Ibuprofen Liquid Filled Capsules : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

Adultes et enfants de plus de 12 ans

IBUPROFÈNE LIQUIDE EN GÉLULES et IBUPROFÈNE LIQUIDE EN GÉLULES EXTRA-FORT (ibuprofène) sont indiqués pour :

• les céphalées, y compris les céphalées de tension;
• les migraines légères ou modérées, y compris les symptômes qui y sont associés comme les nausées ainsi que la sensibilité à la lumière et au bruit;
• le soulagement des douleurs et courbatures légères d’origine musculaire, osseuse et articulaire, des douleurs en général, des maux de dos, des entorses et des foulures;

• la douleur causée par l’inflammation associée à des troubles tels que :

  • l’arthrite,
  • le surmenage physique ou athlétique (p. ex., entorses et foulures);
• les crampes menstruelles (dysménorrhée);
• les maux de dents;
• les douleurs et courbatures causées par le rhume ou la grippe;
• la réduction de la fièvre.

La littérature médicale publiée à l’échelle mondiale comprend de nombreuses données montrant l’efficacité des doses de 200 à 400 mg d’ibuprofène pour le traitement de la douleur légère ou modérée dans un vaste éventail de modèles de douleur. Dans les études portant sur des comprimés de 400 mg d’ibuprofène utilisés pour soulager la douleur causée par les inclusions dentaires, le temps médian écoulé avant l’obtention d’un soulagement perceptible confirmé de la douleur variait de 24 à 48 minutes après la prise du médicament, et le temps médian écoulé avant l’utilisation d’un médicament de secours allait de 5,7 à 10,1 heures.^{26-27, 122-129}.

Personnes âgées (> 65 ans) : Les résultats d’études cliniques et l’expérience acquise auprès des personnes âgées indiquent que l’innocuité et l’efficacité du médicament varient selon l’âge; un aperçu de ces différences est présenté dans les sections pertinentes (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Par conséquent, l’emploi des d’IBUPROFÈNE LIQUIDE EN GÉLULES et d’IBUPROFÈNE LIQUIDE EN GÉLULES EXTRA-FORTDouleurs arthritiques n’est pas recommandé dans cette population.

Enfants (< 12 ans) : Ibuprofène ne sont pas indiqués chez les enfants de moins de 12 ans.

CONTRE-INDICATIONS

• Ulcère peptique actif, antécédents d’ulcère récurrent ou maladie inflammatoire de l’intestin active.
• Hypersensibilité connue ou soupçonnée au médicament ou à d’autres anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS). Patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des composants de la préparation ou du contenant. Voir la section PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT pour connaître la liste complète. Il faut tenir compte du risque de réaction croisée entre différents AINS.

• IBUPROFÈNE LIQUIDE EN GÉLULES et IBUPROFÈNE LIQUIDE EN GÉLULES

  EXTRA-FORT ne doivent pas être utilisés chez les patients souffrant d’un syndrome complet ou partiel des polypes nasaux, ni chez qui l’asthme, l’anaphylaxie, l’urticaire /l’oedème angioneurotique, la rhinite ou d’autres manifestations allergiques sont déclenchés par l’acide acétylsalicylique (AAS) ou d’autres AINS. Des réactions anaphylactoïdes mortelles se sont produites chez de tels sujets. Les patients qui présentent les problèmes médicaux mentionnés ci-dessus courent un risque de réaction grave, même s’ils ont déjà pris des AINS sans avoir eu de réaction indésirable.

• Insuffisance hépatique significative ou maladie hépatique active.

• Fonction rénale gravement atteinte ou en voie de détérioration (clairance de la créatinine

  < 30 ml/min). Les personnes dont l’insuffisance rénale est moins marquée risquent de voir leur fonction rénale se détériorer davantage lorsqu’on leur prescrit des AINS. Il est donc important de les suivre étroitement.

• Il est déconseillé de prendre de l’ibuprofène en même temps que d’autres AINS en raison de l’absence de preuves d’avantages synergiques, ainsi que du risque d’addition des effets secondaires.
• Les enfants qui souffrent de maladies rénales ou qui ont subi une perte liquidienne importante en raison de vomissements, de diarrhée ou d’une absorption insuffisante de liquides ne doivent pas prendre d’ibuprofène.
• L’ibuprofène ne doit pas être utilisé durant le troisième trimestre de la grossesse.
• L’ibuprofène est contre-indiqué chez les patients atteints de lupus érythémateux disséminé, car une réaction semblable à l’anaphylaxie avec de la fièvre peut survenir, notamment si de l’ibuprofène a déjà été administré.
• Hyperkaliémie connue (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Équilibre hydroélectrolytique et Fonction rénale).
• Enfants et adolescents (voir INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE).

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes

• Utiliser avec prudence chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque, d’hypertension ou de toute affection prédisposant à une rétention liquidienne (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Système cardiovasculaire et Équilibre hydroélectrolytique, et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES – Antihypertenseurs).
• Utiliser avec prudence chez les patients qui sont sujets aux irritations du tractus gastro-intestinal, y compris ceux qui ont des antécédents d’ulcères gastroduodénaux (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Appareil digestif et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES – Anticoagulants coumariniques).
• Le risque de toxicité rénale est le plus élevé chez les patients qui présentent une dysfonction rénale, de l’insuffisance cardiaque ou une dysfonction hépatique, ou qui prennent des diurétiques, ainsi que chez les personnes âgées (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Fonction rénale).
• Cesser immédiatement d’utiliser ce médicament en cas de symptômes urinaires, d’hématurie ou de cystite (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Appareil génito-urinaire).

• Les femmes enceintes ou qui allaitent ne doivent pas prendre d’ibuprofène (voir MISES EN

  GARDE ET PRÉCAUTIONS – Populations particulières: Femmes enceintes et Femmes qui allaitent).

Généralités

Comme c’est souvent le cas avec les médicaments anti-inflammatoires, l’ibuprofène peut masquer les signes habituels d’infection.

L’utilisation concomitante d’IBUPROFÈNE LIQUIDE EN GÉLULESet d’IBUPROFÈNE LIQUIDE EN GÉLULES EXTRA-FORTet de tout autre AINS n’est PAS conseillée en raison de l’absence de données démontrant des avantages synergiques et du risque d’effets indésirables additifs (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicamentmédicament, Acide acétylsalicylique (AAS) ou autres AINS).

Carcinogenèse et mutagenèse

Sans objet.

Système cardiovasculaire

L’utilisation d’ibuprofène peut déclencher de l’insuffisance cardiaque congestive chez les patients présentant une fonction cardiaque inadéquate, de l’hypertension et des palpitations.

L’emploi prolongé continu peut accroître le risque de crise cardiaque ou d’accident vasculaire cérébral¹³⁰.

Dépendance et tolérance

Sans objet

Oreilles, nez et gorge

Les patients atteints d’un syndrome partiel ou complet des polypes nasaux ne doivent pas prendre d’ibuprofène (voir CONTRE-INDICATIONS).

Système endocrinien et métabolisme

Sans objet.

Équilibre hydroélectrolytique

On a signalé des cas de rétention liquidienne et d’œdème durant le traitement par l’ibuprofène. Comme c’est le cas avec bon nombre d’AINS, il faut donc considérer la possibilité que le traitement par l’ibuprofène déclenche une insuffisance cardiaque congestive chez le sujet âgé et le patient dont la fonction cardiaque est altérée. IBUPROFÈNE LIQUIDE EN GÉLULES et IBUPROFÈNE LIQUIDE EN GÉLULES EXTRA-FORT doivent être employés avec prudence en présence d’insuffisance cardiaque, d’hypertension ou de toute affection prédisposant à une rétention liquidienne.

Les traitements par les AINS peuvent accroître le risque d’hyperkaliémie, particulièrement chez les patients atteints de diabète ou d’insuffisance rénale, les patients âgés et les patients qui reçoivent en concomitance des bêtabloquants, des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine ou certains diurétiques. Les concentrations sériques d’électrolytes doivent être mesurées périodiquement lors d’un traitement de longue durée, notamment chez les patients à risque.

Appareil digestif

Des effets toxiques graves sur le tube digestif, tels que les suivants : ulcère peptique, perforation ou saignements gastro-intestinaux, parfois graves et dans certains cas mortels, peuvent survenir à n’importe quel moment, accompagnés ou non de symptômes, chez les patients qui prennent des AINS, dont l’ibuprofène.

Les problèmes digestifs hauts mineurs tels que la dyspepsie sont fréquents et se manifestent habituellement au début du traitement. Le médecin devrait surveiller l’apparition d’ulcère et de saignements chez les patients traités par des AINS, même en l’absence d’antécédents de symptômes digestifs.

Lors d’essais cliniques menés auprès de sujets à qui ces agents ont été administrés, on a observé des ulcères symptomatiques du tractus gastro-intestinal supérieur, des saignements macroscopiques ou des perforations chez environ 1 % des patients traités pendant 3 à 6 mois et chez environ 2 à 4 % des patients traités pendant un an. Au-delà d’un an, le risque demeure et pourrait augmenter. L’incidence de telles complications s’accroît avec la dose.

IBUPROFÈNE LIQUIDE EN GÉLULES et IBUPROFÈNE LIQUIDE EN GÉLULES EXTRA-FORT devraient être administrés sous surveillance médicale étroite aux patients sujets aux irritations gastro-intestinales, notamment à ceux qui ont des antécédents d’ulcère peptique, de diverticulose ou de maladies inflammatoires de l’intestin comme la colite ulcéreuse ou la maladie de Crohn. Dans de tels cas, le médecin doit évaluer les avantages du traitement par rapport aux risques éventuels.

Il faut informer les patients des signes et des symptômes de toxicité gastro-intestinale grave tout en leur recommandant de consulter un médecin dès l’apparition d’une dyspepsie persistante ou en cas

d’autres signes ou symptômes d’ulcération ou de saignements gastro-intestinaux. Les complications pouvant survenir sans symptômes avant-coureurs, les médecins doivent effectuer un suivi des patients qui reçoivent un traitement de longue durée en vérifiant régulièrement leur taux d’hémoglobine et en demeurant vigilants quant aux signes et symptômes d’ulcération et de saignements; ils doivent également expliquer aux patients l’importance d’un tel suivi.

En cas d’ulcère soupçonné ou confirmé, ou saignements gastro-intestinaux, il faut cesser immédiatement de prendre IBUPROFÈNE LIQUIDE EN GÉLULES ou IBUPROFÈNE LIQUIDE EN GÉLULES EXTRA-FORT, instituer un traitement approprié et surveiller étroitement le patient.

Jusqu’à maintenant, aucune étude n’a permis de déterminer des groupes de patients ne présentant pas de risque d’ulcération ou de saignements. Les principaux facteurs de risque sont des antécédents de manifestations gastro-intestinales graves et l’âge. Parmi les autres facteurs pouvant accroître ce risque, mentionnons l’infection à Helicobacter pylori, la consummation excessive d’alcool, le tabagisme, le fait d’être une femme ou l’usage concomitant d’anticoagulants, de stéroïdes oraux, d’antiplaquettaires (y compris l’AAS) ou d’inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS). Jusqu’à maintenant, les études ont montré que tous les AINS pouvaient causer des manifestations indésirables gastro-intestinales. Bien qu’on ne dispose toujours pas de données faisant nettement état de différences entre les divers AINS au chapitre du risque, il est possible que de telles différences soient démontrées dans le futur.

Il n’existe pas de preuves définitives indiquant que l’administration concomitante d’antagonistes des récepteurs H2 de l’histamine et/ou d’antiacides préviendrait la manifestation d’effets secondaires digestifs ou permettrait de continuer le traitement avec IBUPROFÈNE LIQUIDE EN GÉLULES ou IBUPROFÈNE LIQUIDE EN GÉLULES EXTRA-FORT (ibuprofène) lorsque ces effets secondaires se manifestent.

Appareil génito-urinaire

On sait que certains AINS sont associés à des symptômes urinaires persistants (douleurs à la vessie, dysurie, pollakiurie), à l’hématurie ou à la cystite. Ces symptômes peuvent apparaître n’importe quand durant la prise d’un AINS. Certains cas se sont aggravés avec le temps lorsque le traitement n’a pas été interrompu. Si des symptômes urinaires se manifestent, il faut cesser immédiatement le traitement par IBUPROFÈNE LIQUIDE EN GÉLULES ou IBUPROFÈNE LIQUIDE EN GÉLULES EXTRA-FORT afin de favoriser le rétablissement, et ce, avant de faire des examens urologiques ou d’instaurer des traitements.

Hématologie

Les médicaments inhibant la biosynthèse des prostaglandines entravent à des degrés variables la fonction plaquettaire. Par conséquent, les patients chez qui un tel effet pourrait avoir des conséquences fâcheuses (p. ex., ceux qui prennent des anticoagulants, qui souffrent d’hémophilie ou qui présentent des troubles plaquettaires) doivent faire l’objet d’une surveillance étroite lorsqu’ils prennent de l’ibuprofène. De nombreuses études ont démontré que l’utilisation concomitante d’AINS et d’anticoagulants augmente le risque d’hémorragie. L’administration concomitante de warfarine commande une surveillance étroite du rapport international normalize (RIN). Il est possible qu’une augmentation des saignements se produise en dépit de la surveillance du RIN pendant le traitement (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Les dyscrasies sanguines (telles que la neutropénie, la leucopénie, la thrombocytopénie, l’anémie aplasique et l’agranulocytose) associées à l’usage d’AINS sont rares, mais pourraient avoir de graves conséquences.

Foie, voies biliaires et pancréas

Comme les autres AINS, l’ibuprofène peut entraîner des élévations à la limite de la normale de certains éléments du bilan hépatique chez une proportion de patients pouvant aller jusqu’à 15 %. Au fil du traitement, ces anomalies peuvent s’aggraver, demeurer essentiellement stables ou disparaître. Si un patient présente des symptômes ou des signes de dysfonctionnement hépatique, ou un résultat anormal au bilan hépatique, il faut l’examiner afin d’évaluer la possibilité de réaction hépatique plus grave au cours du traitement. Des réactions hépatiques graves, notamment des cas d’ictère et d’hépatite mortelle, ont été signalées avec les AINS.

Bien que de telles réactions soient rares, le traitement par ce médicament doit être interrompu si le bilan hépatique demeure anormal, des signes ou symptômes cliniques de maladie hépatique apparaissent ou des manifestations générales surviennent (p. ex. : éosinophilie, éruptions cutanées, etc.).

Dans le cadre d’un traitement au long cours, le bilan hépatique doit être vérifié périodiquement. S’il est nécessaire de prescrire le présent médicament dans un contexte d’atteinte hépatique, une surveillance stricte doit être exercée.

On a évalué la fréquence de lésions hépatiques aiguës chez 625 307 personnes ayant reçu des AINS en Angleterre et au Pays de Galles entre 1987 et 1991⁷³. De ce nombre, 311 716 personnes avaient reçu de l’ibuprofène sur ordonnance. L’incidence de lésions hépatiques aiguës chez les utilisateurs d’ibuprofène était de 1,6 sur 100 000; soit la plus faible parmi les huit AINS étudiés. De plus, cette incidence était considérablement inférieure à celle des patients qui avaient pris du kétoprofène, du piroxicam, du fenbufène ou du sulindac. Quant à l’ensemble des utilisateurs d’AINS, les seuls facteurs ayant eu un effet indépendant sur l’apparition de lésions hépatiques aiguës étaient l’usage simultané d’un médicament hépatotoxique ou la présence d’arthrite rhumatoïde. À la lumière de ces données, l’usage d’ibuprofène à court terme comme analgésique/antipyrétique ne devrait pas causer d’inquiétude quant au risque d’hépatopathie.

Système immunitaire

Les patients ayant un syndrome partiel ou complet des polypes nasaux, une rhinite ou toute autre manifestation allergique ne doivent pas prendre d’AAS ni d’autres agents antiinflammatoires. Des réactions anaphylactoïdes mortelles se sont produites chez de tels sujets, même s’ils avaient pris des AINS dans le passé sans aucun effet indésirable (voir CONTREINDICATIONS).

Occasionnellement, on a observé avec l’emploi de certains AINS des symptômes de méningite aseptique (raideurs de la nuque, céphalées intenses, nausées et vomissements, fièvre ou obnubilation de la conscience). Les patients atteints de maladies auto-immunes (lupus érythémateux systémique, collagénoses mixtes, etc.) semblent y être prédisposés. Le médecin doit donc, chez ces patients, faire preuve de vigilance et surveiller toute manifestation de telles complications.

Système nerveux

Certains patients peuvent éprouver de la somnolence, des étourdissements, des vertiges, des acouphènes, une perte d’acuité auditive, de l’insomnie ou des symptômes de dépression après avoir pris de l’ibuprofène. Les patients chez qui ces effets indésirables se manifestent doivent faire preuve de prudence s’ils ont à accomplir des tâches nécessitant de la vigilance.

Fonction visuelle

On a signalé des cas de vision trouble ou de baisse de l’acuité visuelle après la prise d’ibuprofène ou d’autres AINS. Si de tels symptômes apparaissent, le traitement doit être interrompu et le patient doit subir un examen ophtalmologique. Un tel examen devrait être effectué périodiquement chez tous les patients qui reçoivent le présent médicament pendant une longue période.

Considérations périopératoires

Voir CONTRE-INDICATIONS. En général, la prise d’AINS doit être interrompue avant une intervention chirurgicale afin de réduire le risque de saignements postopératoires. [133]

Facultés mentales

Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Système nerveux.

Fonction rénale

L’administration prolongée d’AINS à des animaux a provoqué une nécrose papillaire rénale ainsi que d’autres lésions rénales. Chez les humains, certains cas de néphrite interstitielle aiguë, d’hématurie, de protéinurie et à l’occasion, de syndrome néphrotique, ont été signalés.

Une seconde forme de toxicité rénale a été observée, chez des patients atteints d’affections prérénales entraînant une réduction du débit sanguin rénal ou de la volémie, puisque les prostaglandines rénales contribuent au maintien de l’irrigation rénale. Chez ces patients, l’administration d’un AINS peut entraîner une réduction, proportionnelle à la dose, de la synthèse de prostaglandines, ce qui peut déclencher une décompensation patente de la fonction rénale. Cet effet risque davantage de se manifester chez les patients qui présentent une atteinte rénale, une insuffisance cardiaque ou un dysfonctionnement hépatique, les patients qui prennent des diurétiques et les personnes âgées. L’interruption du traitement par l’AINS est généralement suivie d’un retour à l’état antérieur au traitement.

L’ibuprofène et ses métabolites sont éliminés principalement par les reins; il faut donc utiliser ce médicament avec prudence chez les patients dont la fonction rénale est atteinte. Les patients atteints d’insuffisance rénale sévère ou dont la fonction rénale se détériore rapidement (clairance de la créatinine < 30 mL/min) sont à risque. Chez les patients présentant une insuffisance rénale de moindre gravité, la prescription d’AINS risque d’entraîner une détérioration de la fonction rénale. Dans un tel contexte, il faudra songer à réduire la dose d’IBUPROFÈNE LIQUIDE EN GÉLULES ou d’IBUPROFÈNE LIQUIDE EN GÉLULES EXTRA-FORT et surveiller étroitement ces patients.

Dans le cadre d’un traitement au long cours, une surveillance périodique de la fonction rénale s’impose.

Appareil respiratoire

Les réactions asthmatiques à l’AAS sont peu fréquentes, mais constituent un signe très important de sensibilité à l’AAS et aux AINS. Elles sont plus fréquentes chez les patients asthmatiques qui ont des polypes nasaux. Les patients qui souffrent d’asthme ou qui présentent d’autres manifestations allergiques ne doivent pas prendre d’AAS ni d’autres agents anti-inflammatoires non stéroïdiens. Des réactions anaphylactoïdes mortelles se sont produites chez de tels sujets, même s’ils avaient pris des AINS dans le passé sans aucun effet indésirable (voir CONTREINDICATIONS).

Sensibilité et résistance

Les patients présentant une hypersensibilité à un AINS donné peuvent également être hypersensibles à tout autre AINS.

Fonction sexuelle et reproduction

Sans objet.

Peau et annexes cutanées

Dans de rares cas, des réactions cutanées graves telles que le syndrome de Stevens-Johnson, l’érythrodermie bulleuse avec épidermolyse, la dermatite exfoliative et l’érythème polymorphe ont été associées à l’utilisation de certains AINS. La fréquence de ces réactions est faible, et, dans la plupart des cas, elles ont été signalées après le lancement du produit chez des patients qui prenaient d’autres médicaments également associés à leur possible survenue. Le lien causal n’est donc PAS clair. Ces réactions risquent de menacer le pronostic vital, mais peuvent être réversibles si l’agent en cause cesse d’être administré et qu’un traitement approprié est instauré. Il faut dire aux patients de cesser de prendre leur AINS et de communiquer avec leur médecin en cas d’éruption cutanée. Après examen, le médecin donnera les indications appropriées, notamment en ce qui concerne les autres traitements à interrompre.

Populations particulières

Femmes enceintes

L’emploi d’IBUPROFÈNE LIQUIDE EN GÉLULES ou IBUPROFÈNE LIQUIDE EN GÉLULES EXTRA-FORT est CONTRE-INDIQUÉ au cours du troisième trimestre de la grossesse en raison du risque de fermeture prématurée du canal artériel et d’inertie uterine (prolongation de l’accouchement) (voir TOXICOLOGIE).

Il faut prescrire IBUPROFÈNE LIQUIDE EN GÉLULES ou IBUPROFÈNE LIQUIDE EN GÉLULES EXTRA-FORT avec prudence aux femmes qui tentent de concevoir, qui en sont au premier ou au deuxième trimestre de leur grossesse ou qui allaitent (voir TOXICOLOGIE).

Des études de reproduction menées chez des rates et des lapines n’ont pas montré de signes d’anomalies congénitales. Cependant, les études de reproduction sur des animaux ne permettent pas toujours de prévoir la réponse chez l’humain. En raison des effets connus des AINS sur le système cardiovasculaire du fœtus, l’usage d’ibuprofène en fin de grossesse doit être proscrit. Comme avec les autres inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines, on a observé une augmentation de l’incidence de dystocie et de la parturition tardive chez le rat. L’administration d’ibuprofène n’est pas recommandée pendant la grossesse.

Femmes qui allaitent : La liaison de l’ibuprofène aux protéines dans une forte proportion et l’acidité relative du lait maternel par rapport au plasma tendent à inhiber l’excrétion du médicament dans le lait maternel8. Dans le cadre d’une étude, la concentration d’ibuprofène 30 minutes après ingestion d’une dose de 400 mg a été de 13 ng/ml18. Un coefficient lait-plasma de 1:126 signifie que le nourrisson est exposé à environ 0,0008 % de la dose maternelle. On ne sait pas si l’ibuprofène traverse la barrière placentaire chez l’humain ni dans quelle proportion, le cas échéant.

Enfants : L’innocuité et l’efficacité de l’ibuprofène chez les enfants de moins de 12 ans n’ont pas été établies en ce qui concerne les produits visés par la présente monographie.

Personnes âgées (> 65 ans) : Les patients de plus de 65 ans et les patients fragiles ou affaiblis sont plus susceptibles de présenter divers effets indésirables causés par les AINS; la fréquence de ces effets indésirables augmente proportionnellement à la dose et à la durée du traitement. De plus, ces patients tolèrent moins bien les ulcérations et les saignements. Le risque de saignements dans l’estomac est plus élevé chez les personnes de 60 ans et plus, celles qui ont déjà eu des ulcères d’estomac ou des troubles hémorragiques, celles qui prennent un anticoagulant, des corticostéroïdes, des médicaments qui contiennent un AINS comme l’acide acétylsalicylique (AAS), l’ibuprofène ou le naproxène, ou des anti-inflammatoires sur ordonnance, et celles qui consomment 3 verres d’alcool ou plus par jour en même temps que ce produit. La plupart des complications mortelles touchant le tractus gastro-intestinal surviennent dans cette population. Les patients âgés présentent aussi un risque accru d’ulcération ou de saignements de l’œsophage inférieur.

Chez ces patients, on devrait envisager une dose de départ plus faible que la dose habituellement recommandée, la régler au besoin et assurer une surveillance étroite.

Surveillance et épreuves de laboratoire

Pour obtenir des renseignements sur la surveillance et les épreuves de laboratoire associées à l’utilisation d’IBUPROFÈNE LIQUIDE EN GÉLULES ou IBUPROFÈNE LIQUIDE EN GÉLULES EXTRA-FORT, voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Équilibre hydroélectrolytique; Appareil digestif; Hématologie; Fonction hépatique; Fonction rénale et Populations particulières : Personnes âgées.

EFFETS INDÉSIRABLES

Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un médicament qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des manifestations indésirables liées aux médicaments et pour l’estimation des taux.

Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit (obtenu sur ordonnance)

Les effets indésirables suivants ont été observés chez les patients traités avec des doses prescrites ≥ 1 200 mg/jour.

Remarque : Les réactions énumérées ci-dessous, sous la rubrique Relation de cause à effet non démontrée sont ceux qui se sont produits dans des circonstances où il n’a pas été possible d’établir un lien causal. Cependant, la possibilité d’un lien entre l’ibuprofène et ces cas d’effets rarement signalés ne peut être écartée.

Appareil digestif

Les effets indésirables les plus fréquemment observés pendant un traitement par l’ibuprofène sur ordonnance touchent l’appareil digestif.

Fréquence de 3 à 9 % : nausées, douleurs épigastriques, brûlures d’estomac.

Fréquence de 1 à 3 % : diarrhée, trouble abdominal, nausées et vomissements, indigestion, constipation, crampes ou douleurs abdominales, gonflement gastro-intestinal (ballonnements ou flatulence).

Fréquence inférieure à 1 % : ulcère gastrique ou duodénal avec saignement et/ou perforation, hémorragie digestive, méléna, hépatite, ictère, bilan hépatique anormal (AST, bilirubine sérique et phosphatase alcaline).

Allergies

Fréquence inférieure à 1 % : anaphylaxie (voir CONTRE-INDICATIONS).

Relation de cause à effet non démontrée : fièvre, maladie sérique, lupus érythémateux.

Système nerveux central

Fréquence de 3 à 9 % : étourdissements

Fréquence de 1 à 3 % : céphalées, nervosité

Fréquence inférieure à 1 % : dépression, insomnie

Relation de cause à effet non démontrée : paresthésies, hallucinations, rêves anormaux

Des cas de méningite aseptique et de méningo-encéphalite, accompagnée dans un cas d’éosinophilie du liquide céphalorachidien, ont été observés chez des patients qui avaient pris de l’ibuprofène de façon intermittente et ne présentaient pas de maladie du tissu conjonctif

Peau

Fréquence de 3 à 9 % : éruptions cutanées (dont des éruptions maculopapulaire).

Fréquence de 1 à 3 % : prurit.

Fréquence inférieure à 1 % : éruptions vésiculobulleuses, urticaire, érythème polymorphe.

Relation de cause à effet non démontrée : alopécie, syndrome de Stevens-Johnson.

Système cardiovasculaire

Fréquence inférieure à 1 % : insuffisance cardiaque congestive chez les patients à la fonction cardiaque très diminuée, élévation de la tension artérielle.

Relation de cause à effet non démontrée : arythmie (tachycardie sinusale, bradycardie sinusale, palpitations).

Organes des sens

Fréquence de 1 à 3 % : acouphènes.

Fréquence inférieure à 1 % : amblyopie (vision embrouillée ou baisse de l’acuité visuelle, scotome et/ou modifications de la perception des couleurs). Tout patient qui se plaint de troubles visuels pendant un traitement par l’ibuprofène devrait subir un examen ophtalmologique.

Relation de cause à effet non démontrée : conjonctivite, diplopie, névrite optique.

Hématologie

Fréquence inférieure à 1 % : leucopénie, diminution de l’hémoglobine et de l’hématocrite.

Relation de cause à effet non démontrée : anémie hémolytique, thrombocytopénie, granulocytopénie, épisodes de saignements (p. ex., purpura, épistaxis, hématurie, ménorragie).

Fonction rénale

Relation de cause à effet non démontrée : réduction de la clairance de la créatine, polyurie, azotémie.

Comme les autres AINS, l’ibuprofène inhibe la synthèse rénale des prostaglandines, ce qui peut compromettre la fonction rénale et causer une rétention sodique. Le débit sanguin rénal et le taux de filtration glomérulaire ont diminué chez des patients atteints d’insuffisance rénale légère qui avaient pris 1 200 mg d’ibuprofène par jour pendant une semaine. Des cas de nécrose papillaire rénale ont été signalés. Divers facteurs semblent augmenter le risque de néphrotoxicité (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Fonction hépatique

Fréquence inférieure à 1 % : hépatite, ictère, bilan hépatique anormal (AST, bilirubine sérique et phosphatase alcaline).

Système endocrinien

Relation de cause à effet non démontrée : gynécomastie, réaction hypoglycémique.

Des retards de règles allant jusqu’à deux semaines et une ménométrorragie sont survenus chez neuf patientes ayant pris de l’ibuprofène à raison de 400 mg, 3 f.p.j., pendant trois jours avant les règles.

Métabolisme

Fréquence de 1 à 3 % : diminution de l’appétit, œdème, rétention liquidienne.

Généralement, la rétention liquidienne répond rapidement à l’arrêt du traitement (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Produits en vente libre – données tirées de la littérature (publiées entre 1992 et 1999; doses ≤ 1200 mg/jour)

Un chercheur a effectué une analyse approfondie des données publiées concernant l’innocuité relative de doses sans ordonnance d’ibuprofène et d’acétaminophène⁸⁷. Sur un total de 96 études randomisées à double insu, 10 essais d’une durée de 7 jours ou moins portaient sur une comparaison directe de l’innocuité des deux médicaments. Les manifestations indésirables étaient plus fréquentes avec l’acétaminophène dans trois de ces essais, elles étaient plus fréquentes avec l’ibuprofène dans un essai, et on n’a signalé aucune manifestation indésirable dans six essais. Dans ce sous-ensemble de 10 études de comparaison directe, on a constaté que les manifestations gastro-intestinales indésirables, surtout la dyspepsie, les nausées ou les vomissements, étaient le type de manifestations les plus fréquentes. Aucune des manifestations gastro-intestinales n’ayant semblé nécessiter de suivi, ce qui a porté l’auteur à conclure qu’aucune de ces réactions n’était grave.

Il a également été conclu que même si les données qui précèdent sont très sélectives et qu’elles sont fondées sur des renseignements provenant d’une variété de types d’études et de populations, elles indiquent néanmoins une fréquence relativement faible de réactions indésirables graves associées à la prise des deux médicaments lorsqu’ils sont pris aux posologies respectives indiquées en vente libre.

Une étude comparative avec placebo a été menée à double insu afin d’évaluer de manière prospective la tolérabilité gastro-intestinale de la dose et de la durée d’utilisation maximales indiquées pour l’ibuprofène en vente libre (1 200 mg/jour pendant 10 jours consécutifs) chez des sujets en santé (N = 1 246) représentatifs d’une population d’utilisateurs d’analgésiques en vente libre⁸⁸. La fréquence des effets indésirables digestifs était semblable dans les groupes placebo et ibuprofène (67 sur 413, soit16 %, avec le placebo et 161 sur 833, soit 19 % avec l’ibuprofène). Aucune différence n’a été observée entre les deux groupes pour ce qui est de la proportion d’abandons du traitement en raison de troubles digestifs. Les manifestations indésirables gastro- intestinales signalées par ≥ 1 % des sujets étaient la dyspepsie, les douleurs abdominales, les nausées, la diarrhée, les flatulences et la constipation. Dix-sept sujets (1,4 %) ont eu des résultats positifs à un test de détection du sang occulte dans les selles dont la fréquence était comparable dans les deux groupes. Lorsqu’il est utilisé selon les directives pour traiter la douleur épisodique, l’ibuprofène pris à la dose maximale indiquée en vente libre (1 200 mg/jour durant 10 jours) est bien toléré.

Selon deux analyses à essais multiples^{89, 90} une méta-analyse⁹¹ et une revue de la littérature⁸⁷, des doses uniques d’ibuprofène étaient associées à une faible fréquence de réactions gastro- intestinales au médicament, qui était comparable à celles de l’acétaminophène et d’un placebo.

Des rapports provenant de programmes de déclarations spontanées au Royaume-Uni⁹⁵, en France et aux États-Unis⁹⁶, où l’ibuprofène est vendu sans ordonnance en doses quotidiennes allant jusqu’à 1 200 mg, confirment l’innocuité et l’acceptabilité du médicament sur le plan gastro- intestinal. Récemment, un vaste essai randomisé⁹⁷ qui comparait des doses indiquées en vente libre d’acide acétylsalicylique, d’acétaminophène et d’ibuprofène chez 8 677 adultes a révélé les taux d’effets

indésirables notables suivants : AAS (aspirine) 18,7 %, ibuprofène 13,7 % et acétaminophène 14,5 %.

La différence entre l’ibuprofène et l’acétaminophène n’était pas statistiquement significative. L’étude a révélé que, dans l’ensemble, les manifestations gastro-intestinales (y compris la dyspepsie) et la douleur abdominale étaient moins fréquentes avec l’ibuprofène (4 % et 2,8 %, respectivement) qu’avec l’acétaminophène (5,3 % et 3,9 %) ou l’aspirine (7,1 % et 6,8 %) [toutes les valeurs de p < 0,035]. On a donc conclu que, dans l’ensemble, la tolérabilité de l’ibuprofène dans le cadre de cette étude à grande échelle équivalait à celle de l’acétaminophène était supérieure à celle de l’AAS.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicamenteuses pouvant avoir des conséquences graves

• Avec l’acétaminophène, peut augmenter le risque d’effets indésirables rénaux.

• Avec l’AAS ou d’autres AINS, peut causer des effets indésirables additifs (voir CONTRE-

  INDICATIONS).

• Avec des anticoagulants, peut augmenter le risque d’effets indésirables gastro- intestinaux (p. ex., saignements et ulcérations).
• Avec des antihypertenseurs, les avantages et les risques doivent être évalués individuellement.
• Avec la digoxine, peut augmenter la concentration sérique de digoxine et le risque de toxicité de la digoxine.
• Avec des diurétiques, peut réduire l’effet diurétique.
• Avec des hypoglycémiants (agents oraux et insuline), peut augmenter le risque d’hypoglycémie.
• Avec le lithium, peut accroître le taux plasmatique de lithium, réduire la clairance rénale du lithium et augmenter le risque de toxicité du lithium.
• Avec le méthotrexate, peut augmenter le risque de toxicité du méthotrexate

Aperçu

Ibuprofène ne sont pas recommandés pour une utilisation concomitante avec un autre AINS, y compris l’AAS. Les médicaments qui interagissent ou qui pourraient interagir avec ibuprofène comprennent l’acétaminophène, la digoxine, les anticoagulants, les agents antidiabétiques oraux, l’insuline, les antihypertenseurs, les diurétiques, le méthotrexate, le lithium et d’autres médicaments qui se fixent aux protéines.

Interactions médicament-médicament

Acétaminophène

Bien qu’aucune interaction n’ait été signalée, l’utilisation concomitante avec IBUPROFÈNE LIQUIDE EN GÉLULES ou IBUPROFÈNE LIQUIDE EN GÉLULES EXTRA-FORT n’est pas conseillée en raison du risque accru d’effets indésirables rénaux.

Acide acétylsalicylique (AAS) ou autres AINS

L’utilisation simultanée d’IBUPROFÈNE LIQUIDE EN GÉLULES ou d’IBUPROFÈNE LIQUIDE EN GÉLULES EXTRA-FORT (ibuprofène) et de tout autre AINS, y compris l’AAS, n’est pas recommandée en raison de l’absence de données démontrant des avantages synergiques et du risque

d’effets indésirables additifs. Des études chez les animaux ont montré que l’administration d’aspirine avec des AINS, dont l’ibuprofène, produit une diminution nette de l’action anti-inflammatoire et une baisse du taux sanguin de l’AINS. Les études de biodisponibilités après dose unique chez des volontaires sains n’ont montré aucun effet de l’AAS sur le taux sanguin d’ibuprofène. On n’a mené aucune étude de corrélation clinique. Aucune baisse d’importance clinique de l’effet cardioprotecteur n’a été observée chez des patients prenant de l’AAS à faible dose (81 mg) ayant reçu 400 mg d’ibuprofène trois fois par jour¹¹³, néanmoins, il ne faut pas perdre de vue que la prise concomitante de différents AINS est associée à des effets indésirables additifs.

Acide acétylsalicylique (AAS) à faible dose

L’ibuprofène peut interférer avec l’effet antiplaquettaire de l’AAS à faible dose (de 81 à 325 mg par jour). L’utilisation quotidienne à long terme de l’ibuprofène peut diminuer l’efficacité de l’AAS administré à des fins de cardioprotection et pour la prévention de l’accident vasculaire cérébral. Pour réduire cette interaction au minimum, les utilisateurs réguliers d’ibuprofène et de faibles doses d’AAS à libération immédiate doivent prendre l’ibuprofène au moins une heure après ou 11 heures avant la prise de l’AAS. L’utilisation d’AAS à libération retardée (comme les préparations entérosolubles) n’est pas recommandée chez les personnes qui prennent régulièrement de l’ibuprofène. Les professionnels de la santé doivent informer les consommateurs et les patients de l’utilisation concomitante appropriée de l’ibuprofène et de l’AAS.

Antiacides⁸⁴

Une étude portant sur la biodisponibilité a révélé que l’administration d’un antiacide contenant de l’hydroxyde d’aluminium et de l’hydroxyde de magnésium ne nuisait pas à l’absorption de l’ibuprofène.

Antihypertenseurs

L’association d’un inhibiteur de l’ECA, d’un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II ou d’un diurétique avec un AINS peut accroître le risque d’insuffisance rénale aiguë et d’hyperkaliémie. Dans une telle situation, on doit surveiller plus étroitement la tension artérielle et la fonction rénale (y compris les électrolytes), car il peut arriver que la tension artérielle s’accroisse de façon marquée.

Les prostaglandines sont un facteur important de l’homéostasie cardiovasculaire, et l’inhibition de leur synthèse par des AINS peut interférer avec la régulation de la circulation. Les AINS peuvent augmenter la tension artérielle des patients qui prennent des antihypertenseurs. Deux méta-analyses^{77, 78} ont fait état de cette relation pour la classe des AINS et pour certains AINS en particulier, mais ni l’une ni l’autre des méta-analyses n’a permis de conclure à un effet significatif de l’ibuprofène sur la pression artérielle. Dans le même ordre d’idée, une étude de Davies et ses collaborateurs⁷⁹ a démontré que la prise de 1 600 mg d’ibuprofène par jour pendant 14 jours n’a pas atténué l’effet antihypertenseur de deux bêtabloquants. Dans le cadre d’une étude menée par Houston et ses collaborateurs⁸⁰, un traitement de trois semaines par l’ibuprofène n’a pas eu d’effet sur l’efficacité antihypertensive du vérapamil, mais on ignore si cette absence d’interaction concerne aussi d’autres catégories de bloqueurs des canaux calciques.

En présence de réduction de la pression de la perfusion rénale, les prostaglandines et l’angiotensine II deviennent d’importants médiateurs de l’autorégulation rénale⁸¹. En tant que classe, l’association d’un AINS et d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine pourrait, en théorie, diminuer la

fonction rénale. Une diminution significative de la fonction rénale a été observée chez 4 patients parmi les 17 qui prenaient de l’hydrochlorothiazide et du fosinopril et qui avaient reçu 2 400 mg/jour d’ibuprofène pendant un mois⁸². Par contre, dans le cadre d’une étude de Minuz⁸³, l’administration de 1 200 mg/jour d’ibuprofène pendant deux jours n’a pas eu d’effet sur l’efficacité antihypertensive de l’énalapril ni sur la rénine ou l’aldostérone plasmatiques.

La relation entre l’ibuprofène et les médicaments antihypertenseurs n’est pas clairement définie. Avant de prescrire ces médicaments, il faut donc évaluer et soupeser les avantages et les risques d’une administration concomitante. Si l’ibuprofène est recommandé pour un traitement de longue durée, une vérification périodique de la tension artérielle est de mise. Il n’est pas nécessaire de surveiller la tension artérielle si l’ibuprofène est prescrit pour un traitement analgésique de courte durée.

Anticoagulants coumariniques^{75, 76}

Les résultats de nombreuses études ont révélé que l’usage concomitant d’AINS et d’anticoagulants augmentait le risque de manifestations indésirables gastro-intestinales, telles que les ulcérations et les saignements. En raison du rôle important des prostaglandines dans l’hémostase et de l’effet des AINS sur la fonction plaquettaire, l’emploi concomitant d’ibuprofène et de warfarine exige une surveillance étroite afin de s’assurer qu’aucun changement de la dose d’anticoagulant n’est nécessaire. Aucune des nombreuses études comparatives de courte durée n’a démontré que l’ibuprofène modifiait de manière significative le temps de prothrombine ni différents autres facteurs de coagulation lorsqu’il était administré à des personnes prenant des anticoagulants coumariniques. Néanmoins, le médecin doit être prudent en ce qui a trait à l’administration d’IBUPROFÈNE LIQUIDE EN GÉLULES et d’IBUPROFÈNE LIQUIDE EN GÉLULES EXTRA-FORTà des patients prenant des anticoagulants.

Digoxine⁷⁴

On a observé que l’ibuprofène augmente la concentration sérique de digoxine. Une surveillance accrue et des ajustements de la dose de glucoside digitalique peuvent être nécessaires pendant et après traitement concomitant à l’ibuprofène.

Diurétiques

Des études cliniques et des observations de cas ont montré que l’ibuprofène peut réduire la natriurie provoquée par le furosémide et les thiazides chez certains patients. Cet effet a été attribué à l’inhibition de la synthèse rénale des prostaglandines. Au cours d’un traitement concomitant par l’ibuprofène, il faut surveiller étroitement le patient pour déceler tout signe d’insuffisance rénale et s’assurer de l’efficacité du diurétique.

Glucocorticoïdes

Les résultats de certaines études ont montré que la prise simultanée d’un AINS et d’un glucocorticoïde par voie orale entraîne une augmentation du risque d’effets digestifs indésirables tels que l’ulcération et les saignements, surtout chez les personnes âgées de plus de 65 ans.

Antagonistes des récepteurs H-2

Au cours d’études menées auprès de volontaires, l’administration simultanée de cimétidine ou de ranitidine et d’ibuprofène n’a eu aucun effet substantiel sur le taux sérique d’ibuprofène.

Agents hypoglycémiants

L’ibuprofène peut augmenter les effets hypoglycémiants de l’insuline et des agents antidiabétiques administrés par voie orale.

Lithium⁸⁶

Dans le cadre d’une étude menée auprès de 11 volontaires en bonne santé, l’ibuprofène a entraîné l’augmentation de la concentration plasmatique de lithium et la réduction de la clairance rénale de celui-ci. La concentration minimale moyenne de lithium a augmenté de 15 %, et la clairance rénale du lithium a diminué de 19 % pendant la période d’administration concomitante des médicaments. Cet effet a été attribué à l’inhibition de la synthèse rénale des prostaglandines par l’ibuprofène. Par conséquent, lorsque l’ibuprofène et le lithium sont administrés en association, il faut surveiller étroitement les patients pour déceler tout signe de toxicité du lithium.

Méthotrexate⁸⁵

On a signalé que l’ibuprofène, tout comme d’autres AINS, avait provoqué une inhibition compétitive de l’accumulation du méthotrexate dans des coupes rénales de lapins. Ces observations indiquent que l’ibuprofène est susceptible d’augmenter la toxicité du méthotrexate. Il faut donc faire preuve de prudence lorsque de l’ibuprofène est administré aux patients qui reçoivent du méthotrexate.

Inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS)^131,132

Des études font état d’une augmentation du risque d’ulcération et d’hémorragie gastrointestinales lorsque l’ibuprofène et d’autres AINS sont pris en concomitance avec des ISRS comparativement à l’emploi de l’un ou l’autre de ces agents en monothérapie (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil digestif).

Autres médicaments

Bien que l’ibuprofène se lie aux protéines plasmatiques dans une forte proportion, les interactions avec d’autres médicaments qui se lient aussi aux protéines sont rares. Néanmoins, il faut faire preuve de prudence lorsque d’autres médicaments, qui ont également une grande affinité avec des sites de liaison des protéines, sont utilisés en même temps. Aucune interaction n’a été signalée lorsque l’ibuprofène a été utilisé avec le probénécide, la thyroxine, des antibiotiques, la cyclosporine, la phénytoïne, des corticostéroïdes ou des benzodiazépines.

Interactions avec des aliments

Aucune interaction avec des aliments n’a été établie.

Interactions avec des plantes médicinales

Aucune interaction avec des herbs médicinales n’a été établie.

Effets sur les résultats des épreuves de laboratoire

Aucun effet sur les résultats des épreuves de laboratoire n’a été établi.

Effets du médicament sur le style de vie

Aucun paramètre concernant le style de vie n’est suggéré quant à l’utilisation d’IBUPROFÈNE LIQUIDE EN GÉLULES et d’IBUPROFÈNE LIQUIDE EN GÉLULES EXTRA-FORT

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

Ne pas utiliser ce produit plus de 3 jours pour traiter la fièvre ni plus de 5 jours pour traiter la douleur, sauf sur l’avis d’un médecin.

Au moment d’établir le schéma posologique d’IBUPROFÈNE LIQUIDE EN GÉLULESou d’IBUPROFÈNE LIQUIDE EN GÉLULES EXTRA-FORT pour chaque patient, il faut tenir compte des aspects suivants relativement à l’innocuité :

• Chez les patients de plus de 65 ans qui sont fragiles ou affaiblis, on devrait songer à commencer par une dose plus faible que celle qui est habituellement recommandée (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Personnes âgées).

Posologie recommandée et réglage posologique

IBUPROFÈNE LIQUIDE EN GÉLULES:

Adultes et enfants de plus de 12 ans : Prendre 1 gélule toutes les 4 heures ou 2 gélules toutes les 6 à 8 heures, au besoin. Ne pas prendre plus de 6 gélules en 24 heures, sauf sur l’avis d’un médecin.

IBUPROFÈNE LIQUIDE EN GÉLULES EXTRA-FORT:

Adultes et enfants de plus de 12 ans : Prendre 1 gélule toutes les 6 à 8 heures, au besoin. Ne pas prendre plus de 3 gélules en 24 heures, sauf sur l’avis d’un médecin.

Dose oubliée

Prenez la dose oubliée dès que vous y pensez. Si l’heure de votre prochaine dose approche, attendez jusqu’à ce moment pour prendre votre médicament et ne prenez pas la dose que vous avez oubliée. Ne prenez pas deux doses en même temps.

Administration

Voir Posologie recommandée et réglage posologique.

SURDOSAGE

Symptômes de surdose ^102-104

La toxicité d’une surdose d’ibuprofène dépend de la quantité de médicament ingérée et du temps écoulé depuis l’ingestion; la variation interindividuelle impose une évaluation au cas par cas.

Bien que peu fréquents, des cas de toxicité graves et de décès ont été signalés à la suite de surdoses d’ibuprofène. Les symptômes les plus souvent signalés après une surdose d’ibuprofène comprennent les douleurs abdominales, les nausées, les vomissements, la léthargie et la somnolence. D’autres symptômes reliés au SNC comprennent les suivants : céphalées, acouphènes, dépression du SNC et convulsions. De rares cas d’acidose métabolique, de coma, d’insuffisance rénale aiguë et d’apnée (surtout chez les très jeunes enfants) peuvent survenir. Des cas de toxicité cardiovasculaire, y compris l’hypotension, la bradycardie, la tachycardie et la fibrillation auriculaire, ont également été signalés.

Traitement de la surdose

En cas de surdose aiguë, il faut vider l’estomac, soit en provoquant des vomissements (patients éveillés

seulement), soit par lavage gastrique. Les vomissements sont plus efficaces s’ils sont provoqués dans les 30 minutes suivant l’ingestion. Le charbon activé administré par voie orale peut aider à réduire l’absorption d’ibuprofène s’il est pris dans les 2 heures suivant l’ingestion. Il existe des données indiquant que l’administration répétée de charbon activé permet une fixation des molécules de médicament ayant diffusé de la circulation¹¹². Il peut être utile de provoquer une diurèse. La surdose aiguë est avant tout l’objet d’un traitement de soutien. La prise en charge de l’hypotension, de l’acidose et des saignements gastro-intestinaux peut être nécessaire.

Chez l’enfant, l’estimation de la quantité d’ibuprofène ingérée par rapport au poids corporel peut aider à prévoir les risques de toxicité, bien que chaque cas doive faire l’objet d’une évaluation. L’ingestion de moins de 100 mg/kg est peu susceptible d’entraîner une toxicité. Les enfants ayant pris de 100 à 200 mg/kg peuvent être traités par vomissements provoqués et placés en observation durant au moins quatre heures. Chez les enfants ayant ingéré de 200 à 400 mg/kg d’ibuprofène, il faut immédiatement procéder à la vidange gastrique, tout en assurant une observation médicale durant au moins quatre heures. Les enfants ayant ingéré plus de 400 mg/kg d’ibuprofène doivent immédiatement être dirigés vers un médecin et recevoir un traitement de soutien sous surveillance attentive. Il n’est pas recommandé de provoquer des vomissements dans le cas de surdoses supérieures à 400 mg/kg en raison du risque de convulsions et d’aspiration du contenu gastrique.

Chez l’adulte, la dose ingérée ne semble pas permettre de prédire la toxicité. La nécessité de voir un médecin et d’effectuer un suivi du patient doit être évaluée selon le cas, au moment de l’ingestion de la surdose. Les adultes présentant des symptômes doivent être soigneusement évalués, observés et traités.

En cas de surdosage soupçonné, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

Exemples de surdose d’ibuprofène

Un homme de 41 ans présentant de multiples problèmes médicaux, dont une insuffisance rénale de longue date, a présenté une insuffisance rénale aiguë quasi fatale après ingestion d’une dose massive (36 g) d’ibuprofène¹. Il a nécessité plusieurs mois de dialyse, après quoi sa fonction rénale s’est améliorée.

Chez les enfants, une surdose d’ibuprofène de moins de 100 mg/kg est peu susceptible de provoquer une toxicité. Chez les adultes, la dose d’ibuprofène ingérée ne semble pas être un facteur prédictif de la toxicité.

Un bébé de 21 mois, après une équilibration électrolytique et d’autres mesures intensives, s’est rétabli 5 jours après ingestion accidentelle de 8 g d’ibuprofène². Un enfant de 2 ans qui avait absorbé environ 8 g d’ibuprofène a été traité au charbon activé et a présenté une acidose métabolique et une insuffisance rénale aiguë, dont il s’est remis en 72 heures³. Un enfant de 6 ans est devenu comateux après ingestion de 6 g d’ibuprofène⁴. On l’a traité par lavage gastrique, charbon activé et divers traitements de soutien, et il s’est remis en 24 heures.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

L’ibuprofène, comme tous les autres médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), a des

propriétés analgésiques, antipyrétiques et anti-inflammatoires¹. Des données solides étayent la notion que le principal mode d’action de l’ibuprofène (comme celui des autres AINS) soit fondée sur une diminution de la biosynthèse des prostaglandines².

Les prostaglandines sont des dérivés d’acides gras d’origine naturelle, largement distribués dans les tissus. On croit qu’elles représentent un élément commun à la production de la douleur, de la fièvre et de l’inflammation. Il semble que les prostaglandines sensibilisent les tissus à des médiateurs produisant la douleur et l’inflammation, comme l’histamine, la sérotonine et les kinines. L’enzyme qui catalyse l’étape finale de la biosynthèse des prostaglandines est la PGS (prostaglandine endopéroxyde synthase), également connue sous le nom de cyclo-oxygénase.

Il existe des preuves substantielles indiquant que le principal mode d’action analgésique/antipyrétique des AINS repose sur l’inhibition de la biosynthèse de prostaglandine³. On a également observé d’autres effets pharmacologiques tels que la stabilisation des lysosomes et de la membrane cellulaire. Cependant, le lien éventuel entre ces effets et les propriétés analgésiques et antipyrétiques de l’ibuprofène n’est pas encore clairement établi.

Une étude récente a confirmé que 400 mg d’ibuprofène procuraient un soulagement plus rapide des céphalées de tension épisodiques (paramètres évalués : début du soulagement, soulagement significatif, pourcentage de soulagement complet et efficacité analgésique générale supérieure) que 1 000 mg d’acétaminophène²².

Pharmacocinétique

Absorption

L’ibuprofène est absorbé rapidement et presque complètement. Les concentrations sériques atteignent leur maximum en 1 à 2 heures chez les adultes⁴. Les gélules d’ibuprofène en gel liquide contiennent de l’ibuprofène solubilisé dont les concentrations sériques atteignent leur maximum en 36 à 42 minutes. Chez des enfants fébriles âgés de 3 mois à moins de 12 ans, les concentrations sériques maximales ont été atteintes en 1,60 et en 1,54 heure pour l’ibuprofène à 5 mg/kg et à 10 mg/kg, respectivement⁵. Dans le cadre d’une étude menée par Nahata⁶, les concentrations sériques maximales ont été atteintes en 1,1 et en 1,2 heure à ces mêmes doses respectives. Lors d’une étude semblable menée par Walson⁷ chez des enfants fébriles, les concentrations sériques maximales de l’ibuprofène en suspension ont été atteintes en 1,3 et en 1,7 heure aux doses respectives de 5 mg/kg et de 10 mg/kg. Également d’après Walson, la concentration plasmatique moyenne de l’ibuprofène une heure après son administration a été de 21,7 ± 6,7 et de 28,4 ± 15,2 mcg/ml aux doses de 5 mg/kg et de 10 mg/kg, respectivement. Les aliments diminuent la vitesse d’absorption, mais pas le degré d’absorption⁴.

Distribution

Le volume de distribution chez l’adulte après administration orale est de 0,1 à 0,2 l/kg⁸. Chez l’enfant fébrile, les volumes de distribution sont de 0,18 et de 0,22 l/kg, respectivement, aux doses d’ibuprofène de 5 mg/kg et de 10 mg/kg⁵.

À concentration thérapeutique, l’ibuprofène est lié dans une forte proportion au plasma humain entier ainsi qu’au site II de l’albumine purifiée⁸. L’administration répétée ne semble produire aucune accumulation plasmatique importante d’ibuprofène ni de ses métabolites⁴.

L’excrétion de l’ibuprofène dans le lait maternel après l’ingestion d’un comprimé d’ibuprofène à 400 mg toutes les 6 heures, pour un total de cinq doses, a été inférieure au seuil de détection (c.-à-d. 1 mcg/ml)¹⁷. Toutefois, une étude ultérieure ayant eu recours à une méthode plus sensible a montré que l’ibuprofène était rapidement excrété dans le lait maternel et que 30 minutes après l’ingestion orale de 400 mg d’ibuprofène, la concentration dans le lait maternel était de 13 ng/ml. Le coefficient lait-plasma, établi à 1:126, signifie que le nourrisson allaité est exposé à environ 0,0008 % de la dose maternelle¹⁸. On ignore si l’ibuprofène traverse le placenta humain.

Métabolisme : L’ibuprofène est un mélange racémique d’ibuprofène R-(-) et d’ibuprofène S-(+). Chez l’humain, l’ibuprofène R-(-) subit une importante conversion éniantiomérique en ibuprofène S-(+), dans une proportion moyenne de de 53 % à 65 %⁹. On croit que l’ibuprofène S-(+) est l’énantiomère le plus actif au plan pharmacologique. Deux métabolites principaux, l’acide 2-[4-(2-carboxypropyl) phényl]propionique et l’acide 2-[4-(2-hydroxy- 2-méthylpropyl]propionique, ont été identifiés dans le plasma et dans l’urine¹⁰. Les métabolites 1-hydroxyibuprofène et 3-hydroxyibuprofène ont également été trouvés dans l’urine, quoiqu’en concentrations très faibles^{11, 12}. L’enzyme 2C9 du cytochrome P450 constitue l’agent catalytique le plus important dans la formation de l’ensemble des métabolites oxydés de l’ibuprofène R-(-) et S-(+)¹³. Environ 80 % de la dose est récupérée dans l’urine, principalement sous forme de dérivés carboxylés et de dérivés hydroxylés conjugés⁸. L’ibuprofène ne semble pas provoquer la formation d’enzymes de biotransformation des médicaments chez le rat¹⁰.

Excrétion

La demi-vie plasmique de l’ibuprofène chez l’adulte est de 1,5 à 2,0 heures¹⁴. Chez l’enfant fébrile, la demi-vie plasmique est de 1,65 et 1,48 heure, respectivement, aux doses d’ibuprofène de 5 mg/kg et de 10 mg/kg⁵. La molécule mère et les métabolites sont principalement excrétés dans l’urine; la bile et les matières fécales représentant des voies d’élimination relativement mineures. La dose administrée est récupérée dans l’urine dans une proportion de 70 % à 90 % dans les 24 heures⁸.

On ne dispose pas de preuves indiquant que l’ibuprofène soit métabolisé ou éliminé différemment chez les personnes âgées. Une évaluation comparée de la pharmacocinétique de l’ibuprofène chez des sujets âgés (de 65 à 78 ans) et chez des jeunes adultes (de 22 à 35 ans) n’a révélé aucune différence d’importance clinique entre les profils cinétiques de ces deux groupes d’âge¹⁵. De plus, on n’a observé aucune différence statistiquement significative entre les deux populations quant au profil d’excrétion urinaire du médicament et de ses principaux métabolites.

La pharmacocinétique de l’ibuprofène a également été évaluée chez les enfants, où l’on a observé un métabolisme similaire à celui décrit chez les adultes. Watson a observé qu’après administration de 10 mg/kg d’ibuprofène à des enfants de moins de 12 ans, la concentration plasmatique arrivait à son maximum en 1,5 heure pour diminuer par la suite, la demi-vie plasmique étant de 1,8 heure¹⁶. L’ibuprofène semble donc présenter un profil pharmacocinétique semblable dans tous les groupes d’âge observés.

STABILITÉ ET CONSERVATION

Conserver IBUPROFÈNE LIQUIDE EN GÉLULES et IBUPROFÈNE LIQUIDE EN GÉLULES EXTRA-FORT à la température ambiante entre 15 °C et 25 °C, à l’abri de la chaleur et de l’humidité.

DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Sans objet.

PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Pour les adultes :

IBUPROFÈNE LIQUIDE EN GÉLULES (gélules de 200 mg d’ibuprofène) : Une solution limpide, incolore à jaune pâle dans une enveloppe de gélatine verte, transparente et de forme oblongue, portant l’inscription « 200 » imprimée à l’encre blanche.

IBUPROFÈNE LIQUIDE EN GÉLULES est offert en bouteilles de 16, 32, 50, 72, 84, 100, 118, 120, 144, 150, 180, 200, 250 et 500 gélules, et en plaquettes alvéolées de 100 gélules.

Composition

Chaque gélule d’IBUPROFÈNE LIQUIDE EN GÉLULES contient les ingrédients non médicinaux suivants (par ordre alphabétique) : Eau purifiée, encre pharmaceutique, gélatine, huile de ricin, huile de ricin hydrogénée, mannitol, polyoxyl 40 (N.F.), povidone, sorbitan, sorbitol et vert FD&C n^o 3.

IBUPROFÈNE LIQUIDE EN GÉLULES EXTRA-FORT (gélules de 400 mg d’ibuprofène) : Une solution limpide, incolore à jaune pâle dans une enveloppe de gélatine transparente de forme oblongue, portant l’inscription « 400 » imprimée à l’encre blanche.

IBUPROFÈNE LIQUIDE EN GÉLULES EXTRA-FORT est offert en bouteilles de 12, 16, 24, 50, 100, 144, 165 et 180 gélules.

Composition

Chaque capsule d’IBUPROFÈNE LIQUIDE EN GÉLULES EXTRA-FORT contient les ingrédients non médicinaux suivants (par ordre alphabétique) : Eau purifiée, encre pharmaceutique, gélatine, huile de ricin, huile de ricin hydrogénée, mannitol, polyoxyl 40 (N.F.), povidone, sorbitan et sorbitol.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination commune : ibuprofène

Nom chimique : (±) acide α-méthyl-4-(2-méthylpropyl)benzènéthanoïque

Autres noms : (±) acide p-isobutylhydratropique

(±) acide 2-(p-isobutylphényl)propionique

Formule moléculaire et poids moléculaire : C₁₃H₁₈O₂ 206,28

Formule développée :

Propriétés physicochimiques :

ESSAIS CLINIQUES

Études de biodisponibilité comparée

Une étude de biodisponibilité comparée a été menée auprès de volontaires à jeun des deux sexes. La rapidité et l’importance de l’absorption de l’ibuprofène ont été mesurées après dose orale unique d’IBUPROFÈNE LIQUIDE EN GÉLULES (gélules d’ibuprofène de 200 mg) ou d’Advil® Liqui-Gels. Les données mesurées sont résumées au tableau suivant.

* Exprimé en moyenne arithmétique (CV %)

** Basé sur la moyenne des moindres carrés.

† Advil^® Liqui-Gels^® (fabriqué par Whitehall-Robins, inc.-Canada ) a été acheté au Canada.

Articles publiés

Les études publiées ont démontré l’efficacité des doses de 200 mg et de 400 mg d’ibuprofène pour le traitement de la douleur légère ou modérée, y compris le mal de gorge¹¹³, la céphalée^{114, 115} et les douleurs musculaires¹¹⁶ chez les adultes. L’efficacité antipyrétique de l’ibuprofène a été démontrée pour des doses de 200 et de 400 mg chez les adultes^117-119.

Résultats des études

Maux de dents

Une étude randomisée et à double insu a montré que l’ibuprofène à 400 mg procurait un soulagement

des maux de dents supérieur à l’acétaminophène ou à un placebo à la suite de l’extraction de troisièmes molaires incluses²³. Plusieurs autres études dentaires comparatives ont révélé des résultats semblables^24-30.

Plusieurs études publiées ont démontré l’efficacité de l’ibuprofène à 400 mg par rapport à un placebo, à plusieurs inhibiteurs de la cyclo-oxygénase-2 (COX-2) et à d’autres AINS dans la prise en charge de patients souffrant de douleur modérée ou intense après l’extraction de deux ou de plusieurs troisièmes molaires26-27, 122-129.

Dans le cadre des études, les principaux paramètres d’évaluation du soulagement de la douleur étaient les suivants : le soulagement total de la douleur après 8 heures^{122-124, 127, 128}, la variation d’intensité de la douleur^{26, 125}, et la somme des variations d’intensité de la douleur^{27, 126-127, 129}. La durée de l’effet a été évaluée en utilisant le temps médian ou moyen (en heures) écoulé avant l’utilisation d’un médicament de secours. L’évaluation globale du soulagement de la douleur après 8 heures a également été utilisée chez des sujets à qui on avait demandé de rapporter le niveau de soulagement de la douleur après 8 heures.

La durée de l’effet a été de 8 heures (intervalle de 6 à 10 heures).

Dans quatre études similaires, randomisées, comparatives avec placebo et traitement actif, avec groupes parallèles et administration d’une dose unique, l’efficacité analgésique de 400 mg d’ibuprofène a été comparée à celles d’un placebo et de divers inhibiteurs de la COX-2 à différentes doses^{122-124, 128} dans la prise en charge de la douleur dentaire postopératoire. Les études ont démontré que la durée médiane de l’effet de 400 mg d’ibuprofène était de 8,9, 10,0, 10,1 et 6,1 heures, respectivement, tandis que la durée médiane de l’effet du placebo était de 1,5, 1,6, 2,1 et 2,4 heures, respectivement. Dans les quatre études, la mesure du soulagement total de la douleur après 8 heures a révélé que l’ibuprofène à 400 mg était, d’un point de vue statistique, significativement supérieur au placebo (p < 0,001). Dans trois de ces études, l’évaluation globale du soulagement de la douleur après 8 heures a été rapportée, et 73 %, 74 % et 78 % des patients ayant reçu 400 mg d’ibuprofène ont signalé un soulagement de la douleur satisfaisant, très satisfaisant ou excellent après 8 heures, comparativement à 19 %, 7 % et 19 % des patients ayant reçu un placebo. Une différence statistiquement significative a également été observée quant au temps médian écoulé avant l’obtention d’un soulagement de la douleur (en minutes) entre les groupes placebo (> 240 minutes) et les groupes traités par 400 mg d’ibuprofène (24,

30 et 30 minutes, respectivement)^122-124.

Dans une autre étude randomisée et comparative avec placebo et traitement actif, menée à double insu avec groupes parallèles et administration d’une dose unique, l’efficacité analgésique du lumiracoxib à 100 mg (n = 51) et à 400 mg (n = 50) a été comparée à celles de l’ibuprofène à 400 mg (n = 51) et d’un placebo (n = 50). Le paramètre d’évaluation principal était la variation d’intensité de la douleur, et les paramètres secondaires comprenaient le temps écoulé avant le début de l’effet analgésique et la durée de l’effet. Les résultats ont montré que, lorsque l’ibuprofène était administré à raison de 400 mg, les scores de variation d’intensité de la douleur étaient statistiquement supérieurs à ceux observés lors de l’administration d’un placebo, et ce, à chaque évaluation effectuée au cours des 1 à 12 heures après l’administration du médicament¹²⁵. Le temps médian écoulé avant l’obtention d’un soulagement de la douleur était de 12 heures ou plus chez les sujets ayant reçu le placebo et de 41,5 minutes chez ceux

ayant recru l’ibuprofène, et la différence entre ces deux groupes était statistiquement significative. La durée de l’effet du placebo était d’environ 2 heures, et celle de l’ibuprofène, d’environ 8 heures (p < 0,001 p/r au placebo)¹²⁵.

Dans le cadre de plusieurs autres études randomisées et comparatives avec placebo et traitement actif, menées à double insu, avec groupes parallèles et administration d’une dose unique, l’efficacité analgésique de 400 mg d’ibuprofène a été comparée à celles d’un placebo et de divers AINS. Ces études ont montré des durées de l’effet analgésique (selon les mesures du temps médian écoulé avant l’utilisation d’un médicament de secours) de 8,5, 5,7, 6,3, 6 et 5,8 heures chez les patients prenant 400 mg d’ibuprofène par rapport à 4,5, 2,8, 2,7, 1,1 et 1,4 heures chez ceux recevant le placebo, respectivement. Dans le cadre de ces études, on a utilisé soit la variation d’intensité de la douleur, la somme des variations d’intensité de la douleur ou le soulagement de la douleur combiné à la variation d’intensité de la douleur comme mesures de référence. Tous les résultats ont révélé une différence statistiquement significative après 8 heures entre les groupes ayant reçu 400 mg d’ibuprofène et le groupe ayant reçu le placebo (p < 0,05)^26-27, 126-127, 129.

Douleurs musculaires

Une étude randomisée et à do ubl e ins u a révélé qu’une dose de 400 mg d’ibuprofène prise toutes les quatre heures pour un total de trois doses procurait un soulagement des douleurs musculaires après l’exercice supérieur à 1000 mg d’acétaminophène ou à un placebo pris toutes les quatre heures³¹.

Céphalée

Une étude randomisée et à double insu a révélé qu’une dose de 400 mg d’ibuprofène était nettement plus efficace pour soulager la céphalée qu’une dose de 1000 mg d’acétaminophène ou qu’un placebo²⁰. Une autre étude randomisée, comparative avec placebo et à double insu a révélé qu’une dose de 400 mg d’ibuprofène commençait à procurer un effet analgésique considérable pour soulager la céphalée dans les 30 minutes suivant la prise du médicament²¹. Une troisième étude randomisée et à double insu a confirmé qu’une dose de 400 mg d’ibuprofène procurait un soulagement beaucoup plus rapide (selon les mesures du début du soulagement perceptible de la douleur et le pourcentage de patients ayant obtenu un soulagement complet de la douleur) et avait une efficacité analgésique globale supérieure, comparativement à une dose de 1000 mg d’acétaminophène, pour soulager les céphalées de tension épisodiques²².

Dysménorrhée

Plusieurs études ont démontré que l’ibuprofène était significativement plus efficace qu’un placebo ou d’autres analgésiques actifs pour soulager les crampes et la douleur utérine^32-37.

Fièvre

L’efficacité antipyrétique de l’ibuprofène a été démontrée chez des adultes fébriles^38-40.

Douleur associée à l’arthrose

Des études cliniques comparatives menées auprès d’adultes ont fourni des preuves substantielles de l’innocuité et de l’efficacité de l’ibuprofène à des doses quotidiennes de 1200 mg ou moins pour soulager la douleur associée à l’arthrose^120-121. Ces études appuient l’indication pour le soulagement de la douleur causée par l’inflammation associée à des troubles tels que :

• l’arthrite;
• le surmenage physique ou athlétique (p. ex., entorses et foulures).

Maux de gorge

Une étude randomisée et à double insu a montré que 400 mg d’ibuprofène étaient nettement plus efficaces qu’un placebo ou l’acétaminophène pour soulager les maux de gorge¹⁹. L’ibuprofène a également fait l’objet d’études dans d’autres modèles de la douleur, dont celui de la migraine^113-119, et s’est révélé également efficace sur le plan du soulagement de la douleur.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Pharmacologie animale

Chez le rat, après l’administration par voie orale de doses uniques de 20 à 150 mg/kg d’ibuprofène marqué au C¹⁴, le pic plasmatique était déjà atteint lors de la première mesure (après 20 minutes dans le groupe recevant la dose de 20 mg/kg et après 45 minutes dans le groupe recevant la dose de 150 mg/kg) et les concentrations tissulaires maximales étaient atteintes en 45 minutes dans presque tous les tissus examinés. Les concentrations plasmatique et tissulaire diminuaient à des niveaux très faibles 6 heures après la dose de 20 mg/kg et 17 heures après la dose de 150 mg/kg. De 16 % à 38 % de la dose quotidienne d’ibuprofène était excrété dans l’urine¹⁰⁵.

Une dose comparable a été administrée à des chiens pendant des périodes allant jusqu’à six mois sans qu’aucun signe d’accumulation du médicament ou de ses métabolites ne soit mis en évidence¹⁰⁵.

Inhibition de l’agrégation plaquettaire chez l’animal

À l’instar de nombreux autres AINS, l’ibuprofène inhibe l’agrégation plaquettaire, comme le démontre l’inhibition du dépôt de plaquettes sur des greffons artériels aortopulmonaires chez le chien¹⁰⁶. L’effet protecteur de l’ibuprofène contre l’embolie pulmonaire mortelle chez des lapins ayant reçu de l’acide arachidonique intraveineux pourrait également être relié à son effet antiplaquettaire^{107, 108}. Plusieurs prostaglandines, de même que le thromboxane A₂ (TXA₂), sont d’importants facteurs de l’agrégation plaquettaire normale. L’inhibition de la cyclo-oxygénase réduit la production et la libération de TXA₂, ce qui diminue l’agrégation plaquettaire¹⁰⁹.

L’ibuprofène pourrait également diminuer la fluidité de la membrane plaquettaire, ce qui réduirait l’agrégation¹¹⁰, mais on ignore à quel point l’inhibition de la synthèse du TXA₂ joue un rôle dans cet effet.

Pharmacologie humaine

Deux métabolites de l’ibuprofène ont été isolés de l’urine de patients qui avaient reçu le médicament durant un mois. On a identifié ces métabolites comme étant un acide 2-[4-(2- hydroxy-2-méthylpropyl)phényl]propionique (métabolite A) et un acide 2-[4-(2- carboxpropyl) phényl]propionique (métabolite B). Environ un tiers de la dose était excrétée dans l’urine sous forme de métabolite B, un dixième sous forme d’ibuprofène inchangé et un dixième sous forme de métabolite A. Le reste de la dose n’a pas été retrouvé dans l’urine¹⁰⁵.

Effet de l’ibuprofène sur l’agrégation plaquettaire, le temps de saignement et le temps de coagulation chez des volontaires sains

Des études d’agrégation plaquettaires fondées sur la méthode de Sekhar ont été réalisées. L’agrégation plaquettaire diminuait de façon significative à une dose de 1 800 mg/jour d’ibuprofène durant 28 jours.

On a également constaté que l’ibuprofène a eu moins d’effet sur l’agrégation plaquettaire induite par l’ADP que sur l’agrégation induite par le collagène. Le traitement par l’ibuprofène n’a eu aucun effet sur l’agrégation plaquettaire induite par recalcification de plasma citraté riche en plaquettes (réaction induite par la thrombine). De même, en contexte de recalcification, l’ibuprofène n’a eu d’incidence ni sur le temps de coagulation du sang complet ni sur le temps de prothrombine. On a observé une prolongation significative du temps de saignement, de façon proportionnelle à la dose, deux heures après administration d’ibuprofène.

D’après des données expérimentales, l’ibuprofène pourrait inhiber les effets de l’acide acétylsalicylique (AAS) à faible dose (de 81 à 325 mg par jour) sur l’agrégation plaquettaire lorsqu’il est administré de façon concomitante. Dans une étude, la prise d’une dose unique de 400 mg d’ibuprofène dans les 8 heures précédant ou dans les 30 minutes suivant la prise d’AAS à libération immédiate a entraîné une diminution de l’effet de l’AAS sur la formation de thromboxane ou l’agrégation plaquettaire. Toutefois, les limites de ces données et les incertitudes entourant l’extrapolation de données ex vivo à la situation clinique signifient qu’aucune conclusion définitive ne peut être tirée quant à l’utilisation régulière d’ibuprofène. En outre, on considère qu’aucun effet cliniquement significatif n’est susceptible de survenir à la suite de l’utilisation occasionnelle d’ibuprofène.

MICROBIOLOGIE

Sans objet.

TOXICOLOGIE

Études de toxicité d’une dose unique

Des études de toxicité après l’administration d’une dose unique ont été réalisées sur des souris, des rats et des chiens¹⁰⁵.

Les DL₅₀ de l’ibuprofène, exprimées en mg/kg de poids corporel étaient de :

Souris : Voie orale 800 mg/kg

Voie intrapéritonéale 320 mg/kg

Rat : Voie orale

Voie sous-cutanée

1 600 mg/kg 1 300 mg/kg

Les signes d’empoisonnement aigu étaient : prostration chez la souris et sédation, prostration, disparition du réflexe de redressement et respiration laborieuse chez le rat. La mort survenait dans les 3

jours, par perforation d’ulcères gastriques chez la souris et par ulcères intestinaux chez le rat, sans égard à la voie d’administration. Après l’administration d’une dose unique de 125 mg/kg ou plus d’ibuprofène chez le chien, les effets observés comprenaient les suivants : vomissements, albuminurie transitoire, sang dans les selles et érosions de l’antre pylorique et du pylore; aucun effet négatif n’a été constaté aux doses de 20 et 50 mg/kg.

Études de toxicité portant sur l’administration de doses multiples

Afin de déterminer la dose sans effet, on a administré par voie orale des doses de 180, 60, 20 ou 7,5 mg/kg d’ibuprofène dans de l’hydroxyéthylcellulose à 0,4 % à des groupes de rats (composés de 10 mâles et 10 femelles) pendant 26 semaines. Le groupe témoin, composé de 20 mâles et de 20 femelles, a reçu l’hydroxyéthylcellulose à 0,4 %. Les rats étaient pesés trois fois par jour et des échantillons de sang étaient prélevés au cours de la dernière semaine d’administration. Les rats étaient sacrifiés le lendemain de la dernière dose et leurs organes internes étaient alors examinés.

Les rats qui ont reçu l’ibuprofène durant 26 semaines grossissaient normalement, sauf les mâles recevant la dose de 180 mg/kg/jour, qui ont pris significativement moins de poids que les rats du groupe témoin. L’un des mâles ayant reçu la dose de 180 mg/kg/jour est mort de lésions intestinales, et on pense que la mort était attribuable au traitement. Les mâles et les femelles recevant la dose de 180 mg/kg/jour étaient anémiques; la numération des leucocytes et le taux sérique de la glutamate pyruvate transaminase n’étaient pas modifiés de façon significative. Le ratio poids des organes/poids corporel était en général supérieur à la normale chez les rats ayant reçu la dose de 180 mg/kg/jour. Dans le cas de certains organes, cette augmentation s’expliquait par le faible poids des rats mâles par rapport à ceux du groupe témoin. Les organes hypertrophiés étaient le foie, les reins et la rate. Ces mêmes organes étaient également hypertrophiés chez les femelles ayant reçu la dose de 180 mg/kg/jour, même si le poids de ces femelles était similaire à celui des femelles du groupe témoin. De plus, les poids combinés des vésicules séminales et de la prostate étaient inférieurs à la normale tandis que le poids de l’utérus était augmenté. Le poids de la glande thyroïde des mâles ayant reçu 180, 60, et 20 mg/kg/jour était légèrement augmenté, dans les mêmes proportions aux trois doses. Par contre, on n’a constaté aucune augmentation chez les femelles. On n’a constaté aucun changement sur le plan histologique dans les tissus des rats, sauf la présence d’ulcères intestinaux chez 1 mâle et 3 femelles ayant reçu la dose de 180 mg/kg/jour.

On a adapté l’expérience précédemment décrite afin d’établir si les effets de l’ibuprofène sur les rats étaient réversibles après l’arrêt du traitement¹⁰⁵. On a donc administré à des rats 180, 60 ou 20 mg/kg/jour d’ibuprofène durant 13 semaines plutôt que 26, à la suite de quoi la moitié des animaux étaient sacrifiés et l’autre moitié gardés en observation sans ibuprofène durant trois semaines, puis sacrifiés. Des analyses sanguines étaient effectuées 4, 8 et 12 semaines de traitement.

Les résultats obtenus durant la période de traitement de 13 semaines reflétaient les résultats obtenus auparavant au cours de l’étude de 26 semaines. Les rats mâles recevant 180 mg/kg/jour présentaient une hypertrophie des reins, de la rate et des testicules, tandis que le poids de ces organes était normal chez les mâles ayant reçu des doses plus faibles. Les femelles recevant l’une ou l’autre des trois doses présentaient une hypertrophie des reins, dont l’importance était fonction de la dose. On a constaté une hypertrophie du foie et des ovaires chez les femelles ayant reçu 180 mg/kg/jour, ainsi que de la rate et des ovaires chez celles ayant reçu 60 mg/kg/jour. Les organes hypertrophiés étaient histologiquement normaux. Après trois semaines sans ibuprofène, le ratio poids des organes/poids corporel était redevenu normal ou quasi normal. Les rats ayant reçu 180 mg/kg/jour devenaient anémiques à partir de la 4^e

semaine et ils présentaient, lors de l’examen suivant la dernière dose, des lésions intestinales. Ces effets étaient absents aux doses plus faibles, ce qui confirme les résultats de la première étude. Étant donné que la dose la plus élevée, celle de 180 mg/kg/jour, était seulement modérément toxique, on a administré une dose de 540 mg/kg/jour d’ibuprofène à un autre groupe de rats¹⁰⁵. Tous ces rats sont morts ou ont été sacrifiés in extremis après 4 jours. Tous présentaient des ulcères intestinaux avec péritonite, et certains présentaient une légère dilatation des tubules rénaux.

Les lésions intestinales constituent le principal effet toxique de l’ibuprofène chez les rats. L’ibuprofène perturbe le ratio poids des organes/poids corporel de certains organes tels que le foie, les reins, les gonades et les organes sexuels secondaires, bien qu’aucune anomalie histologique n’ait été observée et que cet effet ait été réversible. L’hypertrophie du foie et des reins pourrait refléter le travail accru lié à la biotransformation et à l’excrétion du médicament, mais la signification de l’hypertrophie d’autres organes demeure inconnue. Lorsqu’administré à des doses mortelles, l’ibuprofène produit de légères lésions rénales en plus des lésions intestinales.

Pouvoir cancérogène

On a administré à des rats, dont 30 mâles et 30 femelles, une dose de 180 mg/kg/jour d’ibuprofène par voie orale durant 55 semaines et 60 mg/kg/jour durant les 60 semaines suivantes. Le seul effet pathologique spécifique observé était la formation d’ulcères intestinaux. Après n’avoir constaté aucune évidence d’induction de tumeurs, on a conclu que l’ibuprofène n’est pas cancérogène chez le rat¹¹¹.

Études de tératologie chez le lapin

Des lapines blanches de Nouvelle-Zélande ont reçu 0, 7,5, 20 ou 60 mg/kg/jour d’ibuprofène du 1^er au 29^e jour de gestation. Le poids fœtal moyen n’a pas été modifié; la taille des portées n’a pas changé aux doses faibles. Des malformations congénitales se sont produites dans les groupes recevant le médicament et dans le groupe témoin, sans régularité sauf dans le cas d’une portée de 4 lapereaux qui présentaient une cyclopie (œil unique). Les résultats de cette expérience indiquent que l’ibuprofène n’est pas tératogène à doses toxiques chez le lapin¹⁰⁵.

Études de tératologie chez le rat

Des rates albinos venant d’être accouplées ont reçu de l’ibuprofène aux doses de 0, 7,5, 20, 60 ou 180 mg/kg/jour du 1^er au 20^e jour de gestation. L’ibuprofène n’a produit aucun effet embryotoxique ni tératogène lorsqu’administré à des doses provoquant des ulcères¹⁰⁵.

Transfert transplacentaire de l’ibuprofène chez le rat et le lapin

Des lapines et des rates en fin de gestation ont reçu des doses orales uniques de 60 et 20 mg/kg/jour, respectivement, d’ibuprofène radiomarqué au C¹⁴. Les lapines ont été sacrifiées 3 heures après la prise du médicament et les rates, 1,5 heure après la prise. L’analyse du sang fœtal a révélé des taux d’ibuprofène similaires entre la mère et les fœtus, ce qui indique que le médicament et ses métabolites traversent librement la barrière placentaire et pénètrent la circulation fœtale¹⁰⁵.

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