Fludarabine Phosphate for Injection (Teva Canada) : monographie de produit

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TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections sans objet au moment de l’autorisation du produit ne figurent pas aux présentes.

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TABLE DES MATIÈRES ............................................................................................................ 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ..................................... 4

1 INDICATIONS .............................................................................................................. 4

1.1 Enfants .................................................................................................................... 4

1.2 Personnes âgées ..................................................................................................... 4

2 CONTRE-INDICATIONS ................................................................................................ 4

3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES......................... 5

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ............................................................................... 5

4.1 Considérations posologiques .................................................................................. 5

4.2 Dose recommandée et ajustement posologique ................................................... 6

4.4 Administration ........................................................................................................ 6

5 SURDOSAGE ............................................................................................................... 6

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ....... 7

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ............................................................................. 7

7.1 Cas particuliers ...................................................................................................... 14

7.1.1 Grossesse .......................................................................................................... 14

7.1.2 Allaitement ........................................................................................................ 14

7.1.3 Enfants .............................................................................................................. 14

7.1.4 Personnes âgées ............................................................................................... 15

8 EFFETS INDÉSIRABLES ............................................................................................... 15

8.1 Aperçu des effets indésirables .............................................................................. 15

8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques ................................... 15

8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit ...................... 18

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ......................................................................... 19

9.1 Interactions médicamenteuses graves ................................................................. 19

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses.......................................................... 19

9.3 Interactions médicament-comportement ............................................................ 20

9.4 Interactions médicament-médicament ................................................................ 20

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9.5 Interactions médicament-aliments....................................................................... 20

9.6 Interactions médicament-plantes médicinales .................................................... 20

9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire.............................................. 20

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE ..................................................................................... 20

10.1 Mode d’action ....................................................................................................... 20

10.3 Pharmacocinétique ............................................................................................... 21

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT ......................................................... 33

12 DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION ....................................................... 33

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES....................................................................... 35

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ................................................................... 35

14 ESSAIS CLINIQUES ..................................................................................................... 36

14.1 Conception de l’essai et caractéristiques démographiques de l’étude ............... 36

14.2 Résultats de l’étude .............................................................................................. 36

15 MICROBIOLOGIE ....................................................................................................... 38

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ................................................................................... 38

17 MONOGRAPHIE AYANT SERVI DE RÉFÉRENCE .......................................................... 66

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT, À L’INTENTION DES PATIENTS .............................. 67

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PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

PHOSPHATE DE FLUDARABINE POUR INJECTION (phosphate de fludarabine) est indiqué pour :

• le traitement de seconde intention de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) et du lymphome non hodgkinien (LNH) de faible malignité chez les patients chez qui le traitement classique a échoué.

1.1 Enfants

Enfants (< 18 ans) : Faute de données à sa disposition, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication d’emploi chez les enfants.

1.2 Personnes âgées

L’emploi du phosphate de fludarabine chez les personnes âgées (> 75 ans) est peu documenté, aussi faut-il faire preuve de prudence lorsque l’on administre PHOSPHATE DE FLUDARABINE POUR INJECTION à ces patients. Il existe une corrélation entre la clairance de la créatinine et la clairance totale de la 2F-ara-A, principal métabolite plasmatique de la fludarabine, ce qui indique l’importance de la voie d’excrétion rénale pour l’élimination du composé. Une augmentation de l’exposition totale de l’organisme (aire sous la courbe [ASC] de la 2F-ara-A) a été observée chez les patients atteints d’insuffisance rénale. On ne dispose que de données cliniques limitées sur le traitement par la fludarabine de patients atteints d’insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 70 mL/min). Étant donné la fréquence de l’insuffisance rénale chez les patients de plus de 70 ans, la clairance de la créatinine doit être mesurée chez les personnes âgées que l’on envisage de traiter par la fludarabine. Si la clairance de la créatinine se situe entre 30 et 70 mL/min, on recommande une réduction de la dose pouvant aller jusqu’à 50 % et une surveillance étroite du profil hématologique, afin de déceler tout signe de toxicité. De plus, le traitement par PHOSPHATE DE FLUDARABINE POUR INJECTION est contre-indiqué chez les insuffisants rénaux dont la clairance de la créatinine est < 30 mL/min (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

2 CONTRE-INDICATIONS

• Hypersensibilité au médicament ou à l’un des ingrédients du médicament ou des composants du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT de la monographie de produit.
• Présence d’insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 30 mL/min).

• Présence d’anémie hémolytique décompensée.

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• Une incidence inacceptable de toxicité pulmonaire mortelle a été observée au cours d’une étude clinique sur le traitement de la LLC réfractaire dans laquelle le phosphate de fludarabine a été administré en concomitance avec de la pentostatine (désoxycoformycine). Par conséquent, l’emploi de PHOSPHATE DE FLUDARABINE POUR INJECTION en concomitance avec la pentostatine est contre-indiqué.

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ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES

Mises en garde et précautions importantes

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

Il convient de noter que la dose doit être réduite jusqu’à 50 % chez les patients présentant une altération de la fonction rénale (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 70 mL/min). De plus, le traitement par PHOSPHATE DE FLUDARABINE POUR INJECTION est contre-indiqué chez les insuffisants rénaux dont la clairance de la créatinine est < 30 mL/min (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Incompatibilités

La préparation pour usage intraveineux ne doit pas être mélangée à d’autres médicaments.

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4.2 Dose recommandée et ajustement posologique

La dose initiale habituelle de PHOSPHATE DE FLUDARABINE POUR INJECTION est de 25 mg/m²/j, administrée par voie intraveineuse sur une période d’environ 30 minutes, pendant 5 jours, tous les 28 jours. On peut diminuer la dose en présence de toxicité hématologique ou non hématologique. Santé Canada n’a pas autorisé d’indication d’emploi chez les enfants.

La durée du traitement dépend de l’efficacité de ce dernier et de la tolérance du patient à l’égard du médicament. PHOSPHATE DE FLUDARABINE POUR INJECTION doit être administré jusqu’à obtention de la réponse maximale (rémission complète ou partielle, ce qui prend habituellement 6 cycles), après quoi le traitement doit être interrompu.

4.4 Administration

Aucune irritation locale n’a été observée après l’administration paraveineuse, intra-artérielle ou intramusculaire d’une solution aqueuse renfermant 7,5 mg/mL de phosphate de fludarabine lors d’études menées chez l’animal, même dans les cas où l’injection n’a pas été réalisée au bon endroit.

On recommande fortement de n’administrer PHOSPHATE DE FLUDARABINE POUR INJECTION que par voie intraveineuse. On ne signale toutefois aucun cas où l’administration paraveineuse de phosphate de fludarabine a entraîné de graves effets indésirables locaux. Il faut cependant éviter toute administration paraveineuse accidentelle.

PHOSPHATE DE FLUDARABINE POUR INJECTION est offert sous forme de préparation pour usage parentéral. Chaque millilitre de solution contient 25 mg de phosphate de fludarabine, 25 mg de mannitol et 3,30 mg d’hydroxyde de sodium. Le pH de la solution résultante se situe entre 6,0 et 7,1.

Aux fins d’administration par perfusion intraveineuse avec des sacs en PVC, le produit doit être dilué davantage dans une solution de dextrose pour injection à 5 % USP, ou de chlorure de sodium pour injection à 0,9 % USP, de façon à obtenir une concentration de 1 mg/mL.

Utiliser la solution dans les 24 heures si elle est gardée à la température ambiante ou dans les 72 heures si elle est gardée au réfrigérateur.

5 SURDOSAGE

L’administration de doses de phosphate de fludarabine supérieures aux doses recommandées a été associée à la leucoencéphalopathie, à la leucoencéphalopathie toxique aiguë ou au syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)/syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPR). Les symptômes de ces maladies peuvent être retardés et irréversibles et comprendre des maux de tête, de la nausée et des vomissements, des

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convulsions, des troubles de la vue, comme la cécité, une modification du sensorium, des lésions neurologiques focales, le coma et la mort. Névrite optique et papillite, confusion, somnolence, agitation, paraparésie/quadriparésie, spasticité musculaire et incontinence sont d’autres effets possibles. L’administration de doses élevées est également associée à une myélosuppression se manifestant par une thrombocytopénie et une neutropénie.

On ne connaît pas d’antidote particulier contre la fludarabine. En cas de surdosage, interrompre le traitement et assurer le maintien des fonctions vitales.

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Tableau 1 – Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

PHOSPHATE DE FLUDARABINE POUR INJECTION est offert en fioles à usage unique de 2 mL contenant 50 mg de phosphate de fludarabine, 50 mg de mannitol et 6,60 mg d’hydroxyde de sodium. Offert en boîtes contenant une seule fiole dont le bouchon n’est pas fait de latex de caoutchouc naturel.

pH

6,0 – 7,1

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Veuillez consulter la section 3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES.

Généralités

PHOSPHATE DE FLUDARABINE POUR INJECTION est un agent antinéoplasique puissant qui peut avoir des effets toxiques importants. On doit donc observer le patient de près, afin de déceler tout signe de toxicité hématologique ou non hématologique pendant le traitement. On

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recommande de faire des analyses périodiques du sang périphérique afin de déceler la présence de neutropénie, de thrombopénie, d’anémie ou de leucopénie.

La vaccination au moyen de virus vivants doit être évitée pendant et après le traitement par PHOSPHATE DE FLUDARABINE POUR INJECTION.

Pouvoir carcinogène et pouvoir mutagène

Une évolution et une transformation de la maladie (p. ex. syndrome de Richter) ont souvent été signalées chez des patients atteints de LLC (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Peau).

Conduite de véhicules et utilisation de machines

PHOSPHATE DE FLUDARABINE POUR INJECTION risque de réduire la capacité à conduire ou à utiliser des machines, car des cas de fatigue, de faiblesse, de troubles de la vue, de confusion, d’agitation et de convulsions ont été observés.

Système endocrinien et métabolisme

Un syndrome de lyse tumorale lié au traitement par le phosphate de fludarabine a été observé chez des patients atteints de LLC et porteurs de tumeurs volumineuses. Comme PHOSPHATE DE FLUDARABINE POUR INJECTION peut induire une réponse dès la première semaine de traitement, il faut prendre les précautions qui s’imposent chez les patients qui risquent de présenter cette complication.

Appareil digestif

Des nausées/vomissements et/ou de la diarrhée ont été observés chez 38 % des patients ayant reçu du phosphate de fludarabine par voie orale dans les études cliniques. Dans la plupart des cas, la gravité était légère ou modérée (échelle de toxicité de l’Organisation mondiale de la santé [OMS]). Seul un petit pourcentage de patients présentant des nausées/vomissements (environ 1 %) et de la diarrhée (environ 5 %) ont dû recevoir un traitement. Les patients chez qui on observe de longs épisodes de nausées/vomissements et de diarrhée doivent être suivis de près, afin d’éviter tout risque de déshydratation.

Système hématopoïétique

Il faut faire preuve de prudence et tenir soigneusement compte des avantages du médicament par rapport aux risques qu’il comporte avant d’administrer PHOSPHATE DE FLUDARABINE POUR INJECTION à des patients en mauvaise santé, surtout si leur fonction médullaire est gravement atteinte (thrombocytopénie, anémie ou granulocytopénie), s’ils souffrent d’un déficit immunitaire ou s’ils ont des antécédents d’infection opportuniste. Il faut envisager

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l’administration d’un traitement prophylactique chez les patients exposés aux infections opportunistes (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Comme PHOSPHATE DE FLUDARABINE POUR INJECTION peut entraîner une myélosuppression grave, notamment une thrombocytopénie, une anémie, une leucopénie ou une neutropénie, son administration nécessite une surveillance attentive du profil hématologique. Au cours d’une étude de phase I menée chez des patients porteurs de tumeurs solides, le nadir de la granulocytose a été atteint en 13 jours (valeur médiane ; plage de 3 à 25 jours), et le nadir de la numération plaquettaire, en 16 jours (valeur médiane ; plage de 2 à 32 jours). La plupart des patients présentaient des anomalies du profil hématologique au début de l’étude, anomalies dues à la maladie comme telle ou à un traitement myélosuppresseur antérieur. Une myélosuppression cumulative peut survenir. Bien que la myélosuppression provoquée par la chimiothérapie soit souvent réversible, le traitement par PHOSPHATE DE FLUDARABINE POUR INJECTION commande une étroite surveillance du profil hématologique.

On a signalé plusieurs cas d’hypoplasie ou d’aplasie des trois lignées myéloïdes ayant entraîné une pancytopénie, ou parfois même la mort, chez des patients adultes. La durée de la cytopénie cliniquement significative variait d’environ 2 mois à un an. Ces épisodes sont survenus chez des patients qui avaient reçu ou non un traitement au préalable.

Des phénomènes auto-immuns menaçant le pronostic vital, voire mortels (p. ex. anémie hémolytique et thrombocytopénie auto-immunes, purpura thrombocytopénique, pemphigus, hémophilie acquise et syndrome d’Evans) se sont produits pendant ou après un traitement par le phosphate de fludarabine chez des patients présentant ou non des antécédents de manifestations auto-immunes ou un test de Coombs positif. Ces patients étaient en rémission ou non. Les corticostéroïdes peuvent ou non être efficaces dans le traitement de ces réactions hémolytiques. Une étude a été effectuée auprès de 31 patients présentant une anémie hémolytique associée au traitement par le phosphate de fludarabine. Comme la reprise du traitement par le phosphate de fludarabine a été associée à une récurrence de l’anémie hémolytique chez la majorité de ces patients (90 %), la reprise du traitement doit être évitée dans ces cas. Les mécanismes qui prédisposent à l’apparition de cette complication n’ont pas été élucidés. Il faut examiner et surveiller étroitement les patients traités par PHOSPHATE DE FLUDARABINE POUR INJECTION, afin de déceler tout signe d’anémie hémolytique auto-immune (diminution de l’hémoglobine liée à une hémolyse et à un test de Coombs positif). Une hémolyse commande l’arrêt du traitement par PHOSPHATE DE FLUDARABINE POUR INJECTION. La transfusion de sang irradié et l’administration de corticostéroïdes sont les mesures thérapeutiques les plus courantes en cas d’anémie hémolytique auto-immune.

Fonctions hépatique/biliaire/pancréatique

Il n’existe pas de données sur l’emploi du phosphate de fludarabine chez les insuffisants hépatiques. PHOSPHATE DE FLUDARABINE POUR INJECTION doit donc être administré avec prudence chez ces patients, et uniquement si les avantages prévus l’emportent sur les risques

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éventuels.

Système immunitaire

De cas de réaction du greffon contre l’hôte (réaction des lymphocytes immunocompétents transfusés contre l’hôte) ont été observés après une transfusion de sang non irradié à des patients traités par le phosphate de fludarabine. Ces réactions se sont fréquemment soldées par le décès. Par conséquent, afin de réduire au minimum le risque de réaction du greffon contre l’hôte, seuls des produits sanguins irradiés doivent être utilisés chez les patients qui ont reçu ou qui vont recevoir PHOSPHATE DE FLUDARABINE POUR INJECTION et qui ont besoin d’une transfusion.

Surveillance et épreuves de laboratoire

Le profil hématologique (particulièrement les neutrophiles et les plaquettes) et les paramètres biologiques du sang doivent être surveillés à intervalles réguliers pendant le traitement.

Lymphocytotoxicité chez l’être humain

La lymphocytotoxicité du phosphate de fludarabine a été évaluée chez 11 patients atteints d’un cancer non hématologique réfractaire au traitement classique. Chaque patient a reçu du phosphate de fludarabine pendant 5 jours, à des doses de 18 à 40 mg/m²/j administrées par perfusion intraveineuse.

Les sous-populations de lymphocytes ont été dénombrées avant le traitement, puis 4 heures après la perfusion le 5^e jour du traitement. Une lymphocytopénie d’installation rapide mais réversible a été observée. Le nombre total de lymphocytes T a chuté pendant tous les cycles de traitement ; la baisse du nombre moyen absolu de lymphocytes T était de 90 %. Toutes les principales sous-populations lymphocytaires T ont été touchées. La réduction moyenne du nombre de lymphocytes B a été de 50 %. Le traitement par le phosphate de fludarabine a considérablement réduit le nombre total de mononucléaires, de lymphocytes T et de lymphocytes non T et non B. Le nombre de lymphocytes B n’a cependant pas varié.

Ces résultats indiquent que les lymphocytes T sont plus sensibles aux effets cytotoxiques du phosphate de fludarabine que les lymphocytes B.

Système nerveux

L’administration du phosphate de fludarabine peut être associée à la leucoencéphalopathie, à la leucoencéphalopathie toxique aiguë ou au syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)/syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPR).

Ces maladies peuvent survenir :

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• à la dose recommandée, le plus souvent

  • lorsque le phosphate de fludarabine est administré à la suite d’un traitement par des médicaments connus pour être associés à la leucoencéphalopathie, à la leucoencéphalopathie toxique aiguë ou au syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible ou en combinaison avec de tels médicaments ;
  • lorsque le phosphate de fludarabine est administré chez des patients ayant subi une radiothérapie de la tête ou de l’organisme entier, chez des patients présentant une réaction du greffon contre l’hôte, chez des insuffisants rénaux ou encore chez des patients ayant subi une greffe de cellules souches hématopoïétiques ;
• à des doses supérieures à la dose recommandée.

Administré à fortes doses à des patients atteints de leucémie aiguë au cours d’études visant à déterminer la posologie optimale, le phosphate de fludarabine a été associé à un syndrome apparaissant tardivement et caractérisé par la cécité, le coma et la mort. Les symptômes sont survenus 21 à 60 jours après l’administration du médicament (toutefois, dans le cadre de la pharmacovigilance, des cas de neurotoxicité ont été observés plus tôt et plus tard qu’au cours des essais cliniques). Une démyélinisation a été observée, en particulier dans les aires occipitales du cortex cérébral. Dans la majorité des cas, ces effets sont survenus chez des patients ayant reçu environ 4 fois la dose recommandée par voie intraveineuse (96 mg/m²/j pendant 5 à 7 jours). Sur les 36 patients ayant reçu de fortes doses de phosphate de fludarabine (cycles de traitement d’une durée de 5 à 7 jours, à raison de ≥ 96 mg/m²/j), 13 sujets (36,1 %) ont présenté des troubles neurologiques graves, alors que chez 443 patients à qui on avait administré de faibles doses (cycles de traitement d’une durée de 5 jours, à raison de ≤ 40 mg/m²/j), 1 seul (0,2 %) a présenté de tels troubles neurologiques. Seuls quelques patients ayant reçu des doses se situant dans les limites de la dose recommandée pour traiter la LLC et les LNH de faible malignité ont connu des effets toxiques graves mais peu fréquents (coma, crises épileptiques et agitation) ou inhabituels (confusion) touchant le SNC.

Les symptômes de la leucoencéphalopathie, de la leucoencéphalopathie toxique aiguë ou du syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)/syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPR) peuvent comprendre des maux de tête, des nausées et des vomissements, des convulsions, des troubles de la vue, comme une perte de vision, une modification du sensorium et des lésions neurologiques focales. D’autres effets peuvent être observés, notamment la névrite optique et la papillite, la confusion, la somnolence, l’agitation, la paraparésie/quadriparésie, la spasticité musculaire, l’incontinence et le coma.

Les symptômes neurologiques peuvent survenir tardivement, voire après l’interruption du traitement. Ainsi des cas d’encéphalopathie tardive ont-ils été signalés jusqu’à 4,8 ans suivant la prise de fludarabine.

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La leucoencéphalopathie, la leucoencéphalopathie toxique aiguë et le SEPR/SLPR peuvent être irréversibles, mettre la vie en danger ou être mortels.

On ne connaît pas les effets de l’administration à long terme du phosphate de fludarabine sur le SNC. Toutefois, au cours de certaines études, les patients ont toléré la dose recommandée pendant des périodes relativement longues (jusqu’à 26 cycles de traitement).

On recommande donc de faire un bilan neurologique à intervalles réguliers. Si l’on soupçonne la présence de l’une de ces maladies, il faut interrompre le traitement par PHOSPHATE DE FLUDARABINE POUR INJECTION, surveiller le patient et lui faire passer un examen par imagerie cérébrale, de préférence par résonnance magnétique nucléaire. Si le diagnostic est confirmé, il faut cesser définitivement le traitement par PHOSPHATE DE FLUDARABINE POUR INJECTION.

Fonction rénale

Il existe une corrélation entre la clairance de la créatinine et la clairance totale de la 2F-ara-A, principal métabolite plasmatique de la fludarabine, ce qui indique l’importance de la voie d’excrétion rénale pour l’élimination du composé. D’ailleurs, l’organisme des patients dont la fonction rénale est réduite est davantage exposé au produit (ASC de la 2F-ara-A). On ne dispose que de données cliniques limitées sur le traitement par la fludarabine chez les patients atteints d’insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 70 mL/min). Il faut donc mesurer la clairance de la créatinine si des signes cliniques évoquent l’existence d’une telle insuffisance ou encore si le patient a plus de plus de 70 ans. Si la clairance rénale se situe entre 30 et 70 mL/min, on recommande de réduire la dose habituelle jusqu’à 50 % de sa valeur initiale, mesure qui sera accompagnée d’une surveillance étroite du profil hématologique, afin de déceler tout signe d’intoxication. De plus, le traitement par PHOSPHATE DE FLUDARABINE POUR INJECTION est contre-indiqué chez les insuffisants rénaux dont la clairance de la créatinine est < 30 mL/min (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Santé reproductive : Effets potentiels chez les femmes et les hommes

Les études précliniques de toxicologie menées chez la souris, le rat et le chien ont montré l’existence d’effets indésirables sur l’appareil reproducteur mâle, effets qui sont liés à la dose. On a ainsi observé une diminution du poids moyen des testicules chez le chien, de même qu’une dégénérescence et une nécrose de l’épithélium spermatogène des testicules chez la souris, le rat et le chien. Les effets indésirables possibles sur la fécondité de l’homme et de la femme n’ont pas été évalués de façon concluante. Par conséquent, les femmes susceptibles de devenir enceintes et les hommes doivent prendre des mesures de contraception appropriées pendant le traitement par PHOSPHATE DE FLUDARABINE POUR INJECTION et pendant au moins 6 mois après la fin du traitement. Les patients de sexe masculin sexuellement actif doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces et être avisés de ne pas concevoir d’enfant

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pendant qu’ils reçoivent PHOSPHATE DE FLUDARABINE POUR INJECTION et pendant au moins six mois après la fin du traitement. Les patients de sexe masculin qui prennent PHOSPHATE DE FLUDARABINE POUR INJECTION doivent informer leur partenaire sexuelle féminine de leur utilisation de PHOSPHATE DE FLUDARABINE POUR INJECTION et des risques graves potentiels pour un fœtus en développement si une grossesse survient pendant la période de traitement. Avant le traitement par PHOSPHATE DE FLUDARABINE POUR INJECTION, les patients doivent demander conseil sur les options de préservation de la fertilité. Après le traitement par PHOSPHATE DE FLUDARABINE POUR INJECTION, il est conseillé aux patientes qui prévoient devenir enceintes de consulter un conseiller en génétique¹.

Peau

Une aggravation ou une poussée de lésions cutanées cancéreuses préexistantes ainsi que la survenue d’un cancer de la peau ont été signalées pendant et après le traitement par le phosphate de fludarabine par voie intraveineuse (i.v.).

Risque tératogène

Le phosphate de fludarabine peut augmenter le risque d’anomalies génétiques ou de malformations fœtales. Par conséquent, le phosphate de fludarabine ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

1 Rapport d’évaluation de l’innocuité de la fludarabine et de l’exposition à la grossesse/lactation avec les résultats indésirables associés, Kathuria Prashant, MD, Date : 8 juin 2022.

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7.1 Cas particuliers

7.1.1 Grossesse

Il a été démontré que le phosphate de fludarabine est génotoxique. Il a également été démontré que le phosphate de fludarabine est à la fois embryotoxique, fœtotoxique et tératogène chez le lapin et le rat (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE). FLUDARABINE POUR INJECTION peut être nocif pour le fœtus s’il est administré à la femme enceinte. Par conséquent, FLUDARABINE POUR INJECTION ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

Les femmes aptes à procréer qui reçoivent FLUDARABINE POUR INJECTION doivent être avisées d’éviter de devenir enceintes et d’informer immédiatement le médecin traitant si cela se produit¹ (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE).

En raison du risque génotoxique associé au phosphate de fludarabine, les femmes aptes à procréer doivent prendre des mesures contraceptives efficaces pendant le traitement et pendant au moins six mois après l’arrêt du traitement. Si la patiente tombe enceinte pendant qu’elle reçoit ce médicament, elle doit être avertie du danger potentiel pour le fœtus. Les patients de sexe masculin sexuellement actif doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces et être avisés de ne pas concevoir d’enfant pendant qu’ils reçoivent FLUDARABINE POUR INJECTION et pendant au moins six mois après la fin du traitement.

7.1.2 Allaitement

On ne sait pas si le phosphate de fludarabine est excrété dans le lait maternel chez l’humain. Il faut éviter de commencer à allaiter pendant le traitement par PHOSPHATE DE FLUDARABINE POUR INJECTION. En raison du potentiel d’effets indésirables chez les nourrissons allaités, l’allaitement doit être interrompu pendant la durée du traitement par FLUDARABINE POUR INJECTION.

Les données précliniques laissent penser qu’après son administration par voie intraveineuse chez le rat, le phosphate de fludarabine et/ou ses métabolites passent du sang au lait maternel.

7.1.3 Enfants

Enfants (< 18 ans) : Faute de données à sa disposition, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication d’emploi chez les enfants.

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7.1.4 Personnes âgées

L’emploi du phosphate de fludarabine chez les personnes âgées (> 75 ans) est peu documenté, aussi faut-il faire preuve de prudence lorsque l’on administre PHOSPHATE DE FLUDARABINE POUR INJECTION à ces patients. Il existe une corrélation entre la clairance de la créatinine et la clairance totale de la 2F-ara-A, principal métabolite plasmatique de la fludarabine, ce qui indique l’importance de la voie d’excrétion rénale pour l’élimination du composé. Une augmentation de l’exposition totale de l’organisme (ASC de la 2F-ara-A) a été observée chez les patients atteints d’insuffisance rénale. On ne dispose que de données cliniques limitées sur le traitement par la fludarabine de patients atteints d’insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 70 mL/min). Étant donné la fréquence de l’insuffisance rénale chez les patients de plus de 70 ans, la clairance de la créatinine doit être mesurée chez les personnes âgées que l’on envisage de traiter par la fludarabine. Si la clairance de la créatinine se situe entre 30 et 70 mL/min, on recommande une réduction de la dose pouvant aller jusqu’à 50 % et une surveillance étroite du profil hématologique, afin de déceler tout signe de toxicité. De plus, le traitement par PHOSPHATE DE FLUDARABINE POUR INJECTION est contre-indiqué chez les insuffisants rénaux dont la clairance de la créatinine est < 30 mL/min (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Les effets indésirables les plus courants associés au traitement par le phosphate de fludarabine comprennent les manifestations suivantes : myélosuppression (anémie, leucopénie, neutropénie et thrombocytopénie), entraînant une diminution de la résistance aux infections qui se manifeste entre autres par une pneumonie, de la toux, de la fièvre, de la fatigue, de la faiblesse, des nausées, des vomissements et de la diarrhée. Frissons, œdème, malaises, neuropathie périphérique, troubles visuels, anorexie, mucosite, stomatite et éruptions cutanées font aussi partie des autres effets indésirables fréquemment signalés. De graves infections opportunistes se sont produites chez des patients traités par le phosphate de fludarabine. Des décès attribuables à des effets indésirables graves ont été signalés.

8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques

Les essais cliniques étant menés dans des conditions très particulières, il est possible que les taux d’effets indésirables observés dans ces conditions ne reflètent pas les taux observés en pratique. Par conséquent, ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements que les essais cliniques fournissent sur les effets indésirables peuvent être utiles pour déterminer les événements indésirables associés aux médicaments, et pour en évaluer les taux approximatifs dans le monde réel.

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Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables selon les classifications par discipline médicale (SOC) MedDRA. Les fréquences proviennent des données des essais cliniques, sans égard au rapport de causalité avec le phosphate de fludarabine.

Tableau 2 – Effets indésirables du phosphate de fludarabine (selon la SOC MedDRA) observés dans les essais cliniques

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8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit

Les réactions indésirables ci-après sont basées sur les données de pharmacovigilance, indépendamment de tout lien de causalité avec le phosphate de fludarabine.

Troubles hématologiques et lymphatiques : Pancytopénie, dépression médullaire, neutropénie, thrombocytopénie, anémie, cytopénie, aplasie médullaire touchant les 3 lignées.

Troubles cardiaques : Œdème, insuffisance cardiaque, arythmie.

Troubles oculaires : Cécité, névrite optique, neuropathie optique, hémorragie oculaire comprenant l’hémorragie rétinienne.

Troubles gastro-intestinaux : Anorexie.

Troubles généraux et problèmes liés à l’administration : Frissons.

Troubles génito-urinaires (PI initial)/troubles métaboliques et nutritionnels : Hématurie (contexte de SLT), hypocalcémie (contexte de SLT), hyperphosphatémie (contexte de SLT), hyperuricémie, insuffisance rénale (contexte de SLT), calculs uratiques (contexte de SLT), acidose métabolique (contexte de SLT), hyperkaliémie (contexte de SLT).

Troubles hépatobiliaires : Anomalie des enzymes hépatiques et pancréatiques.

Troubles du système immunitaire : RGCH post-transfusionnelle, purpura thrombocytopénique, syndrome d’Evans, pemphigus, anémie hémolytique auto-immune, hémophilie acquise.

Infections et infestations : Infections opportunistes, virus du zona, virus d’Epstein-Barr, réactivation d’un virus latent, leucoencéphalopathie multifocale progressive, polyomavirus JC humain (contexte de LEMP), transformation d’une infection par le virus d’Epstein-Barr en LLC.

Néoplasmes bénins, malins et non spécifiés : Leucémie myéloïde aiguë, syndrome de Richter, syndrome myélodysplasique, LLC progressive, trouble lymphoprolifératif (associé au virus d’Epstein-Barr).

Troubles neurologiques : Convulsions, agitation, confusion, coma ; leucoencéphalopathie, leucoencéphalopathie toxique aiguë, syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible/syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système nerveux).

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : Toxicité pulmonaire, pneumopathie inflammatoire, fibrose pulmonaire, dyspnée.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : Érythrodermie bulleuse avec épidermolyse, éruption cutanée, aggravation de lésions cutanées cancéreuses préexistantes, cancer de la peau, syndrome de Stevens-Johnson.

Troubles vasculaires : Hémorragie, hémorragie pulmonaire, hémorragie gastro-intestinale, hémorragie cérébrale et hémorragie des voies urinaires (comprenant la cystite hémorragique).

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.1 Interactions médicamenteuses graves

Interactions médicamenteuses graves

Une incidence inacceptable de toxicité pulmonaire mortelle a été observée au cours d’une étude clinique sur le traitement de la LLC réfractaire dans laquelle le phosphate de fludarabine a été administré en concomitance avec la pentostatine (désoxycoformycine). Par conséquent, l’emploi de PHOSPHATE DE FLUDARABINE POUR INJECTION en concomitance avec la pentostatine est contre-indiqué.

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

On n’a pas établi s’il existe des interactions entre ce médicament et les autres.

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9.3 Interactions médicament-comportement

On n’a pas établi s’il existe des interactions entre ce médicament et le comportement.

9.4 Interactions médicament-médicament

L’administration de dipyridamole ou d’autres inhibiteurs du recaptage de l’adénosine peut réduire l’efficacité thérapeutique de PHOSPHATE DE FLUDARABINE POUR INJECTION.

Des études cliniques et des expériences in vitro ont montré que l’utilisation de phosphate de fludarabine en association avec de la cytarabine peut entraîner une augmentation de la concentration d’Ara-CTP (métabolite actif de la cytarabine) dans les cellules leucémiques, et donc produire une hausse de l’exposition de ces cellules à l’Ara-CTP. Les concentrations plasmatiques d’Ara-C et la vitesse d’élimination de l’Ara-C n’ont pas été modifiées.

9.5 Interactions médicament-aliments

On n’a pas établi s’il existe des interactions entre ce médicament et les aliments.

9.6 Interactions médicament-plantes médicinales

On n’a pas établi s’il existe des interactions entre ce médicament et les plantes médicinales.

9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire

On n’a pas établi s’il existe des interactions entre ce médicament et les épreuves de laboratoire.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

Le phosphate de fludarabine est un analogue fluoré de l’adénine, qui résiste relativement bien à la désamination par l’adénosine-désaminase.

Le phosphate de fludarabine (2F-ara-AMP) est un promédicament hydrosoluble qui subit une déphosphorylation rapide en 2-fluoro-arabinosyl-adénine (2F-ara-A), laquelle fait à son tour l’objet, à l’intérieur de la cellule, d’une phosphorylation par la désoxycytidine-kinase en son dérivé triphosphaté actif, le 2-fluoro-ara-ATP (2F-ara-ATP). L’activité antitumorale de ce métabolite résulte de l’inhibition de la synthèse de l’ADN par l’entremise de l’inhibition de la ribonucléotide réductase, des ADN polymérases α, δ et ε, de l’ADN primase et de l’ADN ligase. Il se produit de plus une inhibition partielle de l’ARN-polymérase II, ce qui donne ensuite lieu à une réduction de la synthèse des protéines. Bien que certains aspects du mode d’action du

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2Fara-ATP demeurent toujours obscurs, on croit que les effets observés sur l’ADN, l’ARN et la synthèse des protéines contribuent tous à empêcher la prolifération cellulaire, l’inhibition de la synthèse de l’ADN en étant le principal facteur. En outre, les résultats d’études in vitro ont révélé que l’exposition des lymphocytes de patients atteints de LLC à la 2F-ara-A provoquait une forte fragmentation de l’ADN et l’apoptose.

10.3 Pharmacocinétique

Tableau 3 – Résumé des paramètres pharmacocinétiques du phosphate de fludarabine chez les patients atteints de cancer

Pharmacocinétique cellulaire du fludarabine triphosphate

La concentration maximale de 2F-ara-ATP dans les lymphocytes leucémiques de patients atteints de LLC a été observée après un intervalle médian de 4 heures et variait considérablement, la concentration maximale médiane étant d’environ 20 mcM. La concentration de 2F-ara-ATP dans les cellules leucémiques était systématiquement beaucoup plus élevée que la concentration plasmatique maximale de 2F-ara-A, ce qui indique une accumulation dans les cellules cibles. L’incubation in vitro de lymphocytes leucémiques a fait apparaître l’existence d’une relation linéaire entre l’exposition extracellulaire à la 2F-ara-A (résultant de la concentration en 2F-ara-A et de la durée de l’incubation) et l’enrichissement intracellulaire en 2F-ara-A. Deux études indépendantes font respectivement état d’une demi-vie d’élimination médiane du 2F-ara-ATP des cellules cibles de 15 et de 23 heures.

Aucune corrélation nette n’a été observée entre les paramètres pharmacocinétiques de la 2F-ara-A et l’efficacité du traitement chez les cancéreux ; cependant, l’apparition d’une neutropénie et la variation de l’hématocrite indiquent que les effets cytotoxiques du phosphate de fludarabine, qui dépendent la dose administrée, inhibent l’hématopoïèse.

Pharmacocinétique plasmatique et urinaire de la fludarabine (2F-ara-A)

Les résultats d’études de phase I menées chez l’être humain montrent que le phosphate de fludarabine se transforme rapidement en son métabolite actif, la 2F-ara-A, c.-à-d. quelques minutes à peine suivant la perfusion. Par conséquent, les études de pharmacologie clinique sont axées sur la pharmacocinétique de la 2F-ara-A. La concentration plasmatique maximale moyenne de 2F-ara-A atteinte à la fin de la perfusion d’une dose unique de 25 mg/m² de 2F-ara-AMP pendant 30 minutes à des cancéreux a été de 3,5 à 3,7 mcM. Selon les concentrations correspondantes de 2F-ara-A après la cinquième dose, il y avait une accumulation modérée, les concentrations maximales moyennes étant de 4,4 à 4,8 mcM à la fin

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de la perfusion. Pendant un cycle de traitement de 5 jours, la concentration plasmatique minimale de 2F-ara-A a pratiquement doublé. Aucune accumulation de 2F-ara-A n’a été observée au cours de cycles multiples. Après l’atteinte de la concentration maximale, l’élimination de la 2F-ara-A s’effectue en 3 phases, la demi-vie initiale étant d’environ 5 minutes, la demi-vie intermédiaire, de 1 ou 2 heures, et la demi-vie terminale, d’environ 20 heures.

La comparaison des résultats de diverses études a permis de calculer que la clairance plasmatique totale moyenne de la 2F-ara-A est de 79 mL/min/m² (2,2 mL/min/kg) et que le volume de distribution (Vd_éq) moyen est de 83 L/m² (2,4 L/kg). Les données sont cependant très variables d’un sujet à l’autre. Après l’administration de phosphate de fludarabine par voies i.v. et orale, les concentrations plasmatiques de 2F-ara-A et l’aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps ont augmenté de façon linéaire avec la dose, tandis que la demi-vie, la clairance plasmatique et le volume de distribution sont demeurés constants indépendamment de la dose, ce qui témoigne de la linéarité en fonction de la dose.

Le volume de distribution moyen de la 2F-ara-A à l’état d’équilibre (Vd_éq) observé au cours de l’une des études était de 96 L/m², ce qui indique une importante liaison tissulaire. Une autre étude a observé un Vd_éq de 44 L/m², étayant l’hypothèse de la liaison tissulaire.

D’après une analyse compartimentale des données pharmacocinétiques, le facteur limitant l’excrétion de la 2F-ara-A serait la libération du composé à partir des sites de liaison tissulaire. Une corrélation négative a été constatée entre la clairance totale de la 2F-ara-A et le taux de créatinine sérique, ce qui donne à penser que le composé est éliminé par voie rénale.

Cas et états particuliers

Insuffisance rénale

Une étude pharmacocinétique menée chez des patients atteints ou non d’insuffisance rénale a révélé qu’en présence d’une fonction rénale normale, entre 40 % à 60 % de la dose administrée par voie i.v. était éliminée dans l’urine. L’étude du bilan massique chez des animaux de laboratoire ayant reçu du 2F-ara-AMP tritié montre que les substances radiomarquées sont complètement récupérées dans les urines. Un autre métabolite a été retrouvé chez l’être humain, mais en très faibles quantités seulement. Il s’agit de la 2F-ara-hypoxanthine, métabolite principal chez le chien.

La clairance corporelle totale du phosphate de fludarabine chez les insuffisants rénaux est plus petite que chez les personnes dont la fonction rénale est normale, ce qui indique que la dose doit être plus faible dans leur cas. Une corrélation négative a été constatée entre la clairance totale de la 2F-ara-A et le taux de créatinine sérique, ce qui donne à penser que le composé est éliminé par voie rénale. Cette hypothèse a été confirmée dans une étude sur la pharmacocinétique de la 2F-ara-A menée chez des cancéreux atteints ou non d’insuffisance

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rénale à des degrés divers et à qui l’on avait administré du 2F-ara-AMP. La clairance totale du principal métabolite, la 2F-ara-A, était en corrélation avec celle de la créatinine, ce qui confirme l’importance de la voie rénale dans l’élimination de ce composé. La clairance rénale représentait en moyenne 40 % de la clairance totale. Des recherches effectuées in vitro avec des protéines plasmatiques humaines indiquent que la 2F-ara-A n’a pas tellement tendance à se lier aux protéines.

Pharmacocinétique chez l’être humain

La pharmacocinétique du phosphate de fludarabine administré par voie intraveineuse a été étudiée chez des patients adultes participant à des études cliniques de phase I menées au Health Science Center de l’Université du Texas (UT), à San Antonio, au System Cancer Center de l’Université du Texas, M.D. Anderson Cancer Center (MDACC), et à l’Université d’État de l’Ohio (OSU). La pharmacocinétique du phosphate de fludarabine administré par voie intrapéritonéale a également été étudiée à l’UT. Enfin, la pharmacocinétique du phosphate de fludarabine administré par voie intraveineuse à des enfants atteints de leucémie ou porteurs d’une tumeur solide a été étudiée au Children’s Hospital de Los Angeles, au National Cancer Institute (NCI) et à la Clinique Mayo.

Des études préliminaires non cliniques et des études de phase I chez l’être humain ont montré que, quelques minutes après la perfusion intraveineuse, le phosphate de fludarabine est rapidement converti en 2F-ara-A, laquelle subit ensuite une phosphorylation intracellulaire par la désoxycytidine-kinase, qui la transforme en dérivé triphosphaté actif, le 2F-ara-ATP. Par conséquent, les études de pharmacologie clinique sont axées sur la pharmacocinétique de la 2F-ara-A.

Les pages suivantes présentent trois importantes études sur les paramètres pharmacocinétiques de la 2F-ara-A. Malgré que les doses, la fréquence posologique, la durée et le mode d’administration utilisés dans ces trois études soient différents, plusieurs des résultats obtenus concordent. Ainsi, dans les deux études où le médicament a été administré en perfusion, on a observé une demi-vie terminale moyenne de 9,2 heures chez les patients participant à l’étude de l’UT et une demi-vie terminale médiane d’environ 8 heures chez les patients participant à l’étude du MDACC. Ces valeurs se comparent favorablement à celles qu’a obtenues le groupe de l’OSU, qui a observé une demi-vie terminale moyenne de 10,16 heures après administration du composé sous forme de bolus i.v. La demi-vie terminale de la 2F-ara-A ne semble pas dépendre de la dose, car les doses administrées dans ces études allaient de 18 à 260 mg/m².

Les disparités entre les études quant au caractère biphasique ou triphasique de l’élimination sont probablement attribuables aux différences dans l’échelonnement des prélèvements et la durée de l’administration intraveineuse.

En outre, la durée des prélèvements influence la demi-vie terminale calculée (t_½γ). Or dans la

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plupart des études de pharmacocinétique, les prélèvements sanguins ont eu lieu sur une période de 24 à 30 heures, et la valeur de la t_½γ était de 8 à 10 heures. Toutefois, lorsque la période de prélèvement a été prolongée à 72 heures, la t_½γ calculée s’est allongée jusqu’à 31 heures. Étant donné que la concentration plasmatique de la 2F-ara-A devient plus de 50 fois inférieure à la concentration maximale avant cette longue phase d’élimination, les conséquences de cette concentration plasmatique résiduelle relativement faible après 24 heures (< 0,1 pmol/L) demeurent incertaines en ce qui a trait à la posologie.

De plus, les chercheurs de l’UT et de l’OSU ont observé une corrélation positive entre l’ASC et le degré de neutropénie, ce qui plaide en faveur de l’existence d’un lien entre la toxicité myélosuppression) et la dose.

Étude de phases I et II sur l’utilisation de la fludarabine dans les cancers hématologiques (Étude n° T83-1275) menée à l’Université du Texas, San Antonio

Méthodes

Les paramètres pharmacocinétiques du principal métabolite du phosphate de fludarabine, la 2F-ara-A, ont été déterminés chez 7 patients adultes (6 hommes et 1 femme) qui ont reçu du phosphate de fludarabine à raison de 18 ou de 25 mg/m²/j par perfusion intraveineuse sur une période de 30 minutes pendant 5 jours de suite.

Le dosage de la 2F-ara-A dans les échantillons de sang et d’urine a été effectué par CLHP.

Les données sur les concentrations plasmatiques en fonction du temps (déterminées par CLHP) ont été analysées par régression non linéaire par la méthode des moindres carrés (NONLIN), la vitesse de perfusion étant d’ordre zéro et la vitesse d’élimination du compartiment central, d’ordre un. Des deux modèles utilisés — bicompartimental et tricompartimental — c’est le modèle bicompartimental qui a le mieux décrit les données.

Paramètres pharmacocinétiques

La concentration plasmatique maximale de 2F-ara-A allait de 0,199 à 0,876 mcg/mL et semblait liée à la dose et à la vitesse de perfusion. La concentration plasmatique moyenne de 2F-ara-A chez les patients ayant reçu 18 mg/m²/j était de 0,39 mcg/mL le premier jour et de 0,51 mcg/mL le cinquième. Chez les patients ayant reçu 25 mg/m²/j, elle était de 0,57 mcg/mL le premier jour et de 0,54 mcg/mL le cinquième. Aucune accumulation du médicament n’a été observée pendant les 5 jours du traitement.

Les paramètres pharmacocinétiques provenant de cette étude sont présentés dans le tableau 4.

Tableau 4 – Paramètres cinétiques de la 2F-ara-A

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1. a) Patient exclu des calculs de la moyenne et de l’écart type
2. b) D’après la C_max du jour 4
3. c) C_max du jour 5 non déterminée
4. d) Moyenne harmonique de la demi-vie

Le volume de distribution (Vd) moyen dans le compartiment central était de 37,8 L/m² et le volume de distribution moyen à l’équilibre (Vd_éq), de 96,2 L/m². La clairance tissulaire moyenne était de 20,1 L/h/m² et la clairance plasmatique moyenne, de 9,1 L/h/m². Les concentrations plasmatiques ont diminué de manière biexponentielle ; la moyenne harmonique de la demi-vie initiale (t_½α) était de 0,6 heure et celle de la demi-vie terminale (t_½β), de 9,2 heures. Comme l’indique le tableau 5, environ 24 % de la molécule mère, le phosphate de fludarabine, ont été excrétés dans l’urine sous forme de 2F-ara-A pendant les 5 jours qu’a duré le traitement.

Tableau 5 – Élimination urinaire de la 2F-ara-A

Corrélation entre les paramètres pharmacocinétiques et les paramètres cliniques

Comme le montre le tableau 6, une corrélation a été observée entre la diminution du nombre absolu de granulocytes (NAG) et l’ASC. Statistiquement significatif (p < 0,02), le coefficient de corrélation des rangs de Spearman entre le NAG et l’ASC était de –0,94. On a aussi calculé le coefficient de corrélation des rangs de Spearman entre le nombre absolu de granulocytes et la clairance plasmatique totale (CPT). Celui-ci a été de 0,94, ce qui était aussi statistiquement significatif (p < 0,02). Le coefficient de corrélation entre la clairance de la créatinine et la CPT était de 0,828 (0,05 < p < 0,1). Aucune corrélation n’a été observée entre la CPT et les paramètres de la fonction hépatique.

Tableau 6 – Comparaison de l’ASC au nadir du nombre absolu de granulocytes et à la clairance de la créatinine

^a Jours 0 à 5

^b Nombre absolu de granulocytes

Résumé et conclusions

La diminution des concentrations plasmatiques après administration intraveineuse de doses de 18 et de 25 mg/m²/j pendant 5 jours est biexponentielle, la demi-vie initiale (t_½α) moyenne étant de 0,6 heure et la demi-vie terminale (t_½β) moyenne, de 9,2 heures. La clairance plasmatique moyenne était de 9,1 L/h/m² et la clairance tissulaire moyenne, de 20,1 L/h/m². Équivalant à environ deux fois le poids du corps, le volume de distribution moyen à l’équilibre (Vd_éq) était de 96,2 L/m², ce qui laisse croire que le produit se lie aux tissus. De plus, il y a eu une corrélation négative significative entre l’ASC et le nombre absolu de granulocytes (r = −0,94 ; p < 0,02), ce qui laisse croire que la dépression médullaire est liée à la dose.

Étude de phases I et II sur l’utilisation de la fludarabine dans les cancers hématologiques (étude n^o T83-1275) menée au M.D. Anderson Cancer Center

Méthodes

Les paramètres pharmacocinétiques de la 2F-ara-A, métabolite du phosphate de fludarabine, ont été mesurés chez 19 patients adultes (12 hommes et 7 femmes) qui ont reçu le médicament par perfusion intraveineuse une fois par jour pendant 5 jours consécutifs, sur une période de 30 minutes chaque fois. Dix patients souffraient d’un lymphome et les 9 autres étaient atteints de leucémie. Les doses administrées se répartissent comme suit : 20 mg/m²/j (5 patients) ; 25 mg/m²/j (5 patients) ; 30 mg/m²/j (1 patient) ; 50 mg/m²/j (4 patients) ; 100 mg/m²/j (2 patients) ; 125 mg/m²/j (2 patients). Le profil pharmacocinétique a généralement été établi après l’administration de la première dose de phosphate de fludarabine. Les concentrations plasmatiques de 2F-ara-A et les concentrations intracellulaires de 2F-ara-ATP ont été déterminées par CLHP. Les concentrations intracellulaires ont été déterminées à partir de mononucléaires provenant d’échantillons de sang et de moelle osseuse. L’incorporation du 2F-ara-ATP dans les acides nucléiques a été déterminée par CLHP et scintillation en milieu liquide.

Paramètres pharmacocinétiques

Les concentrations plasmatiques du phosphate de fludarabine étaient indécelables dans les premiers échantillons. La concentration maximale de 2F-ara-A (1,4 et 2,2 mcM) n’a pu être déterminée que chez deux des patients ayant reçu 20 ou 25 mg/m²/j, et 3 heures après la fin de la perfusion, les concentrations de 2F-ara-A n’étaient plus du tout décelables.

Aux doses de phosphate de fludarabine de 50 à 125 mg/m²/jour, l’élimination de la 2F-ara-A a été biphasique et indépendante de la dose. La demi-vie initiale (t_1/2α) médiane était de 1,41 heure et la demi-vie terminale (t_1/2β) médiane, d’environ 8 heures. Le tableau 7 présente les paramètres pharmacocinétiques calculés d’après les concentrations plasmatiques observées chez les patients atteints de leucémie en rechute (n = 8 ; patients n^os 5 à 12).

Tableau 7 – Pharmacocinétique de la 2F-ara-A chez des patients victimes d’une rechute de leucémie

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1. a) Demi-vie d’élimination initiale.
2. b) Demi-vie d’élimination terminale.
3. c) Aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps, calculée jusqu’à 24 h.
4. d) Le premier échantillon ayant été obtenu seulement 2 heures après la perfusion, cette valeur est basée sur l’extrapolation linéaire jusqu’à 30 minutes.
5. e) La valeur médiane exclut les patients 5 et 6, dont les taux élevés de créatinine pouvaient être signe d’insuffisance rénale et, par conséquent, entraîner une t_½β plus longue.

Une grande variation des paramètres pharmacocinétiques du 2F-ara-ATP a été observée dans les cellules leucémiques circulantes. Cependant, lorsqu’on a comparé la C_max médiane de 2F-ara-ATP (déterminée à partir de l’ASC sur 24 heures) pour chaque palier d’augmentation de la dose (20 ou 25 mg/m² ; 50 mg/m² ; 100 ou 125 mg/m²), il est clairement ressorti qu’elle était dépendante de la dose (tableau 8). L’élimination cellulaire n’a pas varié en fonction de la dose, la demi-vie étant d’environ 15 heures quelle qu’ait été la dose administrée. Compte tenu de l’étroite corrélation observée entre les concentrations de 2F-ara-ATP dans les cellules leucémiques du sang périphérique et celles que l’on a observées dans les cellules leucémiques de la moelle osseuse (r = 0,84 ; p = 0,01), on peut supposer qu’aucune barrière n’a empêché le passage du composé dans la moelle osseuse. Les concentrations de 2F-ara-ATP les plus élevées ont été observées chez les patients qui présentaient une atteinte de la moelle osseuse. En outre, les concentrations de 2F-ara-ATP observées dans les cellules leucémiques circulantes 12 à 24 heures après le traitement par le phosphate de fludarabine étaient inversement proportionnelles à la capacité de synthèse de l’ADN avant le traitement. L’inhibition maximale de la synthèse de l’ADN (> 80 %) s’est maintenue jusqu’à ce que les concentrations intracellulaires de 2F-ara-ATP chutent en deçà de 90 mcM.

Tableau 8 – Pharmacocinétique du 2F-ara-ATP dans les cellules leucémiques circulantes

1. a) Demi-vie d’élimination.
2. b) Aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps jusqu’à 24 h.
3. c) Leucémie lymphoïde chronique.
4. d) Lymphome diffus, bien différencié.
5. e)

   Lymphome diffus à grandes cellules.

   1. f) Lymphome nodulaire mixte.
   2. g) Leucémie myélomonocytaire aiguë.
   3. h) Leucémie myéloblastique aiguë.
   4. i) Leucémie lymphoblastique aiguë.
   5. j) Leucémie myéloïde chronique en phase de crise blastique.

Résumé et conclusions

Les concentrations plasmatiques de 2F-ara-A ont diminué de manière biexponentielle après administration par voie intraveineuse de doses de 20 à 125 mg/m²/j. La demi-vie initiale (t_½α) médiane était de 1,41 heure et la demi-vie terminale (t_½β) médiane, d’environ 8 heures. La demi-vie intracellulaire médiane du 2F-ara-ATP était d’environ 15 heures. Les demi-vies terminales de la 2F-ara-A et du 2F-ara-ATP n’étaient pas dépendantes de la dose de phosphate de fludarabine. En outre, une étroite corrélation a été observée entre les concentrations de 2F-ara-ATP dans les cellules leucémiques circulantes et les concentrations dans les cellules leucémiques de la moelle osseuse prélevées simultanément par aspiration. La capacité des cellules leucémiques de synthétiser l’ADN était inversement proportionnelle aux concentrations intracellulaires de 2F-ara-ATP. Enfin, les concentrations de 2F-ara-ATP étaient environ trois fois plus élevées dans les cellules de moelle osseuse prélevées chez des patients qui présentaient une atteinte médullaire que dans celles qui provenaient de patients exempts de pareille atteinte, ce qui semble indiquer que les cellules tumorales auraient une plus grande capacité à accumuler et à retenir l’analogue triphosphaté du nucléoside que les cellules normales.

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Étude de phase I sur la pharmacocinétique de la fludarabine (NSC-312887) (Étude n^o W83-328) menée à l’Université d’État de l’Ohio

Méthodes

Vingt-six patients ont participé à cette étude, au cours de laquelle le phosphate de fludarabine a été administré par perfusion intraveineuse (i.v.) rapide de 2 à 5 minutes. Les doses utilisées se répartissent comme suit : 260 mg/m² (7 patients) ; 160 mg/m² (1 patient) ; 120 mg/m² (8 patients) ; 100 mg/m² (4 patients) ; 80 mg/m² (6 patients). Les concentrations plasmatiques de phosphate de fludarabine étaient indécelables 5 minutes après la perfusion. Le dosage plasmatique de la 2F-ara-A, principal métabolite du phosphate de fludarabine, a été effectué par CLHP sur une période de 0 à 30 heures après l’administration. Les données de la concentration plasmatique en fonction du temps ont été analysées à l’aide du programme informatique NONLIN ; en tenant compte des équations propres à une perfusion rapide, elles ont ensuite été intégrées à un modèle tricompartimental ouvert dans lequel la vitesse d’élimination du compartiment central (sang) était d’ordre un.

Paramètres pharmacocinétiques

Le tableau 9 présente la moyenne harmonique de la demi-vie, le temps de séjour moyen (TSM) et la clairance totale (Cl_T) de la 2F-ara-A pour chaque dose administrée. La demi-vie initiale (t_½α moyenne) du métabolite a été très courte, soit de 5,42 minutes, la demi-vie intermédiaire (t_½β moyenne) a été de 1,38 heure et la demi-vie terminale (t_½γ moyenne) a été de 10,16 heures. La demi-vie terminale observée chez les 26 patients s’étalait de 4,92 à 19,7 heures. La moyenne harmonique du temps de séjour (Vd_éq /Cl_T) était de 10,4 heures et la clairance corporelle totale s’échelonnait entre 26,5 et 120,4 mL/min/m², la moyenne étant de 68,98 mL/min/m².

Tableau 9 – Moyenne harmonique de la demi-vie, temps de séjour moyen et clairance corporelle totale de la 2F-ara-A

TSM : Temps de séjour moyen

CV : Coefficient de variation

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Tableau 10 – Volumes de distribution moyens de la 2F-ara-A

Le tableau 10 présente les volumes de distribution pour chaque dose administrée. Le volume de distribution dans le compartiment central correspondait à environ 20 % du poids du corps (V₁ = 7,30 L/m²). L’ampleur du volume de distribution à l’état d’équilibre (Vd_éq = 44,22 L/m²) indique que le composé se lie de façon importante aux tissus. La plus petite des constantes de vitesse microscopiques était k₃₁, ce qui indique que l’élimination du médicament du compartiment tissulaire profond était le facteur déterminant de la vitesse d’élimination de la 2F-ara-A de l’organisme. Le tableau 11 présente les constantes de vitesse microscopiques observées chez les neuf premiers patients admis à l’étude.

Tableau 11 – Constantes de vitesse microscopique de la 2F-ara-A (N = 9)

Corrélation entre les paramètres pharmacocinétiques et les paramètres cliniques

Une fois les études de pharmacocinétique terminées, on a procédé à une analyse de corrélation à variables multiples entre tous les paramètres pharmacocinétiques et les paramètres cliniques suivants : bilirubine, créatinine sérique, clairance de la créatinine, azote uréique du sang (BUN), aspartate aminotransférase (AST), alanine aminotransférase (ALT), lacticodéshydrogénase (LDH), phosphatase alcaline, hémoglobine (Hb), hématocrite (Ht), leucocytose et numération

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plaquettaire avant le traitement, nadirs de la leucocytose et de la numération plaquettaire, degré de toxicité leucocytaire et plaquettaire, intensité des nausées et des vomissements, âge et sexe. Les coefficients de corrélation de Pearson ont été étayés par ceux de Spearman. Malgré le petit nombre de patients, on a observé une bonne corrélation entre la clairance totale d’une part, et la clairance de la créatinine et le taux de créatinine sérique d’autre part, ce qui met en évidence l’importance de l’excrétion rénale dans l’élimination du médicament de l’organisme. Il y avait une corrélation entre, d’une part, les paramètres relatifs au volume, particulièrement le Vd_éq et le Vd_γ et, d’autre part, la clairance de la créatinine et le taux de créatinine sérique (p ≤ 0,011). Une corrélation positive a été observée entre la Cl_T d’une part, et le taux d’hémoglobine et l’hématocrite d’autre part (p ≤ 0,035) ; cette corrélation pourrait s’expliquer par le métabolisme érythrocytaire de la 2F-ara-A. Enfin, il semblait y avoir une corrélation entre le Vd_γ et la toxicité leucocytaire (p = 0,025), de même qu’entre γ et l’hématocrite (p = 0,035). Les coefficients de corrélation et les valeurs de p des corrélations décrites ci-dessus sont présentés dans le tableau 12 et le tableau 13.

Tableau 12 – Corrélation entre les paramètres pharmacocinétiques de la 2F-ara-A et la clairance de la créatinine et la créatinine sérique

^a Les coefficients de corrélation de Pearson ont été confirmés par les corrélations de Spearman.

Tableau 13 – Corrélation entre les paramètres pharmacocinétiques de la 2F-ara-A et les autres paramètres cliniques

1. a)

   Les coefficients de corrélation de Pearson ont été confirmés par les corrélations de Spearman.

   VV-06572190 v3.0

Le classement par rang des aires sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps (ASC) observées chez les neuf premiers patients admis à l’étude fait apparaître une bonne corrélation avec le degré de neutropénie que présentait chaque patient (tableau 14). Ainsi, la capacité du composé à inhiber l’hématopoïèse semble-t-elle augmenter en fonction de la dose.

Tableau 14 – Aires sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps et degré de neutropénie

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT

Conservez PHOSPHATE DE FLUDARABINE POUR INJECTION au réfrigérateur entre 2 °C et 8 °C. Ne pas congeler. Jeter toute portion inutilisée.

Étant donné que PHOSPHATE DE FLUDARABINE POUR INJECTION ne contient aucun agent antimicrobien, on doit prendre les précautions nécessaires pour s’assurer que la solution préparée demeure stérile.

Comme pour tout médicament à administrer par voie parentérale, on doit examiner le produit reconstitué avant de l’administrer, afin de s’assurer qu’il est exempt de particules et qu’il n’a pas changé de couleur. Les solutions présentant un aspect trouble, des particules, un précipité, un changement de couleur ou une fuite ne doivent pas être utilisées. Jeter toute portion inutilisée.

12 DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

PHOSPHATE DE FLUDARABINE POUR INJECTION ne doit pas être manipulé par une femme enceinte. Il est important de respecter la procédure à suivre pour la manipulation et l’élimination du produit, et de prendre les précautions s’appliquant aux produits cytotoxiques. On doit éliminer par incinération le produit répandu accidentellement ainsi que tout matériel contaminé pendant la reconstitution.

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PHOSPHATE DE FLUDARABINE POUR INJECTION doit être préparé avec prudence. On recommande de porter des gants en latex et des lunettes de protection, afin d’éviter toute exposition au produit en cas de bris de la fiole ou d’éclaboussures accidentelles. En cas de contact avec la peau ou les muqueuses, laver à l’eau savonneuse et rincer abondamment. En cas de contact avec les yeux, rincer soigneusement à grande eau. Éviter d’inhaler. VV-06572190 v3.0

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Dénomination commune : Phosphate de fludarabine

Dénomination systématique : 2-Fluoro-9-(5-O-phosphono-β-D-arabinofuranosyl)-9H-purine-6- amine

Formule moléculaire : C₁₀H₁₃FN₅O₇P

Masse moléculaire : 365,21 g/mol

Formule de structure :

Propriétés

physicochimiques : Le phosphate de fludarabine est une poudre cristalline blanche ou presque blanche. Ses pKa sont de 3,2 ± 0,1 et de 5,8 ± 0,1, et son pH est de 2,0 (solution aqueuse de 9 mg/mL). Il fond et se décompose entre 195 °C et 202 °C.

Le phosphate de fludarabine est entièrement soluble dans le diméthylsulfoxyde et le diméthylacétamide ; modérément soluble dans l’eau ; légèrement dans le méthanol ; insoluble dans l’acétone et le dichlorométhane.

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14 ESSAIS CLINIQUES

14.1 Conception de l’essai et caractéristiques démographiques de l’étude

Tableau 15 – Résumé des caractéristiques démographiques des patients des essais cliniques sur le traitement de deuxième intention de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) réfractaire aux autres traitements classiques

Deux études ouvertes à un seul groupe sur le phosphate de fludarabine ont été menées auprès de patients atteints d’une LLC réfractaire à au moins un traitement standard comportant un alkylant. Dans une étude menée au MDACC (M.D. Anderson Cancer Center), 48 patients ont reçu 22 à 40 mg/m² de phosphate de fludarabine pendant 5 jours tous les 28 jours. Une autre étude, menée par le SWOG (Southwest Oncology Group), comprenait 31 patients ayant reçu de 15 à 25 mg/m² pendant 5 jours tous les 28 jours.

Deux études ouvertes portant sur le phosphate de fludarabine ont été menées chez des patients atteints d’une LLC réfractaire à au moins un traitement standard comportant un agent alkylant. Au cours de ces 2 études, le taux global de réponses objectives a été de 32 % et de 48 %, et le temps de réponse médian, de 21 et de 7 semaines, respectivement.

14.2 Résultats de l’étude

Tableau 16 – Résultats de l’étude pour les essais cliniques dans le traitement de deuxième intention chez les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) qui n'ont pas répondu aux autres traitements classiques

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Le taux de réponses objectives global a été de 48 % dans l’étude du MDACC et de 32 % dans celle du SWOG. Le taux de réponses complètes dans les deux études a été de 13 % ; le taux de réponses partielles a été de 35 % dans l’étude du MDACC et de 19 % dans celle du SWOG. Les taux de réponse ont été déterminés au moyen des critères de réponse normalisés élaborés par le National Cancer Institute CLL Working Group et obtenus chez des patients qui avaient antérieurement reçu de nombreux traitements. Cet important taux de réponses observé avec le phosphate de fludarabine donne à penser que la résistance croisée avec les autres agents anti-LLC d’utilisation courante est minime.

La réponse au traitement a été observée après un laps de temps médian de 7 semaines (intervalle : 1 à 68 semaines) dans l’étude du MDACC et de 21 (intervalle : 1 à 53 semaines) semaines dans l’étude du SWOG. La maladie a été maîtrisée pendant une durée médiane de 91 semaines (MDACC) et de 65 semaines (SWOG). La durée de survie médiane de tous les patients souffrant de LLC réfractaire traités par le phosphate de fludarabine a été de 43 semaines dans l’étude du MDACC et de 52 semaines dans l’étude du SWOG. La

normalisation de la numération lymphocytaire, une des mesures de la régression de la maladie, est survenue dans un délai médian de 2 semaines (tant chez les patients ayant présenté une réponse complète et que chez ceux ayant présenté une réponse partielle) et de 22 semaines (patients n’ayant pas répondu au traitement).

Chez 7 des 12 patients (58 %) de l’étude du MDACC et 5 des 7 patients (71 %) de l’étude du SWOG ayant répondu au traitement, la maladie, qui était au stade III ou IV de la classification de Rai au départ, avait régressé, en étant au stade II ou à un stade inférieur après le traitement. Dans un sous-groupe de patients anémiques, la concentration moyenne en hémoglobine est passée de 9,0 g/dL au début des études combinées, à 11,8 g/dL au moment où la réponse a été observée. De même, les patients d’un sous-groupe présentant une thrombocytopénie au début ont vu leur numération plaquettaire moyenne s’améliorer, passant de 63 500 plaquettes/mm³ à 103 300 plaquettes/mm³.

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Les données sur la toxicité aiguë (tableau 17 et tableau 18), la toxicité à long terme (tableau 19), le pouvoir mutagène (tableau 20) et les effets sur la reproduction (tableau 21) sont présentés dans les pages suivantes.

Menées chez des rates et des lapines ayant reçu le médicament par voie intraveineuse, les études sur la toxicité du phosphate de fludarabine pour l’embryon indiquent que cet agent peut entraîner le décès des embryons et avoir des effets tératogènes se manifestant par des malformations du squelette, une réduction du poids fœtal et des pertes post-implantation.

Compte tenu a) de l’étroitesse de la marge de sécurité entre la dose tératogène chez l’animal et la dose thérapeutique chez l’humain et b) de l’analogie qui existe entre ce médicament et les autres antimétabolites présumés perturber le processus de différenciation cellulaire, l’emploi du phosphate de fludarabine à des fins thérapeutiques est associé à un risque non négligeable d’effets tératogènes chez l’humain (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Tableau 17 – Études de toxicité aiguë chez la souris

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1. a ½DL10
2. b DL10
3. c DL50

Tableau 18 – Études de toxicité aiguë chez le rat et le chien

DL-S = Dose létale chez la souris

1. a) 1/10 de la DL10-S
2. b) DL10-S
3. c) 2 x DL10-S
4. d) 3 x DL10-S
5. e)

   4 x DL10-S

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Tableau 19 – Études de toxicité subchronique – Administration intraveineuse pendant 13 semaines chez le rat et le chien

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Tableau 20 – Études sur le pouvoir mutagène

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Tableau 21 – Études sur la reproduction – Toxicité développementale du phosphate de fludarabine administré par voie intraveineuse

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Activité antitumorale

Les effets du schéma posologique et de la voie d’administration sur l’activité antitumorale du phosphate de fludarabine ont été étudiés à l’aide d’un modèle murin in vivo de leucémie (cellules leucémiques L1210 transplantées). On a ainsi observé que peu importe le schéma posologique, le médicament se révèle actif après administration intrapéritonéale. L’activité antitumorale était près de trois fois plus importante quand le nombre de traitements médicamenteux augmentait. En outre, l’administration quotidienne de plusieurs doses était plus efficace que l’administration d’une seule forte dose.

L’administration d’une dose unique (900 mg/kg) le 1^er jour a été associée à une prolongation de la survie (PS) de 42 %, tandis que l’administration d’une dose plus faible (250 mg/kg) 3 fois par jour le 1^er jour (dose totale de 750 mg/kg) a permis d’obtenir une PS de 98 %. Une corrélation entre l’accroissement de l’activité antitumorale et l’administration de plusieurs doses par jour a également été observée lorsque le médicament a été administré de manière intermittente. L’administration d’une dose unique par jour pendant 3 jours (dose totale de 2010 mg/kg) a été associée à une PS de 122 %, tandis que l’administration d’une dose plus faible 3 fois par jour pendant 3 jours (dose totale de 1125 mg/kg) a été associée à l’activité la plus forte, se traduisant par une PS de 525 % chez 6 survivants à long terme (50 jours) parmi les souris porteuses d’une tumeur.

L’administration fractionnée du médicament en 3 prises le 1^er jour a entraîné une différence pondérale négative (différence entre la variation du poids corporel des animaux traités et celle observée chez les témoins sur une période de 5 jours) de plus de 4 g à la dose la plus élevée, ce qui laisse penser que cet agent pourrait causer une certaine toxicité aiguë. À doses totales équivalentes, l’administration de 3 doses plus faibles par jour à 3 heures d’intervalle est de loin plus efficace que l’administration d’une dose unique par jour dans le modèle in vivo de leucémie murine.

L’administration d’une dose unique de phosphate de fludarabine par voie orale le 1^er jour ne s’est pas révélée efficace contre la leucémie L1210. Toutefois, administrée par voie orale 1 fois par jour pendant 5 jours, la dose non toxique maximale, définie comme la dose associée à la survie pendant 50 jours de 7 ou 8 des souris normales (soit 800 mg/kg par jour pendant 5 jours), a prolongé la durée de vie d’au maximum 50 %.

Administré par voie i.v., le médicament a été plus efficace quand il était injecté 1 fois par jour pendant 5 jours que quand il était injecté une seule fois le premier jour. L’administration quotidienne d’une dose non toxique pendant 5 jours a prolongé de 71 % la durée de vie des souris porteuses d’une tumeur et une dose supérieure et plus toxique administrée pendant 5 jours a prolongé la survie de 95 % ; par contre, une seule dose administrée par voie i.v. le premier jour a prolongé la durée de vie d’au maximum 28 %.

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Les cellules leucémiques L1210 implantées par voie i.p. ont été moins sensibles au phosphate de fludarabine quand il était administré par voie i.v. ou orale que lorsqu’il était administré par voie i.p. Une prolongation maximale de 122 % de la durée de vie a été observée après l’administration i.p. de 266 mg/kg pendant 5 jours. Cette même dose administrée par voie i.v. pendant 5 jours a prolongée la durée de vie de 95 %. Toutefois, administrée par voie i.p. ou i.v., la dose produisant la prolongation maximale de la durée de vie était toxique chez les animaux non porteurs d’une tumeur.

Le phosphate de fludarabine s’est également révélé actif contre les cellules leucémiques P388 transplantées par voie intrapéritonéale. Ainsi, au cours de deux expériences distinctes menées chez des souris porteuses de la leucémie P388, ce médicament a prolongé la survie de 115 % après administration i.p. de 200 mg/kg, et de 53 % après administration i.p. de 100 mg/kg du 1^er au 9^e jour.

Cytotoxicité du phosphate de fludarabine

Le phosphate de fludarabine exerce une activité antitumorale importante sur les cellules de leucémie murine L1210 transplantées par voie intrapéritonéale (i.p.) ainsi que sur la xénogreffe de tumeur pulmonaire humaine LX-1. Il est modérément actif contre l’épithélioma mammaire murin CD8F1 transplanté par voie sous-cutanée et contre les cellules de leucémie lymphoïde P388 transplantées par voie i.p., mais il n’agit pas sur le mélanome B16 transplanté par voie i.p., ni sur la tumeur du côlon transplantée par voie sous-cutanée (s.c.) ou sur l’épithélioma pulmonaire de Lewis transplanté par voie i.v. Il n’est pas efficace non plus contre les xénogreffes de tumeurs humaines du côlon CX-1 ou du sein MX-1 transplantées sous la capsule rénale.

Effets sur la survie des cellules de la moelle osseuse et sur la sensibilité des cellules tumorales

Les effets du phosphate de fludarabine ont été évalués à l’aide d’un test in vitro sur la survie des cellules de moelle osseuse humaine et d’un test sur la sensibilité des cellules tumorales. On a ainsi observé un amoindrissement mono-exponentiel de la sensibilité des cellules souches humaines normales de la lignée granulomonocytaire en culture (GM-CFUC), décroissance caractérisée par une diminution logarithmique de la survie en fonction de la concentration. La DL₆₃ du phosphate de fludarabine était de 0,51 mcg/mL pour les GM-CFUC humaines normales. Dans le test sur la sensibilité des cellules tumorales, la DL₄₀ et la DL₇₈ du phosphate de fludarabine ont été de 0,26 et de 0,77 mcg/mL respectivement.

L’analyse d’échantillons de sang et de moelle osseuse prélevés à la suite de l’injection de doses uniques de 20 à 125 mg/m² de phosphate de fludarabine à des patients souffrant de leucémie ou d’un lymphome en rechute a révélé que l’aire sous la courbe de la concentration de 2F-ara-A

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et de 2F-ara-ATP en fonction du temps augmente de manière proportionnelle à la dose. On a noté une corrélation étroite entre les concentrations de 2F-ara-ATP dans les cellules leucémiques circulantes et celles des cellules médullaires prélevées simultanément par aspiration. La synthèse de l’ADN observée dans les cellules leucémiques était inversement proportionnelle à la concentration de 2F-ara-ATP. Quant aux concentrations de 2F-ara-ATP, elles étaient trois fois plus élevées dans les cellules médullaires prélevées chez des patients présentant une atteinte lymphomateuse de la moelle osseuse que dans celles qui provenaient de patients ne présentant aucune atteinte médullaire décelable.

Une relation dose-réponse a été observée entre la dose de phosphate de fludarabine et l’inhibition de la synthèse de l’ADN dans les cellules leucémiques et les cellules de moelle osseuse en culture.

Des cellules souches de la moelle osseuse provenant d’un sujet normal et de 10 patients présentant des tumeurs solides sans métastase médullaire ont été mises en culture en milieu semi-solide à double couche en présence de phosphate de fludarabine et d’autres agents cytotoxiques. L’effet in vitro des médicaments sur les cellules souches de la moelle osseuse n’a pas été aussi toxique que le laissait supposer le pouvoir myélosuppressif observé in vivo. Pour expliquer ces résultats, on a émis l’hypothèse que la phosphorylation in vitro du médicament en dérivé triphosphaté (2F-ara-ATP) serait incomplète dans le cas du phosphate de fludarabine.

Effet modulateur du phosphate de fludarabine sur la fonction des lymphocytes T

On a étudié les effets du phosphate de fludarabine sur la prolifération et la fonction des cellules de la moelle osseuse et des cellules mononucléaires du sang périphérique (CMSP) provenant de patients atteints de cancer. La toxicité du médicament variait en fonction du temps d’incubation et de la concentration de phosphate de fludarabine. Aucun effet sur le nombre de cellules n’a été observé après une incubation de CMSP avec 1 mcg/mL de phosphate de fludarabine pendant 3 heures, alors qu’après 48 heures, le nombre de cellules correspondait à 59 % de celui des cellules témoins (non traitées). En revanche, l’incubation de CMSP avec 100 mcg/mL de phosphate de fludarabine pendant 3 heures et pendant 48 heures a abaissé le nombre de cellules à un taux correspondant respectivement à 65,7 % et à 63 % de celui des cellules témoins.

Les sous-populations de lymphocytes de CMSP normales ont été évaluées après 72 heures de traitement in vitro par le phosphate de fludarabine. On a alors noté une diminution du nombre total de lymphocytes T proportionnelle à la dose. L’incubation de lymphocytes avec 1 mcg/mL de phosphate de fludarabine a réduit le nombre de lymphocytes T de 16,7 %, et l’incubation avec 100 mcg/mL l’a réduit de 42 %. Les sous-populations de lymphocytes T les plus touchées étaient les lymphocytes T auxiliaires, dont le nombre a chuté de 53,5 % après une incubation avec 100 mcg/mL de phosphate de fludarabine. Le nombre de lymphocytes B, de monocytes et

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de cellules tueuses naturelles n’a pas baissé, mais a plutôt augmenté par rapport aux cellules témoins. Le phosphate de fludarabine a également inhibé la réponse des CMSP à divers agents mitogènes, inhibition dont l’ampleur a varié en fonction de la dose et du temps.

Évaluation in vitro du phosphate de fludarabine dans des cellules de gliome en culture

On a évalué les effets inhibiteurs du phosphate de fludarabine sur la prolifération des cellules de gliome prélevées chez des patients. Les cellules ont été traitées par 1 à 10 mcM de phosphate de fludarabine 4 jours après leur mise en culture. Elles ont ensuite été dénombrées après 3 jours d’incubation. D’ampleur proportionnelle à la dose, l’inhibition de la prolifération cellulaire était approximativement égale à celle que l’on observe avec des doses équivalentes de 5-fluorouracile. On a aussi observé une inhibition de la prolifération cellulaire proportionnelle à la dose après incubation des cultures de cellules de gliome avec l’interféron β (1 à 1000 UI/mL).

Bien que l’association de phosphate de fludarabine et de 5-fluorouracile ou d’interféron β ait exercé des effets inhibiteurs additifs, aucune synergie n’a été observée.

Pharmacocinétique chez l’animal

Le profil pharmacocinétique (distribution et excrétion) du phosphate de fludarabine et de ses métabolites a été étudié chez la souris, le chien, le porc miniature et le singe.

Chez la souris, le chien et le singe, la pharmacocinétique du phosphate de fludarabine et de son principal métabolite (2F-ara-A) obéit généralement à un modèle bicompartimental après administration intraveineuse, et se caractérise par une clairance rapide et un volume de distribution relativement grand.

Les paramètres pharmacocinétiques du phosphate de fludarabine et de ses métabolites sont présentés dans le tableau 22 et le tableau 23 des pages suivantes.

Distribution tissulaire, métabolisme et excrétion chez l’animal

Des études sur la distribution tissulaire et l’excrétion du phosphate de fludarabine ont été menées chez la souris, le chien et le singe, à des doses allant de 30 à 500 mg/m².

Chez la souris et le singe, le phosphate de fludarabine est métabolisé en 2F-ara-A et, dans une moindre mesure, en 2F-ara-HX. Chez le chien par contre, la 2F-ara-A et la 2F-ara-HX sont toutes deux des métabolites importants. La majorité du composé administré a été métabolisé puis éliminé dans les urines en moins de 24 heures.

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Les données précliniques obtenues chez le rat montrent que le phosphate de fludarabine et/ou ses métabolites traversent la barrière fœto-placentaire (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE).

Les données sur le métabolisme, la distribution et l’élimination sont présentées dans le tableau 24, ci-dessous.

Allaitement

Les données précliniques obtenues à la suite de l’administration intraveineuse du médicament chez le rat laissent penser que le phosphate de fludarabine et/ou ses métabolites passent du sang au lait maternel. Dans le cadre d’une étude sur la toxicité du phosphate de fludarabine pour le développement périnatal et postnatal, des doses i.v. de 1, 10 et 40 mg/kg/jour ont été administrées en fin de gestation à des rates, ainsi que pendant l’allaitement. Le jour 4 du post-partum, une diminution du gain pondéral et de la viabilité, ainsi qu’un retard de la maturation du squelette, ont été observés chez les petits du groupe ayant reçu la plus forte dose. Il faut toutefois prendre en considération le fait que la période d’administration du médicament comprenait le stade avancé du développement prénatal.

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Tableau 22 – Paramètres pharmacocinétiques du phosphate de fludarabine et de la 2F-ARA-A

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CLHP : chromatographie liquide de haute performance

CCM : chromatographie en couche mince

Tableau 23 – Paramètres pharmacocinétiques du phosphate de fludarabine et de ses métabolites

C_max : concentration maximale

i.p. : intrapéritonéale

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Tableau 24 – Métabolisme, distribution et excrétion du phosphate de fludarabine

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17 MONOGRAPHIE AYANT SERVI DE RÉFÉRENCE

1. 1. FLUDARA® (poudre pour solution, 50 mL/fiole ; comprimés de 10 mg), numéro de contrôle de la présentation : 143857, Genzyme Canada Inc. (9 avril 2011).
2. 2.

   FLUDARA® (comprimés ; 10 mg), numéro de contrôle de la présentation : 268846, sanofi-aventis Canada Inc. (13 septembre 2023).

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