Zemaira : monographie de produit

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE

TABLEAU DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

1 INDICATIONS................................................................................................................. 4

1.1 Enfants........................................................................................................... 4

1.2 Personnes âgées............................................................................................ 4

2 CONTRE-INDICATIONS .................................................................................................. 4

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION................................................................................. 4

4.1 Considérations posologiques ......................................................................... 4

4.2 Dose recommandée et modification posologique .......................................... 5

4.3 Reconstitution ............................................................................................... 5

4.4 Administration............................................................................................... 9

4.5 Dose oubliée................................................................................................ 10

5 SURDOSAGE................................................................................................................ 10

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE.......... 11

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ............................................................................ 12

7.1 Populations particulières ............................................................................. 14

7.1.1 Femmes enceintes ....................................................................................... 14

7.1.2 Allaitement .................................................................................................. 14

7.1.3 Enfants......................................................................................................... 14

7.1.4 Personnes âgées .......................................................................................... 14

8 EFFETS INDÉSIRABLES ................................................................................................. 15

8.1 Aperçu des effets indésirables ..................................................................... 15

8.2 Effets indésirables observées dans les essais cliniques................................. 15 8.3 Effets indésirables peu courants observées au cours des essais cliniques..... 17

8.4 Résultats de laboratoire anormaux : hématologique, chimie clinique et autres données quantitatives ................................................................................................. 17

8.5 Effets indésirables observées après la mise en marché ................................ 17

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES........................................................................... 19

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses.................................................. 19

9.3 Interactions médicament-comportement .................................................... 19

9.4 Interactions médicament-médicament ........................................................ 19

9.5 Interactions médicament-aliment................................................................ 19

9.6 Interactions médicament-plante médicinale................................................ 19

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire ............................................. 19

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE....................................................................................... 19

10.1 Mode d’action ............................................................................................. 19

10.2 Pharmacodynamie....................................................................................... 20

10.3 Pharmacocinétique...................................................................................... 20

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT................................................................. 22

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION................................................... 22

PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUES.............................................................................. 23

13 INFORMATION PHARMACEUTIQUES .......................................................................... 23

14 ESSAIS CLINIQUES ....................................................................................................... 25

14.1 Conception de l’essai et caractéristiques démographiques de l’étude ......... 25

Étude RAPID ................................................................................................................ 25

14.2 Résultats de l’étude ..................................................................................... 26

Étude RAPID¹ ............................................................................................................... 26

14.3 Études de biodisponibilité comparatives...................................................... 27

14.4 Immunogénicité........................................................................................... 27

15 MICROBIOLOGIE ......................................................................................................... 27

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ..................................................................................... 28

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT ................................................. 29 PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

Zemaira (inhibiteur de l’alpha1-protéinase (humain)) est indiqué pour :

• Le traitement d’entretien du déficit grave en alpha1-antitrypsine chez les adultes qui présentent des signes cliniques d’emphysème (par ex., génotypes PiZZ, PiZ(null), Pi(null,null), PiSZ). Zemaira ralentit la destruction sous-jacente du tissu pulmonaire qui mène à l’emphysème tel que démontré par tomodensitométrie. Cependant, il y a un manque de preuves robustes sur la façon dont le taux de densité pulmonaire se traduit en un effet cliniquement pertinent.
• Les patients doivent recevoir un traitement pharmacologique et non pharmacologique optimal et montrer des signes de maladie pulmonaire évolutive (p. ex., diminution du volume expiratoire maximal par seconde (VEMS) théorique, diminution de la capacité de diffusion, réduction de la capacité de marche ou augmentation du nombre d’exacerbations) évalués par un professionnel de la santé expérimenté dans le traitement du déficit en alpha1-antitrypsine.

1.1 Enfants

Enfants (<16 ans) : Voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, 7.1 Populations particulières.

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (≥ 65 ans) : Voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, 7.1

Populations particulières.

2 CONTRE-INDICATIONS

Zemaira (inhibiteur de l’alpha1-protéinase (humain)) est contre-indiqué :

• Chez les patients présentant des antécédents d’anaphylaxie ou de réactions générales graves au principe actif ou à l’un des excipients de Zemaira.
• Chez les patients présentant un déficit en immunoglobuline A (IgA) et chez qui la présence d’anticorps anti-IgA a été démontrée, en raison du risque d’hypersensibilité grave (voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

Sans objet.

4.2 Dose recommandée et modification posologique

Zemaira (inhibiteur de l’alpha1-protéinase (humain)) doit être administré par voie intraveineuse seulement.

La dose recommandée de Zemaira est de 60 mg/kg de poids corporel une fois par semaine. Il a été démontré que cette dose augmente et maintient un taux d’IA₁-P fonctionnel dans la couche de cellules épithéliales des voies respiratoires inférieures, permettant une activité anti-élastase adéquate dans les poumons des personnes présentant un déficit en alpha₁-antitrypsine.

Aucune étude visant l’établissement de la dose comportant des paramètres d’évaluation de l’efficacité n’a été réalisée avec Zemaira ou tout autre inhibiteur de l’alpha1-protéinase.

Population pédiatrique (enfants)

L’innocuité et l’efficacité de Zemaira n’ont pas encore été établies dans la population pédiatrique.

Population gériatrique (personnes âgées)

Les données témoignant de l’innocuité et de l’efficacité de Zemaira dans la population gériatrique (patients âgés de 65 ans ou plus) sont limitées. Aucune étude clinique n’a permis de déterminer si les patients âgés réagissaient au médicament différemment des sujets plus jeunes.

4.3 Reconstitution

Préparation

• Administration intraveineuse seulement.
• Employer des techniques aseptiques lors de la reconstitution et de l’administration du médicament.
• Ne pas mélanger Zemaira avec d’autres produits médicinaux. Administrer Zemaira à l’aide d’une tubulure de perfusion distincte, réservée à cet effet.
• Reconstituer le produit en ajoutant de l’eau stérile pour injection (diluant; incluse dans l’emballage du produit) à la poudre. La solution reconstituée doit être administrée à l’aide d’un ensemble de perfusion intraveineuse (non fourni).
• Administrer la solution dans les 3 heures suivant la reconstitution.
• Administrer Zemaira par voie intraveineuse à une vitesse d’environ 0,08 mL/kg/min, en fonction de la réponse et du bien-être du patient. La perfusion de la dose recommandée de 60 mg/kg de poids corporel devrait prendre environ 15 minutes.
• Surveiller étroitement la vitesse de perfusion et l’état clinique du patient, y compris ses signes vitaux, durant toute la perfusion. Ralentir ou arrêter la perfusion en cas de réactions indésirables. Si les symptômes s’estompent rapidement, la perfusion peut être reprise à une vitesse plus lente qui ne compromet pas le bien-être du patient.
• Zemaira est réservé à un usage unique. Après l’administration du médicament, jeter toute solution non utilisée et tout le matériel destiné à la perfusion de manière appropriée, conformément aux exigences locales.

Directives relatives au traitement à domicile et à l’auto-administration

Les premières perfusions doivent être administrées sous la supervision d’un professionnel de la santé ayant de l’expérience dans l’utilisation d’un inhibiteur de l’alpha₁-protéinase humain ou dans le traitement du déficit en alpha₁-antitrypsine.

Les perfusions subséquentes peuvent être administrées par un aidant ou le patient, si ces derniers ont reçu une formation appropriée et si le traitement est réévalué régulièrement.

C’est au médecin traitant que revient la décision de laisser un patient recevoir son traitement à domicile ou de pouvoir se l’auto-administrer. Il existe peu de données sur l’utilisation de ce produit médicinal à domicile ou sur son auto-administration.

Les risques potentiels associés au traitement à domicile et à l’auto-administration sont liés à l’administration en elle-même ainsi qu’à la prise en charge des effets indésirables du médicament, en particulier à l’hypersensibilité.

Suivez les étapes ci-dessous pour reconstituer Zemaira :

Tableau 1 – Reconstitution

*Après la reconstitution avec 20, 76 ou 95 ml de diluant, la solution contient environ 50 mg/ml d'A1-PI.

4.4 Administration

La solution reconstituée doit être administrée en utilisant un dispositif de perfusion intraveineuse (non fourni).

1 Assurez-vous que le capuchon de la prise d'air et la pince à roulette du dispositif deperfusion intraveineuse sont fermés. Percez VERTICALEMENT le flacon de Zemaira à l'aide de la pointe du dispositif de perfusion intraveineuse tout en exerçant doucement une torsion de la pointe du dispositif de perfusion intraveineuse ou fixez le flacon de Zemaira à un récipient de perfusion.

2 Surélevez le flacon/récipient de perfusion de Zemaira ou suspendez-le à un support de perfusion.

3 Amorcez la chambre compte-gouttes en la comprimant jusqu'à ce qu'elle soit à moitié remplie de Zemaira.

4 Ouvrez le capuchon de la prise d’air du dispositif de perfusion intraveineuse

5 Ouvrez lentement la pince à roulette du dispositif de perfusion intraveineuse et laissez la solution de Zemaira s'écouler jusqu’à ce qu'elle atteigne l'extrémité de la tubulure sans former de bulles d'air..

6 Fermez la pince à roulette.

7 Désinfectez le site d’injection avec un antiseptique tel qu’un tampon alcoolisé avant d’insérer soigneusement l’aiguille dans la veine. Assurez-vous qu’il ne reste plus d’air dans l’aiguille à ailettes.

8 Raccordez l’extrémité du dispositif de perfusion intraveineuse à l’aiguille à ailettes et ouvrez à nouveau la pince à roulette.

9 Perfusez la solution reconstituée dans une veine conformément aux directives du médecin. La solution doit être perfusée à une vitesse d’environ 0,08 mL/kg de poids corporel/min, en fonction de la réponse du patient et de son bien-être. Il faudra environ 15 minutes pour perfuser la dose recommandée de 60 mg/kg de poids corporel.

4.5 Dose oubliée

Prendre immédiatement la dose suivante et poursuivre le traitement à intervalles réguliers.

En cas d’oubli, ne doublez pas la dose.

5 SURDOSAGE

Aucun cas de surdosage n’a été signalé.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Pour assurer la traçabilité des produits biologiques, y compris les biosimilaires, les professionnels de la santé doivent reconnaître l’importance de consigner à la fois la marque nominative et le nom non exclusif (principe actif) ainsi que d’autres identificateurs propres au produit, tels que le numéro d’identification numérique de drogue (DIN) et le numéro de lot du produit fourni.

Tableau 2: Renseignements sommaires sur le produit

Zemaira (inhibiteur de l’alpha1-protéinase (humain)) est fourni dans un flacon à usage unique contenant environ 1000, 4000 ou 5000 mg d’inhibiteur de l’alpha1-protéinase fonctionnellement actif sous forme de poudre lyophilisée allant de blanc à blanc cassé qui doit être reconstituée avec de l’Eau stérile pour préparation injectable (incluse dans l’emballage). L’emballage du produit contient :

• 1 flacon de poudre Zemaira (avec un dispositif de suspension)
• 1 flacon d’Eau stérile pour préparation injectable (diluant)
• 1 dispositif de transfert Mix2Vial® pour la reconstitution

Après reconstitution avec 20, 76 ou 95 mL, respectivement, d’Eau stérile pour préparation injectable, la solution de Zemaira contient de 73 à 89 mM de sodium*, de 30,4 à 39,4 mM de chlorure, de 15 à 20 mM de phosphate et de 121 à 168 mM de mannitol. De l’acide chlorhydrique et de l’hydroxyde de sodium peuvent avoir été ajoutés pour ajuster le pH. Zemaira ne contient aucun agent de conservation.

* Cela doit être pris en compte pour les patients qui suivent un régime alimentaire à faible teneur en sel.

Zemaira (inhibiteur de l’alpha1-protéinase (humain)) est une préparation stérile, blanc à blanc cassé et lyophilisée d’inhibiteur de l’alpha1-protéinase (humain) (IA1-P) hautement purifié, aussi appelé alpha1-antitrypsine, qui doit être reconstituée avec de l’Eau stérile pour préparation injectable (incluse dans l’emballage du produit) et administrée par voie intraveineuse. Le produit est offert en trois teneurs d’environ 1000, 4000 ou 5000 mg d’inhibiteur d’IA1-P fonctionnel par flacon.

Zemaira est fabriqué à partir de pools de plasma humain par fractionnement à l’éthanol froid selon un processus de Cohn modifié, suivi d’étapes de purification supplémentaires. Le processus de fabrication de Zemaira comprend deux étapes de réduction virale : la pasteurisation et la filtration virale (également appelée nanofiltration). Toutes ces mesures permettent d’assurer avec une grande certitude que le procédé de fabrication de Zemaira donne lieu à des marges d’innocuité élevées en ce qui concerne les répercussions potentielles des agents adventifs tels que les micro-organismes, les prions et les virus chez les patients (voir la sous-section Inactivation virale dans la section 13 INFORMATION PHARMACEUTIQUES).

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Ce produit est préparé à partir de grands bassins de plasma humain. Ainsi, il est possible qu’il contienne des agents causatifs de maladies virales ou d’autres maladies indéterminées.

Généralités

La vitesse de perfusion recommandée pour Zemaira (inhibiteur de l’alpha₁-protéinase (humain)) doit être respectée (voir la section 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Lors des premières perfusions, l’état clinique du patient, incluant ses signes vitaux, devrait être étroitement surveillé durant toute la période de perfusion. En cas de réaction susceptible de découler de l’administration de Zemaira, la vitesse de perfusion doit être diminuée ou l’administration doit être interrompue, selon ce qu’exige l’état clinique du patient. Si les symptômes se résolvent rapidement après l’arrêt de la perfusion, celle-ci peut être reprise à une vitesse plus lente ne compromettant pas le bien-être du patient.

Les mesures standard visant à prévenir les infections découlant de l’utilisation de produits médicinaux préparés à partir de plasma ou de sang humain comprennent la sélection des donneurs, le dépistage de marqueurs spécifiques à l’infection dans les dons individuels et les pools de plasma, ainsi que la mise en place d’étapes de fabrication destinées à l’inactivation et à l’élimination efficaces des virus. Malgré cela, lorsque des produits médicinaux préparés à partir de sang ou de plasma humain sont administrés, la possibilité de transmission d’agents infectieux ne peut être entièrement exclue. Ce risque s’applique également aux virus ou aux agents pathogènes de nature encore inconnue.

Les mesures prises sont considérées comme efficaces contre les virus à enveloppe tels que le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), le virus de l’hépatite B (VHB) et le virus de l’hépatite C (VHC) et contre les virus sans enveloppe que sont le VHA (de l’hépatite A) et le parvovirus B19.

Une vaccination appropriée (hépatites A et B) doit être généralement envisagée chez les patients recevant de façon régulière ou réitérée des inhibiteurs de la protéinase dérivés du plasma humain.

Il est fortement recommandé de consigner le nom et le numéro de lot du produit lors de chaque administration de Zemaira afin de maintenir un lien entre le patient et le lot du produit.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Zemaira pourrait légèrement influer sur l’aptitude à conduire un véhicule et à utiliser des machines. Des réactions indésirables tels que des étourdissements pourraient se produire à la suite de l’administration de Zemaira.

Respiratoire

La fumée du tabac est un facteur de risque important dans l’apparition et la progression de l’emphysème. Par conséquent, il est fortement recommandé de cesser de fumer et d’éviter les environnements enfumés par le tabac.

Santé reproductive : Potentiel des femmes et des hommes

• Fertilité

Aucune étude sur la fertilité animale n’a porté sur Zemaira et ses effets sur la fertilité humaine n’ont jamais été établis dans le cadre d’essais cliniques contrôlés.

Sensibilité/résistance

Il convient d’user de prudence lors de l’administration de Zemaira à des patients dont l’hypersensibilité à un produit d’IA₁-P est connue.

Zemaira peut contenir des traces d’IgA. Les patients présentant un déficit en IgA grave ou sélectif peuvent produire des anticorps anti-IgA et donc être exposés à un risque accru de présenter une hypersensibilité et des réactions anaphylactiques potentiellement graves.

En cas de réactions susceptibles d’être de types allergique ou anaphylactique, il pourrait être nécessaire d’interrompre immédiatement la perfusion, selon la nature et la gravité de la réaction. En cas de choc, il faut administrer un traitement médical d’urgence. 7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

On ignore si Zemaira ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. L’excrétion de l’inhibiteur de l’alpha1-protéinase humain dans le lait l n’a pas été étudiée chez l’animal. Zemaira ne doit donc être administré à une femme qui allaite qu’en cas d’absolue nécessité.

7.1.2 Allaitement

On ignore si Zemaira ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. L’excrétion de l’inhibiteur de l’alpha₁-protéinase humain dans le lait l n’a pas été étudiée chez l’animal. Zemaira ne doit donc être administré à une femme qui allaite qu’en cas d’absolue nécessité.

7.1.3 Enfants

Enfants (< 16 ans) : L’innocuité et l’efficacité n’ont pas été établies dans la population pédiatrique. Aucune donnée n’est disponible.

Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées (≥65 ans): L’innocuité et l’efficacité de Zemaira chez les personnes âgées n’ont pas été établies dans le cadre d’essais cliniques.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Il a été démontré que l’administration thérapeutique de Zemaira à raison de 60 mg/kg de poids corporel, 1 fois par semaine, est bien tolérée.

Les effets indésirables les plus fréquemment observés chez les sujets recevant Zemaira au cours de tous les essais cliniques étaient les maux de tête, les étourdissements, la dyspnée et les nausées.

Dans le cadre d’essais post-homologation, des exacerbations graves de maladies pulmonaires obstructives chroniques (MPOC) ont été observées plus fréquemment qu’avec le placebo.

8.2 Effets indésirables observées dans les essais cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Les taux d’effets indésirables qui y sont observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés en pratique, et ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les informations sur les effets indésirables provenant d’essais cliniques peuvent être utiles pour déterminer et estimer les taux de réactions indésirables aux médicaments lors d’une utilisation réelle.

Le profil cumulatif d’innocuité et de tolérabilité de Zemaira (inhibiteur de l’alpha₁-protéinase (humain)) est fondé sur les 6 études cliniques ci-dessous :

• Étude RAPID : Randomized, Placebo-Controlled Trial of Augmentation Therapy in

  Alpha₁-Protease Inhibitor Deficiency (étude comparative avec placebo et à répartition aléatoire sur le traitement de remplacement contre le déficit en alpha₁-antitrypsine). Cette étude a été mené auprès de 180 sujets ayant reçu des doses intraveineuses hebdomadaires de Zemaira à 60 mg/kg de poids corporel (93 sujets) ou de placebo (87 sujets) pendant 24 mois.

• Étude de prolongation de l’essai RAPID, en mode ouvert et mené auprès de 140 sujets ayant terminé l’essai RAPID et reçu des doses intraveineuses hebdomadaires de Zemaira à 60 mg/kg de poids corporel ou de placebo pendant 24 mois supplémentaires.
• Étude contrôlée et à double insu menée auprès de 44 sujets ayant reçu par voie intraveineuse Zemaira à 60 mg/kg de poids corporel (30 sujets) ou Prolastin^® (un inhibiteur de l’alpha₁-protéinase [humain] offert sur le marché) [14 sujets] par semaine pendant 10 semaines, suivie d’une phase ouverte au cours de laquelle 43 sujets ont reçu des doses hebdomadaires de Zemaira pendant 14 semaines.

• Étude ouverte menée auprès de 9 sujets ayant reçu des doses hebdomadaires de

  Zemaira à raison de 60 mg/kg de poids corporel pendant 26 semaines, suivie d’une phase de prolongation de 7 à 22 semaines.

• Étude croisée et à double insu menée auprès de 18 sujets ayant reçu une dose unique de Zemaira à 60 mg/kg de poids corporel ou de Prolastin^® selon la même posologie. • Étude ouverte menée auprès de 19 sujets ayant reçu par voie intraveineuse une dose unique de Zemaira à 15 mg/kg de poids corporel (2 sujets), à 30 mg/kg (5 sujets), à 60 mg/kg (6 sujets) ou à 120 mg/kg (6 sujets).

La fréquence des effets indésirables (EI) présentée au Tableau 3 et au Tableau est fondée sur des données portant sur une exposition de 6 mois chez 221 patients traités par Zemaira et 87 patients ayant reçu le placebo au cours des 6 études cliniques énumérées ci-dessus.

Les effets indésirables survenus chez > 1 % des patients, selon la classification par système, appareil ou organe de MedDRA, sont présentés au Tableau 3 :

Tableau 3 : Effets indésirables survenus dans le cadre d’essais cliniques chez > 1 % des patients, et fréquence des événements indésirables (EI) selon le même terme privilégié, exprimés en pourcentage (%) de toutes les perfusions, sans égard à leur causalité.

Exacerbations de maladies pulmonaires obstructives chroniques (MPOC)

Dans le cadre d’une analyse rétrospective, pendant la partie menée en insu de 10 semaines de l’essai clinique de 24 semaines, 6 sujets (20 %) sur les 30 traités par Zemaira ont présenté au total 7 exacerbations de leur maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC). Neuf des 14 sujets traités par Prolastin (64 %) ont présenté au total 11 exacerbations de leur MPOC. La différence observée entre les groupes était de 44 % (intervalle de confiance [IC] à 95 % de 8 % à 70 %). Au cours de la période totale de traitement de 24 semaines, 7 des 30 sujets du groupe Zemaira (23 %) ont présenté au total 11 exacerbations de leur MPOC.

Dans le cadre de l’étude RAPID, 25 exacerbations graves de MPOC ont été signalées chez 15 sujets sous Zemaira vs 17 événements de ce type chez 9 sujets sous placebo, ce qui correspond à des taux d’exacerbations de 0,146 par année-sujet avec Zemaira et de 0,115 par année-sujet avec le placebo (ratio Zemaira : Placebo [intervalle de confiance à 95 %] : 1,256 [0,457 -3,454]).

8.3 Effets indésirables peu courants observées au cours des essais cliniques

Les effets indésirables survenus chez < 1 % des patients sont résumés au 4 :

Tableau 4 : Effets indésirables observés peu fréquemment au cours des essais cliniques

Pour les EI se produisant chez < 1 % des patients, tous les taux d’ÉI rapportés en pourcentage (%) de toutes les perfusions et sans égard à leur causalité étaient ≤ 0,04 %.

8.4 Résultats de laboratoire anormaux : hématologique, chimie clinique et autres données quantitatives

Sans objet.

8.5 Effets indésirables observées après la mise en marché

Parce que ces effets indésirables sont signalés après la commercialisation sur une base volontaire et qu’ils proviennent d’une population d’une taille inconnue, il n’est pas toujours possible de procéder à une estimation fiable de leur fréquence ou d’établir un lien de cause à effet avec l’exposition au produit.

Les effets indésirables qui ont été relevés au cours de l’utilisation de Zemaira après sa commercialisation sont présentés au Tableau 5. Cette liste comprend également les effets indésirables qui ont été considérés comme non liés au traitement à l’étude durant les études cliniques sur Zemaira (voir la section 8.2 Error! Reference source not found.).

Tableau 5 : EI signalés durant l’utilisation de Zemaira après sa commercialisation

* Ces effets indésirable ont été observés lors d’essais cliniques, mais ont été évalués comme n’étant pas liés au traitement à l’étude.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Aucune étude sur les interactions n’a été menée.

9.3 Interactions médicament-comportement

Sans objet.

9.4 Interactions médicament-médicament

Aucune interaction avec d’autres médicaments n’a été établie

9.5 Interactions médicament-aliment

Aucune interaction avec les aliments n’a été établie.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Aucune interaction avec des produits à base de plantes médicinales n’a été établie.

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire

Aucune preuve selon laquelle le médicament nuirait aux épreuves de laboratoire n’a été établie.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

L’IA₁-P est une glycoprotéine polypeptidique unique de 52 kDa produite par les hépatocytes et les phagocytes mononucléaires. Il est considéré comme le principal inhibiteur des protéases des voies respiratoires inférieures, où il inhibe l’activité de l’élastase des neutrophiles. Le tissu pulmonaire peut être dégradé par les protéases libérées par les neutrophiles, activés par une infection ou une inflammation. Chez la personne en bonne santé, la production d’inhibiteur de l’alpha₁-protéinase est suffisante pour maîtriser l’élastase des neutrophiles produite par les neutrophiles activés; la prévention de la protéolyse inappropriée du tissu pulmonaire par l’élastase des neutrophiles est donc assurée. Les états qui provoquent l’accumulation des neutrophiles et leur activation dans les poumons, comme l’infection respiratoire ou le tabagisme, donneront lieu, pour leur part, à une hausse des concentrations d’élastase des neutrophiles.

Les personnes présentant un déficit en IA₁-P endogène sont incapables de maintenir une défense appropriée contre les protéases et présentent plus rapidement une protéolyse des parois alvéolaires débutant avant l’apparition des signes cliniques d’une maladie pulmonaire obstructive chronique, au cours de la trentaine ou de la quarantaine. Au fil du temps, la perte progressive de tissu pulmonaire entraîne une détérioration de la fonction respiratoire caractérisée par la dyspnée et ses séquelles.

Lors d’une étude pharmacologique sur l’innocuité, des chiens ont reçu une dose de 60 ou de 240 mg/kg de Zemaira par voie intraveineuse. À la dose clinique de 60 mg/kg, aucune modification des paramètres cardiovasculaires ou respiratoires, des dosages hématologiques, des paramètres biochimiques sanguins ou des électrolytes n’a été attribuée à l’administration de Zemaira. Une légère diminution temporaire de la résistance fémorale et une augmentation de la circulation sanguine ont été observées après l’administration de la dose de 240 mg/kg.

10.2 Pharmacodynamie

L’augmentation des taux d’IA₁-P fonctionnelle par perfusion intraveineuse et la correction du déséquilibre entre l’EN et les inhibiteurs des protéases est une approche de traitement pour les patients atteints de déficit en IA₁-P. L’administration de Zemaira augmente et maintient les taux sériques fonctionnels et antigéniques ainsi que les taux d’IA₁-P dans le liquide de la paroi d’épithélium pulmonaire de la partie inférieure du poumon, ce qui mène à un ralentissement de la progression de l’emphysème. Cependant, les données probantes solides sur la façon dont la vitesse du déclin de la densité pulmonaire se traduit en effets cliniquement pertinents font défaut.

10.3 Pharmacocinétique

Quatre études cliniques portant sur Zemaira ont été menées auprès de 89 sujets (59 hommes et 30 femmes) afin d’évaluer l’effet de Zemaira sur les taux sériques d’IA₁-P. Les sujets étaient âgés de 29 à 68 ans (âge médian de 49 ans). Lors de la sélection, les taux sériques d’IA₁-P se situaient entre 3,2 et 10,1 µM (moyenne de 5,6 µM).

Une étude pharmacocinétique croisée, à double insu, à répartition aléatoire et contrôlée par médicament actif a été menée auprès de 13 hommes et de 5 femmes atteints de déficit en IA₁-P, dans une fourchette d’âge de 36 à 66 ans. Neuf sujets ont reçu une dose unique de Zemaira à 60 mg/kg de poids corporel suivie de Prolastin et neuf sujets ont reçu Prolastin suivi d’une dose unique de Zemaira à 60 mg/kg de poids corporel; une période de sevrage thérapeutique de 35 jours a été observée entre les deux doses. Au total, 13 échantillons de sérum ont été prélevés à différents moments après la perfusion, jusqu’au jour 21. Tableau 6 présente les résultats en matière de paramètres pharmacocinétiques moyens pour Zemaira. Tableau 6 : Paramètres pharmacocinétiques pour l’IA₁-P après une dose unique de Zemaira à 60 mg/kg de poids corporel

* n = 18 sujets

Une analyse pharmacocinétique fondée sur la population a été effectuée à l’aide des données tirées de l’essai RAPID mené auprès de 90 sujets traités par Zemaira. Au sein de la population à l’étude, l’estimation de la demi-vie moyenne s’établissait à 6,8 jours. Le modèle prédisait une concentration moyenne à l’état d’équilibre de 21,8 µM après l’administration d’une dose hebdomadaire de 60 mg/kg de poids corporel. L’analyse pharmacocinétique fondée sur la population n’a pas révélé d’effets significatifs relatifs à l’âge, au sexe, au poids, ni aux concentrations sériques initiales d’inhibiteur de l’alpha₁-protéinase antigénique sur la clairance de Zemaira.

Relation entre la pharmacocinétique et la pharmacodynamie

Au cours d’une étude clinique contrôlée menée à double insu afin d’évaluer l’innocuité et l’efficacité biochimique de Zemaira, 44 sujets ont été répartis aléatoirement pour recevoir, par voie intraveineuse, une dose de 60 mg/kg de poids corporel de Zemaira à raison de 1 fois par semaine pendant 24 semaines. Les concentrations sériques minimales moyennes d’inhibiteur de l’alpha₁-protéinase à l’état d’équilibre (semaines 7 à 11) se sont maintenues au-delà de 11 µM. Chez les sujets traités par Zemaira, la concentration sérique minimale moyenne d’inhibiteur de l’alpha₁-protéinase à l’état d’équilibre s’est établie à 17,7 µM (écart-type : 2,5).

Un lavage broncho-alvéolaire a été réalisé chez un sous-groupe de sujets participant à l’étude (10 sujets traités par Zemaira). Les mesures des taux d’inhibiteur de l’alpha₁-protéinase dans le liquide du revêtement épithélial ont révélé une augmentation constante après le traitement. Les taux d’inhibiteur de l’alpha1-protéinase antigénique dans le liquide du revêtement épithélial et les taux de complexes inhibiteur de l’alpha₁-protéinase-élastase des neutrophiles ont augmenté par rapport au début de l’étude. L’élastase libre était trop faible pour être mesurée dans tous les échantillons.

Une analyse de l’exposition et de la réponse a été effectuée au terme de l’étude RAPID et de son étude de prolongation. Cette analyse a révélé une relation linéaire inverse entre les concentrations sériques minimales d’inhibiteur de l’alpha₁-protéinase et le déclin annuel de la densité pulmonaire mesuré par tomodensitométrie corrigée en fonction du volume chez les sujets qui ont reçu 60 mg/kg de poids corporel de Zemaira par voie intraveineuse ou un placebo (Figure 1).

Figure 1 : Taux de déclin de la densité pulmonaire prévu en fonction de la concentration sérique minimale d’inhibiteur de l’alpha1-protéinase*

* La zone grise représente l’intervalle de confiance à 90 % fondé sur le taux annuel de variation de la densité pulmonaire corrigée, mesurée par la méthode d’auto-amorçage (« bootstrap »).

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT

Lorsqu’il est conservé au réfrigérateur ou à la température ambiante (de +2 à +25 °C), Zemaira est stable jusqu’à la date de péremption indiquée sur l'emballage. Ne pas congeler.

Entreposage après reconstitution : administrer dans les 3 heures suivant la reconstitution. Ne pas congeler la solution reconstituée.

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Sans objet.

Témoins (10e, 50e, 90e rang centile) Sujets traités (10e, 50e, 90e rang centile)

Concentration sérique médiane d’inhibiteur de l’alpha1-protéinase après le début de l’étude (µM) PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUES

13 INFORMATION PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : Inhibiteur de l’alpha₁-protéinase (humain); alpha₁-antitrypsine (A₁AT).

Nom chimique : sans objet

Formule moléculaire et masse moléculaire : De 50 à 52 kDa

Formule de structure : L’inhibiteur de l’alpha1-protéinase (humain) est une protéine globulaire dotée d’une similitude structurelle marquée avec d’autres membres de la famille des inhibiteurs de la sérine protéinase.. Sa structure secondaire est principalement formée de motifs composés d’hélices α et de feuillets β. Un élément notable de sa structure est la boucle du centre réactif, qui comprend les résidus 344 à 368. Cette boucle non structurée s’étend jusqu’au solvant et contient la liaison clivable (située entre les résidus 358 et 359) essentielle à l’inhibition de la protéase.

La chaîne polypeptidique de 394 acides aminés et la structure tridimensionnelle exempte de glycane du variant génétique le plus courant de l’inhibiteur de l’alpha₁-protéinase (humain) sont ici décrits. Les caractéristiques notables de cette séquence comprennent trois asparagines contenant des oligosaccharides liés au N en positions 46, 83 et 247 et une cystéine unique en position 232. Un variant génétique fréquent de cette séquence présente une substitution de la valine par l’alanine en position 213. L’identification de l’inhibiteur de l’alpha₁-protéinase (humain) à titre de principale protéine dans Zemaira a été confirmée par la digestion tryptique et l’analyse de la chromatographie en phase liquide couplée à la spectrométrie de masse (LC-MS/MS). De plus, le poids moléculaire de la molécule de l’inhibiteur de l’alpha₁-protéinase (humain) observé par spectrométrie de masse à haute résolution de la protéine intacte correspond à celui des différents glycoformes et variants des séquences de la molécule décrits dans la littérature médicale.

Le poids moléculaire moyen de l’inhibiteur de l’alpha₁-protéinase (humain) cité dans la littérature médicale varie considérablement, de 49 000 à 59 000 Da, selon la méthode de mesure utilisée. La majorité des valeurs se concentrent autour de 50 à 52 kDa. Le poids moléculaire de l’inhibiteur de l’alpha₁-protéinase (humain) qui compose Zemaira a été établi par spectrométrie de masse à haute résolution à temps de vols avec ionisation par éléctronébulisation. Le poids moléculaire moyen peut être estimé à partir de ce spectre à l’aide de l’intensité observée pour calculer une moyenne pondérée correspondant au spectre entier. Cette valeur moyenne, de 51 333,3 Da correspond aux valeurs rapportées dans la littérature médicale. Chacune des valeurs maximales observées dans le spectre concordent fortement avec les masses calculées des formes connues de l’inhibiteur de l’alpha₁-protéinase (humain).

Propriétés physicochimiques : Zemaira est offert sous forme d’une poudre pour solution qui est soluble dans l’eau.

Norme pharmaceutique : Pharmacopée

Caractéristiques du produit :

Zemaira est une préparation stérile, blanc à blanc cassé et lyophilisée d’inhibiteur de l’alpha₁-protéinase (humain) hautement purifié, aussi appelé alpha₁-antitrypsine, qui doit être reconstituée et administrée par voie intraveineuse. Le produit reconstitué est une solution transparente, incolore à jaunâtre.

Chaque flacon de Zemaira renferme les ingrédients suivants :

Tableau 7 : Ingrédients

L’activité spécifique de Zemaira est ≥ 0,7 mg d’inhibiteur de l’alpha₁-protéinase fonctionnel par milligramme de protéine totale. Sa pureté en inhibiteur de l’alpha₁-protéinase est ≥ 92 %. Le contenu en protéine totale est d’environ 1100 mg par flacon, 4400 mg par flacon ou 5500 mg par flacon. Après reconstitution avec 20, 76 ou 95 mL d’Eau stérile pour préparation injectable, la solution contient environ 50 mg/mL d’inhibiteur de l’alpha₁-protéinase. Inactivation virale

Tout le plasma utilisé dans la fabrication de Zemaira est obtenu chez des donneurs de plasma et testé en utilisant des analyses sérologiques pour la détection de l’antigène de surface de l’hépatite B (AgsHB) et des anticorps dirigés contre le virus de l’immunodéficience humaine de type 1 et de type 2 (VIH-1/2) et le virus de l’hépatite C (VHC). Le plasma fait également l’objet d’un test des acides nucléiques (TAN) pour la détection du virus de l’hépatite B (VHB), du VHC, du VIH-1 et du virus de l’hépatite A (VHA); ces tests se sont révélés non réactifs (négatifs). Le plasma fait également l’objet d’un TAN pour la détection du parvovirus B19 (VB19). Seul le plasma qui satisfaisait aux exigences du dépistage des virus est utilisé pour la fabrication de Zemaira. Le seuil relatif au VB19 présent dans le plasma fractionné s’établit à ≤ 104 unités internationales de VB19 par mL.

Zemaira est fabriqué à partir de grands pools de plasma humain, par fractionnement à l'éthanol froid selon un procédé de Cohn modifié, suivi d’autres procédés de purification. Le procédé de fabrication de Zemaira comprend deux étapes de clairance virale : la pasteurisation et la filtration virale (également appelée nanofiltration). Ces étapes relatives à la clairance virale ont été validées lors d’une série d’expériences in vitro portant sur leur capacité à inactiver ou à éliminer à la fois les virus avec et sans enveloppe.

Toutes ces mesures permettent d’assurer avec une grande certitude que le procédé de fabrication de Zemaira donne lieu à des marges d’innocuité élevées en ce qui concerne les répercussions potentielles des agents adventices tels que les micro-organismes, les prions et les virus chez les patients.

14 ESSAIS CLINIQUES

14.1 Conception de l’essai et caractéristiques démographiques de l’étude

Étude RAPID¹

L’efficacité et l’innocuité de Zemaira ont été évaluées au cours d’une étude multicentrique, contrôlée par placebo, à double insu et à répartition aléatoire (étude RAPID) qui a été suivie d’une étude de prolongation de 2 ans menée en mode ouvert (étude de prolongation RAPID).

Au total, 180 sujets atteints d’un déficit en alpha₁-antitrypsine caractérisé par un taux sérique d’inhibiteur de l’alpha₁-protéinase < 11 μM (c’est-à-dire < 50 mg/dL d’après la néphélométrie) et des signes cliniques d’emphysème ont été répartis aléatoirement pour recevoir Zemaira à raison de 60 mg/kg de poids corporel 1 fois par semaine par voie intraveineuse (93 sujets) ou un placebo (87 sujets) pendant une période pouvant atteindre 24 mois.

Cent quarante sujets (76 sujets traités par Zemaira et 64 sujets ayant reçu le placebo durant l’étude RAPID) ont ensuite participé à l’étude de prolongation RAPID, au cours de laquelle ils

¹ Chapman KR et al. Intravenous augmentation treatment and lung density in severe α1 antitrypsin deficiency (RAPID): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2015;386(9991):360-8. ont été traités par Zemaira à raison de 60 mg/kg de poids corporel, 1 fois par semaine, par voie intraveineuse pendant une période pouvant atteindre 24 mois.

Les données cliniques obtenues au cours des deux études sont fondées sur la tomodensitométrie évaluant l’effet de Zemaira sur l’évolution de l’emphysème et le déclin de la densité pulmonaire.

14.2 Résultats de l’étude

Étude RAPID¹

Les sujets traités par Zemaira ont montré une tendance constante vers un déclin plus lent de la densité pulmonaire que les sujets sous placebo (voir la Figure 1). Le taux annuel de déclin de la densité pulmonaire, mesuré par tomodensitométrie à la capacité pulmonaire totale sur 2 ans, était plus faible avec Zemaira (-1,45 g/L) qu’avec le placebo (-2,19 g/L), ce qui correspond à une réduction de 34 % (p = 0,017, unilatéral). Tout au long de l’étude, les mesures plus élevées de la densité pulmonaire obtenues par tomodensitométrie étaient corrélées à un volume expiratoire maximal par seconde (VEMS) plus élevé (0,31, p < 0,001), à une capacité plus élevée de diffusion pulmonaire du monoxyde de carbone (0,26, p = 0,002), à une capacité d’exercice plus élevé (0,26, p = 0,002) et à un plus faible score au volet sur l’activité de la maladie du questionnaire SGRQ (St. George’s Respiratory Questionnaire) (-0,26, p = 0,002). Figure 1 : Étude RAPID – Variation de la densité pulmonaire par rapport au début de l’étude

L’analyse finale de l’étude de prolongation RAPID a révélé :

• que le ralentissement du déclin de la densité pulmonaire s’est maintenu chez les sujets qui ont reçu le traitement par Zemaira sans interruption pendant 4 ans;
• qu’un ralentissement du déclin de la densité pulmonaire a été obtenu dans l’étude de prolongation RAPID au cours de l’administration de Zemaira chez les sujets qui avaient reçu le placebo durant l’étude RAPID.

• que la perte de tissu pulmonaire survenue au cours de l’exposition au placebo durant

  2 ans était irréversible.

Dans le cadre de l’étude RAPID, Zemaira administré en doses uniques de 120 mg/kg de poids corporel chez 75 patients en vue de combler une abstinence exceptionnelle de médicaments de deux semaines, a montré un profil d’innocuité et de tolérabilité similaire à celui du placebo. Aucune recherche n’a porté sur une posologie hebdomadaire régulière à 120 mg/kg de poids corporel.

14.3 Études de biodisponibilité comparatives

Sans objet.

14.4 Immunogénicité

Sans objet.

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

Mois de traitement

Groupe ayant reçu le traitement actif dès le début

Groupe ayant amorcé le traitement actif plus tard

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Afin d’évaluer la formation de nouveaux déterminants antigéniques causés par l’étape de pasteurisation, des lapins ont été immunisés au moyen de Zemaira. Par la suite, des prélèvements de sérum ont été réalisés chez les animaux, puis les fractions IgG ont été purifiées et absorbées avec Zemaira non pasteurisé. Zemaira pasteurisé et non pasteurisé ont été séparés par électrophorèse sur gel non dénaturant ou sur gel en présence de dodécylsulfate de sodium, transférés sur membranes de nitrocellulose et détectés au moyen de divers anticorps. L’étude a révélé qu’aucun néoantigène n’était décelable dans les échantillons pasteurisés de Zemaira.

Toxicologie générale :

Au cours d’études sur l’administration d’une dose unique, des souris et des rats ont reçu une dose de 0, de 60, de 240 ou de 600 mg/kg de Zemaira par voie intraveineuse et ont été observés 2 fois par jour pendant 15 jours. Aucun signe de toxicité n’a été relevé jusqu’à la dose de 240 mg/kg. Des signes passagers de détresse ont été signalés chez des souris mâles et des rats des deux sexes après l’administration de la dose la plus élevée (600 mg/kg).

Lors d’études portant sur la toxicité de doses multiples, des rats et des lapins ont reçu 0, 60 ou 240 mg/kg de Zemaira par voie intraveineuse, 1 fois par jour, pendant 5 jours consécutifs. Aucun effet lié au traitement n’a été observé sur les signes cliniques, le poids corporel, les paramètres hématologiques, la coagulation ou l’analyse d’urine chez les rats qui ont reçu jusqu’à 240 mg/kg de Zemaira. Aucun signe de toxicité n’a été signalé chez les lapins qui ont reçu 60 mg/kg de Zemaira. Des modifications du poids des organes et une ulcération épidermique légère ont été relevées chez des lapins qui ont reçu la dose de 240 mg/kg, sans toutefois que des effets cliniques soient observés.

La tolérance locale de Zemaira a été évaluée chez des lapins à la suite de son administration par voie intraveineuse, périveineuse et intra-artérielle. Aucun effet indésirable local lié au traitement n’a été observé.

Cancérogénicité : Aucune étude à long terme n’a été réalisée chez l’animal pour évaluer la carcinogenèse.

Génotoxicité : Aucune étude à long terme n’a été réalisée chez l’animal pour évaluer la la mutagenèse.

Toxicologie pour la reproduction et le développement : Aucune étude à long terme n’a été réalisée chez l’animal pour évaluer l’altération de la fertilité.