Jamp-Sildenafil : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

Jamp-SILDENAFIL (comprimés de citrate de sildénafil) est indiqué pour:

• le traitement de la dysfonction érectile, définie comme l'incapacité d'obtenir ou de maintenir une érection suffisante pour permettre une activité sexuelle satisfaisante.

CONTRE-INDICATIONS

Il a été prouvé que le citrate de sildénafil potentialise les effets hypotenseurs des dérivés nitrés chez les volontaires sains et les patients. Il est donc contre-indiqué chez les patients qui prennent des dérivés nitrés ou qui emploient des médicaments à courte durée d’action contenant des dérivés nitrés, car il existe un risque d’hypotension pouvant être mortelle. La prise de dérivés nitrés sous quelque forme que ce soit (p. ex., par voie orale, sublinguale, transdermique ou par inhalation), en traitement continu ou au besoin, est absolument contre-indiquée (Voir les rubriques MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

On ne sait pas combien de temps après la prise de citrate de sildénafil il est possible d’administrer sans danger un dérivé nitré au patient, si cela s’avère nécessaire. La concentration plasmatique du sildénafil 24 heures après la prise du produit est beaucoup plus faible (2 ng/mL) que sa concentration maximale (440 ng/mL). Toutefois, lors des essais cliniques, chez les hommes âgés de plus de 65 ans, chez les patients présentant une atteinte hépatique (p. ex., cirrhose) ou une atteinte rénale grave (Clcr < 30 mL/min) et chez ceux qui prenaient en concomitance des inhibiteurs puissants de l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 (p. ex., érythromycine), la concentration plasmatique du sildénafil, 24 heures après la prise du produit, était de 3 à 8 fois supérieure à celle obtenue chez les volontaires sains. Bien que la concentration plasmatique du sildénafil 24 heures après la prise du médicament soit beaucoup plus faible que sa concentration maximale, on ne sait pas encore si les dérivés nitrés peuvent être administrés sans danger à ce moment-là. (Voir la rubrique PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE, Études pharmacodynamiques.)

En général, on ne doit pas prescrire de traitement destiné à la dysfonction érectile aux hommes chez qui l’activité sexuelle est déconseillée. (Voir la rubrique MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.)

L’emploi de Jamp-SILDENAFIL est contre-indiqué chez les patients qui ont une hypersensibilité connue à un des ingrédients entrant dans la composition du comprimé. (Voir la rubrique RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES.)

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Précautions générales

On doit faire subir un examen complet au patient afin de diagnostiquer la dysfonction érectile, d’en déterminer les causes sous-jacentes et de décider du traitement approprié.

Système cardiovasculaire

Comme avec tous les traitements de la dysfonction érectile, l’activité sexuelle présente un certain risque chez les patients déjà atteints d’une maladie cardiovasculaire, incluant l’hypertension (TA >140/90). C’est pourquoi ces traitements, y compris Jamp-SILDENAFIL, ne doivent généralement pas être prescrits aux hommes chez qui l’activité sexuelle est déconseillée en raison de leur état de santé cardiovasculaire.

Aucun essai clinique comparatif n’a été réalisé pour évaluer l’innocuité et l’efficacité du citrate de sildénafil chez les groupes de patients qui suivent. On doit donc faire preuve de prudence lorsqu’on prescrit Jamp-SILDENAFIL à ces patients.

• Patients qui ont subi un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral, ou qui ont présenté une arythmie pouvant entraîner la mort, au cours des 6 derniers mois;
• Patients hypotendus (TA < 90/50 mmHg au repos) ou hypertendus (TA > 170/110 mmHg au repos);
• Patients qui présentent une insuffisance cardiaque ou une coronaropathie causant de l’angine de poitrine instable.

(Voir la rubrique MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE.)

La prudence est de mise lorsque le sildénafil est administré à des patients traités par un alphabloquant. L’administration concomitante de ces médicaments pourrait causer une hypotension symptomatique chez certaines personnes. (Voir la rubrique INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES.) Afin de réduire au minimum les risques d’hypotension orthostatique, on doit s’assurer de la stabilité de l’état hémodynamique des patients recevant un alphabloquant avant d’amorcer le traitement par le sildénafil. L’administration du sildénafil à une dose initiale réduite doit être envisagée. De plus, les médecins doivent informer leurs patients des mesures à prendre en cas d’hypotension orthostatique.

Appareil circulatoire

Lors des essais cliniques, on a noté que le sildénafil exerçait un effet vasodilatateur qui se traduisait par une baisse transitoire de la tension artérielle. (Voir la rubrique PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE.) Chez la plupart des patients, ce phénomène n’a guère de conséquences. Certains patients, cependant, sont plus sensibles à l'effet des vasodilatateurs, notamment ceux qui présentent une obstruction du canal aortique (sténose aortique, myocardiopathie obstructive) ou une atrophie systémique multiple, maladie rare qui se manifeste par une grave perturbation du contrôle de la tension artérielle par le système nerveux autonome. Avant de prescrire le sildénafil à des patients présentant certaines maladies sous-jacentes, les médecins devraient donc songer sérieusement au risque que pourraient engendrer ses effets vasodilatateurs, surtout lors de l'activité sexuelle.

Chez l’humain, le citrate de sildénafil, pris seul ou avec de l’acide acétylsalicylique, n’a aucun effet sur le temps de saignement. Des essais in vitro sur les plaquettes humaines indiquent que le sildénafil potentialise l’effet antiagrégant du nitroprussiate de sodium (substance qui libère du monoxyde d'azote). L’association d’héparine et de citrate de sildénafil a un effet additif sur le temps de saignement chez le lapin anesthésié, mais cette interaction n’a pas fait l’objet d’études chez l’humain. (Voir la rubrique MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE.)

On ne dispose d’aucune donnée sur l’innocuité du citrate de sildénafil chez les patients qui présentent des troubles hémorragiques ou un ulcère gastroduodénal évolutif. Il faut donc faire preuve de prudence lorsqu’on prescrit Jamp-SILDENAFIL à ces patients.

Fonction hépatique/biliaire/pancréatique

Chez des volontaires atteints de cirrhose (classes A et B de Child et Pugh), la clairance du sildénafil était plus faible que chez des volontaires appariés pour l’âge ne présentant aucune hépatopathie, ce qui s’est traduit par une augmentation de l’ASC (de 84 %) et de la Cmax (de 47 %).

Il est donc préférable d’amorcer le traitement à une dose de 25 mg en présence d’une atteinte hépatique. (Voir les rubriques MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION.)

Fonction visuelle

Dans le cadre du programme de pharmacovigilance, on a rapporté de rares cas de perte de vision soudaine, en association ponctuelle avec la prise d’inhibiteurs de la PDE5. Il n'est toutefois pas possible de déterminer si ces manifestations sont directement attribuables aux inhibiteurs de la PDE5 ou à d’autres facteurs. Il peut y avoir un risque accru pour les patients qui ont déjà souffert de neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NOIANA).

Aucun essai clinique comparatif n’a été réalisé pour évaluer l’innocuité et l’efficacité du citrate de sildénafil chez des patients atteints de rétinite pigmentaire (dont une minorité souffrent de troubles génétiques touchant les phosphodiestérases rétiniennes). On doit donc faire preuve de prudence lorsqu’on prescrit Jamp-SILDENAFIL à ces patients. (Voir la rubrique MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE.)

Un faible pourcentage des patients présentent des troubles de la vision (p. ex., altération de la discrimination des couleurs, hypersensibilité à la lumière, vision brouillée, douleur oculaire et rougeur oculaire) après la prise de citrate de sildénafil. Les patients qui subissent ces effets ne devraient pas conduire ni faire fonctionner de la machinerie lourde tant que ceux-ci persistent. (Voir la rubrique MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE.)

De rares cas de choriorétinopathie séreuse centrale, dont la survenue coïncidait dans le temps avec le traitement par le citrate de sildénafil, ont été rapportés depuis la mise en marché du produit. On ignore si des problèmes de santé et d’autres facteurs ayant pu causer cette manifestation ont été signalés. Il est impossible de déterminer si cette manifestation est directement attribuable à l’administration de sildénafil, à de possibles facteurs de risque sous-jacents, à une combinaison de ces facteurs ou à d’autres facteurs. L’analyse de ces cas de choriorétinopathie séreuse centrale chez des patients sous sildénafil n’a pas fourni de preuve d’altérations graves ou permanentes de la fonction visuelle. (Voir la rubrique MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.)

Fonction auditive

Des cas de perte soudaine, partielle ou totale, de l’audition ont été associés à la prise d’inhibiteurs de la PDE5, y compris le citrate de sildénafil, dans le cadre des essais cliniques et du programme de pharmacovigilance. Ces manifestations, qui étaient parfois accompagnées d’acouphènes et d’étourdissements, coïncidaient dans le temps avec la prise d’inhibiteurs de la PDE5, y compris le citrate de sildénafil. Dans certains cas, des problèmes de santé et d’autres facteurs ayant pu causer cette manifestation ont été signalés et, souvent, les renseignements concernant le suivi médical étaient limités. Il est impossible de déterminer si la perte de l’audition est directement attribuable à la prise des inhibiteurs de la PDE5 ou à d’autres facteurs (voir la rubrique EFFETS INDÉSIRABLES – Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit et PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR). On doit recommander aux patients de cesser de prendre Jamp-SILDENAFIL et de consulter un médecin sans tarder en cas de perte soudaine, partielle ou totale, de l’audition.

Fonction rénale

Chez des volontaires présentant une atteinte rénale légère (Clcr = 50 à 80 mL/min) ou modérée (Clcr = 30 à 49 mL/min), on n’a pas observé de différence par rapport à des volontaires sains quant à la pharmacocinétique de citrate de sildénafil après l’administration d’une seule dose (50 mg) par voie orale. Par contre, chez des volontaires présentant une atteinte rénale grave (Clcr < 30 mL/min), la clairance du sildénafil s’est avérée plus faible que chez des volontaires appariés pour l’âge ne présentant aucune néphropathie, ce qui s’est traduit par une augmentation de l’ASC (de 100 %) et de la Cmax (de 88 %).

Il est donc préférable d’amorcer le traitement à une dose de 25 mg en présence d’une atteinte rénale grave. (Voir les rubriques MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION.)

Fonction sexuelle/reproduction

Aucun cas de priapisme n’a été signalé pendant les essais cliniques. Toutefois, on a rapporté quelques cas d’érection prolongée (plus de 4 heures) et de priapisme (érection douloureuse persistant pendant plus de 6 heures) dans le cadre du programme de pharmacovigilance postcommercialisation du citrate de sildénafil. Si une érection dure plus de 4 heures, le patient doit obtenir sans tarder de l’aide médicale. Le priapisme, s’il n’est pas traité sans délai, peut entraîner des lésions irréversibles du tissu pénien ou une impuissance permanente. (Voir la rubrique EFFETS INDÉSIRABLES.)

Les médicaments destinés au traitement de la dysfonction érectile doivent être administrés avec prudence aux patients qui présentent des déformations anatomiques de la verge (déviations péniennes, fibrose caverneuse, maladie de La Peyronie, etc.) ou aux patients qui souffrent d’une affection les prédisposant au priapisme (drépanocytose, myélome multiple, leucémie, etc.).

On n’a pas étudié l’innocuité ni l’efficacité du citrate de sildénafil en association avec d’autres traitements de la dysfonction érectile. De telles associations ne sont donc pas recommandées.

Peau et phanères

De rares cas de syndrome de Stevens-Johnson et d’érythrodermie bulleuse avec épidermolyse ont été signalés depuis la mise sur le marché du produit.

Populations particulières

Femmes, y compris les femmes enceintes ou qui allaitent : L’emploi de Jamp-SILDENAFIL n’est pas indiqué chez la femme.

Enfants: L’emploi de Jamp-SILDENAFIL n’est pas indiqué chez les enfants.

Hommes âgés (> 65 ans) : On a observé une réduction de la clairance du sildénafil chez les volontaires sains âgés. La concentration plasmatique de la molécule libre était d’environ 40 % supérieure à celle obtenue chez des volontaires sains plus jeunes (18 à 45 ans). Comme une concentration plasmatique élevée du médicament peut s’associer à une augmentation de son effet pharmacologique, y compris de certains effets indésirables, il est préférable d’amorcer le traitement à une dose de 25 mg chez ces patients. (Voir les rubriques MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION.)

Renseignements aux patients

Les médecins doivent discuter du risque accru de NOIANA avec leurs patients qui ont déjà souffert de cette affection dans un oeil – notamment du risque que pourrait représenter chez eux la prise de vasodilatateurs tels que les inhibiteurs de la PDE5. Les patients doivent cesser de prendre Jamp-SILDENAFIL et consulter leur médecin s’ils notent une baisse ou une perte de vision dans un oeil ou les deux yeux.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

Résultats antérieurs à la commercialisation:

Le citrate de sildénafil a été administré à plus de 3700 patients (âgés de 19 à 87 ans) dans le cadre d’essais cliniques réalisés dans le monde entier. Plus de 550 patients ont reçu le traitement pendant plus de 1 an.

Lors des essais comparatifs avec placebo, le taux d’abandon du traitement en raison des effets indésirables a été sensiblement le même parmi les patients qui ont pris le citrate de sildénafil (2,5 %) et ceux des groupes placebo (2,3 %). Les effets indésirables étaient généralement transitoires et d’intensité légère ou modérée.

Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un médicament qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des manifestations indésirables liées aux médicaments et pour l’estimation des taux.

Dans tous les essais, quelle qu’en ait été la méthodologie, les effets indésirables signalés chez les patients qui ont reçu le citrate de sildénafil ont été à peu près similaires. Dans les essais à dose fixe, l’incidence de certains effets a augmenté proportionnellement à la dose. Dans les essais à dose variable, qui reproduisent plus fidèlement le schéma posologique recommandé, les effets observés étaient de même nature que dans les essais à dose fixe.

Lorsque le citrate de sildénafil a été pris conformément aux recommandations (c’est-à-dire au besoin) dans le cadre des essais comparatifs à dose variable avec placebo, on a observé les effets indésirables suivants :

Tableau 1. Effets indésirables signalés par au moins 2 % des patients traités par VIAGRA ou par un placebo lors d’essais comparatifs à dose variable (prise au besoin) de phases II et III

*Troubles de la vision : légers et transitoires; altération de la discrimination des couleurs (bleu et vert) surtout, mais aussi hypersensibilité à la lumière et vision brouillée.

L’administration de doses supérieures à celles de la gamme posologique recommandée a entraîné les mêmes effets indésirables que ci-dessus, mais à une fréquence généralement plus importante.

Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques (< 2 %)

Les effets qui suivent ont été observés chez moins de 2 % des patients, lors des essais cliniques comparatifs. Leur relation de cause à effet avec le produit n’a cependant pas été établie.

Troubles du système

nerveux autonome :

diaphorèse et sécheresse de la bouche;

Troubles du système

cardiovasculaire :

anomalies à l’ECG, angine de poitrine, arythmie, bloc AV, arrêt cardiaque, myocardiopathie, insuffisance cardiaque, hypertension, hypotension, palpitations, hypotension orthostatique, ischémie myocardique, syncope, tachycardie, anomalies vasculaires et varices;

Troubles des systèmes

nerveux central

et périphérique :

tremblements, rêves inhabituels, anxiété, agitation, ataxie, dépression, insomnie, nervosité, somnolence, paresthésie, vertige, troubles de l’élocution, diminution des réflexes, hyperesthésie, neuropathie, migraine, myasthénie, crise oculogyre, névralgie et hypertonie;

Troubles de l’appareil

digestif :

vomissements, gastrite, troubles digestifs, flatulences, augmentation de l’appétit, gastro-entérite, stomatite, éructations, dysphagie, colite, glossite, constipation, hémorragie rectale, ulcère buccal, oesophagite, troubles du rectum, gingivite et troubles dentaires;

Troubles

hématopoïétiques :

anémie et leucopénie;

Troubles des systèmes

hépatique et biliaire :

anomalies des épreuves de la fonction hépatique et augmentation des ALAT;

Troubles métaboliques

et nutritionnels :

oedème, polydipsie, goutte, hyperuricémie, réaction hypoglycémique, diabète instable, hyperglycémie, hyperlipidémie et hypernatrémie;

Troubles de l’appareil

locomoteur :

myalgie, troubles osseux, arthrose, arthrite, rupture de tendon, ténosynovite, ostéoalgie, troubles articulaires et synovite;

Troubles de l’appareil

respiratoire :

asthme, dyspnée, laryngite, pharyngite, sinusite, bronchite, troubles respiratoires, cancer du poumon, augmentation de l’expectoration et augmentation de la toux;

Troubles de la peau et

des phanères :

cancer de la peau, troubles cutanés, hypertrophie cutanée, ulcère cutané, dermatite de contact, dermatite exfoliatrice, prurit, urticaire, réaction de photosensibilisation, troubles unguéaux, acné, herpes

simplex et furonculose;

Troubles des organes

sensoriels :

perte soudaine, partielle ou totale, de l’audition, mydriase, conjonctivite, photophobie, douleurs oculaires, acouphènes, douleurs auriculaires, troubles lacrymaux, troubles oculaires, hémorragie oculaire, troubles auriculaires, cataracte et sécheresse des yeux;

Troubles de l’appareil

urogénital :

érection pénienne, autres dysfonctions sexuelles, cystite, nycturie, balanite, fréquence accrue des mictions, gynécomastie, troubles de la prostate, troubles testiculaires, incontinence urinaire, troubles des voies urinaires, anomalies urinaires, anomalies de l’éjaculation, œdème génital et anorgasmie;

Troubles vasculaires : troubles vasculaires cérébraux et thrombose cérébrale;

Troubles d’ordre

général :

oedème facial, oedème périphérique, frissons, réaction allergique, asthénie, douleur, infections, choc, hernie, chutes accidentelles, douleurs abdominales, douleurs thoraciques, blessures accidentelles et surdose intentionnelle.

Selon l'analyse des résultats obtenus lors d'essais comparatifs avec placebo, menés en double insu et réunissant l'équivalent de plus de 700 années-personnes d'observations sur le placebo et de plus de 1300 années-personnes d'observations sur le sildénafil, il n'y a pas de différences entre le sildénafil et le placebo quant à la fréquence des infarctus du myocarde (1,1 par 100 années-personnes dans les deux groupes) et au taux de mortalité d'origine cardiovasculaire (0,3 par 100 années-personnes dans les deux groupes).

Effets indésirables du médicament signalés depuis la commercialisation du produit

Voici une liste des réactions indésirables qui ne sont pas énumérées ci-dessus, mais qui ont été signalées depuis la mise sur le marché du citrate de sildénafil dans le cadre du programme de pharmacovigilance, leur survenue coïncidant plus ou moins avec la prise du citrate de sildénafil, bien que l’on ignore s’il existe un lien de cause à effet entre les deux :

Troubles du système

cardiovasculaire :

Épistaxis; certains accidents cardiovasculaires graves ont été rapportés, dont les suivants : infarctus du myocarde, mort subite par arrêt cardiaque, arythmie ventriculaire, hémorragie vasculaire cérébrale et crise ischémique transitoire. La plupart des patients en cause présentaient déjà des facteurs de risque cardiovasculaire. Bon nombre de ces accidents se sont produits

pendant ou peu de temps après l’activité sexuelle et quelques-uns peu après la prise de citrate de sildénafil, sans qu’il y ait eu d’activité sexuelle. D’autres encore sont survenus des heures ou des jours après la prise de citrate de sildénafil suivie de relations sexuelles. Il est impossible de déterminer s’ils sont directement attribuables au citrate

de sildénafil, à l’activité sexuelle, aux maladies cardiovasculaires sous-jacentes, à une combinaison de ces facteurs ou encore à d’autres facteurs.(Voir la rubrique MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.)

Troubles des systèmes

nerveux central et

périphérique :

crises convulsives; récidive de crises convulsives et amnésie globale transitoire;

Troubles de l’appareil

digestif :

Vomissements;

Troubles de l’appareil

urogénital :

érection prolongée, priapisme (voir la rubrique MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS) et hématurie;

Troubles de la peau et

des phanères :

syndrome de Stevens-Johnson et érythrodermie bulleuse avec épidermolyse;

Troubles des organes

sensoriels :

diplopie, perte ou baisse temporaire de la vue, vue brouillée, neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NOIANA), occlusion de la veine rétinienne, anomalies du champ visuel, douleur oculaire, rougeur oculaire ou yeux injectés de sang, brûlures oculaires, enflure ou pression oculaire, augmentation de la pression intraoculaire, troubles hémorragiques de la rétine, décollement ou rétraction du vitré et œdème paramaculaire.

Des cas de perte soudaine, partielle ou totale, de l’audition, dont la survenue coïncidait dans le temps avec la prise d’inhibiteurs de la PDE5, y compris le citrate de sildénafil, ont été rapportés dans le cadre du programme de pharmacovigilance. Dans certains cas, des problèmes de santé et d’autres facteurs ayant pu causer cette manifestation ont été signalés et, souvent, les renseignements concernant le suivi médical étaient limités. Il est impossible de déterminer si la perte de l’audition est directement attribuable à la prise de citrate de sildénafil, à des facteurs de risque de perte d’audition sous-jacents, à une combinaison de ces facteurs ou à d’autres facteurs (voir les rubriques MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et EFFETS INDÉSIRABLES et PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR).

De rares cas de choriorétinopathie séreuse centrale, dont la survenue coïncidait dans le temps avec le traitement par le citrate de sildénafil, ont été rapportés depuis la mise sur le marché du produit. On ignore si des problèmes de santé et d’autres facteurs ayant pu causer cette manifestation ont été signalés. Il est impossible de déterminer si cette manifestation est directement attribuable à l’administration de sildénafil, à de possibles facteurs de risque sous-jacents, à une combinaison de ces facteurs ou à d’autres facteurs. L’analyse de ces cas de choriorétinopathie séreuse centrale chez des patients sous sildénafil n’a pas fourni de preuve d’altérations graves ou permanentes de la fonction visuelle. (Voir la rubrique MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.)

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicamenteuses pouvant avoir des conséquences graves

• La prise de dérivés nitrés sous quelque forme que ce soit est absolument contre-indiquée. (Voir la rubrique CONTRE-INDICATIONS.)

Aperçu

Essais in vitro:

Le sildénafil est principalement métabolisé par les isoenzymes 3A4 (voie métabolique principale) et 2C9 (voie métabolique secondaire) du cytochrome P450. (Voir la rubrique MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE.) Par conséquent, les inhibiteurs et les inducteurs de ces isoenzymes peuvent réduire ou augmenter, respectivement, la clairance du sildénafil.

Le sildénafil est un faible inhibiteur des isoenzymes 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4 (CI50 > 150 μM) du cytochrome P450. Étant donné que la concentration plasmatique maximale du sildénafil est d’environ 1 μM après son administration aux doses recommandées, il est peu probable que le citrate de sildénafil altère la clairance des substrats de ces isoenzymes.

Essais in vivo:

La dose de 50 mg de sildénafil n'a pas potentialisé l'effet hypotenseur de l'alcool chez des volontaires sains dont l'alcoolémie maximale moyenne se chiffrait à 0,08 %.

Interactions médicament-médicament

Effets d’autres médicaments sur le citrate de sildénafil

Les données recueillies pendant les essais cliniques ont montré que la pharmacocinétique du sildénafil n’était pas modifiée par les inhibiteurs de la CYP2C9 (tolbutamide, warfarine, etc.), les inhibiteurs de la CYP2D6 (inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine, antidépresseurs tricycliques, etc.), les diurétiques thiazidiques ou apparentés, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) et les bloqueurs des canaux calciques. L’ASC du métabolite actif, le N-déméthylsildénafil, a augmenté de 62 % lorsque des diurétiques de l’anse et des diurétiques d’épargne potassique étaient administrés en concomitance, et de 102 % dans le cas des bêtabloquants non spécifiques. On croit cependant que ces effets n’ont aucune répercussion sur le plan clinique.

Chez des volontaires sains de sexe masculin à qui on a administré de l’azithromycine (500 mg/jour pendant 3 jours), on n’a observé aucune modification de l’ASC, de la Cmax, du Tmax, de la constante de vitesse d’élimination et de la demi-vie du sildénafil et de son principal métabolite circulant.

Inhibiteurs de la CYP3A4

L’administration concomitante d’inhibiteurs puissants de l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 (érythromycine, saquinavir, ritonavir, kétoconazole, itraconazole, etc.) ou de cimétidine, un inhibiteur non spécifique des isoenzymes du cytochrome P450, est associée à une augmentation de la concentration plasmatique du sildénafil. (Voir les rubriques POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et PHARMACOLOGIE.)

L’administration d’une seule dose de 100 mg de citrate de sildénafil en association avec de l’érythromycine, un inhibiteur spécifique de la CYP3A4, à l’état d’équilibre (soit après la prise de 500 mg, 2 f.p.j. pendant 5 jours) a entraîné une augmentation de 182 % de l’exposition totale au sildénafil (ASC).

Lorsqu'on a administré le sildénafil à la dose recommandée à des sujets qui prenaient un inhibiteur puissant de la CYP3A4, la concentration maximale de sildénafil libre n'a pas dépassé 200 nM, et tous les sujets ont bien toléré le médicament.

La cimétidine (800 mg), un inhibiteur du cytochrome P450 et un inhibiteur non spécifique de la CYP3A4, a entraîné une augmentation de 56 % de la concentration plasmatique du sildénafil lorsqu’elle a été administrée en association avec le citrate de sildénafil (50 mg) à des volontaires sains.

Les analyses pharmacocinétiques réalisées lors des essais cliniques ont révélé une réduction de la clairance du sildénafil lorsque celui-ci était administré en association avec des inhibiteurs de la CYP3A4 (comme le kétoconazole, l’érythromycine, la cimétidine). Il faut cependant préciser que l’incidence des effets indésirables n’a pas augmenté chez ces patients.

Inhibiteurs de la protéase du VIH

L’administration d’une seule dose de 100 mg de sildénafil en association avec du saquinavir – un inhibiteur de la protéase du VIH qui inhibe aussi la CYP3A4 – à l’état d’équilibre (1200 mg,3 f.p.j.) a entraîné une augmentation de 140 % de la Cmax du sildénafil et de 210 % de son ASC. On est donc en droit de supposer que des inhibiteurs encore plus puissants de la CYP3A4, comme le kétoconazole et l’itraconazole, auront des effets encore plus importants. Le sildénafil n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique du saquinavir. (Voir la rubrique POSOLOGIE ET ADMINISTRATION.)

L’administration d’une seule dose de 100 mg de sildénafil en association avec du ritonavir – un inhibiteur de la protéase du VIH qui est aussi un inhibiteur puissant du cytochrome P450 – à l’état d’équilibre (500 mg, 2 f.p.j.) a entraîné une augmentation de 300 % de la Cmax du sildénafil (multiplication de la Cmax par un facteur de 4) et de 1000 % de son ASC (multiplication de l’ASC par un facteur de 11). Après 24 heures, la concentration plasmatique du sildénafil se situait aux alentours de 200 ng/mL, alors qu’elle se chiffre à 5 ng/mL lorsque le sildénafil est administré seul. Ces données corroborent les effets marqués du ritonavir sur de nombreux substrats du cytochrome P450. Le sildénafil n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique du ritonavir. (Voir la rubrique POSOLOGIE ET ADMINISTRATION.)

Inducteurs de la CYP3A4

On peut s’attendre à observer une diminution de la concentration plasmatique du sildénafil si on l’administre en association avec des inducteurs de la CYP3A4, comme la rifampine.

Substrats de la CYP2C9

On n’a observé aucune interaction importante lorsque le tolbutamide (dose unique de 250 mg) ou la warfarine (dose unique de 40 mg), qui sont tous les deux métabolisés par la CYP2C9, ont été administrés en concomitance avec 50 mg de sildénafil.

Antiacides

Chez des volontaires sains de sexe masculin, l’administration concomitante de doses uniques d’antiacide (hydroxyde de magnésium et d’aluminium) et de sildénafil n’a pas influé sur l’ASC, la Cmax, la constante de la vitesse d’élimination ou la demi-vie subséquente du sildénafil. Le Tmax a été réduit de 0,42 heure.

Effets du citrate de sildénafil sur d’autres médicaments

Alphabloquants

Dans le cadre de trois études portant sur des interactions médicamenteuses spécifiques, la doxazosine (4 ou 8 mg), un alphabloquant, a été administrée en concomitance avec le sildénafil (25, 50 ou 100 mg) à des patients atteints d’hyperplasie bénigne de la prostate dont l’état avait été stabilisé par la doxazosine. On a observé chez ces patients une réduction additionnelle moyenne de la tension artérielle en décubitus de 7/7, 9/5 et 8/4 mmHg ainsi qu’une réduction additionnelle moyenne de la tension artérielle en position debout de 6/6, 11/4 et 4/5 mmHg après l’administration de 25, 50 ou 100 mg de sildénafil, respectivement. Lorsque le sildénafil et la doxazosine ont été administrés de façon concomitante, on a signalé de rares cas d’hypotension orthostatique symptomatique. Les symptômes rapportés incluaient des étourdissements et une sensation d'ébriété, mais pas de syncope. Chez certains patients traités par un alphabloquant, l’administration de sildénafil pourrait causer une hypotension symptomatique. (Voir la rubrique MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.)

Certains alphabloquants ou antidépresseurs, comme le précise leur monographie, ont été associés à des cas de priapisme ou d’érections prolongées et douloureuses.

Temps de saignement

Le citrate de sildénafil (50 mg) n’a pas potentialisé l’allongement du temps de saignement, mesuré par une méthode standard, causé par l’acide acétylsalicylique (150 mg).

Administration en association avec d’autres médicaments:

Antihypertensives

L’administration concomitante de citrate de sildénafil (100 mg) et d’amlodipine, à une dose de 5 mg ou de 10 mg, à des patients hypertendus a entraîné une réduction supplémentaire moyenne de 8 mmHg de la tension systolique et de 7 mmHg de la tension diastolique, en décubitus. (Voir la rubrique MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE.)

Parmi les participants aux essais déterminants sur le citrate de sildénafil figuraient des patients traités par plusieurs antihypertenseurs. L’analyse de la base de données de pharmacovigilance a été réalisée après la compilation des données recueillies concernant les classes d’antihypertenseurs suivantes : diurétiques, bêtabloquants, inhibiteurs de l’ECA, antagonistes de l’angiotensine II, produits médicinaux antihypertenseurs (à effet vasodilatateur ou à action centrale), antiadrénergiques, bloqueurs des canaux calciques et alphabloquants. Les résultats de l’analyse n’ont montré aucune différence entre les sujets qui prenaient un antihypertenseur et ceux qui n’en prenaient pas, quant à la fréquence des effets indésirables.

Une étude comparative d’envergure a été menée auprès d’hommes atteints de dysfonction érectile et d’hypertension artérielle qui prenaient divers antihypertenseurs en association (diurétiques, bêtabloquants, inhibiteurs de l’ECA, bloqueurs des canaux calciques). La fréquence de tous les effets indésirables, y compris ceux pouvant être associés à de l’hypotension, a été comparable à celle observée chez d’autres types de patients. De plus, on n'a pas observé une fréquence plus élevée d’effets indésirables dans les sous-groupes de patients prenant deux antihypertenseurs et trois antihypertenseurs ou plus. Rien n’indique que le traitement par le sildénafil présente plus de risques chez ce type de patients. (Voir la rubrique PHARMACOLOGIE.)

Interactions médicament-aliment

Comme le jus de pamplemousse inhibe légèrement la CYP3A4 au niveau de la paroi intestinale, il peut faire augmenter légèrement la concentration plasmatique du sildénafil.

Jamp-SILDENAFIL peut être pris avec ou sans aliments. Cependant, lorsque le citrate de sildénafil est pris avec un repas à teneur élevée en matières grasses, l’absorption du médicament est ralentie, ce qui se traduit par un allongement moyen de 60 minutes du Tmax et une réduction moyenne de 29 % de la Cmax. On observe alors une diminution de l’ASC de 11 %. Concrètement, cela signifie que le patient devra attendre plus longtemps avant que le médicament n’exerce son effet s’il est pris avec un repas à teneur élevée en matières grasses. (Voir la rubrique MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE.)

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

Les facteurs suivants sont associés à une augmentation de la concentration plasmatique (ASC) du sildénafil :

• âge – 65 ans ou plus (40 %);
• atteinte hépatique – p. ex., cirrhose (84 %);
• atteinte rénale grave – p. ex., Clcr < 30 mL/min (100 %);

• administration concomitante d’inhibiteurs puissants de l’isoenzyme 3A4 du cytochrome

  P450 – p. ex., érythromycine : 182 %; saquinavir : 210 %; ritonavir : 1000 %.On peut également s’attendre à ce que l’administration d’inhibiteurs encore plus puissants de l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450, comme le kétoconazole ou l’itraconazole, se traduise par une augmentation de la concentration plasmatique du sildénafil. (Voir les

  rubriques Posologie recommandée et réglage posologique, MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.)

Il a été prouvé que le citrate de sildénafil potentialise les effets hypotenseurs des dérivés nitrés chez les volontaires sains et les patients. Il est donc contre-indiqué chez les patients qui prennent des dérivés nitrés ou qui emploient des médicaments à courte durée d’action contenant des dérivés nitrés, car il existe un risque d’hypotension pouvant être mortelle. La prise de dérivés nitrés sous quelque forme que ce soit (p. ex., par voie orale, sublinguale, transdermique ou par inhalation), en traitement continu ou au besoin, est absolument contre-indiquée. (Voir les rubriques MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE et CONTRE-INDICATIONS.)

Posologie recommandée et réglage posologique

Chez la plupart des patients, la dose recommandée est de 50 mg, à prendre au besoin. La dose maximale recommandée est de 100 mg. La dose peut être réduite à 25 mg, s’il y a lieu.

Comme une hausse de la concentration plasmatique du sildénafil peut s’associer à une augmentation non seulement de son efficacité, mais également de la fréquence de ses effets indésirables, il y aurait lieu de prescrire une dose de départ de 25 mg chez les patients âgés de 65 ans ou plus, ceux qui prennent un inhibiteur de la CYP3A4 ou du ritonavir en concomitance, ou encore qui ont une insuffisance rénale grave ou une insuffisance hépatique. (Voir les rubriques Posologie recommandée et réglage posologique [ci-dessus], MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE et PRÉCAUTIONS.)

L’emploi concomitant de sildénafil et de ritonavir, un inhibiteur puissant de la CYP3A4, entraîne une augmentation de 1000 % de l’ASC du sildénafil (c’est-à-dire que celle-ci est multipliée par un facteur de 11). Étant donné l’importance de cette interaction, on recommande aux patients qui prennent du ritonavir de ne pas prendre plus de 25 mg de sildénafil par période de 48 heures. (Voir la rubrique MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.)

Administration

À prendre au besoin, environ de 30 à 60 minutes avant les relations sexuelles. Cela dit, Jamp-SILDENAFIL peut être pris de 0,5 à 4 heures avant les relations sexuelles. La fréquence d’administration maximale recommandée est de 1 fois par jour.

SURDOSAGE

En cas de surdosage soupçonné, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

Au cours d’essais portant sur des volontaires sains qui ont reçu des doses uniques de citrate de sildénafil pouvant atteindre 800 mg, on a observé les mêmes effets indésirables que lors de l’administration de doses plus faibles, mais leur fréquence était plus élevée et ils étaient plus prononcés. En cas de surdosage, on doit appliquer au besoin des mesures générales visant à maintenir les fonctions vitales du patient. On ne s’attend pas à ce que la dialyse rénale soit de quelque utilité pour accélérer l’élimination du médicament, étant donné que le sildénafil se fixe aux protéines plasmatiques dans une forte proportion et qu’il n’est pas éliminé dans les urines.

Traitement du priapisme

On doit conseiller aux patients de signaler toute érection qui persiste plus de 4 heures à un médecin. Il faut traiter le priapisme (érection prolongée) conformément aux pratiques médicales en vigueur. Les médecins peuvent avoir recours à un des protocoles de détumescence présentés ci-dessous.

Protocoles de détumescence

1. 1. Prélever 40 à 60 mL de sang du corps caverneux gauche ou droit à l'aide d’un dispositif pour prélèvements sanguins (manchon et tube Vacutainer^MD). La détumescence se produit fréquemment pendant l'aspiration. Si l’érection persiste, appliquer de la glace pendant 20 minutes.

Si la première méthode échoue, essayer la deuxième :

1. 2. Faire étendre le patient sur le dos. Dissoudre 10 mg de phényléphrine dans 20 mL d'eau distillée pour préparation injectable (pour obtenir une solution à 0,05 % de phényléphrine). À l'aide d'une seringue à insuline, injecter de 0,1 à 0,2 mL de la solution (soit de 50 à 100 μg de phényléphrine) dans un des corps caverneux toutes les 2 à 5 minutes, jusqu'à ce qu'il y ait détumescence. Certains patients peuvent éprouver une bradycardie et une hypertension transitoires lorsqu'ils reçoivent une injection de phényléphrine. Il faut donc vérifier la tension artérielle et le pouls du patient toutes les 10 minutes. Les diabétiques et les personnes atteintes d'une arythmie cardiaque font partie des patients à risque. Lire les renseignements thérapeutiques concernant la phényléphrine avant de l'utiliser. Ne pas administrer de phényléphrine aux patients qui reçoivent des inhibiteurs de la MAO. La majorité des patients répondent à l'injection de phényléphrine lorsqu’elle est administrée dans les 12 heures qui suivent l'érection.

Si la deuxième méthode échoue, essayer la suivante :

1. 3. Si les mesures ci-dessus ne produisent pas la détumescence, il faut rapidement consulter un urologue, surtout si l'érection dure depuis de nombreuses heures. Si le priapisme n'est pas traité sans délai, il peut entraîner des lésions du tissu pénien et une impuissance permanente.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Lecitrate de sildénafil est un inhibiteur de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5) spécifique du GMPc. Il est administré pour le traitement de la dysfonction érectile chez l’homme.

Le processus physiologique de l’érection pénienne fait appel à la libération de monoxyde d'azote (NO) dans les corps caverneux en réponse à une stimulation sexuelle. Le monoxyde d'azote a pour effet d’activer une enzyme, la guanylate cyclase, ce qui se traduit par une augmentation de la concentration de guanosine monophosphate cyclique (GMPc), substance qui provoque le relâchement des muscles lisses des corps caverneux et l’afflux de sang dans le pénis.

Le sildénafil n’a aucun effet myorelaxant direct sur le tissu isolé du corps caverneux humain. Il amplifie plutôt l’effet du NO en inhibant la PDE5, l’enzyme responsable de la biodégradation du GMPc dans les corps caverneux. Lors de la libération locale de NO à la suite d’une stimulation sexuelle, l’inhibition de la PDE5 par le sildénafil produit une augmentation de la concentration de GMPc dans les corps caverneux, d’où le relâchement des muscles lisses qu’ils renferment et l’afflux de sang dans le pénis. Le sildénafil administré aux doses recommandées n’a aucun effet en l’absence de stimulation sexuelle.

Des études in vitro ont permis de constater que le sildénafil a une affinité de 10 à 10 000 fois plus grande pour la PDE5 que pour les autres phosphodiestérases (notamment la PDE1, la PDE2, la PDE3, la PDE4 et la PDE6) et qu’il agit au moins 700 fois plus sur la PDE5 que sur les PDE7 à

1. 11. Plus précisément, l’affinité du sildénafil pour la PDE5 est plus de 4000 fois supérieure à son affinité pour la PDE3, la phosphodiestérase spécifique de l’AMPc qui participe à la régulation de la contractilité cardiaque. Par ailleurs, l’effet du sildénafil est environ 10 fois plus puissant sur la PDE5 que sur la PDE6, une isoenzyme que l’on trouve dans la rétine. Cette faible affinité pour la PDE6 pourrait expliquer les anomalies de la discrimination des couleurs observées lors de l’administration de doses élevées de sildénafil ou en présence de concentrations plasmatiques élevées du médicament. (Voir les rubriques MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE.)

La PDE5 est également présente en faible concentration dans les plaquettes, les muscles lisses des vaisseaux et des viscères ainsi que dans les muscles squelettiques. L’inhibition de la PDE5 par le sildénafil dans ces tissus expliquerait l’augmentation de l’activité inhibitrice du monoxyde d'azote sur l’agrégation plaquettaire observée in vitro, l’inhibition de la formation des thrombus plaquettaires in vivo et la vasodilatation périphérique in vivo. (Voir la rubrique MISES ENGARDE ET PRÉCAUTIONS.)

Pharmacodynamique

Effets du citrate de sildénafil sur la tension artérielle (TA) :

L’administration de doses uniques (100 mg) de sildénafil par voie orale à des volontaires sains a produit une diminution de la tension artérielle en décubitus (diminution maximale moyenne de 8,3/5,3 mmHg). La diminution de la TA était le plus marquée environ 1 à 2 heures après l’administration du médicament, mais n’était pas proportionnelle à la dose ni à la concentration plasmatique. On a toutefois observé une réduction plus importante chez les patients qui prenaient des dérivés nitrés en concomitance. (Voir la rubrique CONTRE-INDICATIONS.)

Effets du citrate de sildénafil sur les paramètres de la fonction cardiaque:

L’administration par voie orale de doses uniques de citrate de sildénafil pouvant atteindre 100 mg n’a eu aucun effet d’importance clinique sur l’ECG de volontaires sains.

Effets du citrate de sildénafil sur la réponse érectile:

Le citrate de sildénafil a fait l’objet d’essais cliniques de méthodologies diverses. Dans les essais à dose fixe,62 %, 74 % et 82 % des patients qui ont pris du citrate de sildénafil à 25 mg, à 50 mg et à 100 mg, respectivement, ont signalé une amélioration de leurs érections, comparativement à 25 % des patients des groupes placebo (p < 0,0001, voir la rubrique ESSAIS CLINIQUES).

Lors de huit essais comparatifs avec placebo, menés à double insu avec permutation, et faisant appel à l’appareil RigiScan^® (un dispositif permettant de mesurer objectivement la rigidité du pénis et la durée de l’érection), la prise de citrate de sildénafil s’est traduite par une amélioration marquée des érections pendant la stimulation sexuelle comparativement à la prise du placebo. Certains participants à ces essais présentaient une dysfonction d’origine organique établie (lésions de la moelle épinière, diabète, etc.), d’autres non. Dans la plupart de ces essais, on a évalué l’efficacité du citrate de sildénafil environ 60 minutes après la prise du produit.

Dans ces huit essais, lorsqu’on a soumis les participants à une stimulation sexuelle de type visuel (SSV), les résultats ont invariablement montré que, comparativement à l’administration d’un placebo, l’administration de doses de sildénafil pouvant atteindre 100 mg entraînait un allongement statistiquement significatif de la durée des érections ayant un degré de rigidité de 60 % (rigidité communément considérée comme suffisante pour des relations sexuelles avec pénétration). Chez les patients qui ont répondu au médicament, le délai médian entre l’administration orale d’une dose de 50 mg de sildénafil et le début de l’érection (rigidité de 60 %) en réponse à la SSV a été de 25 minutes. La durée moyenne des érections dont la rigidité atteignait 60 % à la base du pénis, chez les hommes qui ont reçu un placebo, 25 mg et 50 mg de sildénafil, en association avec une exposition de 2 heures à une SSV, a été de 3 minutes, de 24 minutes et de 32 minutes, respectivement.

Le citrate de sildénafil augmente la capacité des couples à avoir des relations sexuelles. (Voir la rubrique ESSAIS CLINIQUES.)

Pharmacocinétique

Absorption: Le sildénafil est rapidement absorbé. La concentration plasmatique maximale est atteinte de 30 à 120 minutes (médiane : 60 minutes) après l’administration par voie orale chez les sujets à jeun. La biodisponibilité absolue moyenne est de 41 % (plage de 25 % à 63 %). Les paramètres pharmacocinétiques du citrate de sildénafil, administré par voie orale, sont proportionnels à la dose lorsque cette dernière se situe à l’intérieur de l’éventail posologique recommandé (soit de 25 mg à 100 mg).

À une concentration de 3,5 nM, in vitro, le sildénafil inhibe de 50 % la PDE5 humaine. Chez l'homme, le sildénafil libre atteint une concentration plasmatique maximale moyenne d'environ 18 ng/mL, ou 38 nM, après l'administration d'une dose orale de 100 mg.

La prise de citrate de sildénafil au moment d’un repas à teneur élevée en matières grasses a entraîné un ralentissement marqué de la vitesse d’absorption du médicament, qui s’est traduit par un allongement moyen de 60 minutes du Tmax et une réduction moyenne de 29 % de la Cmax. Concrètement, cela signifie que si le patient prend son médicament avec un repas à teneur élevée en matières grasses, l’effet se fera attendre plus longtemps. Par ailleurs, même si la quantité de médicament absorbé était moindre (diminution de l’ASC de 11 %), et que cette baisse était statistiquement significative, elle n’était pas d’importance clinique. La biodisponibilité relative du produit pris avec un repas plutôt qu’à jeun était de 89 % (IC à 90 %;84 à 94 %). (Voir la rubrique INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES.)

Distribution: Le volume moyen de distribution du sildénafil à l’état d’équilibre (Véq) est de 105 litres, ce qui indique que le produit est distribué dans les tissus. Le sildénafil et son principal métabolite N-déméthylé présent dans la circulation se fixent tous les deux aux protéines plasmatiques dans une proportion d’environ 96 %. Ce paramètre est indépendant de la concentration totale du médicament.

La mesure de la quantité de sildénafil présente dans le sperme de volontaires sains a révélé que moins de 0,001 % de la dose ingérée peut apparaître dans le sperme des patients 90 minutes après la prise du médicament.

Métabolisme: Le sildénafil est principalement éliminé de l’organisme par deux isoenzymes microsomiques du foie, la CYP3A4 (voie métabolique principale) et la CYP2C9 (voie métabolique secondaire). Le principal métabolite présent dans la circulation est formé par la N-déméthylation de la partie N-méthylpiperazine. L’affinité de ce métabolite pour les PDE est semblable à celle du sildénafil, et la puissance de son action inhibitrice sur la PDE5, in vitro, est équivalente à environ 50 % de celle de la molécule-mère. Sa concentration plasmatique correspond à environ 40 % de celle du sildénafil. Le dérivé N-déméthylé est également métabolisé, et sa demi-vie terminale est d’environ 4 heures.

Excrétion : La clairance totale du sildénafil est de 41 L/h, et sa demi-vie terminale est de 3 à 5 heures. Le sildénafil, administré par voie orale ou intraveineuse, est excrété sous la forme de métabolites, principalement dans les fèces (environ 80 % de la dose administrée) et, dans une moindre mesure, dans les urines (environ 13 % de la dose administrée).

Populations particulières et états pathologiques

Patients âgés : Chez les volontaires sains âgés (65 ans et plus), on a observé une diminution de la clairance du sildénafil, laquelle s’est soldée par des concentrations plasmatiques de sildénafil et du métabolite actif N-déméthylé environ 90 % supérieures à celles obtenues chez des volontaires sains plus jeunes (18 à 45 ans). En raison de différences liées à l’âge dans le taux de fixation aux protéines plasmatiques, l’augmentation correspondante de la concentration plasmatique de la molécule libre était plus élevée d’environ 40 %.

Atteinte hépatique : Chez des volontaires atteints de cirrhose (classes A et B de Child et Pugh), la clairance du sildénafil était plus faible que chez des volontaires appariés pour l’âge ne présentant aucune hépatopathie, ce qui s’est traduit par une augmentation de l’ASC (de 85 %) et de la Cmax (de 47 %). La pharmacocinétique du sildénafil n’a pas été évaluée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique grave (classe C de Child-Pugh).

Étant donné que la clairance du sildénafil est réduite chez les personnes âgées (65 ans et plus) et chez les patients dont la fonction rénale ou hépatique est altérée, il est préférable d’amorcer le traitement à une dose de 25 mg. On peut ensuite faire passer celle-ci à 50 ou à 100 mg selon l’efficacité et la tolérabilité du médicament. (Voir les rubriques PRÉCAUTIONS et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION.)

Atteinte rénale : Chez des volontaires présentant une atteinte rénale légère (Clcr = 50 à 80 mL/min) ou modérée (Clcr = 30 à 49 mL/min), on n’a pas observé de différence par rapport à des volontaires sains quant à la pharmacocinétique du citrate de sildénafil après l’administration d’une seule dose (50 mg) par voie orale. Par contre, chez des volontaires présentant une atteinte rénale grave (Clcr < 30 mL/min), la clairance du sildénafil s’est avérée plus faible que chez des volontaires appariés pour l’âge ne présentant aucune néphropathie, ce qui s’est traduit par une augmentation de l’ASC (de 100 %) et de la Cmax (de 88 %).

En outre, les valeurs de l’ASC et de la Cmax pour le métabolite N-déméthylé étaient nettement plus élevées, soit de 200 % et de 79 %, respectivement, chez les sujets accusant une atteinte rénale grave, comparativement aux sujets dont la fonction rénale était normale.

STABILITÉ ET CONSERVATION

Conserver à une température ambiante stable, entre 15 et 30 °C.

DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Sans objet.

PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Jamp-SILDENAFIL à 25 mg (sous forme de citrate de sildénafil en quantité équivalant à 25 mg de sildénafil) sont de couleur bleue et ont la forme ovale à bords arrondis. Ils sont vierges sur une face et portent la marque « B9 » sur l’autre.

Ils sont offerts dans le conditionnement suivant : plaquettes alvéolées de 4 comprimés.

Jamp-SILDENAFIL à 50 mg (sous forme de citrate de sildénafil en quantité équivalant à 50 mg de sildénafil) sont de couleur bleue et ont la forme ovale à bords arrondis. Ils sont vierges sur une face et portent la marque « C1 » sur l’autre.

Ils sont offerts dans le conditionnement suivant : plaquettes alvéolées de 4 comprimés.

Jamp-SILDENAFIL à 100 mg (sous forme de citrate de sildénafil en quantité équivalant à 100 mg de sildénafil) sont de couleur bleue et ont la forme ovale à bords arrondis. Ils sont vierges sur une face et portent la marque « 436 » sur l’autre.

Ils sont offerts dans le conditionnement suivant : plaquettes alvéolées de 4 comprimés.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Dénomination commune : citrate de sildénafil

Dénomination chimique : 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate de 1-{[4-éthoxy-3-

(1-méthyl-7-oxo-3-propyl-6,7-dihydro-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)phényl]sulfonyl}-4-méthylpiperazine.

Formule et masse moléculaires : C₂₂H₃₀N₆O₄S·C₆H₈O₇; 666.71

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : Le citrate de sildénafil est une poudre cristalline de couleur blanche.

pk_a: protonation des amines tertiaires 6.53 déprotonation du groupement pyrimidirone 9.17

Coefficient de partage : octanol/eau 2.7

Solubilité: marginalement soluble dans l’acide acétique

glacial

Eau

3.5 mg/mL 1M HCl 5.8 mg/mL 1M NaOH 42.3 mg/mL

ESSAIS CLINIQUES

Études comparatives de biodisponibilité

Une étude de type croisée, en insu, à répartition aléatoire, à dose unique, administrée par voie orale et comportant deux traitements, deux périodes et deux séquences a été menée auprès de 26 hommes adultes à jeun et en bonne santé pour établir la bioéquivalence des comprimés de citrate de sildénafil 100 mg avec Viagra^® (citrate de sildénfafi1) à 100 mg (Pfizer Canada Inc.). Le résumé des données pharmacocinétiques est présenté dans le tableau suivant :

TABLEAU COMPARATIF DES DONNÉES DE BIODISPONIBILITÉ

* Comprimés de Citrate de Sildénafil 100 mg.

** Viagra^® (citrate de sildénfafi1) comprimés de 100 mg (Pfizer Canada Inc.) achetés au Canada. § Exprimé uniquement en tant que moyenne arithmétique (% CV).

Données démographiques et modalités d’étude

On a évalué le citrate de sildénafil aux doses de 25 mg, de 50 mg et de 100 mg au cours de 21 essais cliniques comparatifs avec placebo, menés en double insu et avec répartition aléatoire, d’une durée pouvant atteindre 6 mois. Plus de 3000 sujets, âgés de 19 à 87 ans et présentant des dysfonctions érectiles de causes diverses (organiques, psychologiques, mixtes) depuis 5 ans en moyenne, ont participé à ces essais.

Certains sujets présentaient également un ou plusieurs des troubles suivants : angine de poitrine, hyperplasie bénigne de la prostate, dépression, diabète de type 1 ou 2, hypertension, antécédents d’infarctus du myocarde, de prostatectomie radicale, de lésions de la moelle épinière, de prostatectomie transurétrale ou de résection transurétrale de la prostate (RTUP), et maladie vasculaire.

Le citrate de sildénafil s’est avéré efficace dans ces 21 essais, quelle qu’ait été la cause ou la gravité de la dysfonction érectile au départ et l’âge des sujets, et son efficacité s’est maintenue avec le temps (1 an). Le citrate de sildénafil s’est avéré efficace chez divers types de patients atteints de dysfonction érectile, y compris ceux qui présentaient une coronaropathie (antécédents d’infarctus du myocarde, angine de poitrine), une hypertension, d’autres cardiopathies (arythmies, insuffisance cardiaque), une maladie vasculaire périphérique, un diabète ou une dépression, ou qui avaient subi un pontage aorto-coronarien, une prostatectomie radicale ou une RTUP, ainsi que chez les patients qui prenaient des antidépresseurs, des antihypertenseurs, des antipsychotiques ou des diurétiques.

Résultats d’étude

Le citrate de sildénafil a fait l’objet d’essais cliniques de méthodologies diverses. Dans les essais à dose fixe, 62 %, 74 % et 82 % des patients qui ont pris Ldu citrate de sildénafil à 25 mg, à 50 mg et à 100 mg, respectivement, ont signalé une amélioration de leurs érections, comparativement à 25 % des patients des groupes placebo (figure 1).

Figure 1 – Pourcentage des patients ayant signalé une amélioration de leurs érections

Au cours des essais cliniques, les principaux paramètres de l’efficacité étaient la capacité d’obtenir et de maintenir une érection suffisante pour permettre des relations sexuelles, mesurée d’après les réponses des sujets à l’IIEF (International Index of Erectile Function), un questionnaire visant à évaluer la fonction sexuelle. Les résultats des partenaires au questionnaire ont corroboré les données recueillies auprès des sujets; les analyses ont montré une nette amélioration de la capacité d’obtenir et de maintenir une érection associée au traitement.

Les patients devaient répondre aux questions de l'IIEF par une cote de 0 à 5, où 0 correspondait à « je n'ai pas essayé d'avoir de rapports sexuels », 1, à « presque jamais ou jamais » et 5, à « presque tout le temps ou tout le temps ». Pendant la validation du questionnaire, les cotes des principaux paramètres de l’efficacité parmi les hommes qui ne présentaient pas de dysfonction érectile étaient de 4,38 et de 4,34, respectivement. Au bout de 12 semaines de traitement, les patients qui prenaient du citrate de sildénafil ont signalé les changements qui suivent, et qui sont significatifs sur le plan statistique, par rapport aux valeurs de départ (figure 2).

Figure 2 – Effet du citrate de sildénafil sur la capacité d’obtenir et de maintenir une érection suffisante pour les relations sexuelles

Chez les hommes dont la dysfonction érectile n’est pas traitée, les scores au questionnaire IIEF sont plus faibles que ceux des hommes exempts de dysfonction érectile, sous tous les aspects de la fonction sexuelle (érection, orgasme, désir, satisfaction globale, satisfaction concernant la relation) (figure 3, colonne 1). Chez ces hommes, le citrate de sildénafil ramène les scores concernant chacun de ces aspects (figure 3, colonne 2) à des valeurs qui se rapprochent de celles des hommes appariés pour l’âge, mais ne présentant pas de dysfonction érectile (figure 3, colonne 3).

Figure 3 – Effet du citrate de sildénafil sur les aspects de la fonction sexuelle masculine

Le citrate de sildénafil augmente la capacité des couples à avoir des relations sexuelles. Ces dernières ont été possibles dans 64 %, 67 % et 72 % des cas, chez les patients qui ont pris des doses de 25, de 50 et de 100 mg, respectivement, et dans 23 % des cas dans le groupe placebo. Chez les patients qui ont répondu au moins une fois au traitement par citrate de sildénafil, les relations sexuelles ont réussi dans 81 % des cas.

L’efficacité du citrate de sildénafil s’est maintenue avec le temps. Dans un essai de longue durée (12 mois), mené sans insu, 88 % des patients (256 sur 292) ont signalé que le citrate de sildénafil avait amélioré leurs érections. De plus, 87 % des patients ont poursuivi l’essai pendant un an, soit jusqu’à la fin. Lorsque ces patients ont été suivis pendant une année supplémentaire (temps d’exposition total : 24 mois), le sildénafil administré par voie orale s’est révélé un traitement efficace et bien toléré de la dysfonction érectile d’origine organique, psychologique ou mixte.

Dans un essai clinique comparatif faisant appel à la posologie recommandée, 74 % des patients prenaient une dose de 100 mg après 12 semaines de traitement, alors que 23 % prenaient une dose de 50 mg et 3 %, une dose de 25 mg.

Autres types de patients:

Dans tous les essais pris dans leur ensemble, le citrate de sildénafil a amélioré les érections chez 59 % des patients diabétiques et 43 % des patients ayant subi une prostatectomie radicale (contre 16 % et 15 %, respectivement, des patients de même type dans les groupes placebo).

Lors d’un essai mené auprès d’hommes ayant subi des lésions de la moelle épinière, la capacité d’avoir des relations sexuelles a été améliorée chez 80 % des sujets qui ont pris du citrate de sildénafil, contre 10 % de ceux qui ont pris un placebo.

À la suite de deux études à dose fixe et de deux études à dose variable, l’analyse des réponses d’un sous-groupe de patients présentant un trouble d’origine psychogène à une question sur l’amélioration globale des érections a révélé que 84 % des participants qui prenaient du citrate de sildénafil avaient signalé une amélioration de leurs érections comparativement à 26 % des patients qui recevaient un placebo.

Les résultats de ces essais confirment que le sildénafil améliore la réponse érectile à la stimulation sexuelle chez les hommes qui présentent une dysfonction érectile d’origine psychogène ou de causes organiques très diverses, y compris chez les patients diabétiques et ceux qui ont subi des lésions de la moelle épinière.

Administration en association avec d’autres médicaments:

Antihypertenseurs

Une vaste étude multicentrique comparative avec placebo, menée à double insu après répartition aléatoire, avec doses variables (citrate de sildénafil jusqu’à 100 mg) et groupes parallèles, a été effectuée chez des hommes atteints de dysfonction érectile et d’hypertension artérielle (n = 568) et prenant deux antihypertenseurs ou plus (diurétiques, bêtabloquants, inhibiteurs de l’ECA ou bloqueurs des canaux calciques pour la plupart). Cinquante-huit pour cent des patients prenaient deux antihypertenseurs, et 42 % en prenaient trois ou plus, appartenant à des classes similaires. Les érections se sont améliorées chez 71 % des sujets dans le groupe citrate de sildénafil, comparativement à 18 % dans le groupe placebo; des relations sexuelles ont eu lieu dans 62 % des cas dans le groupe citrate de sildénafil, contre 26 % des cas dans le groupe placebo. La fréquence de tous les effets indésirables, y compris ceux pouvant être associés à de l’hypotension, a été comparable à celle observée chez d’autres types de patients. De plus, on n'a pas observé une fréquence plus élevée d’effets indésirables dans les sous-groupes de patients prenant deux antihypertenseurs et trois antihypertenseurs ou plus. Rien n’indique que le traitement par le sildénafil présente plus de risques chez ce type de patients. (Voir la rubrique MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.)

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Chez l’humain

Études pharmacodynamiques

L’administration de doses orales de sildénafil de 50 mg, de 100 mg et de 200 mg a entraîné une diminution statistiquement significative des tensions artérielles systolique et diastolique en décubitus (diminution maximale moyenne d’environ 8 mmHg et 5 mmHg, respectivement) comparativement au groupe placebo, sans avoir d’effet sur le pouls. La chute maximale moyenne des tensions systolique et diastolique a coïncidé avec l’atteinte de la concentration plasmatique maximale (environ 1 heure après l’administration). On a ensuite observé une tendance vers le retour des chiffres tensionnels à leurs valeurs de départ 4 heures après l’administration du médicament.

Chez des volontaires sains, l’administration orale (100 mg, 150 mg et 200 mg) ou intraveineuse (20 à 80 mg) de sildénafil n’a pas entraîné de changement d’importance clinique de l’index cardiaque (calculé à partir des mesures d’impédance du débit cardiaque) jusqu’à 12 heures après l’administration du médicament, comparativement au groupe placebo. Le sildénafil a un effet vasodilatateur à la fois sur les artères et les veines périphériques.

Une étude a été menée auprès de 14 patients souffrant de maladie coronarienne grave (au moins une artère coronaire sténosée à > 70 %) afin de déterminer les effets hémodynamiques d'une dose unique de 100 mg de sildénafil administrée par voie orale. On a observé une baisse de 7 % et de 6 %, respectivement, des tensions artérielles moyennes (systolique et diastolique) au repos par rapport aux tensions enregistrées avant l'administration du sildénafil, et une baisse de 9 % de la tension pulmonaire systolique moyenne. Le sildénafil n'a eu aucun effet sur le débit cardiaque et n'a pas altéré le flux sanguin dans les artères coronaires sténosées; il a amélioré (d'environ 13 %) la réserve coronaire induite par l'adénosine (tant dans les artères sténosées que dans les artères de référence).

Au cours d’un essai comparatif mené à double insu avec placebo, 144 patients atteints de dysfonction érectile et d’angine de poitrine chronique stable, ayant une capacité d'effort limitée, mais ne prenant pas de dérivés nitrés par voie orale en traitement continu, ont été répartis aléatoirement afin de recevoir une dose unique de citrate de sildénafil à 100 mg ou un placebo, une heure avant une épreuve d’effort sur tapis roulant. Le principal paramètre d’évaluation était la durée de l’effort avant l’apparition de la douleur angineuse. La durée moyenne de l’effort (ajustée en fonction de la durée initiale) avant l’apparition de la douleur angineuse a été de 423,6 secondes dans le groupe sildénafil (N = 70) et de 403,7 secondes dans le groupe placebo. Ces résultats ont démontré que statistiquement le citrate de sildénafil n'était pas inférieurau placebo quant à son effet sur le paramètre d’évaluation principal. Précisons que les résultats proviennent d’un essai clinique comparatif pour lequel les sujets ont été choisis en fonction de critères rigoureux et soumis à une étroite surveillance.

On ne sait pas combien de temps après la prise de citrate de sildénafil il est possible d’administrer sans danger un dérivé nitré au patient, si cela s’avère nécessaire. Selon les données recueillies sur la pharmacocinétique d’une dose orale unique de 100 mg administrée à des volontaires sains, la concentration plasmatique du sildénafil 24 heures après la prise du produit est d’environ 2 ng/mL (alors que la Cmax est d’environ 440 ng/mL). Toutefois, lors des essais cliniques, chez les hommes âgés de plus de 65 ans, chez les patients présentant une atteinte hépatique (p. ex., cirrhose) ou une atteinte rénale grave (Clcr < 30 mL/min) et chez ceux qui prenaient en concomitance des inhibiteurs puissants de l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 (p. ex., érythromycine), la concentration plasmatique du sildénafil, 24 heures après la prise du produit, était de 3 à 8 fois supérieure à celle obtenue chez les volontaires sains. Bien que la concentration plasmatique du sildénafil 24 heures après la prise du médicament soit beaucoup plus faible que sa concentration maximale, on ne sait pas encore si les dérivés nitrés peuvent être administrés sans danger à ce moment-là. (Voir la rubrique CONTRE-INDICATIONS.)

La prise de doses uniques de plus de 15 mg de sildénafil par voie orale a, dans la plupart des cas, potentialisé l’effet antiagrégant du nitroprussiate de sodium lors d’épreuves d’agrégation plaquettaire provoquée ex vivo par l’ADP. Le sildénafil n’a toutefois eu aucun effet sur les autres épreuves ex vivo (agrégation plaquettaire provoquée par l’ADP dans le sang complet et dans une suspension plasmatique riche en plaquettes, en l’absence de nitroprussiate). Le sildénafil n’a donc aucun effet direct sur la fonction plaquettaire ex vivo, mais il potentialise l’action de produits libérant du monoxyde d'azote (NO), comme le nitroprussiate. Ce phénomène vient également confirmer que l’intervention du NO est nécessaire pour que le sildénafil produise ses effets pharmacologiques. Chez des volontaires sains, les modestes effets observés sur la fonction plaquettaire ex vivo ne se sont pas traduits par des effets d’importance clinique sur le temps de saignement.

Effets du citrate de sildénafil sur la motilité des spermatozoïdes:

La prise de sildénafil n’a eu aucun effet sur la motilité, la morphologie, le nombre, la densité et la vitalité des spermatozoïdes ni sur le volume ou la viscosité de l’éjaculat. La concentration de sildénafil dans l’éjaculat, 1,5 heure et 4 heures après l’administration du produit, équivalait à 18 % et à 17 %, respectivement, de sa concentration plasmatique mesurée aux mêmes moments, tandis que la concentration du métabolite du sildénafil équivalait à 5 % et à 15 %, respectivement, de sa concentration plasmatique.

L’administration de doses uniques de 100 mg de citrate de sildénafil par voie orale à des volontaires sains n’a eu aucun effet sur la motilité ou la morphologie des spermatozoïdes.

Effets du citrate de sildénafil sur la vision:

L’administration de doses uniques de 100 mg et de 200 mg a entraîné des modifications transitoires de la discrimination des couleurs (bleu et vert). Elles ont été mesurées à l’aide du test de Farnsworth-Munsell sur 100 teintes. Les résultats ont révélé que ces changements étaient proportionnels à la dose et que l’effet maximal se produisait à peu près au moment de l’atteinte de la concentration plasmatique maximale. Ces effets peuvent être associés à l’inhibition de la PDE6, une phosphodiestérase qui participe à la séquence des réactions nécessaires à la transduction du signal lumineux dans la rétine. L’évaluation de la fonction visuelle de patients ayant reçu jusqu’à deux fois la dose maximale recommandée a révélé que le citrate de sildénafil n'a pas modifié les résultats des examens de la fonction visuelle, dont l'acuité visuelle, la sensibilité différentielle, l’électrorétinogramme (ERG) et la pression intra-oculaire. De même, on n'a observé aucune variation du diamètre de la pupille, ni de sa vitesse de contraction. Lors d’essais à dose variable d’une durée de 4 à 26 semaines, 3 % des patients qui ont pris du sildénafil ont signalé des troubles visuels : altérations légères et transitoires de la discrimination des couleurs (bleu et vert surtout), hypersensibilité à la lumière et vision brouillée. (Voir la rubrique MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.)

Chez des volontaires sains âgés de 40 à 65 ans, l’administration par voie orale de doses uniques de sildénafil pouvant atteindre 200 mg n'a eu aucun effet d'importance clinique sur les paramètres suivants : l'acuité visuelle, la sensibilité différentielle, le diamètre de la pupille et la vitesse de contraction de celle-ci, l'étendue du champ visuel, le temps de récupération après un éblouissement, l'électrorétinogramme et la pression intra-oculaire. On a toutefois observé des changements modestes et transitoires de la discrimination des couleurs (évaluée par le test de Farnsworth-Munsell sur 100 teintes) après l’administration de doses de 100 mg ou de 200 mg, mais non après l’administration de doses de 50 mg. L’effet s’est manifesté une heure après la prise de 100 mg et jusqu’à 2 heures après la prise de 200 mg.

Lors d'une étude comparative avec placebo, menée avec permutation auprès de patients présentant une dégénérescence maculaire reliée à l'âge (n = 9) au stade précoce, le sildénafil (dose unique de 100 mg) a été bien toléré et n'a donné lieu à aucun changement notable sur le plan clinique, d'après les résultats obtenus aux examens de la vue (acuité visuelle, test d'Amsler, discrimination des couleurs, simulation de feux de circulation, champ visuel Humphrey et test de Baillart [récupération après un éblouissement]).

Études pharmacocinétiques

Administré par voie orale à des volontaires de sexe masculin sains et à jeun, le sildénafil a été rapidement absorbé. La concentration maximale (Cmax) était atteinte de 0,5 à 2 heures après la prise chez la plupart des sujets. La Cmax et l’aire sous la courbe (ASC) de la concentration plasmatique en fonction du temps jusqu’à l’infini ont augmenté proportionnellement à la dose sur tout l’éventail posologique de 25 mg à 100 mg.

Le volume apparent de distribution du sildénafil à l’état d’équilibre (Véq) est de 105 litres et sa clairance plasmatique moyenne (Cl), de 41 L/h. On a observé une corrélation significative entre ces deux paramètres (Véq et Cl) et le poids des patients. La biodisponibilité absolue du sildénafil administré par voie orale est de 41 % et sa demi-vie terminale est d’environ 4 heures (plage de 2 à 8 heures). Le sildénafil se fixe aux protéines plasmatiques dans une proportion d’environ 96 %.

Biotransformation et élimination

Le principal métabolite circulant du sildénafil est formé par la N-déméthylation de la partie N-méthylpiperazine de la molécule de sildénafil. L’affinité de ce métabolite pour les PDE est semblable à celle du sildénafil, mais la puissance de son effet inhibiteur est moitié moindre. La biotransformation du sildénafil se produit dans les microsomes hépatiques grâce à deux isoenzymes du cytochrome P450 : la CYP3A4 (voie métabolique principale) et la CYP2C9 (voie métabolique secondaire).

L’administration concomitante d’inhibiteurs puissants de l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 (érythromycine, saquinavir, ritonavir, kétoconazole, itraconazole, etc.) ou de cimétidine, un inhibiteur non spécifique des isoenzymes CYP, est associée à une augmentation de la concentration plasmatique du sildénafil. (Voir les rubriques MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION.)

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë chez la souris et le rat:

Toxicité à long terme chez la souris:

Toxicité à long terme chez le rat:

Toxicité à long terme chez le chien:

Bioéquivalence chez le chien:

Pouvoirs cancérigène et mutagène

Le sildénafil n’a pas montré de pouvoir cancérigène quand on l’a administré à des rats pendant 24 mois à des doses ayant entraîné une exposition générale (ASC) au sildénafil de 110 et de 146 fois supérieure, respectivement, chez le rat mâle (sildénafil libre et ses principaux métabolites) et femelle (sildénafil libre). L’exposition obtenue chez l’humain à la dose recommandée de 20 mg 3 f.p.j. n’a pas révélé de pouvoir cancérigène chez la souris quand on a administré le sildénafil sur une période de 18 à 21 mois à des doses allant jusqu’à la dose maximale tolérée de 10 mg/kg/jour, soit environ 1,1 fois la dose recommandée chez l’humain en mg/m2.

On a soumis le sildénafil à une série complète d'épreuves visant à en déceler le pouvoir génotoxique. Le sildénafil n'a affiché aucun pouvoir mutagène lors d'épreuves in vitro pratiquées sur des cellules bactériennes et mammaliennes, ni de pouvoir clastogène lors d'épreuves effectuées in vitro et in vivo.

Comme la dose clinique est administrée 3 fois par jour, l’ASC clinique du sildénafil libre utilisée pour calculer les expositions multiples était de 19 ng-h/mx3 et était comparable à l’ASC0-24 h chez les espèces ayant fait l’objet d’études précliniques.

Reproduction et tératologie

Aucun signe de tératogenèse, d’embryotoxicité ou de foetotoxicité n’a été observé chez les rats et les lapins ayant reçu jusqu’à 200 mg/kg/jour de sildénafil durant la période d’organogenèse. Ces doses sont respectivement 32 et 68 fois supérieures à la dose recommandée en mg/m2 chez un humain de 50 kg. Dans l’étude portant sur le développement périnatal et postnatal du rat, la DSENO était de 30 mg/kg/jour sur une période de 36 jours. Chez le rat non gravide, l’ASC à cette dose était environ 24 fois supérieure à l’ASC de sildénafil libre relevée chez l’humain.

Lapin:

Études particulières:

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    Dernière révision: 12 avril, 2011.