Jemperli : monographie de produit

Modifications importantes apportées récemment à la monographie

Table des matières

Certaines sections ou sous-sections qui ne s’appliquaient pas au moment de la plus récente monographie de produit autorisée ne sont pas indiquées.

Modifications importantes apportées récemment à la monographie..................................... 2

Table des matières ............................................................................................................... 2

Partie I : Renseignements destinés aux professionnels de la santé ........................................ 5

1 Indications ................................................................................................................ 5

1.1 Pédiatrie ................................................................................................................. 5

1.2 Gériatrie ................................................................................................................. 5

2 Contre-indications ..................................................................................................... 5

4 Posologie et administration ....................................................................................... 5

4.1 Considérations posologiques ................................................................................. 5

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique ........................................... 5

4.3 Reconstitution ...................................................................................................... 10

4.4 Administration ..................................................................................................... 10

4.5 Dose oubliée ........................................................................................................ 10

5 Surdose ................................................................................................................... 10

6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement ...................... 11

7 Mises en garde et précautions ................................................................................. 11

Généralités ....................................................................................................................... 11

Conduite et utilisation de machines ................................................................................ 11

Santé reproductive .......................................................................................................... 11

Surveillance et examens de laboratoire .......................................................................... 12

Système immunitaire ....................................................................................................... 12

7.1 Populations particulières ..................................................................................... 15

7.1.1 Grossesse ......................................................................................................... 15

7.1.2 Allaitement ....................................................................................................... 16

7.1.3 Enfants et adolescentes ................................................................................... 16

7.1.4 Personnes âgées .............................................................................................. 16

8 Effets indésirables ................................................................................................... 16

8.1 Aperçu des effets indésirables ............................................................................. 16

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques ................................ 18

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques ........ 22

8.4 Résultats anormaux aux examens de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives ................................................ 22

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation .................................... 24

9 Interactions médicamenteuses ................................................................................ 24

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses......................................................... 24

9.4 Interactions médicament-médicament ............................................................... 24

9.5 Interactions médicament-aliment ....................................................................... 25

9.6 Interactions médicament-plante médicinale ...................................................... 25

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire ............................................. 25

10 Pharmacologie clinique ........................................................................................... 25

10.1 Mode d’action ...................................................................................................... 25

10.2 Pharmacodynamie ............................................................................................... 25

10.3 Pharmacocinétique .............................................................................................. 25

10.4 Immunogénicité ................................................................................................... 27

11 Conservation, stabilité et mise au rebut ................................................................... 27

Partie 2 : Renseignements scientifiques .............................................................................. 29

13 Renseignements pharmaceutiques .......................................................................... 29

14 Études cliniques ...................................................................................................... 29

14.1 Études cliniques par indication ............................................................................ 29

Cancer de l’endomètre (CE) primitif à un stade avancé ou récidivant : JEMPERLI en association avec le carboplatine et le paclitaxel ............................................................. 29

CE récidivant ou à un stade avancé présentant une déficience du SRM ou une IMS élevée qui a évolué pendant ou après une chimiothérapie antérieure à base de platine : Jemperli en monothérapie ............................................................................................... 36

15 Microbiologie .......................................................................................................... 38

16 Toxicologie non clinique .......................................................................................... 39

Renseignements destinés aux patientes.............................................................................. 41

Partie I : Renseignements destinés aux professionnels de la santé

1 Indications

JEMPERLI (dostarlimab pour injection) est indiqué :

• en association avec le carboplatine et le paclitaxel pour le traitement des patientes adultes atteintes d’un cancer de l’endomètre primitif à un stade avancé ou présentant une première récidive du cancer de l’endomètre primitif qui sont candidates à un traitement à action générale.

Consulter la section 14 Études cliniques pour obtenir des renseignements sur les critères d’admissibilité de l’étude pivot RUBY, notamment l’état de la maladie.

• en monothérapie pour le traitement des patientes adultes atteintes d’un cancer de l’endomètre récidivant ou à un stade avancé qui présente une déficience du système de réparation des mésappariements (SRM) ou une instabilité microsatellitaire (IMS) élevée, qui a évolué pendant ou après une chimiothérapie antérieure à base de platine.

1.1 Pédiatrie

Pédiatrie (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

1.2 Gériatrie

Gériatrie (≥ 65 ans) : Aucune différence globale pour ce qui est de l’innocuité ou de l’efficacité n’a été signalée entre les patientes âgées (65 ans ou plus) et les plus jeunes (moins de 65 ans).

Les données cliniques disponibles sur l’utilisation du dostarlimab chez les patientes de 75 ans ou plus sont limitées (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique, Personnes âgées; 7.1.4 Mises en garde et précautions, Personnes âgées).

2 Contre-indications

• Jemperli est contre-indiqué chez les patientes hypersensibles à ce médicament ou à tout ingrédient de la formulation, notamment tout ingrédient non médicinal ou composant du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement.

4 Posologie et administration

4.1 Considérations posologiques

• Jemperli doit être administré par perfusion intraveineuse (i.v.) après dilution (voir

  4.3 Reconstitution et 4.4 Administration).

• Lorsque Jemperli est utilisé en monothérapie, les patientes doivent être sélectionnées en fonction de leur statut tumoral, à savoir tumeur présentant une IMS élevée ou une déficience du SRM, qui devra avoir été établi par un laboratoire agréé au moyen de méthodes d’analyse validées (voir 14.1 Études cliniques par indication).

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

Jemperli en association avec le carboplatine et le paclitaxel

La posologie recommandée de Jemperli dans le cadre du traitement d’association est de 500 mg administrés par perfusion i.v. de 30 minutes toutes les 3 semaines (6 premières doses), puis de 1000 mg administrés toutes les 6 semaines pour les cycles subséquents.

Le schéma posologique de Jemperli en association avec la chimiothérapie est présenté au Tableau 1.

Tableau 1 – Schéma posologique de Jemperli en association avec le carboplatine et le paclitaxel

500 mg 1 fois toutes les 3 semaines

en association avec le carboplatine et le paclitaxel^a

(1 cycle = 3 semaines)

Cycle

Semaine

3 semaines entre les cycles 6 et 7

^a Administrer Jemperli avant la chimiothérapie si les deux sont administrés le même jour.

Il faut continuer d’administrer Jemperli à la dose et selon le schéma recommandés jusqu’à la progression de la maladie, jusqu’à l’apparition d’effets toxiques inacceptables ou pendant une période maximale de 3 ans.

Consulter la section 14 Études cliniques pour connaître les posologies relatives à la chimiothérapie administrée en association avec Jemperli dans le cadre de l’étude pivot RUBY. Consulter également les monographies des agents chimiothérapeutiques, au besoin.

Jemperli en monothérapie

La posologie recommandée pour Jemperli en monothérapie chez les patientes adultes est la suivante :

• de la 1^re à la 4^e dose : 500 mg toutes les 3 semaines;
• doses subséquentes, à compter de la 5^e dose (administrée 3 semaines après la 4^e dose) : 1000 mg toutes les 6 semaines.

Le schéma posologique de Jemperli en monothérapie est présenté au Tableau 2.

Tableau 2 – Schéma posologique de Jemperli en monothérapie

3 semaines entre les cycles 4 et 5

Administrer Jemperli par perfusion i.v. pendant 30 minutes. On pourrait continuer d’administrer le dostarlimab à la dose et selon le schéma recommandés jusqu’à la progression de la maladie ou l’apparition d’effets toxiques inacceptables.

Ajustement posologique

Il est déconseillé de réduire la dose. Il peut être nécessaire de reporter ou de cesser le traitement chez certaines patientes pour des questions d’innocuité et de tolérabilité. Les ajustements recommandés de la dose pour la prise en charge des effets indésirables sont présentés au Tableau 3.

Les directives de prise en charge des effets indésirables à médiation immunitaire (EIMI) et des réactions liées à la perfusion sont précisées dans la section 7 Mises en garde et précautions, Système immunitaire.

Tableau 3 – Ajustements posologiques recommandés pour Jemperli

^a Le grade des effets toxiques a été établi selon la version 5.0 des critères terminologiques courants pour les effets indésirables (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE]) du National Cancer Institute. ^b AST : aspartate aminotransférase

^c ALT : alanine aminotransférase

^d LSN : limite supérieure de la normale

^e Il faut cesser le traitement entrepris chez toute patiente présentant des métastases hépatiques dont le taux d’AST ou d’ALT aurait atteint un grade 2 si l’augmentation du taux d’AST ou d’ALT est ≥ 50 % par rapport au taux initial et que cette augmentation persiste pendant au moins 1 semaine.

Personnes âgées

Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patientes de 65 ans ou plus. Les données cliniques disponibles sur l’utilisation de Jemperli chez des patientes de 75 ans ou plus sont limitées.

Enfants

Santé Canada n’a pas autorisé d’indication d’utilisation dans la population pédiatrique.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patientes présentant une atteinte hépatique légère. Les données ne sont pas suffisantes pour tirer des conclusions chez les patientes présentant une atteinte hépatique modérée, et il n’existe aucune donnée chez les patientes présentant une atteinte hépatique sévère (voir 10.3 Pharmacocinétique).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patientes présentant une atteinte rénale légère ou modérée. Les données ne sont pas suffisantes pour tirer des conclusions chez les patientes présentant une atteinte rénale sévère ou une maladie rénale en phase terminale sous dialyse (voir 10.3 Pharmacocinétique).

4.3 Reconstitution

Il faut inspecter visuellement Jemperli avant de l’administrer, en vue de déceler la présence éventuelle de particules ou un éventuel changement de couleur. Jemperli se présente sous la forme d’une solution légèrement opalescente, incolore à jaune. Jeter le flacon si la solution contient des particules visibles.

Pour obtenir une dose de 500 mg, prélever 10 mL de Jemperli du flacon et les transférer dans un sac pour perfusion i.v. contenant une solution de chlorure de sodium pour injection à 9 mg/mL (0,9 %) ou une solution de glucose pour injection à 50 mg/mL (5 %). La concentration finale de la solution diluée doit être comprise entre 2 et 10 mg/mL. Le volume total de la solution pour perfusion ne doit pas dépasser 250 mL.

Pour obtenir une dose de 1000 mg, prélever 10 mL de Jemperli de chacun des deux flacons utilisés (autrement dit, prélever 20 mL en tout) et les transférer dans un sac pour perfusion i.v. contenant une solution de chlorure de sodium pour injection à 9 mg/mL (0,9 %) ou une solution de glucose pour injection à 50 mg/mL (5 %). La concentration finale de la solution diluée doit être comprise entre 4 et 10 mg/mL. Le volume total de la solution pour perfusion ne doit pas dépasser 250 mL.

Mélanger la solution diluée en retournant le sac délicatement. Ne pas agiter le sac de perfusion. Jeter toute portion de médicament inutilisée qui reste dans le flacon (voir 11 Conservation, stabilité et mise au rebut).

4.4 Administration

Jemperli ne doit être administré que par perfusion i.v.

Jemperli doit être administré par perfusion i.v. pendant 30 minutes au moyen d’une pompe à perfusion i.v. La tubulure doit être faite de polychlorure de vinyle (PVC), de silicone durci au platine ou de polypropylène (PP); les raccords, de PVC ou de polycarbonate et les aiguilles, d’acier inoxydable. Un filtre intégré en polyéthersulfone (PES) de 0,2 ou 0,22 micron doit être utilisé pendant l’administration de Jemperli.

Jemperli ne doit pas être administré par injection i.v. rapide ou en bolus. Ne pas administrer d’autres médicaments simultanément par la même tubulure de perfusion.

Pour prendre connaissance des directives de dilution de ce médicament, voir 4.3 Reconstitution.

4.5 Dose oubliée

Il est très important de ne sauter aucune dose de ce médicament. Si une dose prévue de Jemperli est sautée, elle doit être administrée le plus tôt possible. Le cas échéant, ajuster le calendrier des doses de manière à maintenir l’intervalle posologique prescrit.

5 Surdose

Il n’y a pas de renseignements sur le surdosage par Jemperli. La dose maximale tolérée de Jemperli n’a pas été déterminée.

En cas de surdose présumée, il faut surveiller la patiente de près pour reconnaître les signes ou symptômes de réaction ou d’effet indésirable et prodiguer immédiatement les soins appropriés.

Pour obtenir l’information la plus récente pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou avec le numéro sans frais de Santé Canada, 1-844 POISON-X (1-844-764-7669).

6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Pour aider à assurer la traçabilité des produits biologiques, les professionnels de la santé doivent consigner à la fois le nom commercial et la dénomination commune (ingrédient actif) ainsi que d’autres identificateurs propres au produit, comme le numéro d’identification du médicament (DIN) et le numéro de lot du produit fourni.

Tableau 4 – Formes pharmaceutiques, teneurs et composition

Description

Jemperli est fourni dans une boîte contenant un flacon uniservice de 10 mL d’une solution incolore ou jaune, limpide ou légèrement opalescente et essentiellement exempte de particules visibles. Un millilitre de solution pour perfusion contient 50 mg de dostarlimab. La solution pour perfusion a un pH d’environ 6,0, et son osmolalité est d’environ 300 mOsm/kg.

7 Mises en garde et précautions

Généralités

Jemperli doit être administré sous la supervision d’un médecin expérimenté dans le traitement du cancer.

Conduite et utilisation de machines

Faire preuve de prudence lors de la conduite d’un véhicule motorisé ou au moment de faire fonctionner des machines potentiellement dangereuses.

Santé reproductive

• Fertilité

Aucune étude de fertilité n’a été menée sur Jemperli (voir 16 Toxicologie non clinique).

• Toxicité embryofœtale

Jemperli peut être nocif pour le fœtus. Les femmes enceintes ou en âge de procréer doivent être informées des risques pour le fœtus qui sont associés à l’administration de Jemperli (voir 7.1.1 Femmes enceintes). Chez les femmes en âge de procréer, écarter la possibilité de grossesse avant d’instaurer le traitement par Jemperli.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par Jemperli et les 4 mois suivant l’administration de la dernière dose de Jemperli.

Surveillance et examens de laboratoire

Il faut surveiller les patientes afin de déceler tout signe ou symptôme d’EIMI et prendre de tels signes ou symptômes en charge conformément aux recommandations formulées dans la section 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique.

En cas d’EIMI soupçonnés, évaluer adéquatement la patiente, et demander notamment une consultation auprès d’un médecin spécialiste (voir 7 Mises en garde et précautions, Système immunitaire).

Il faut effectuer des analyses biochimiques cliniques et hématologiques, y compris des épreuves de la fonction hépatique (taux de transaminases hépatiques et de bilirubine), des dosages des électrolytes sériques et des épreuves de la fonction rénale et de la fonction thyroïdienne au début du traitement, puis régulièrement pendant celui-ci.

Système immunitaire

Des effets indésirables à médiation immunitaire (EIMI) susceptibles d’être sévères, voire fatals, sont survenus chez des patientes recevant un traitement par un anticorps inhibiteur de la voie de signalisation PD-1/PD-L1 (programmed cell death protein-1/programmed death-ligand 1; récepteur 1 de mort cellulaire programmée/ligand de mort cellulaire programmée de type 1), y compris Jemperli. Bien que des EIMI surviennent généralement pendant le traitement par des anticorps anti-PD-1/PD-L1, leurs symptômes peuvent également se manifester après l’arrêt de ce traitement. Des EIMI peuvent se manifester dans n’importe quel organe ou tissu et toucher simultanément plus d’un appareil ou système. La liste d’EIMI importants qui est présentée dans cette section n’est pas exhaustive, en ce sens qu’elle ne comprend pas tous les EIMI sévères et fatals possibles.

Il est essentiel de déceler et de prendre en charge rapidement les EIMI, afin d’assurer une utilisation sécuritaire des anticorps anti-PD-1/PD-L1. Il faut surveiller les patientes en vue de déceler les signes et symptômes d’EIMI. Effectuer des analyses biochimiques cliniques et hématologiques, y compris des épreuves de la fonction hépatique, de la fonction rénale et de la fonction thyroïdienne, au départ, puis régulièrement pendant le traitement. En cas d’EIMI soupçonnés, évaluer adéquatement la patiente, et demander notamment une consultation auprès d’un médecin spécialiste.

Selon la sévérité de l’effet indésirable, il faut interrompre ou cesser définitivement le traitement par Jemperli et administrer à la patiente une corticothérapie (de 1 à 2 mg/kg/jour de prednisone ou l’équivalent) ou tout autre traitement approprié (voir ci-dessous et la section 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique). Une fois que l’effet indésirable a régressé à un grade 0 ou 1, il faut amorcer la réduction progressive, sur une période d’au moins 1 mois, de la dose de corticostéroïde. D’après les données limitées recueillies dans le cadre d’études cliniques menées auprès de patientes dont les EIMI n’ont pas pu être maîtrisés par une corticothérapie, l’administration d’autres immunosuppresseurs à action générale peut être envisagée. En cas d’endocrinopathies, une hormonothérapie substitutive devrait être instaurée, s’il y a lieu.

Cesser définitivement le traitement par Jemperli en cas de récurrence de tout EIMI de grade 3 et en cas d’effet toxique à médiation immunitaire de grade 4, quel qu’il soit, exception faite des endocrinopathies qui sont maîtrisées par une hormonothérapie substitutive et à moins d’indication contraire à la section 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique.

• Pneumonite à médiation immunitaire

Des cas de pneumonite à médiation immunitaire ont été signalés chez des patientes qui recevaient Jemperli (voir 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques). Par conséquent, il faut surveiller les patientes, afin de déceler tout signe ou symptôme de pneumonite. Il faut confirmer par radiographie tout cas soupçonné de pneumonite et écarter toute autre cause possible. La prise en charge des patientes concernées passe par des modifications du traitement par Jemperli et l’administration de corticostéroïdes (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique, Ajustement posologique et 8 Effets indésirables).

• Colite à médiation immunitaire

Jemperli peut provoquer une colite à médiation immunitaire (voir 8 Effets indésirables). Surveiller les patientes en vue de déceler tout signe ou symptôme de colite et prendre en charge tout cas de colite en apportant des modifications au traitement par Jemperli et en administrant des antidiarrhéiques et des corticostéroïdes (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique et 8 Effets indésirables).

• Hépatite à médiation immunitaire

Jemperli peut provoquer une hépatite à médiation immunitaire. Il faut surveiller tout changement dans la fonction hépatique des patientes en leur faisant passer régulièrement des épreuves de la fonction hépatique (à la fréquence dictée par l’évaluation clinique) et prendre en charge de telles anomalies en modifiant le traitement par Jemperli et en administrant des corticostéroïdes (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique et 8 Effets indésirables).

• Endocrinopathies à médiation immunitaire

Des cas d’endocrinopathies à médiation immunitaire, y compris d’hypothyroïdie, d’hyperthyroïdie, de thyroïdite, d’hypophysite, de diabète de type 1, d’acidocétose diabétique et d’insuffisance surrénalienne (primaire et secondaire), ont été signalés chez des patientes qui recevaient Jemperli. Une hormonothérapie substitutive à long terme peut être nécessaire dans certains cas d’endocrinopathie à médiation immunitaire.

Insuffisance surrénalienne

Il y a eu des cas d’insuffisance surrénalienne à médiation immunitaire (primaire et secondaire) chez des patientes qui recevaient Jemperli. Par conséquent, il faut surveiller les patientes afin de déceler tout signe ou symptôme clinique d’insuffisance surrénalienne. Les cas d’insuffisance surrénalienne symptomatique doivent être pris en charge conformément aux recommandations formulées à la section 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique (voir 8 Effets indésirables).

Hypophysite

Jemperli peut causer une hypophysite. Surveiller les patientes pour déceler les signes et symptômes d’hypophysite (y compris d’hypopituitarisme). Administrer des corticostéroïdes et une hormonothérapie substitutive selon le besoin clinique (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique).

Diabète de type 1

Jemperli peut causer un diabète de type 1, y compris une acidocétose diabétique. Surveiller les patientes pour déceler une hyperglycémie ou d’autres signes et symptômes de diabète. Administrer de l’insuline en cas de diabète de type 1 et, en cas d’hyperglycémie sévère, interrompre le traitement par Jemperli jusqu’à l’obtention du contrôle métabolique (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique).

Troubles thyroïdiens (hypothyroïdie et hyperthyroïdie)

Des troubles thyroïdiens à médiation immunitaire, y compris l’hypothyroïdie et l’hyperthyroïdie (y compris la thyroïdite), sont survenus chez des patientes qui recevaient Jemperli. L’hyperthyroïdie peut être suivie d’une hypothyroïdie. Il faut surveiller les patientes pour déceler les modifications de la fonction thyroïdienne (au début du traitement, régulièrement pendant le traitement et au besoin, selon l’évaluation clinique), ainsi que les signes et symptômes cliniques de troubles thyroïdiens. Pour la prise en charge de l’hypothyroïdie, on peut administrer une hormonothérapie substitutive (au besoin). Instaurer un traitement médical pour maîtriser l’hyperthyroïdie.

Les cas d’hypothyroïdie et d’hyperthyroïdie à médiation immunitaire (y compris de thyroïdite) doivent être pris en charge conformément aux recommandations formulées à la section 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique (voir 8 Effets indésirables).

• Néphrite à médiation immunitaire

Jemperli peut provoquer une néphrite à médiation immunitaire (voir 8 Effets indésirables). Il faut surveiller les patientes en vue de déceler tout changement de la fonction rénale, et prendre toute anomalie en charge en modifiant le traitement par Jemperli et en administrant des corticostéroïdes (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique).

• Effets indésirables cutanés à médiation immunitaire

Des effets indésirables cutanés à médiation immunitaire, dont éruption cutanée, prurit et pemphygoïde, ont été signalés chez des patientes qui recevaient Jemperli (voir 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques). Par conséquent, il faut surveiller les patientes afin de déceler tout signe ou symptôme d’effets indésirables cutanés sévères et écarter les autres causes possibles. Les cas de réaction cutanée sévère à médiation immunitaire doivent être pris en charge conformément aux recommandations pour les autres effets indésirables à médiation immunitaire (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique).

Des cas de syndrome de Stevens-Johnson ou de nécrolyse épidermique toxique, dont certains ayant été mortels, ont été signalés chez des patientes traitées par un inhibiteur du récepteur PD-1. Les cas de trouble cutané exfoliatif doivent être pris en charge conformément aux recommandations formulées à la section 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique. En cas de signes et symptômes de syndrome de Stevens-Johnson ou de nécrolyse épidermique toxique, interrompre le traitement et adresser la patiente à un spécialiste pour qu’il procède à une évaluation et administre un traitement supplémentaire. Si le syndrome de Stevens-Johnson ou la nécrolyse épidermique toxique est confirmé, cesser définitivement le traitement.

La prudence est de mise lorsqu’on envisage d’administrer Jemperli à une patiente qui a déjà subi un effet indésirable cutané sévère ou potentiellement mortel au cours d’un traitement antérieur par un autre anticancéreux immunostimulateur.

• Autres effets indésirables à médiation immunitaire

Étant donné son mode d’action, Jemperli peut causer d’autres effets indésirables à médiation immunitaire (EIMI) d’importance clinique, dont des événements potentiellement sévères (p. ex. la myosite, la myocardite, l’encéphalite, la neuropathie démyélinisante [y compris le syndrome de Guillain-Barré], la sarcoïdose et l’anémie aplasique).

Des EIMI d’importance clinique ont été signalés chez moins de 1 % des patientes qui ont reçu Jemperli en monothérapie lors des essais cliniques. Il s’agissait notamment de cas d’encéphalite, d’anémie hémolytique auto-immune, de pancréatite, d’uvéite et d’iridocyclite. Il faut surveiller les patientes afin de déceler tout signe ou symptôme d’EIMI et prendre de tels signes ou symptômes en charge conformément aux recommandations formulées à la section 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique.

Des cas de rejet de greffe d’organe solide ont été signalés dans le cadre de la pharmacovigilance chez des patientes traitées par des inhibiteurs du récepteur PD-1. Le traitement par Jemperli peut accroître le risque de rejet chez les receveuses de greffe d’organe solide. Chez ces patientes, il faut soupeser les avantages du traitement par Jemperli et le risque de rejet d’organe.

• Complications d’une greffe de cellules souches hématopoïétiques allogénique après un traitement par un anticorps anti-PD-1/PD-L1

Des complications fatales et d’autres complications graves peuvent survenir chez les patientes qui reçoivent une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) allogénique avant ou après avoir suivi un traitement par un anticorps anti-PD-1/PD-L1. Les complications liées à la greffe comprennent les suivantes : réaction du greffon contre l’hôte (RGCH) hyperaiguë, RGCH aiguë, RGCH chronique, maladie veino-occlusive hépatique après un traitement de conditionnement d’intensité réduite et syndrome fébrile nécessitant l’administration de corticostéroïdes (en l’absence de cause infectieuse connue). Ces complications peuvent être observées même s’il y a eu un traitement intermédiaire entre l’inhibition de la voie PD-1/PD-L1 et la GCSH allogénique.

Surveiller étroitement les patientes afin de déceler tout signe évocateur d’une complication liée à la greffe et intervenir rapidement. Soupeser les bienfaits et les risques associés à l’administration d’un traitement par un anticorps anti-PD-1/PD-L1 avant ou après une GCSH allogénique.

• Réactions liées à la perfusion

Jemperli peut provoquer des réactions liées à la perfusion, dont une hypersensibilité, qui sont parfois sévères. En cas de réaction liée à la perfusion sévère (grade 3) ou potentiellement mortelle (grade 4), arrêter la perfusion et cesser définitivement le traitement par Jemperli (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique).

7.1 Populations particulières

7.1.1 Grossesse

On ne dispose d’aucune donnée sur l’utilisation de Jemperli chez la femme enceinte. Aucune étude sur la reproduction et le développement n’a été menée chez l’animal pour évaluer les effets de Jemperli. Toutefois, on a montré que l’inhibition de la voie PD-1/PD-L1 dans des modèles murins de grossesse perturbe la tolérance à l’égard du fœtus et entraîne une augmentation des pertes fœtales (voir 16 Toxicologie non clinique). Ces résultats indiquent qu’il se peut que l’administration de Jemperli pendant la grossesse, en raison de son mode d’action, soit nocive pour le fœtus, y compris qu’elle cause une augmentation des taux d’avortement ou de mortinatalité. Il a été établi que les immunoglobulines G4 (IgG4) humaines traversent la barrière placentaire; par conséquent, il est possible que Jemperli, qui est une IgG4, passe de la mère au fœtus en développement.

Jemperli n’est pas recommandé pendant la grossesse. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par Jemperli et les 4 mois suivant l’administration de la dernière dose de Jemperli.

7.1.2 Allaitement

On ignore si Jemperli est excrété dans le lait maternel chez l’humain. On ne peut écarter la possibilité d’un risque pour les nouveau-nés/nourrissons. Il convient de prendre des précautions, car de nombreux médicaments peuvent être excrétés dans le lait maternel. Compte tenu du risque d’effets indésirables graves auquel sont exposés les nourrissons allaités par une femme sous Jemperli, Jemperli ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement, et l’allaitement est à éviter pendant au moins 4 mois après l’administration de la dernière dose de Jemperli.

7.1.3 Enfants et adolescentes

Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

7.1.4 Personnes âgées

Aucune différence globale pour ce qui est de l’innocuité ou de l’efficacité n’a été signalée entre les patientes de 65 ans ou plus et celles de moins de 65 ans. Aucun ajustement de la dose n’est recommandé chez les patientes de 65 ans ou plus.

Les données cliniques disponibles sur l’utilisation du dostarlimab chez les patientes de 75 ans ou plus sont limitées (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique, Personnes âgées).

8 Effets indésirables

8.1 Aperçu des effets indésirables

Cancer de l’endomètre (CE) primitif à un stade avancé ou récidivant : Jemperli en association avec le carboplatine et le paclitaxel

L’innocuité de Jemperli en association avec le carboplatine et le paclitaxel a été évaluée chez des patientes atteintes d’un cancer de l’endomètre primitif à un stade avancé ou récidivant dans le cadre de l’étude RUBY (voir 14 Études cliniques). Les patientes ont reçu Jemperli à 500 mg (n = 241) ou un placebo (n = 246) en association avec le carboplatine et le paclitaxel toutes les 3 semaines (6 premières doses), puis Jemperli à 1000 mg ou un placebo toutes les 6 semaines jusqu’à la progression de la maladie ou l’apparition d’effets toxiques inacceptables. Parmi les 241 patientes ayant reçu Jemperli, 38,6 % y ont été exposées pendant plus de 1 an et 24,1 %, pendant plus de 2 ans.

Les effets indésirables survenant en cours de traitement les plus fréquents (≥ 10 %) dont le taux de survenue était plus élevé chez les patientes qui ont reçu Jemperli en association avec le carboplatine et le paclitaxel que chez celles qui ont reçu le placebo en association avec le carboplatine et le paclitaxel (Tableau 5) ont été les suivants : alopécie (55,6 %), nausées (54,4 %), éruption cutanée (38,2 %), prurit (20,3 %), hypokaliémie (19,9 %), hypothyroïdie (16,2 %), hypertension (13,7 %), pyrexie (12,9 %), hausse du taux d’alanine aminotransférase (12,9 %), hausse du taux d’aspartate aminotransférase (12,0 %), hausse du taux de créatinine sanguine (11,6 %), dépression (11,2 %) et sécheresse cutanée (10,0 %).

Parmi les patientes qui ont reçu Jemperli en association avec le carboplatine et le paclitaxel, 39,8 % ont présenté des effets indésirables graves; les effets indésirables graves survenus chez ≥ 2 % des patientes ont été le sepsis (y compris l’urosepsis) et la pyrexie. Des effets indésirables d’issue fatale sont survenus chez 2,5 % des patientes traitées par Jemperli, parmi lesquels les cas de choc septique (0,8 %) et de myélosuppression (0,4 %) ont été considérés comme étant liés à Jemperli.

Parmi les patientes qui ont reçu Jemperli en association avec le carboplatine et le paclitaxel, le traitement a été abandonné définitivement pour cause d’effets indésirables chez 19,1 % d’entre elles. Les effets indésirables ayant nécessité l’arrêt définitif de Jemperli chez ≥ 2 patientes (0,8 %) étaient les suivants : éruption cutanée (y compris éruption maculopapuleuse), réaction liée à la perfusion, hausse du taux d’alanine aminotransférase, hausse du taux d’aspartate aminotransférase, diarrhée, pancréatite et pneumonite.

Une interruption des administrations de Jemperli en raison d’un effet indésirable a été signalée chez 2,5 % des patientes qui ont reçu Jemperli en association avec le carboplatine et le paclitaxel. La hausse du taux d’alanine aminotransférase a nécessité l’interruption des administrations de Jemperli chez ≥ 2 patientes (0,8 %).

CE récidivant ou à un stade avancé présentant une déficience du SRM ou une IMS élevée, qui a évolué pendant ou après une chimiothérapie antérieure à base de platine : Jemperli en monothérapie

L’innocuité de Jemperli en monothérapie a été évaluée chez 605 patientes (soit la population de l’analyse des données regroupées sur l’innocuité) atteintes de cancer de l’endomètre ou porteuses d’autres tumeurs solides de stade avancé qui ont reçu le dostarlimab en monothérapie dans le cadre de l’étude multicohorte ouverte GARNET, qui comptait 153 patientes atteintes d’un cancer de l’endomètre récidivant ou à un stade avancé présentant une déficience du système de réparation des mésappariements (SRM) ou une instabilité microsatellitaire (IMS) élevée. Les patientes ont d’abord reçu 500 mg toutes les 3 semaines pour un total de 4 doses, puis 1000 mg toutes les 6 semaines lors des cycles subséquents (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique). La durée médiane du traitement dans la population regroupée recevant la monothérapie a été de 24 semaines (min.-max. : 1 et 229 semaines); 31,6 % des patientes ont été traitées pendant plus de 1 an et 18,7 %, pendant plus de 3 ans.

Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 10 %) ont été les suivants : anémie (28,6 %), diarrhée (26,0 %), nausées (25,8 %), vomissements (19,0 %), arthralgie (17,0 %), prurit (14,2 %), éruption cutanée (13,2 %), pyrexie (12,4 %), hausse du taux d’aspartate aminotransférase (11,2 %) et hypothyroïdie (11,2 %). Les effets indésirables étaient graves chez 11,2 % des patientes; la plupart des effets indésirables graves étaient à médiation immunitaire (voir 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques, Effets indésirables à médiation immunitaire). Les effets indésirables graves signalés par au moins 1 % des patientes ont été la pyrexie (1,7 %), les vomissements (1,5 %), les nausées (1,3 %), l’anémie (1,3 %) et la pneumonite (1,3 %). Le traitement par Jemperli a été abandonné définitivement pour cause d’effets indésirables par 38 patientes (6,3 %); il s’agissait d’EIMI dans la plupart des cas. Des effets indésirables ayant entraîné l’interruption du traitement ont été signalés chez 71 patientes (11,7 %). Le profil d’innocuité chez les patientes atteintes d’un cancer de l’endomètre présentant une déficience du SRM ou une IMS élevée dans l’étude GARNET (N = 153) n’a pas été différent de celui de l’ensemble de la population recevant la monothérapie (soit la population de l’analyse des données regroupées sur l’innocuité de la monothérapie).

Généralités

Les effets indésirables qui ont été observés lorsque le dostarlimab ou l’un des composants du traitement d’association a été administré seul peuvent survenir lorsque ces médicaments sont administrés en association, même si ces effets n’ont pas été signalés lors des études cliniques menées sur le traitement d’association.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires sur les effets indésirables à médiation immunitaire, voir la section 7 Mises en garde et précautions.

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Par conséquent, la fréquence des effets indésirables observés au cours des essais cliniques peut ne pas refléter la fréquence observée dans la pratique clinique et ne doit pas être comparée à la fréquence déclarée dans les essais cliniques d’un autre médicament.

Effets indésirables à médiation immunitaire

Les effets indésirables décrits ci-dessous sont sélectionnés comme ceux concernant l’innocuité de la monothérapie par le dostarlimab parmi les données regroupées figurant dans une base de données portant sur les 605 patientes de l’étude GARNET atteintes de cancer de l’endomètre ou porteuses d’autres tumeurs solides à un stade avancé. Les effets indésirables à médiation immunitaire étaient les événements de grade 2 ou plus figurant dans une liste de termes prédéfinis; les fréquences données ci-dessous ne tiennent pas compte des événements de grade 1. Les directives sur la prise en charge de ces effets indésirables figurent à la section 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique.

Pneumonite à médiation immunitaire

Une pneumonite à médiation immunitaire est survenue chez 14 patientes (2,3 %); elle a été de grade 2 dans 1,3 % des cas, de grade 3 dans 0,8 % des cas et de grade 4 dans 0,2 % des cas. La pneumonite a mené à l’arrêt du traitement par le dostarlimab chez 8 patientes (61,3 %).

Des corticostéroïdes à action générale (prednisone à raison d’au moins 40 mg par jour ou l’équivalent) ont été nécessaires chez 11 patientes (78,6 %) ayant présenté une pneumonite. La pneumonite s’est résolue chez 11 patientes (78,6 %).

Colite à médiation immunitaire

Une colite est survenue chez 8 patientes (1,3 %); elle a été de grade 2 dans 0,7 % des cas et de grade 3 dans 0,7 % des cas. La colite n’a mené à l’arrêt du traitement par le dostarlimab chez aucune patiente.

Des corticostéroïdes à action générale (prednisone à raison d’au moins 40 mg par jour ou l’équivalent) ont été nécessaires chez 5 patientes (62,5 %). La colite s’est résolue chez 5 patientes (62,5 %). Hépatite à médiation immunitaire

Une hépatite de grade 3 est survenue chez 2 patientes (0,3 %). Des corticostéroïdes à action générale (prednisone à raison d’au moins 40 mg par jour ou l’équivalent) ont été nécessaires chez 1 patiente (50,0 %). L’hépatite a mené à l’arrêt du traitement par le dostarlimab chez 1 patiente (0,2 %) et s’est résolue chez les 2 patientes.

Endocrinopathies à médiation immunitaire

Une hypothyroïdie de grade 2 est survenue chez 46 patientes (7,6 %). L’hypothyroïdie n’a pas mené à l’arrêt du traitement par le dostarlimab et s’est résolue chez 17 patientes (37,0 %).

Une hyperthyroïdie est survenue chez 14 patientes (2,3 %); elle a été de grade 2 chez 2,1 % des patientes et de grade 3 chez 0,2 % des patientes. L’hyperthyroïdie n’a pas mené à l’arrêt du traitement par le dostarlimab et s’est résolue chez 10 patientes (71,4 %).

Une thyroïdite de grade 2 est survenue chez 2 patientes (0,3 %). La thyroïdite ne s’est résolue chez aucune des patientes, mais n’a pas mené à l’arrêt du traitement par le dostarlimab.

Une insuffisance surrénalienne est survenue chez 7 patientes (1,2 %); elle a été de grade 2 dans 0,5 % des cas et de grade 3 dans 0,7 % des cas. L’insuffisance surrénalienne a mené à l’arrêt du traitement par le dostarlimab chez 1 patiente (0,2 %) et s’est résolue chez 4 patientes (57,1 %).

Néphrite à médiation immunitaire

Une néphrite de grade 2, y compris une néphrite tubulo-interstitielle, est survenue chez 3 patientes (0,5 %). Des corticostéroïdes à action générale (prednisone à raison d’au moins 40 mg par jour ou l’équivalent) ont été nécessaires chez 2 patientes (66,7 %) ayant présenté une néphrite. La néphrite a mené à l’arrêt du traitement par le dostarlimab chez 1 patiente (0,2 %) et s’est résolue chez les 3 patientes.

Effets indésirables cutanés à médiation immunitaire

Une éruption cutanée à médiation immunitaire (éruption cutanée, éruption maculopapuleuse, éruption maculaire, éruption prurigineuse, pemphigoïde, éruption d’origine médicamenteuse, effet toxique cutané, éruption cutanée toxique) est survenue chez 31 patientes (5,1 %); elle a été de grade 3 chez 9 patientes (1,5 %) qui recevaient le dostarlimab. Le temps médian écoulé avant l’apparition d’une éruption cutanée a été de 57 jours (min.-max. : 2 et 1485 jours). Des corticostéroïdes à action générale (prednisone à raison d’au moins 40 mg par jour ou l’équivalent) ont été nécessaires chez 9 patientes (29,0 %) présentant une éruption cutanée. L’éruption cutanée a mené à l’arrêt du traitement par le dostarlimab chez 1 patiente (0,2 %) et s’est résolue chez 23 patientes (74,2 %).

Réactions liées à la perfusion

Des réactions liées à la perfusion, y compris une hypersensibilité, sont survenues chez 6 patientes (1,0 %); elles ont été de grade 2 dans 0,3 % des cas et de grade 3 dans 0,2 % des cas. Des corticostéroïdes à action générale (prednisone à raison d’au moins 40 mg par jour ou l’équivalent) ont été nécessaires chez 1 patiente (16,7 %). Toutes les patientes se sont remises des réactions liées à la perfusion.

Traitement d’association : population de patientes atteintes d’un cancer de l’endomètre (CE) recevant Jemperli en association avec le carboplatine et le paclitaxel

Le Tableau 5 résume les effets indésirables observés chez ≥ 10 % des patientes atteintes d’un CE primitif à un stade avancé ou récidivant et dont le taux de survenue était plus élevé chez les patientes qui ont reçu Jemperli en association avec le carboplatine et le paclitaxel que chez celles qui ont reçu le placebo en association avec le carboplatine et le paclitaxel dans le cadre de l’étude RUBY.

Tableau 5 – Effets indésirables survenant en cours de traitement observés chez les patientes (≥ 10 %) atteintes d’un cancer de l’endomètre qui ont reçu Jemperli en association avec le carboplatine et le paclitaxel et chez lesquelles le taux de survenue était plus élevé que chez les patientes qui ont reçu le placebo en association avec le carboplatine et le paclitaxel (différence entre les groupes d’au moins 5 % [tous grades confondus] ou d’au moins 2 % [grade 3 ou 4]) (étude RUBY)^a

^a D’autres effets indésirables qui sont observés lorsque JEMPERLI ou des agents chimiothérapeutiques sont administrés seuls peuvent survenir lorsque ces médicaments sont administrés en association; consulter les monographies du carboplatine et du paclitaxel avant d’amorcer le traitement.

^b Inclut l’hypothyroïdie, l’hypothyroïdie à médiation immunitaire, la hausse du taux sanguin de thyréostimuline (TSH), la baisse du taux de thyroxine et la baisse du taux de triiodothyronine.

^c Inclut l’hypokaliémie et la baisse du taux sanguin de potassium.

^d Inclut la dépression, l’humeur dépressive et la présence d’un symptôme dépressif. ^e Inclut l’alopécie et la pelade décalvante.

^f Inclut l’éruption cutanée, l’éruption maculopapuleuse, l’éruption maculeuse, l’éruption palpuleuse, l’éruption vulvovaginale, l’érythrodysesthésie palmoplantaire, l’éruption prurigineuse, l’éruption pustuleuse, l’érythème noueux, l’exfoliation cutanée et l’érythème.

^g Inclut le prurit, le prurit vulvovaginal et le prurit génital.

^h Inclut l’hypertension et la hausse de la pression artérielle.

Grade établi selon la version 4.03 des critères terminologiques courants pour les effets indésirables (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE]) du National Cancer Institute.

Population de patientes atteintes d’un CE présentant une déficience du SRM ou une IMS élevée recevant Jemperli en monothérapie

Le Tableau 6 résume les effets indésirables observés chez ≥ 1 % des patientes atteintes d’un cancer de l’endomètre présentant une déficience du SRM ou une IMS élevée qui ont reçu Jemperli dans le cadre de l’étude GARNET (N = 153).

Tableau 6 – Effets indésirables observés chez les patientes (≥ 1 %) atteintes d’un CE présentant une déficience du SRM ou une IMS élevée qui ont reçu Jemperli lors de l’étude GARNET

Le grade des effets toxiques a été établi selon la version 4.03 des critères terminologiques courants pour les effets indésirables (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE]) du National Cancer Institute. 8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques

Les effets indésirables suivants ont été signalés chez < 1 % des patientes atteintes d’un cancer de l’endomètre récidivant ou à un stade avancé présentant une déficience du SRM ou une IMS élevée qui ont reçu Jemperli dans le cadre de l’étude GARNET (N = 153). Les effets indésirables présentés ailleurs dans la présente section ne sont pas énumérés ici.

Affections endocriniennes : hypophysite

Affections oculaires : iridocyclite, uvéite

Affections gastro-intestinales : entérocolite à médiation immunitaire, pancréatite, pancréatite aiguë Affections hépatobiliaires : cytolyse hépatique

Infections et infestations : encéphalite

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif : arthrite à médiation immunitaire, myosite à médiation immunitaire

Affections du rein et des voies urinaires : néphrite, néphrite tubulo-interstitielle Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : pneumopathie à médiation immunitaire, pneumopathie interstitielle

Affections de la peau et du tissu sous-cutané : éruption d’origine médicamenteuse, pemphigoïde, éruption prurigineuse, effet toxique cutané

Les effets indésirables d’importance clinique suivants ont été signalés chez < 10 % des patientes atteintes d’un cancer de l’endomètre primitif à un stade avancé ou récidivant qui ont reçu Jemperli dans le cadre de l’étude RUBY (N = 241). Les effets indésirables présentés ailleurs dans la présente section ne sont pas énumérés ici.

Affections cardiovasculaires : myocardite

Affections endocriniennes : insuffisance surrénalienne, thyroïdite, diabète de type 1, hypophysite, hyperthyroïdie

Affections oculaires : uvéite, iritis

Affections gastro-intestinales : pancréatite, colite, hépatite auto-immune

Affections du système immunitaire : sarcoïdose

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif : arthrite à médiation immunitaire, myosite Affections du système nerveux : encéphalite

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : pneumonite

8.4 Résultats anormaux aux examens de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives

Conclusions des essais cliniques

Le Tableau 7 résume les anomalies des résultats des épreuves de laboratoire observées chez les patientes atteintes d’un CE qui ont reçu Jemperli en association avec une chimiothérapie à base de platine (étude RUBY).

Tableau 7 – Anomalies des résultats des épreuves de laboratoire qui se sont détériorées par rapport au départ chez au moins 10 % des patientes atteintes d’un cancer de l’endomètre qui ont reçu Jemperli en association avec le carboplatine et le paclitaxel, et qui ont été observées à une fréquence plus élevée que chez celles qui ont reçu le placebo en association avec le carboplatine et le paclitaxel (différence entre les groupes d’au moins 5 % [tous grades confondus] ou d’au moins 2 % [grade 3 ou 4]) [étude RUBY]

^a Nouvelle anomalie des résultats des épreuves de laboratoire ou détérioration des anomalies des résultats des épreuves de laboratoire par rapport aux valeurs initiales, ou valeurs manquantes. En cas de valeurs manquantes après le début de l’étude, une approche prudente a été adoptée; les patientes ont été incluses dans la catégorie « détérioration ».

^b Une hausse du taux de bilirubine sanguine a été observée chez < 10 % des patientes atteintes d’un cancer de l’endomètre qui ont reçu Jemperli en association avec le carboplatine et le paclitaxel.

Le Tableau 8 résume les anomalies des résultats des épreuves de laboratoire qui se sont détériorées jusqu’au grade 3 ou 4 depuis le début de l’étude chez au moins 1 % des patientes atteintes d’un CE présentant une déficience du SRM ou une IMS élevée qui ont reçu Jemperli en monothérapie (étude GARNET).

Tableau 8 – Anomalies des résultats des épreuves de laboratoire qui se sont détériorées jusqu’au grade 3 ou 4 depuis le début de l’étude chez au moins 1 % des patientes atteintes d’un cancer de l’endomètre présentant une déficience du SRM ou une IMS élevée qui ont reçu Jemperli en monothérapie (étude GARNET)

^a Nouvelle anomalie des résultats des épreuves de laboratoire ou détérioration des anomalies des résultats des épreuves de laboratoire par rapport aux valeurs initiales.

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation

Un syndrome de Guillain-Barré, y compris une polyneuropathie démyélinisante, a été signalé chez < 1 % des patientes dans l’ensemble des études menées sur le dostarlimab en association avec d’autres agents anticancéreux.

9 Interactions médicamenteuses

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Aucune étude structurée n’a été menée sur les interactions entre le dostarlimab et d’autres médicaments. On considère que le dostarlimab est peu susceptible d’influer sur la pharmacocinétique d’autres médicaments puisqu’il n’a pas d’effet sur les cytokines, le cytochrome P450 et les transporteurs actifs.

9.4 Interactions médicament-médicament

Immunosuppression

Les corticostéroïdes à action générale ou les immunosuppresseurs sont à éviter avant le début du traitement par Jemperli, car ils sont susceptibles d’entraver l’activité pharmacodynamique et l’efficacité de Jemperli. Les corticostéroïdes à action générale ou d’autres immunosuppresseurs peuvent toutefois être utilisés après le début du traitement par Jemperli pour traiter les effets indésirables à médiation immunitaire (voir 7 Mises en garde et précautions). 9.5 Interactions médicament-aliment

Aucune interaction avec les aliments n’a été établie.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Aucune interaction avec des produits à base de plantes médicinales n’a été établie.

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire

Aucune preuve selon laquelle le médicament nuirait aux épreuves de laboratoire n’a été établie.

10 Pharmacologie clinique

10.1 Mode d’action

Le dostarlimab est un anticorps monoclonal (AcM) humanisé de type immunoglobuline G4 (IgG4) dirigé contre le récepteur PD-1 (programmed cell death protein-1; récepteur 1 de mort cellulaire programmée) et dérivé d’une lignée stable de cellules d’ovaires de hamster chinois.

La liaison du récepteur PD-1 présent à la surface des lymphocytes T à ses ligands, PD-L1 et PD-L2, inhibe la prolifération des lymphocytes T et la production de cytokines. Certaines tumeurs sont caractérisées par une régulation positive des ligands du récepteur PD-1; or, cette voie de signalisation peut contribuer à inhiber l’immunosurveillance active des tumeurs exercée par les lymphocytes T.

Le dostarlimab se lie au récepteur PD-1 et inhibe son interaction avec les ligands PD-L1 et PD-L2, ce qui lève l’inhibition de la réponse immunitaire médiée par la voie PD-1, y compris celle de la réponse immunitaire antitumorale. Dans des modèles de tumeurs chez des souris syngéniques, l’inhibition de l’activité du récepteur PD-1 s’est traduite par une diminution de la croissance tumorale.

10.2 Pharmacodynamie

Le dostarlimab est associé à une atteinte soutenue de la cible, comme en font foi la liaison directe aux récepteurs PD-1 et la production d’interleukine 2 tout au long de l’intervalle posologique, lorsque le dostarlimab est administré selon le schéma posologique thérapeutique recommandé.

Électrophysiologie cardiaque

Dans une étude de phase I ouverte à un seul groupe sur le traitement par Jemperli de patientes porteuses de multiples types de tumeurs, il n’y a pas eu de grande augmentation moyenne par rapport au départ de l’intervalle QTc (c.-à-d. > 10 ms) 0,5 heure après l’administration de la dose thérapeutique recommandée de Jemperli.

10.3 Pharmacocinétique

Les paramètres pharmacocinétiques du dostarlimab, administré en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie à base de platine, ont été évalués au moyen d’une analyse non compartimentale et d’une analyse pharmacocinétique populationnelle (n = 546) portant sur l’administration de Jemperli seul (monothérapie) et de Jemperli en association avec le carboplatine et le paclitaxel pour le traitement du cancer de l’endomètre. La pharmacocinétique du dostarlimab est linéaire pour les doses allant de 1 à 10 mg/kg. Le Error! Reference source not found.résume les paramètres pharmacocinétiques selon une analyse non compartimentale pour une dose unique de 500 mg. Lorsque le dostarlimab est administré à la dose thérapeutique recommandée en monothérapie (soit 500 mg toutes les 3 semaines par voie i.v. pour un total de 4 doses, suivies de 1000 mg toutes les 6 semaines) ou à la dose thérapeutique recommandée en association avec une chimiothérapie à base de platine (soit 500 mg toutes les 3 semaines par voie i.v. pour un total de 6 doses, suivies de 1000 mg toutes les 6 semaines), l’accumulation (C_min) de cet agent est à peu près multipliée par 2, ce qui cadre avec sa demi-vie terminale. Les niveaux d’exposition au dostarlimab administré en monothérapie et en association avec le carboplatine et le paclitaxel étaient comparables.

Tableau 9 – Résumé des paramètres pharmacocinétiques du dostarlimab, selon une analyse non compartimentale, chez des patientes présentant des tumeurs solides

^a Moyenne géométrique et coefficient géométrique de variation (%), le cas échéant.

^b Médiane (valeurs extrêmes), le cas échéant.

C_max = concentration maximale du médicament; C_min = concentration minimale du médicament; T_max = temps pour atteindre la C_max; t_1/2 = demi-vie du médicament; ASC_0-∞ = aire sous la courbe de la concentration sérique en fonction du temps mesurée à partir du temps zéro jusqu’à l’infini; CL = clairance générale; Vd = volume de distribution après une dose unique.

Absorption

Comme Jemperli s’administre par voie i.v., sa biodisponibilité est immédiate et on s’attend à ce qu’elle soit totale.

Distribution

La moyenne géométrique du volume de distribution du dostarlimab à l’état d’équilibre est d’environ 5,81 L (coefficient de variation [CV] en pourcentage = 14,9 %).

Métabolisme

La voie métabolique du dostarlimab n’a pas été caractérisée. Comme c’est un anticorps monoclonal IgG4 humanisé, le dostarlimab devrait être dégradé en petits peptides et en acides aminés par des voies cataboliques aspécifiques, de la même façon que les IgG endogènes.

Jemperli en association avec le carboplatine et le paclitaxel : Un exercice de modélisation pharmacocinétique de population a mis en évidence une réduction de la clairance du dostarlimab de 7,8 % lorsqu’il a été administré à une dose de 500 mg toutes les 3 semaines en association avec le carboplatine et le paclitaxel, puis à une dose de 1000 mg toutes les 6 semaines. Aucun effet notable sur l’exposition au dostarlimab n’a été observé.

Élimination

La moyenne géométrique de la clairance est de 6,81 mL/h à l’état d’équilibre (CV = 30,2 %) et la demi-vie terminale (t_1/2) est de 23,2 jours (CV = 20,8 %).

Populations et états pathologiques particuliers

Selon une analyse pharmacocinétique populationnelle, l’âge (24 à 86 ans), le sexe, la race, l’origine ethnique et le type de tumeur n’ont eu aucun effet sur les paramètres pharmacocinétiques du dostarlimab.

• Insuffisance hépatique : Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patientes présentant une atteinte hépatique légère (bilirubine totale [BT] de 1,0 à 1,5 fois la LSN ou taux d’AST > LSN d’après les critères du National Cancer Institute pour le dysfonctionnement hépatique), selon une analyse pharmacocinétique populationnelle. On n’a pas assez de données pour tirer des conclusions sur les patientes présentant une atteinte hépatique modérée (BT > 1,5 à 3 fois la LSN et tout taux d’AST) et on n’a pas de données sur les patientes présentant une atteinte hépatique sévère (BT > 3 fois la LSN et tout taux d’AST).
• Insuffisance rénale : Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patientes présentant une atteinte rénale légère (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] < 90 et ≥ 60 mL/min/1,73 m²) ou modérée (DFGe < 60 et ≥ 30 mL/min/1,73 m²) d’après une analyse pharmacocinétique populationnelle. On n’a pas assez de données pour tirer des conclusions sur les patientes présentant une atteinte rénale sévère (DFGe < 30 et ≥ 15 mL/min/1,73 m²).

10.4 Immunogénicité

Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, il existe un risque d’immunogénicité.

Une recherche des anticorps anti-médicament chez 384 patientes ayant reçu le dostarlimab en monothérapie à raison de 500 mg toutes les 3 semaines pendant les 4 premiers cycles, puis de 1000 mg toutes les 6 semaines, a révélé que la fréquence d’apparition des anticorps anti-médicament pendant le traitement par le dostarlimab était de 2,1 %. Des anticorps neutralisants ont été décelés chez 1,0 % des patientes.

L’administration concomitante de carboplatine et de paclitaxel n’a eu aucun effet sur l’immunogénicité du dostarlimab. Dans le cadre de l’étude RUBY, la fréquence d’apparition des anticorps anti-médicament et des anticorps neutralisants pendant le traitement par le dostarlimab s’est avérée nulle chez les 225 patientes traitées par le dostarlimab à raison de 500 mg toutes les 3 semaines (6 premières doses) en association avec le carboplatine et le paclitaxel, puis à raison de 1000 mg de dostarlimab toutes les 6 semaines pour les doses subséquentes.

En raison du nombre limité de patientes qui étaient porteuses d’anticorps anti-médicament, on ne peut tirer de conclusions à propos d’un effet potentiel de l’immunogénicité sur l’efficacité ou l’innocuité.

11 Conservation, stabilité et mise au rebut

Conserver le flacon renfermant la solution non diluée au réfrigérateur à une température de 2 à 8 °C, et dans sa boîte d’origine afin de le protéger de la lumière jusqu’au moment de la préparation.

La dose diluée peut être conservée :

• À la température ambiante (jusqu’à 25 °C) pendant une période maximale de 6 heures (entre le moment de la dilution et la fin de la perfusion);
• Au réfrigérateur (de 2 à 8 °C) pendant une période maximale de 24 heures (entre le moment de la dilution et la fin de la perfusion). Si la solution diluée est réfrigérée, la laisser atteindre la température ambiante avant de l’administrer.

Ne pas congeler.

Mise au rebut

Tout produit médicinal non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

Partie 2 : Renseignements scientifiques

13 Renseignements pharmaceutiques

Substance médicamenteuse

Dénomination commune de la ou des substances médicamenteuses : dostarlimab

Nom chimique : anticorps monoclonal (AcM) humanisé de type IgG4-kappa, anti-(PDCD1 [programmed cell death 1; récepteur 1 de mort cellulaire programmée; PD-1; PD-1 CD279] humain)

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₆₄₂₀H₉₈₃₂N₁₆₈₀O₂₀₁₄S₄₄ (forme non glycosylée portant un résidu de lysine aux extrémités C-terminales) et 143,9 kDa.

Structure (pour les produits biologiques)/formule développée : Le dostarlimab est un AcM humanisé de type IgG4. Il s’agit d’un homodimère glycosylé constitué de 2 chaînes lourdes identiques, de 2 chaînes légères identiques, de 12 ponts disulfure intra-chaîne et de 4 ponts disulfure inter-chaîne.

Propriétés physicochimiques : Substance médicamenteuse préparée : le dostarlimab se présente sous la forme d’une solution incolore ou jaune, limpide ou légèrement opalescente, essentiellement exempte de particules visibles.

Caractéristiques du produit :

Le dostarlimab est produit à l’aide de la technologie de l’ADN recombinant dans une lignée de cellules dérivée d’ovaires de hamster chinois.

14 Études cliniques

14.1 Études cliniques par indication

Cancer de l’endomètre (CE) primitif à un stade avancé ou récidivant : JEMPERLI en association avec le carboplatine et le paclitaxel

L’efficacité et l’innocuité du dostarlimab en association avec le carboplatine et le paclitaxel ont été évaluées dans le cadre de l’étude RUBY, une étude de phase III multicentrique, à double insu, avec répartition aléatoire et contrôlée par placebo, menée auprès de patientes atteintes d’un CE primitif à un stade avancé ou récidivant.

Tableau 10 – Résumé des données démographiques des patientes dans l’étude clinique sur le traitement du CE primitif à un stade avancé ou récidivant

ASC : aire sous la courbe; i.v. : intraveineuse.

Le principal critère d’admissibilité à l’étude était la présence chez les patientes d’un cancer primitif de stade III ou IV selon la classification de la FIGO (Fédération internationale de gynécologie et d’obstétrique), y compris un cancer de stade IIIA à IIIC1 évaluable ou mesurable selon les critères RECIST (version 1.1), un cancer de stade IIIC1 caractérisé par une histologie carcinosarcomateuse, à cellules claires, séreuse ou mixte (c’est-à-dire comportant au moins 10 % de cellules carcinosarcomateuses, claires ou séreuses à l’examen histologique), qu’il soit évaluable ou mesurable ou non à l’imagerie, et un cancer de stade IIIC2 ou IV, qu’il soit évaluable ou mesurable ou non. L’étude comptait également des patientes qui présentaient une première récidive du CE associée à un faible potentiel de guérison par la radiothérapie ou par une intervention chirurgicale seule ou en association, y compris des patientes qui présentaient une première récidive de la maladie et qui n’avaient jamais reçu de traitement anticancéreux à action générale ou qui avaient reçu un traitement anticancéreux néoadjuvant/adjuvant à action générale antérieur et dont la maladie avait progressé ou récidivé 6 mois ou plus après la fin du traitement (première récidive).

Les patientes qui avaient déjà reçu un traitement par un médicament anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2, les patientes qui avaient reçu un traitement anticancéreux (chimiothérapie, traitements ciblés, hormonothérapie, radiothérapie ou immunothérapie) au cours des 21 jours ou à un moment correspondant à moins de 5 fois la demi-vie du plus récent traitement avant le jour 1 de l’étude, selon la plus courte de ces deux périodes, les patientes atteintes d’un sarcome de l’utérus ainsi que les patientes présentant une dissémination connue et non maîtrisée de métastases du système nerveux central ou une méningite carcinomateuse, ou les deux, ne pouvaient pas participer à l’étude.

L’administration du traitement s’est poursuivie pendant une période maximale de 3 ans ou jusqu’à l’apparition d’effets toxiques inacceptables ou la progression de la maladie ou jusqu’à ce que l’investigateur décide d’y mettre fin. Les patientes stables sur le plan clinique et qui, selon l’investigateur, étaient susceptibles de bénéficier du traitement pouvaient continuer à recevoir ce dernier au-delà de la période de 3 ans ou malgré la progression de leur maladie. Le statut tumoral a été évalué toutes les 6 semaines jusqu’à la semaine 25, toutes les 9 semaines jusqu’à la semaine 52, puis toutes les 12 semaines par la suite.

Les patientes ont été réparties au hasard (rapport de 1:1) pour recevoir le dostarlimab à 500 mg en association avec le carboplatine à une ASC de 5 mg/mL/min et le paclitaxel à 175 mg/m² toutes les 3 semaines pendant 6 cycles, suivi par le dostarlimab à 1000 mg toutes les 6 semaines ou un placebo en association avec le carboplatine à une ASC de 5 mg/mL/min et le paclitaxel à 175 mg/m² toutes les 3 semaines pendant 6 cycles, suivi par un placebo toutes les 6 semaines. La répartition aléatoire a été stratifiée selon le statut relatif au SRM ou à l’IMS, l’administration d’une radiothérapie externe pelvienne antérieure et le statut de la maladie (récidivant, primitif de stade III ou primitif de stade IV).

Le statut tumoral, à savoir la présence d’une déficience du SRM ou d’une IMS élevée par opposition à un SRM fonctionnel ou une stabilité microsatellitaire (SMS), a été déterminé de manière prospective à partir des résultats d’analyses (immunohistochimie [IHC], amplification en chaîne par polymérase [PCR] ou séquençage de nouvelle génération [SNG]) effectuées aux centres d’étude respectifs, ou à partir des résultats d’analyses effectuées dans un laboratoire central (IHC) lorsqu’aucun résultat d’analyse locale n’était accessible. Les données relatives à l’efficacité sont présentées en fonction du statut SRM/IMS au moment de la répartition aléatoire.

Les paramètres d’efficacité principaux étaient la survie sans progression (SSP) déterminée par l’investigateur selon les critères RECIST (version 1.1) dans la population de patientes atteintes d’un cancer présentant une déficience du SRM ou une IMS élevée ainsi que pour l’ensemble de la population de l’étude, et la survie globale (SG) pour l’ensemble de la population de l’étude. Les paramètres d’efficacité secondaires comprenaient le taux de réponse objective (TRO) et la durée de la réponse (DR).

Dans l’étude RUBY, l’efficacité a été évaluée chez un total de 494 patientes atteintes d’un CE. Les caractéristiques démographiques et initiales des patientes sont présentées au Tableau 11 .

Tableau 11 – Caractéristiques démographiques et initiales des patientes atteintes d’un cancer de l’endomètre (étude RUBY)

^a Amérindienne ou autochtone d’Alaska, autochtone d’Hawaï ou d’une autre île du Pacifique, mixte, inconnue, non précisée.

^b Adénocarcinome ou variants d’adénocarcinomes.

^c Adénocarcinome à cellules claires, mixte, carcinome indifférencié, adénocarcinome mucineux, carcinome mixte avec au moins 10 % de cellules carcinosarcomateuses, claires ou séreuses à l’examen histologique.

^d Sujets qui présentaient une maladie mesurable ou évaluable au départ.

Résultats de l’étude

Les résultats relatifs à l’efficacité sont présentés au Tableau 12 et aux Figures Figure 1 à Figure 3.

Tableau 12 – Résultats relatifs à l’efficacité obtenus chez les patientes atteintes d’un cancer de l’endomètre (étude RUBY)

N.A. = non atteinte; IMS = instabilité microsatellitaire; SRM = système de réparation des mésappariements.

^a Statut SRM/IMS déterminé au moment de la répartition aléatoire.

^b Suivi médian de 25 mois. La SSP était un paramètre d’évaluation principal pour l’ensemble de la population et la population de patientes atteintes d’un cancer présentant une déficience du SRM ou une IMS élevée, respectivement.

^c Basée sur la méthode de Brookmeyer et Crowley.

^d Basé sur le modèle de régression de Cox stratifié.

^e Valeur p unilatérale, calculée à l’aide du test de Mantel-Haenszel stratifié. ^f Suivi médian de 37 mois.

^g La SG était un paramètre d’évaluation principal dans l’ensemble de la population uniquement.

Figure 1 – Survie sans progression telle qu’évaluée par l’investigateur conformément aux critères RECIST (version 1.1) chez les patientes atteintes d’un cancer de l’endomètre présentant une déficience du SRM ou une IMS élevée (étude RUBY)

Figure 2 – Survie sans progression telle qu’évaluée par l’investigateur conformément aux critères RECIST (version 1.1) chez les patientes atteintes d’un cancer de l’endomètre (étude RUBY, ensemble de la population)

Figure 3 – Survie globale chez les patientes atteintes d’un cancer de l’endomètre (étude RUBY, ensemble de la population)

Dans une analyse exploratoire prédéfinie de la SG dans la population de patientes atteintes d’un cancer présentant une déficience du SRM ou une IMS élevée après un suivi médian de 37 mois, le rapport des risques instantanés (RRI) était de 0,34 (IC à 95 % : 0,18; 0,62). La SG médiane n’a pas été atteinte pour le groupe ayant reçu Jemperli en association avec le carboplatine et le paclitaxel (n = 60), tandis qu’elle était de 30,8 mois (IC à 95 % : 18,7; N.A.) pour le groupe ayant reçu le placebo en association avec le carboplatine et le paclitaxel (n = 62).

Dans une analyse exploratoire prédéfinie de la SSP dans la population de patientes atteintes d’un cancer présentant un SRM fonctionnel ou une SMS, après un suivi médian de 25 mois, le RRI était de 0,78 (IC à 95 % : 0,6; 1,0). La SSP médiane était de 9,8 mois (IC à 95 % : 9,0; 12,6) pour le groupe ayant reçu Jemperli en association avec le carboplatine et le paclitaxel (n = 185) comparativement à 7,9 mois (IC à 95 % : 7,6; 9,8) pour le groupe ayant reçu le placebo en association avec le carboplatine et le paclitaxel (n = 187). Dans une analyse exploratoire prédéfinie de la SG dans la population de patientes atteintes d’un cancer présentant un SRM fonctionnel ou une SMS, après un suivi médian de 37 mois, le RRI était de 0,82 (IC à 95 % : 0,62; 1,08). La SG médiane était de 32,5 mois (IC à 95 % : 28,6; N.A.) pour le groupe ayant reçu Jemperli en association avec le carboplatine et le paclitaxel (n = 185) comparativement à 28,2 mois (IC à 95 % : 21,9; 36,1) pour le groupe ayant reçu le placebo en association avec le carboplatine et le paclitaxel (n = 187).

Parmi les patientes de l’ensemble de la population qui présentaient des lésions cibles ou non cibles au départ, dans le groupe ayant reçu Jemperli en association avec le carboplatine et le paclitaxel (n = 212), le TRO était de 70,3 % (IC à 95 % : 63,6 %; 76,3 %), soit 53 patientes (25,0 %) ayant présenté une réponse complète et 96 patientes (45,3 %) ayant présenté une réponse partielle. La DR médiane était de 10,6 mois (IC à 95 % : 8,2; 17,6) chez les 149 patientes ayant présenté une réponse. Chez les patientes qui ont reçu le placebo en association avec le carboplatine et le paclitaxel (n = 219), le TRO était de 64,8 % (IC à 95 % : 58,1 %; 71,2 %), soit 43 patientes (19,6 %) ayant présenté une réponse complète et 99 patientes (45,2 %) ayant présenté une réponse partielle. La DR médiane était de 6,2 mois (IC à 95 % : 4,4; 6,7) chez les 142 patientes ayant présenté une réponse.

Dans une analyse exploratoire prédéfinie de la SG (après un suivi médian de 37 mois) pour les sous-groupes de l’ensemble de la population définis en fonction du statut de la maladie (primitif de stade III, primitif de stade IV et récidivant), les RRI (Jemperli en association avec le carboplatine et le paclitaxel par rapport au placebo en association avec le carboplatine et le paclitaxel) étaient de 1,32 (IC à 95 % : 0,66; 2,66), de 0,78 (IC à 95 % : 0,52; 1,17) et de 0,51 (IC à 95 % : 0,36; 0,74) pour les patientes atteintes d’un CE primitif de stade III, d’un CE primitif de stade IV et d’un CE récidivant, respectivement.

CE récidivant ou à un stade avancé présentant une déficience du SRM ou une IMS élevée qui a évolué pendant ou après une chimiothérapie antérieure à base de platine : Jemperli en monothérapie

L’efficacité et l’innocuité de Jemperli en monothérapie ont été évaluées dans le cadre d’une étude multicentrique de phase I, non contrôlée, ouverte et à cohortes parallèles multiples (étude GARNET). L’étude GARNET comprenait des cohortes d’expansion composées de sujets porteurs d’une tumeur solide récidivante ou à un stade avancé qui avaient peu d’options thérapeutiques à leur disposition.

efficacité a été évaluée chez 143 d’entre elles. Le statut tumoral, à savoir la présence ou l’absence d’une déficience du SRM ou d’une IMS élevée, a été déterminé de manière prospective à partir des résultats d’analyses effectuées aux centres d’études respectifs. Les méthodes d’analyses diagnostiques (immunohistochimie [IHC], amplification en chaîne par polymérase [PCR] ou séquençage de nouvelle génération [SNG]) en place dans chaque centre ont été employées pour déceler une déficience du SRM ou une IMS élevée dans les échantillons de tissu tumoral. La plupart des centres d’étude ont utilisé l’IHC, puisque c’était la méthode la plus accessible.

Les critères d’exclusion de l’étude GARNET étaient les suivants : indice fonctionnel ECOG au départ ³2, dissémination non maîtrisée de métastases du système nerveux central ou méningite carcinomateuse, autres tumeurs malignes au cours des 2 dernières années, immunodéficience ou traitement immunosuppresseur au cours des 7 derniers jours, infection à VIH, infection par le virus de l’hépatite B ou de l’hépatite C, maladie auto-immune évolutive ayant exigé un traitement à action générale au cours des 2 dernières années (sauf s’il s’agissait d’un traitement de substitution), antécédents de pneumopathie interstitielle ou administration d’un vaccin vivant au cours des 14 derniers jours.

Les patientes ont reçu Jemperli à 500 mg toutes les 3 semaines pendant 4 cycles, puis à 1000 mg toutes les 6 semaines. Elles ont poursuivi ce traitement jusqu’à l’apparition d’effets toxiques inacceptables ou une progression de la maladie, caractérisée soit par une manifestation symptomatique ou une évolution rapide, nécessitant une intervention urgente ou associée à une diminution de leur indice fonctionnel. La durée médiane du traitement a été de 34 semaines, les durées minimum et maximum ayant respectivement été de 3 et de 220 semaines (51 mois). Parmi les sujets ayant reçu une dose quelconque de dostarlimab, 37 (24 %) ont reçu le traitement pendant plus de 102 semaines (2 ans).

Les principaux paramètres d’efficacité étaient le taux de réponse objective (TRO) et la durée de la réponse (DR), déterminés par une évaluation centrale indépendante à l’insu (ECII), réalisée par des radiologistes selon la version 1.1 des critères RECIST d’évaluation de la réponse des tumeurs solides au traitement. La population visée par l’analyse de l’efficacité (N = 143) était composée des patientes chez qui la maladie était mesurable au départ selon l’ECII et chez qui le suivi avait été d’au moins 24 semaines ou avait été de moins de 24 semaines parce qu’elles avaient abandonné le traitement en raison d’effets indésirables ou de la progression de la maladie.

Les caractéristiques démographiques et initiales des patientes sont présentées au Tableau 13 .

Tableau 13 – Caractéristiques démographiques et initiales des patientes atteintes d’un cancer de l’endomètre présentant une déficience du SRM ou une IMS élevée ayant participé à l’étude GARNET

Abréviations : CE : cancer de l’endomètre; ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group; FIGO = Fédération internationale de gynécologie et d’obstétrique; IMC : indice de masse corporelle; IMS : instabilité microsatellitaire; max. = maximum; min. = minimum; SRM : système de réparation des mésappariements; SRM-inc : statut tumoral relatif au SRM inconnu.

^a À l’exclusion des traitements néoadjuvants et adjuvants ainsi que des agents hormonaux.

Résultats de l’étude

L’efficacité a été évaluée chez un total de 143 patientes (de 18 ans ou plus) atteintes d’un CE présentant une déficience du SRM ou une IMS élevée, qui avaient au moins une lésion cible au début de l’étude et pour lesquelles on disposait de données d’évaluation de la tumeur sur 24 semaines dans le cadre de l’étude GARNET. Au total, 10 patientes ont été exclues de l’analyse principale de l’efficacité parce qu’elles ne présentaient pas de maladie mesurable au départ d’après l’ECII selon les critères RECIST (version 1.1). Au moment de l’analyse, 70,6 % des sujets avaient abandonné le traitement et 49 % des sujets s’étaient retirés de l’étude.

Les résultats de l’étude GARNET relatifs à l’efficacité chez les patientes atteintes d’un cancer de l’endomètre présentant une déficience du SRM ou une IMS élevée sont présentés au Tableau 14 .

Tableau 14 – Résultats de l’étude GARNET relatifs à l’efficacité obtenus chez les patientes atteintes d’un cancer de l’endomètre présentant une déficience du SRM ou une IMS élevée

IC : intervalle de confiance

^a Données sur l’efficacité recueillies pendant un suivi médian de 27,6 mois (date limite de la collecte des données : 1^er novembre 2021)

^b Dans le cas des patientes ayant présenté une réponse partielle ou complète

+ Toujours en cours au moment de la dernière évaluation

15 Microbiologie

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit médicamenteux.

16 Toxicologie non clinique

Toxicologie générale : Le dostarlimab a été administré par voie i.v. à des singes cynomolgus dans le cadre d’une étude à dose unique et de 2 études à doses multiples (4 et 13 semaines). Le dostarlimab a été généralement bien toléré chez les singes cynomolgus dans l’étude de toxicité à dose unique et dans l’étude de toxicité à doses multiples de 4 semaines, et la dose sans effet nocif observé (DSENO) dans les 2 études a été considérée comme étant de 100 mg/kg, qui était la dose maximale. La DSENO n’a pu être déterminée dans l’étude à doses multiples de 13 semaines.

Dans l’étude 4010-09-003, le dostarlimab a été administré par voie i.v. à des singes cynomolgus (4 animaux/sexe/groupe) à raison de 10, 30 et 100 mg/kg une fois par semaine pendant 13 semaines (14 doses au total). Une fois toutes les doses administrées, 2 animaux/sexe/groupe du groupe témoin et du groupe ayant reçu la plus forte dose ont été affectés à une période de rétablissement sans traitement de 8 semaines. Un mâle recevant 10 mg/kg de dostarlimab a été euthanasié le 89^e jour en raison de troubles cutanés généralisés chroniques (observés pour la première fois le 5^e jour) et de la présence de ganglions lymphatiques inguinaux secondaires enflés et fermes. Les troubles cutanés témoignaient d’une réaction immunitaire et pouvaient avoir résulté d’effets pharmacologiques exagérés du dostarlimab, compte tenu du mode d’action de celui-ci. De plus, les selles liquides observées dans tous les groupes, y compris le groupe témoin, ont été considérées comme un effet possible lié au médicament à la dose ≥ 30 mg/kg/semaine, compte tenu de l’incidence plus élevée que chez les témoins concomitants et du moment de la survenue par rapport à l’administration de la dose. Toutefois, comme cet effet n’a pas été en corrélation avec des modifications du poids et de la consommation d’aliments et n’a pas été associé à des observations pathologiques connexes, on ne l’a pas considéré comme indésirable. En outre, on a observé des anomalies à médiation immunitaire macroscopiques et/ou microscopiques sporadiques et non liées à la dose dans la peau, les reins, le foie ou le cœur chez 1 ou 2 animaux par groupe recevant le dostarlimab. Ces anomalies pourraient résulter des effets pharmacologiques prévus ou d’une exacerbation liée au médicament des anomalies d’arrière-plan.

Génotoxicité : Aucune étude visant à évaluer le potentiel génotoxique du dostarlimab n’a été réalisée.

Cancérogénicité : Aucune étude visant à évaluer le potentiel cancérogène du dostarlimab n’a été réalisée.

Toxicologie pour la reproduction et le développement : Le dostarlimab n’a pas fait l’objet d’études sur la reproduction chez l’animal. On croit que la voie PD-1/PD-L1 contribue au maintien de la tolérance à l’égard du fœtus tout au long de la grossesse. Il a été démontré dans les modèles murins de grossesse que l’inhibition de la voie de signalisation PD-L1 perturbe cette tolérance et entraîne une augmentation des pertes fœtales. Ces résultats indiquent qu’il se peut que l’administration de Jemperli pendant la grossesse soit nocive pour le fœtus, y compris qu’elle cause une augmentation des taux d’avortement ou de mortinatalité.

Le dostarlimab n’a pas fait l’objet d’études sur la fertilité animale. Dans les études de 1 mois et de 3 mois sur la toxicité de doses répétées menées chez le singe cynomolgus, aucun effet notable sur les organes reproducteurs mâles et femelles n’a été décelé. Toutefois, ces résultats pourraient ne pas être représentatifs de tous les risques cliniques possibles en raison de l’immaturité de l’appareil reproducteur des animaux utilisés dans les études. Par conséquent, on ne sait toujours pas si le médicament est toxique en ce qui a trait à la fertilité.

Toxicité juvénile : Aucune étude n’a été menée pour déterminer si Jemperli pouvait être toxique chez les jeunes animaux.

Toxicologie particulière : Aucune étude d’immunotoxicité ou de tolérance locale n’a été menée sur le dostarlimab. Des études de réactivité croisée tissulaire ont été effectuées avec des doses de Jemperli de 0,5 ou de 5,0 μg/mL à partir de tissus prélevés chez l’humain et le singe cynomolgus. Une liaison spécifique du dostarlimab a été observée aux doses de 0,5 ou de 5,0 μg/mL dans les tissus tant humains que de singes cynomolgus. La liaison dans les tissus de singes cynomolgus a été semblable à celle dans les tissus humains, mais une plus grande coloration était présente dans la coupe de tissus humains. Les études sur l’humain et le singe cynomolgus n’ont pas mis en évidence de liaison inattendue, donc aucune réactivité croisée tissulaire n’a été observée.