Glassia : monographie de produit

Modifications importantes apportées récemment à la monographie

Aucune au moment de la plus récente approbation.

Table des matières

Certaines sections ou sous-sections qui ne s’appliquaient pas au moment de la plus récente monographie de produit autorisée ne sont pas indiquées.

Modifications importantes apportées récemment à la monographie...................................... 2

Table des matières ................................................................................................................ 2

Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé ........................................ 4

1 Indications ................................................................................................................. 4

1.1 Pédiatrie .................................................................................................................. 4

1.2 Gériatrie .................................................................................................................. 4

2 Contre-indications ...................................................................................................... 4

4 Posologie et administration ........................................................................................ 5

4.1 Considérations posologiques .................................................................................. 5

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique ............................................ 5

4.4 Administration ........................................................................................................ 5

4.5 Dose oubliée ........................................................................................................... 6

5 Surdose ...................................................................................................................... 6

6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement ......................... 6

7 Mises en garde et précautions .................................................................................... 7

Généralités .......................................................................................................................... 7

Système immunitaire .......................................................................................................... 7

7.1 Populations particulières ........................................................................................ 8

7.1.1 Grossesse ............................................................................................................ 8

7.1.2 Allaitement .......................................................................................................... 8

7.1.3 Enfants et adolescents ........................................................................................ 8

7.1.4 Personnes âgées ................................................................................................. 8

8 Effets indésirables ...................................................................................................... 8

8.1 Aperçu des effets indésirables ................................................................................ 8

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques ................................... 8

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques ......... 10

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation ..................................... 11

9 Interactions médicamenteuses ................................................................................. 11

9.4 Interactions médicament-médicament ................................................................ 11

10 Pharmacologie clinique ............................................................................................ 11

10.1 Mode d’action ....................................................................................................... 11

10.2 Pharmacodynamie ................................................................................................ 12

10.3 Pharmacocinétique ............................................................................................... 12

10.4 Immunogénicité .................................................................................................... 12

11 Conservation, stabilité et mise au rebut .................................................................... 13

Partie 2 : Renseignements scientifiques ............................................................................... 14

13 Renseignements pharmaceutiques ........................................................................... 14

14 Études cliniques ....................................................................................................... 16

14.1 Études cliniques par indication ............................................................................. 16

Emphysème dû à un déficit en alpha₁-antitrypsine (AAT) ................................................ 16

15 Microbiologie ........................................................................................................... 18

16 Toxicologie non clinique ........................................................................................... 18

Renseignements destinés aux patient·e·s............................................................................. 20

Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé

1 Indications

GLASSIA (inhibiteur de l’alpha₁-protéinase [humain] injectable) est indiqué pour le traitement d’augmentation et d’entretien de longue durée chez les adultes présentant un emphysème cliniquement manifeste attribuable à un déficit héréditaire sévère en inhibiteur de l’alpha₁-protéinase (IA1-P), aussi appelé déficit en alpha₁-antitrypsine (AAT). GLASSIA accroît les taux sériques d’IA1-P antigénique et fonctionnel (activité anti-élastase des neutrophiles).

Limites d’utilisation :

• L’effet du traitement d’augmentation par GLASSIA sur les exacerbations pulmonaires et sur la progression de l’emphysème chez les patients présentant un déficit en IA1-P n’a pas été démontré dans le cadre d’essais cliniques contrôlés avec répartition aléatoire.
• On ne dispose pas de données cliniques étayant les effets à long terme du traitement d’augmentation et d’entretien chronique par GLASSIA.
• GLASSIA n’est pas indiqué pour le traitement de la maladie pulmonaire des patients chez qui un déficit sévère en IA1-P n’a pas été établi.

1.1 Pédiatrie

Enfants (< 18 ans) : Comme aucune étude n’a été menée chez les enfants pour évaluer l’efficacité et l’innocuité de GLASSIA, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication chez les enfants.

1.2 Gériatrie

Personnes âgées (≥ 65 ans) : Dans le cadre des essais cliniques, 11 sujets de 65 ans et plus ont reçu GLASSIA. Ce nombre est insuffisant pour permettre de déterminer si les personnes âgées répondent au traitement différemment des sujets plus jeunes.

2 Contre-indications

GLASSIA est contre-indiqué :

• chez les patients présentant un déficit en immunoglobuline A (IgA) qui sont porteurs d’anticorps anti-IgA;
• chez les personnes qui ont des antécédents de réaction anaphylactique ou d’une autre réaction générale sévère à un produit à base d’IA1-P;
• chez les patients hypersensibles à ce médicament ou à tout ingrédient de la formulation, notamment tout ingrédient non médicinal ou composant du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement.

4 Posologie et administration

4.1 Considérations posologiques

La dose recommandée de GLASSIA est de 60 mg/kg de poids corporel, administrée une fois par semaine en perfusion intraveineuse. Aucune étude de détermination de la dose comportant des paramètres d’évaluation de l’efficacité n’a été réalisée.

La vitesse d’administration de GLASSIA ne doit pas dépasser 0,2 mL/kg/min et est déterminée en fonction de la réponse et du confort du patient. La perfusion de la dose recommandée de 60 mg/kg à une vitesse de 0,2 mL/kg/min prend environ 15 minutes.

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

La dose recommandée de GLASSIA est de 60 mg/kg de poids corporel, administrée une fois par semaine en perfusion intraveineuse.

La quantité réelle d’IA1-P fonctionnel que contient le flacon de GLASSIA, en milligrammes, est indiquée sur la boîte et sur l’étiquette du flacon.

4.4 Administration

Pour perfusion intraveineuse seulement.

GLASSIA doit être administré par un professionnel de la santé, ou par le patient lui-même ou un proche aidant après une formation appropriée.

Les premières perfusions doivent être administrées sous la supervision d’un professionnel de la santé ayant de l’expérience dans l’utilisation d’inhibiteurs de l’alpha₁-protéinase (humains) ou dans le traitement du déficit en inhibiteur de l’alpha₁-protéinase. Les perfusions subséquentes peuvent être administrées par un proche aidant ou par le patient lui-même après une formation appropriée et pourvu que l’utilisation du produit soit évaluée à intervalles réguliers. C’est le médecin traitant qui décidera si l’administration à domicile ou l’auto-administration du médicament convient dans le cas du patient. Les données sur l’administration à domicile et sur l’auto-administration de ce produit médicinal sont limitées. Les risques potentiels associés à l’administration à domicile et à l’auto-administration sont liés à la technique d’administration elle-même ainsi qu’à la prise en charge des effets indésirables, notamment les réactions d’hypersensibilité.

1. 1. Toujours procéder de façon aseptique.
2. 2. Avant l’administration, examiner le contenu du flacon de GLASSIA pour déceler toute particule ou décoloration, lorsque la solution et le contenant le permettent. La solution doit être limpide et incolore à jaune-vert.
3. 3. Administrer GLASSIA seul. Ne pas le mélanger à d’autres produits ou à des solutions de dilution, sauf dans le contexte où une poche pour perfusion intraveineuse est utilisée.
4. 4.

   Quand la perfusion est administrée directement à partir des flacons, un perforateur à prise d’air

   (non compris) doit être utilisé. Dégager le support en plastique transparent de l’étiquette du flacon. Suspendre le flacon à une potence ou à un crochet pour intraveineuse et administrer le produit. Si le contenu de plusieurs flacons a été combiné dans une poche stérile pour perfusion intraveineuse, utiliser un dispositif d’administration intraveineuse approprié.

5. 5. Toujours utiliser un filtre à perfusion de 5 microns (non compris) pendant la perfusion.
6. 6. Administrer GLASSIA dans les 3 heures suivant la perforation du bouchon du flacon pour prévenir les effets néfastes potentiels de toute contamination microbienne accidentelle.
7. 7. Administrer GLASSIA à température ambiante au moyen d’un dispositif d’administration intraveineuse approprié. La vitesse d’administration ne doit pas dépasser 0,2 mL/kg de poids corporel par minute et est déterminée en fonction de la réponse et du confort du patient. La perfusion de la dose recommandée de 60 mg/kg à une vitesse de 0,2 mL/kg/min prend environ 15 minutes.
8. 8. Surveiller de près la vitesse de perfusion pendant l’administration et observer le patient pour déceler les signes de réactions liées à la perfusion. En cas de réactions indésirables liées à la perfusion, réduire la vitesse de perfusion ou interrompre au besoin la perfusion jusqu’à ce que les symptômes disparaissent. Reprendre ensuite la perfusion à une vitesse tolérée par le patient, sauf en cas de réaction sévère (voir 7 Mises en garde et précautions).
9. 9. Noter le nom du patient et le numéro de lot du produit (voir 6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement).
10. 10. Après l’administration, jeter tous les flacons ouverts, la solution restante, le perforateur à prise d’air et le matériel d’administration de façon convenable, en respectant les exigences locales.

4.5 Dose oubliée

Le patient peut recevoir la dose suivante sur-le-champ, puis continuer de recevoir le médicament à intervalles réguliers, sauf indication contraire de son médecin ou d’un professionnel de la santé.

5 Surdose

À ce jour, aucun cas de surdose présumée par GLASSIA n’a été signalé. Il n’y a pas de données sur le surdosage chez l’humain.

Pour obtenir l’information la plus récente pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou avec le numéro sans frais de Santé Canada, 1-844 POISON-X (1-844-764-7669).

6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Chaque fois que GLASSIA est administré, il est fortement recommandé de noter le nom du patient et le numéro de lot du produit afin de maintenir le lien entre le patient et le lot du produit.

Tableau 1 – Formes posologiques, teneurs et composition

Description

Le médicament est une solution stérile pour perfusion intraveineuse prête à l’emploi. La solution est limpide, incolore à jaune-vert et peut contenir quelques particules protéiques.

GLASSIA est offert en flacons unidoses de solution prête à l’emploi contenant environ 1 g, 4 g ou 5 g d’inhibiteur de l’alpha₁-protéinase fonctionnel dans des volumes respectifs de 50 mL, 200 mL et 250 mL.

Emballage : Le médicament est présenté dans un flacon en verre borosilicaté transparent et incolore de type I muni d’un bouchon en caoutchouc (bromobutyle) et d’une capsule en aluminium.

7 Mises en garde et précautions

Ce produit est fabriqué à partir de larges pools de plasma humain. Il est donc possible qu’il contienne des agents susceptibles de causer des maladies virales ou d’autres maladies d’origine indéterminée.

Généralités

Comme GLASSIA est fabriqué à partir de plasma humain, son administration comporte un risque de transmission d’agents infectieux, tels des virus, l’agent pathogène responsable de la variante de la maladie de Creutzfeldt-Jakob (vMCJ) et, en théorie, l’agent pathogène responsable de la maladie de Creutzfeldt-Jakob (MCJ). Il en est de même pour les virus encore inconnus ou émergents et pour d’autres agents pathogènes. Pour réduire au minimum le risque de transmission d’un agent infectieux, on procède au dépistage de l’exposition à certains virus chez les donneurs de plasma, on effectue des tests pour déterminer si certains virus sont présents et on inactive ou élimine certains virus pendant le processus de fabrication. Malgré ces mesures, il y a quand même un risque de transmission d’agents pathogènes humains.

Toute infection pouvant avoir été transmise par ce produit doit être signalée par le médecin ou un autre professionnel de la santé à Takeda Canada Inc. en composant le 1-800-268-2772.

Au cours des essais cliniques sur GLASSIA, aucun cas de séroconversion pour l’hépatite B ou C (VHB ou VHC) ou pour le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) n’a été signalé.

Système immunitaire

GLASSIA peut contenir des traces d’IgA. Les patients qui sont porteurs d’anticorps anti-IgA, par exemple ceux qui présentent un déficit sélectif ou sévère en IgA, courent un risque accru de réactions d’hypersensibilité et anaphylactiques sévères. Une surveillance continue des signes vitaux et une observation étroite du patient s’imposent pendant toute la durée de la perfusion. En cas de symptômes d’hypersensibilité, arrêter la perfusion et administrer un traitement d’urgence approprié. Il faut avoir de l’adrénaline et/ou un autre médicament d’appoint approprié à portée de main pour le traitement de toute réaction anaphylactique ou anaphylactoïde aiguë.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Grossesse

Il n’y a pas eu d’études sur les effets de GLASSIA sur la reproduction animale. On ignore également si GLASSIA peut porter atteinte au fœtus lorsqu’il est administré pendant la grossesse ou s’il peut altérer la fertilité.

GLASSIA ne doit être administré à une femme enceinte qu’en cas de nécessité absolue.

7.1.2 Allaitement

Il n’existe pas de données sur la présence de GLASSIA dans le lait maternel ni sur les effets de GLASSIA sur le nourrisson allaité au sein et la production de lait. Il faut tenir compte des bienfaits de l’allaitement sur le développement et la santé du nourrisson, de la nécessité clinique du traitement par GLASSIA chez la mère et de tout effet indésirable potentiel de GLASSIA chez le nourrisson allaité au sein.

7.1.3 Enfants et adolescents

Enfants et adolescents (< 18 ans) : Aucune étude n’a été réalisée pour évaluer l’efficacité et l’innocuité de GLASSIA chez les patients pédiatriques; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

7.1.4 Personnes âgées

Dans le cadre des essais cliniques, 11 sujets de 65 ans et plus ont reçu GLASSIA. Ce nombre est insuffisant pour permettre de déterminer si les personnes âgées répondent au traitement différemment des sujets plus jeunes. Chez les patients âgés, la dose doit être adaptée à la situation générale.

L’innocuité et l’efficacité chez les patients de plus de 65 ans n’ont pas été établies.

8 Effets indésirables

8.1 Aperçu des effets indésirables

L’exacerbation de la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) a été l’effet indésirable grave observé au cours des essais cliniques sur GLASSIA.

Les effets indésirables les plus fréquents (> 0,5 % des perfusions) au cours des essais cliniques ont été les céphalées et l’infection des voies respiratoires supérieures.

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables à un médicament qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des événements indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux.

Le profil d’innocuité de GLASSIA a été évalué au cours d’un essai à répartition aléatoire, à double insu et contrôlé par substance active (API-002) et d’un essai à dose croissante ouvert et non parallèle (API-001) menés auprès de 67 sujets dont les taux sériques d’IA1-P avant le traitement d’augmentation étaient de moins de 11 microM. Au cours de l’essai à dose croissante ouvert et non parallèle, 18 sujets ont reçu une perfusion unique de GLASSIA à une dose de 30, 60 ou 120 mg/kg (n = 6 par dose). Au cours de l’essai à répartition aléatoire, à double insu et contrôlé par substance active, 50 sujets ont reçu des perfusions hebdomadaires de 60 mg/kg de GLASSIA ou d’un comparateur à base d’IA1-P pendant un total de 12 semaines, après quoi tous les sujets qui participaient toujours à l’essai ont été traités pendant 12 autres semaines par GLASSIA seulement. Au cours des 12 premières semaines de l’essai, 33 sujets ont été traités avec GLASSIA et 17, avec le comparateur, ce qui représente respectivement 66 et 34 % des participants à l’essai. Au total, 17 sujets ont reçu 12 doses et 32 sujets ont reçu 22 à 24 doses de GLASSIA au cours de l’essai. Un des sujets répartis au hasard pour recevoir le comparateur à base d’IA1-P n’a reçu aucune dose de GLASSIA pendant les 12 dernières semaines de l’essai. Il y a eu des effets indésirables chez 22 sujets du groupe traité par GLASSIA et 15 sujets du groupe traité par le comparateur au cours des 12 premières semaines (période à double insu) de l’essai. Le Tableau 2 compare les effets indésirables signalés au cours des 12 premières semaines de l’essai chez plus de 5 % des sujets traités par GLASSIA à ceux signalés dans le groupe traité par le comparateur. Le Tableau 3 présente les effets indésirables signalés chez plus de 5 % des sujets traités par GLASSIA pendant la totalité des 24 semaines de traitement.

Tableau 2 – Effets indésirables survenus chez plus de 5 % des sujets au cours des 12 premières semaines de traitement

¹ Les effets indésirables devaient répondre à un des critères suivants : (a) effet indésirable apparaissant le jour de la perfusion de GLASSIA ou dans les 3 jours suivants; (b) effet indésirable qui, selon l’investigateur ou le commanditaire, était au moins possiblement lié à l’administration de GLASSIA; ou (c) effet indésirable pour lequel le lien de causalité n’était pas précisé ou était indéterminé. La sinusite a été classée soit parmi les infections et infestations, soit parmi les troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux, selon la classification par discipline médicale. Dans le Tableau 2, les occurrences de sinusite dans ces deux classes sont comptabilisées.

Tableau 3 – Effets indésirables survenus chez plus de 5 % des sujets traités par l’inhibiteur de l’alpha₁-protéinase pendant 24 semaines

¹ Les effets indésirables devaient répondre à un des critères suivants : (a) effet indésirable apparaissant le jour de la perfusion de GLASSIA ou dans les 3 jours suivants; (b) effet indésirable qui, selon l’investigateur ou le commanditaire, était au moins possiblement lié à l’administration de GLASSIA; ou (c) effet indésirable pour lequel le lien de causalité n’était pas précisé ou était indéterminé. Taux par sujet = nombre total de sujets ayant présenté des EI liés au médicament divisé par le nombre total de sujets (N), multiplié par 100. La sinusite et la nasopharyngite ont toutes deux été classées soit parmi les infections et infestations, soit parmi les troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux, selon la classification par discipline médicale. Dans le Tableau 3, les occurrences de sinusite et de nasopharyngite dans ces deux classes sont comptabilisées.

Exacerbations de la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC)

Pendant la période à double insu de 12 semaines de l’essai à répartition aléatoire avec comparateur actif, 4 sujets traités par GLASSIA (12 %) et 5 sujets traités par le comparateur (29 %) ont présenté des exacerbations de la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC). Des exacerbations sont survenues chez 14 sujets (29 %) pendant les 12 semaines de traitement ouvert par GLASSIA.

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques

Les effets indésirables connexes suivants sont également survenus chez des sujets traités par GLASSIA :

Troubles généraux et anomalies au site d’administration : syndrome grippal, léthargie

Affections du système immunitaire : urticaire

Investigations : numération plaquettaire diminuée

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif : tuméfaction articulaire

Affections du système nerveux : céphalées (sans autre indication)

Affections de la peau et du tissu sous-cutané : prurit

Affections vasculaires : hypertension

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation

Les effets indésirables ci-dessous ont été observés après la mise sur le marché de GLASSIA. La déclaration des effets indésirables étant volontaire et la population, de taille incertaine, il n’est pas toujours possible d’estimer de façon fiable la fréquence de ces effets ou d’établir un rapport de causalité avec l’exposition au médicament.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : dyspnée

Affections gastro-intestinales : nausées

Troubles généraux et anomalies au site d’administration : fatigue

9 Interactions médicamenteuses

9.4 Interactions médicament-médicament

Aucune interaction avec d’autres médicaments n’a été établie.

10 Pharmacologie clinique

10.1 Mode d’action

L’administration de GLASSIA vise à inhiber les sérines-protéases, telles que l’élastase des neutrophiles (EN) dans les poumons. Dans les poumons sains, l’élastase est produite par les neutrophiles activés pendant l’inflammation (infection respiratoire, tabagisme) et peut être régulée par l’action inhibitrice de l’IA1-P. Faute d’inhibition, l’activité de l’EN produit un déséquilibre entre la protéase et l’antiprotéase qui peut entraîner la destruction de la paroi alvéolaire, ce qui produit des troubles comme la maladie pulmonaire obstructive chronique et l’emphysème, qui sont observés en présence de déficit en IA1-P. Le déficit en IA1-P est un trouble héréditaire de transmission autosomique codominante et caractérisé par de faibles taux d’IA1-P dans le sérum et les alvéoles. Quand le déficit en IA1-P est sévère, le patient est très peu protégé contre la libération d’EN pendant l’inflammation, ce qui peut entraîner une maladie pulmonaire obstructive chronique modérée ou sévère évolutive (emphysème) qui, à la troisième ou quatrième décennie de la vie, finit par produire des symptômes cliniques.

Le tabagisme est un important facteur de risque d’emphysème, y compris chez les patients qui présentent un déficit en IA1-P. Comme on observe un emphysème chez beaucoup des patients porteurs des variantes génétiques les plus sévères du déficit en IA1-P, mais pas tous, le traitement d’augmentation par un inhibiteur de l’alpha₁-protéinase (humain) n’est indiqué que chez les patients qui présentent un déficit en IA1-P sévère et chez qui un emphysème cliniquement manifeste est présent.

10.2 Pharmacodynamie

L’administration de GLASSIA par voie intraveineuse à des patients qui présentent un déficit en IA1-P augmente le taux circulant de la protéine déficiente. Les taux normaux d’IA1-P sont supérieurs à 22 microM.

L’efficacité clinique de GLASSIA pour la modification du cours de l’emphysème pulmonaire ou de la fréquence, de la durée ou de la sévérité des exacerbations pulmonaires n’a pas été confirmée par des essais cliniques contrôlés à répartition aléatoire.

Le bienfait clinique de l’augmentation du taux circulant d’IA1-P à la dose recommandée n’a pas été établi dans le contexte du traitement d’augmentation par un IA1-P.

10.3 Pharmacocinétique

Un essai pharmacocinétique multicentrique, prospectif, ouvert et non contrôlé a été mené auprès de 7 femmes et 11 hommes de 40 à 69 ans présentant un déficit congénital en IA1-P. Les sujets ont reçu une seule dose de GLASSIA de 30, 60 ou 120 mg/kg (n = 6 par palier de dose). Aux fins des évaluations pharmacocinétiques, des prélèvements sanguins ont été effectués avant la perfusion et dans les 5 minutes suivant la fin de la perfusion, puis 1 heure, 6 heures, 12 heures, 24 heures, 3 jours et 7 jours après l’administration de la dose.

Le Tableau 4 présente les paramètres pharmacocinétiques moyens obtenus. La pharmacocinétique de GLASSIA a été linéaire pour les doses de 30 à 120 mg/kg.

Tableau 4 – Paramètres pharmacocinétiques (moyenne et coefficient de variation en pourcentage) de l’IA1-P fonctionnel

10.4 Immunogénicité

Toutes les protéines thérapeutiques sont potentiellement immunogènes.

La détection de la formation d’anticorps dépend en grande partie de la sensibilité et de la spécificité du test. De plus, l’incidence observée de la positivité du titre des anticorps (y compris les anticorps neutralisants) avec un test donné peut être influencée par plusieurs facteurs, dont la méthodologie, la manipulation de l’échantillon, le moment de la collecte de l’échantillon, la prise concomitante de médicaments et la présence d’une maladie sous-jacente. C’est pourquoi la comparaison de l’incidence d’anticorps dirigés contre GLASSIA avec celle d’anticorps dirigés contre d’autres produits peut être trompeuse.

Au cours de l’essai à répartition aléatoire, à double insu et contrôlé par comparateur actif sur GLASSIA, de faibles taux d’anticorps dirigés contre GLASSIA ont été décelés chez un sujet (sur 50) à une des mesures (semaine 12), mais le test a donné des résultats négatifs à la fin de l’étude (semaine 24) malgré l’exposition continue à GLASSIA. Aucun effet indésirable sur le système immunitaire n’a été signalé.

11 Conservation, stabilité et mise au rebut

Chaque boîte de GLASSIA contient un flacon à usage unique, qui renferme la quantité indiquée d’IA1-P fonctionnel en solution.

Conserver GLASSIA entre 2 et 8 °C (36 et 46 °F). Ne pas congeler.

Le produit peut être conservé à une température ambiante ne dépassant pas 25 °C (77 °F) pendant un maximum d’un mois. Une fois le flacon sorti du réfrigérateur, on doit l’utiliser dans un délai d’un mois.

Laisser le flacon dans la boîte jusqu’au moment de l’emploi.

Ne pas utiliser le produit après la date de péremption qui figure sur l’étiquette. GLASSIA ne contient pas d’agents de conservation ni de latex.

Partie 2 : Renseignements scientifiques

13 Renseignements pharmaceutiques

Substance médicamenteuse

Nom propre : inhibiteur de l’alpha₁-protéinase

Nom chimique : inhibiteur de l’alpha₁-protéinase (humain)

Formule moléculaire et masse moléculaire : 51 à 54 kDa

Formule développée : Cette substance pharmaceutique contient un résidu cystéine en position 232 qui est lié de façon covalente à une seule cystéine libre par un pont disulfure. Elle contient trois sites de N-glycosylation sur les résidus Asn-46, Asn-83 et Asn-247 porteurs de N-glycannes bi-antennés ou tri-antennés.

Propriétés physicochimiques :

Caractéristiques du produit

GLASSIA est un produit biologique liquide, purifié et prêt à l’emploi qui contient l’inhibiteur de l’alpha₁-protéinase (IA1-P) humain comme ingrédient actif, à une concentration nominale de 20 mg/mL. La matière première utilisée pour la fabrication de ce produit médicamenteux est le plasma. GLASSIA peut être fabriqué à partir de plasma source ou de plasma récupéré, prélevé auprès de donneurs aux États-Unis. Le plasma source est la fraction liquide du sang humain, obtenue par plasmaphérèse manuelle ou

automatisée, alors que le plasma récupéré est obtenu à partir d’une seule poche de sang entier au moyen d’un procédé de séparation.

L’IA1-P est isolé à l’aide d’une procédure de fractionnement à l’éthanol à froid selon la méthode de Cohn-Oncley modifiée qui permet d’isoler une fraction intermédiaire, appelée précipité de la fraction IV-

1. 1. Le précipité de la fraction IV-1 fait ensuite l’objet d’étapes de purification additionnelles, grâce à un processus continu utilisant la chromatographie d’échange d’anions et d’échange de cations sur deux colonnes de DEAE-Sépharose à débit rapide et une colonne de CM-Sépharose à débit rapide. Afin d’améliorer la marge d’innocuité, des étapes validées d’inactivation/élimination virales ont été intégrées dans le processus de purification en aval du précipité de la fraction IV-1, à savoir une nanofiltration suivie d’un traitement par solvant/détergent (S/D). Pour terminer, après l’ultrafiltration et la diafiltration, la formulation finale est ajustée afin de respecter les spécifications finales du produit.

Le produit fini GLASSIA possède une activité spécifique comprise entre 0,7 et 1,1 mg d’IA1-P actif/mg de protéines totales, un pH allant de 6,8 à 7,2 ainsi qu’une teneur en IA1-P actif de 16 à 24 mg/mL. La formulation finale contient également du chlorure de sodium (7 mg/mL) et du phosphate monobasique de sodium dihydraté (3 mg/mL), qui servent d’agents stabilisants et de tampons. Aucun sucre ni agent de conservation n’est ajouté, et l’ensemble du procédé de fabrication est conçu pour préserver l’intégrité structurelle et fonctionnelle native de la molécule de l’IA1-P.

Inactivation virale

La recherche d’agents potentiellement infectieux débute pendant le processus de sélection des donneurs, et se poursuit jusqu’au prélèvement et à la préparation du plasma. Chaque don individuel de plasma qui entre dans la fabrication de GLASSIA est recueilli uniquement dans des établissements de traitement du sang approuvés par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis et est soumis à des tests sérologiques homologués par cette dernière pour la détection de l’antigène de surface de l’hépatite B (AgHBs) et des anticorps dirigés contre le virus de l’immunodéficience humaine de types 1 et 2 (VIH-1 et VIH-2) et le virus de l’hépatite C (VHC), conformément aux exigences réglementaires américaines.

Comme mesure de sécurité additionnelle, des mini-pools de plasma sont soumis à des analyses de dépistage du VIH-1 et du VHC au moyen de tests des acides nucléiques (TAN) homologués par la FDA, dont les résultats doivent être négatifs. Chaque unité de plasma doit se révéler non réactive (obtenir un résultat négatif) à tous les tests de dépistage. En cours de fabrication, le plasma fait aussi l’objet de TAN pour la détection du parvovirus B19, et il ne doit pas y avoir plus de 10⁴ UI d’ADN du parvovirus B19 par millilitre dans le plasma utilisé pour la fabrication du produit.

Afin d’améliorer la marge d’innocuité, des étapes validées d’inactivation/élimination virales ont été intégrées dans les procédés de fabrication et de préparation, notamment : la nanofiltration à 15 nm et le traitement par solvant/détergent (S/D). La nanofiltration (NF) par un filtre de 15 nm peut éliminer les virus, tant enveloppés que non enveloppés. Quant au procédé par S/D, il comprend un traitement avec un mélange organique de phosphate de tri-n-butyle (TNBP) et de polysorbate 80 à une température comprise entre +20 °C et 25 °C pendant un minimum de 4 heures 30 minutes. Le traitement par S/D inactive en quelques minutes les virus à enveloppe lipidique étudiés, les ramenant à des titres inférieurs aux limites de détection. Le procédé de fractionnement à l’éthanol est une étape additionnelle d’élimination des virus.

L’efficacité du procédé de fabrication à inactiver et à éliminer les virus a été validée par des études de surcharge virale in vitro. L’efficacité du traitement par S/D et de la nanofiltration pour réduire la charge

virale a été évaluée à l’aide d’une série de virus présentant des caractéristiques physicochimiques diverses. De plus, la séparation des fractions II + III et la précipitation au polyéthylèneglycol (PEG) contribuent à l’inactivation ou à l’élimination des virus.

Le Tableau 5 résume les résultats des études de clairance virale effectuées avec GLASSIA conformément aux bonnes pratiques de laboratoire.

Tableau 5 – Réduction de la charge virale (log₁₀) pendant la fabrication de GLASSIA

VIH-1 = virus de l’immunodéficience humaine de type 1; VPR = virus de la pseudorage; VDVB = virus de la diarrhée virale bovine; VNO = virus du Nil occidental; VHA = virus de l’hépatite A; PVP = parvovirus porcin; B19V = parvovirus B19; n.d. = non déterminé; s.o. = sans objet

14 Études cliniques

14.1 Études cliniques par indication

Emphysème dû à un déficit en alpha₁-antitrypsine (AAT)

Tableau 6 – Résumé des caractéristiques démographiques des patients dans les essais cliniques sur le déficit en AAT

Un essai à répartition aléatoire et à double insu avec permutation partielle (étude API-002) a été mené pour comparer GLASSIA à un comparateur chez 50 sujets présentant un déficit en IA1-P. Les objectifs de l’essai étaient de démontrer que les taux minimums moyens (moyenne des semaines 7 à

1. 12) de l’IA1-P antigénique et/ou fonctionnel dans GLASSIA n’étaient pas inférieurs à ceux du produit

témoin et de déterminer si GLASSIA permettait de maintenir des taux plasmatiques antigéniques et/ou fonctionnels d’au moins 11 microM (57 mg/dL).

Pour être admis dans l’étude, les sujets devaient être atteints d’une maladie pulmonaire due à un déficit en IA1-P et être porteurs d’allèles « à risque » associés à des taux plasmatiques d’IA1-P < 11 microM. Les sujets qui suivaient déjà un traitement par un IA1-P devaient passer par une période d’élimination des IA1-P exogènes de 5 semaines avant de recevoir leur première dose de GLASSIA.

Cinquante sujets ont reçu par voie intraveineuse GLASSIA (33 sujets) ou le comparateur (17 sujets) à raison de 60 mg/kg par semaine pendant 12 semaines consécutives. De la semaine 13 à la semaine 24, les sujets ont reçu GLASSIA en mode ouvert à raison d’une perfusion de 60 mg/kg par semaine.

Les taux minimums d’IA1-P fonctionnel et antigénique ont été mesurés avant le traitement, au début de l’étude et tout au long de l’étude jusqu’à la semaine 24. Les taux sériques minimums d’IA1-P avaient considérablement augmenté chez tous les sujets à la semaine 2 et sont demeurés stables au cours des semaines 7 à 12. La non-infériorité de GLASSIA par rapport au comparateur a été démontrée.

Les limites inférieures des intervalles de confiance à 95 % pour la différence entre les moyennes (GLASSIA moins le comparateur) ont été supérieures à –3 microM pour les taux d’IA1-P tant antigénique que fonctionnel, ce qui démontre la non-infériorité de GLASSIA par rapport au comparateur. Les résultats sont présentés au Tableau 7.

Tableau 7 – Taux circulants minimums d’IA1-P antigénique et fonctionnel (moyenne des semaines 7 à

1. 12) [population en intention de traiter] (étude API-002)

* L’intervalle de confiance (IC) a été obtenu à partir d’un test t stratifié en fonction du centre pour la différence GLASSIA moins comparateur.

* On considérait qu’il y avait non-infériorité si la limite inférieure de l’IC à 95 % pour la différence entre les moyennes des semaines 7 et 12 (GLASSIA moins comparateur) était supérieure à -3 microM.

Chez tous les sujets traités par GLASSIA, les taux sériques minimums moyens d’IA1-P antigénique ont été supérieurs à 11 microM au cours des semaines 7 à 12. Chez 10 des 33 sujets (30,3 %) traités par GLASSIA, les taux minimums moyens d’IA1-P fonctionnel ont été inférieurs à 11 microM.

Dans un sous-ensemble des sujets (n = 7 pour les sujets traités par GLASSIA) ayant subi un lavage broncho-alvéolaire (LBA), on a montré que les taux d’IA1-P antigénique dans le liquide du revêtement épithélial pulmonaire étaient plus élevés aux semaines 10 à 12 qu’au début de l’étude.

L’efficacité clinique de GLASSIA pour la modification du cours de l’emphysème pulmonaire ou de la fréquence, de la durée ou de la gravité des exacerbations pulmonaires n’a pas été confirmée par des essais cliniques contrôlés à répartition aléatoire.

15 Microbiologie

Aucune information microbiologique n’est nécessaire pour ce produit médicamenteux.

16 Toxicologie non clinique

Toxicologie générale

Le pouvoir thrombogène de l’inhibiteur de l’alpha₁-protéinase a été évalué après l’administration par voie intraveineuse d’une dose unique de 200 mg/kg à des lapins. L’inhibiteur de l’alpha₁-protéinase ne s’est pas révélé thrombogène dans cette étude.

La toxicité aiguë de l’inhibiteur de l’alpha₁-protéinase a été évaluée chez des rats et des lapins. L’administration intraveineuse d’une dose unique de l’inhibiteur de l’alpha₁-protéinase de 60 et 640 à 650 mg/kg chez les rats et de 60 et 600 mg/kg chez les lapins n’a pas mis en évidence de toxicité manifeste.

La toxicité de doses répétées de l’inhibiteur de l’alpha₁-protéinase a été évaluée chez des lapins qui avaient reçu par voie intraveineuse une dose quotidienne de 300 mg/kg pendant 5 jours. Les doses de l’inhibiteur de l’alpha₁-protéinase de 300 mg/kg administrées une fois par jour pendant 5 jours ont dans l’ensemble été bien tolérées chez les lapins. Toute altération potentielle attribuable au produit étudié a été minime et/ou de portée inconnue et avait disparu au bout de la période de rétablissement de 14 jours. Aucune toxicité manifeste n’a été observée.

La toxicité de doses répétées de l’inhibiteur de l’alpha₁-protéinase a aussi été évaluée chez des rats Sprague-Dawley qui avaient reçu une dose de 612 mg/kg par voie intraveineuse tous les 2 jours pendant 19 jours. La dose sans effet nocif observé a été fixée à 612 mg/kg, dose maximale évaluée et possible chez les rats.

L’inhibiteur de l’alpha₁-protéinase n’a fait l’objet d’aucune étude particulière sur la tolérabilité locale, mais les évaluations effectuées dans le cadre des études de toxicité de doses répétées de l’inhibiteur de l’alpha₁-protéinase administrées par injection intraveineuse ont révélé que sa tolérabilité locale était bonne

Une étude de néoantigénicité a été effectuée sur des lapins pour déterminer si les étapes d’élimination et d’inactivation virale du processus de fabrication de l’inhibiteur de l’alpha₁-protéinase entraînaient des modifications de la structure de la protéine et la formation de nouveaux épitopes. Après l’immunisation de lapins pendant 25 semaines, des échantillons sanguins ont été prélevés aux fins de détection d’une néoantigénicité. Les résultats ont montré que l’étape d’inactivation virale du processus de fabrication ne produisait pas d’altérations néoantigéniques de l’inhibiteur de l’alpha₁-protéinase.

Génotoxicité

Aucune étude n’a été menée en vue d’évaluer le potentiel génotoxique de l’inhibiteur de l’alpha₁-protéinase.

Cancérogénicité

Aucune étude à long terme n’a été menée chez les animaux en vue d’évaluer le potentiel cancérogène de l’inhibiteur de l’alpha₁-protéinase.

Toxicité pour la reproduction et le développement

Aucune étude n’a visé expressément à évaluer l’effet de l’inhibiteur de l’alpha₁-protéinase sur la fertilité chez l’animal.