’apparence de la muqueuse, au comportement, aux signes de toxicité ni aux valeurs sanguines et biochimiques. Aucune altération spécifique et constante, à l’examen macroscopique et microscopique du vagin ou du col, n’a pu être mise en évidence chez les animaux traités.

Toxicité aiguë

La toxicité aiguë du métronidazole administré par voie orale s’observe à 4,35 g/kg chez la souris et à 5 g/kg chez le rat.

Par la même voie, des doses de 7,68 millions d’UI/kg de nystatine chez le rat, et de 8,1 à 12,5 millions d’UI/kg chez la souris, ne se sont pas avérées toxiques. Par voie i.p., les DL₅₀ varient de 29 430 à 50 040 UI/kg chez la souris et de 85 068 à 93 440 UI/kg chez le rat.

Toxicité subaiguë

Chez le rat, des doses ayant atteint 1000 mg/kg per os de métronidazole pendant 30 jours ont été bien tolérées. Des chiens recevant jusqu’à 50 mg/kg pendant un mois n’ont pas présenté de signes de toxicité, tandis que d’autres, soumis à des doses allant jusqu’à 225 mg/kg pendant 6 mois, ont manifesté de l’ataxie, de la rigidité musculaire et des tremblements. Ces réactions pourraient être imputables à une différence propre à l’espèce, ajoutée à l’administration prolongée de doses élevées.

Chez le rat traité à des doses orales quotidiennes de 121 000 à 810 000 UI/kg de nystatine pendant 3 mois on n’a observé aucun effet sur les globules rouges ou blancs. Aux plus faibles doses, de la diarrhée, un ralentissement de la croissance et des écoulements nasaux ont été notés. Parmi les animaux qui ont reçu 810 000 UI/kg chaque jour, on a observé des cas d’irritation gastro-intestinale, de diarrhée, d’émaciation et de déshydratation, ainsi que des cas de mortalité. Chez les chiens, des doses orales allant jusqu’à 450 000 UI/kg, pendant des périodes variant de 185 à 217 jours, n’ont produit aucun changement histologique des organes.

Carcinogenèse - mutagenèse

Le métronidazole s’est révélé carcinogène chez la souris et le rat, mais pas chez le hamster. Le métronidazole a fait preuve d’effets mutagènes sur des bactéries in vitro. Or, des études menées in vitro sur des cellules mammaliennes, et in vivo auprès de rongeurs et d’humains, n’ont pas permis de conclure avec certitude que le métronidazole exerce des effets mutagènes.

Par conséquent, l’administration de FLAGYSTATIN durant une période prolongée doit être évaluée soigneusement (voir la section MISES EN GARDE).

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