Libtayo (Regeneron Canada) : monographie de produit

Modifications importantes apportées récemment à la monographie

Table des matières

Certaines sections ou sous-sections qui ne s’appliquaient pas au moment de la plus récente monographie de produit autorisée ne sont pas indiquées.

Modifications importantes apportées récemment à la monographie ............................... 2

Table des matières ................................................................................................................ 2

Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé ........................................ 5

1 Indications ................................................................................................................. 5

1.1 Pédiatrie .................................................................................................................... 6

1.2 Gériatrie .................................................................................................................... 6

2 Contre-indications t .................................................................................................... 6

3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes ........................................ 6

4 Posologie et administration ....................................................................................... 6

4.1 Considérations posologiques .................................................................................... 6

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique ............................................. 7

4.3 Reconstitution ......................................................................................................... 13

4.4 Administration ........................................................................................................ 14

4.5 Dose oubliée ........................................................................................................... 14

5 Surdose .................................................................................................................... 14

6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement ....................... 14

7 Mises en garde et précautions .................................................................................. 16

Généralités ........................................................................................................................ 16

Conduite et utilisation de machines ................................................................................. 16

Système immunitaire ........................................................................................................ 16

Santé reproductive ........................................................................................................... 20

7.1 Populations particulières ........................................................................................ 20

7.1.1 Grossesse .......................................................................................................... 20

7.1.2 Allaitement ........................................................................................................ 21

7.1.3 Enfants et adolescents ...................................................................................... 21

7.1.4 Personnes âgées ............................................................................................... 21

8 Effets indésirables .................................................................................................... 21

8.1 Aperçu des effets indésirables ................................................................................ 21

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques ................................... 22

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques ........... 44

8.4 Résultats anormaux aux examens de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives ................................................. 46

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation ....................................... 52

9 Interactions médicamenteuses ................................................................................. 52

10 Pharmacologie clinique ............................................................................................ 52

10.1 Mode d’action ................................................................................................... 52

10.2 Pharmacodynamie ............................................................................................ 52

10.3 Pharmacocinétique ........................................................................................... 53

10.4 Immunogénicité ................................................................................................ 54

11 Conservation, stabilité et mise au rebut ................................................................... 55

12 Instructions particulières de manipulation du produit .............................................. 55

Partie 2 : Renseignements scientifiques ............................................................................... 56

13 Renseignements pharmaceutiques ........................................................................... 56

14 Études cliniques ....................................................................................................... 57

14.1 Études cliniques par indication ......................................................................... 57

Carcinome épidermoïde cutané ....................................................................................... 57

Carcinome épidermoïde cutané (CEC) à risque élevé ...................................................... 63

Cancer du poumon non à petites cellules ........................................................................ 64

Carcinome basocellulaire .................................................................................................. 74

Cancer du col de l’utérus .................................................................................................. 77

16 Toxicologie non clinique ........................................................................................... 81

Renseignements destinés aux patient·e·s ............................................................................. 83

Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé

1 Indications

Carcinome épidermoïde cutané

LIBTAYO (cémiplimab pour injection) est indiqué pour :

• le traitement des patients adultes atteints d’un carcinome épidermoïde cutané (CEC)

  métastatique ou localement avancé qui ne sont pas admissibles à une intervention chirurgicale ou à une radiothérapie curatives.

• le traitement adjuvant des patients adultes atteints d’un CEC présentant un risque élevé de récidive après une intervention chirurgicale et une radiothérapie.

Cancer du poumon non à petites cellules

LIBTAYO (cémiplimab pour injection) est indiqué :

• en monothérapie pour le traitement de première intention des patients adultes atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) exprimant ≥ 50 % de cellules tumorales PD-L1 positives (score de proportion tumorale [TPS ou Tumour Proportion Score] ≥ 50 %), tel que déterminé par un test validé, mais négatif pour les aberrations génomiques EGFR, ALK ou ROS1, qui sont atteints :

  • d’un CPNPC localement avancé et qui ne sont pas admissibles à une résection chirurgicale ou à une chimioradiothérapie définitive, ou
  • d’un CPNPC métastatique.

• en association avec une chimiothérapie à base de sels de platine pour le traitement de première intention des patients adultes atteints d’un CPNPC dont les tumeurs sont exemptes d’aberrations génomiques EGFR, ALK ou ROS1 et qui :

  • est localement avancé, ne peut être réséqué par chirurgie ou traité par une technique de chimioradiothérapie définitive, ou
  • est métastatique.

Carcinome basocellulaire

LIBTAYO (cémiplimab pour injection) est indiqué pour :

• le traitement des patients adultes atteints d’un carcinome basocellulaire (CBC) localement avancé précédemment traités par un inhibiteur de la voie Hedgehog.

Cancer du col de l’utérus

LIBTAYO (cémiplimab pour injection) est indiqué pour :

• le traitement des patientes adultes atteintes d’un cancer du col de l’utérus ayant progressé pendant ou après une chimiothérapie à base de sels de platine et qui ont besoin d’un traitement à action générale supplémentaire pour la prise en charge de leur maladie récidivante ou métastatique.

1.1 Pédiatrie

Pédiatrie (< 18 ans) : L’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada (voir la section 7.1.3 Enfants et adolescents).

1.2 Gériatrie

Gériatrie (≥ 65 ans) : Dans l’ensemble, on n’a pas observé de différence entre les patients âgés (≥ 65 ans) et les plus jeunes (< 65 ans) quant à l’efficacité (voir la section 7.1.4 Personnes âgées).

2 Contre-indications

LIBTAYO est contre-indiqué chez les patients hypersensibles à ce médicament ou à tout ingrédient de la formulation, notamment tout ingrédient non médicinal ou composant du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6, « Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement ».

3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes

Mises en garde et précautions importantes

Des effets indésirables d’origine immunitaire graves et mortels ont été observés chez des patients traités par LIBTAYO. Les effets indésirables d’origine immunitaire mortels ou mettant la vie en danger comprennent la pneumonite, l’hépatite, le syndrome de Stevens-Johnson/la nécrolyse épidermique toxique, la néphrite, la myocardite, la myosite, l’encéphalomyélite paranéoplasique, la méningite et la pancréatite, ainsi que des effets toxiques touchant d’autres systèmes organiques (voir la section 7 Mises en garde et précautions, Système immunitaire).

Pour le dépistage et la prise en charge précoces des effets indésirables d’origine immunitaire (voir les sections 7 Mises en garde et précautions et 4 Posologie et administration).

4 Posologie et administration

4.1 Considérations posologiques

Le traitement par LIBTAYO doit être instauré et supervisé par des professionnels de la santé ayant de l’expérience dans le traitement du cancer.

Sélection des patients atteints d’un CPNPC

Avant la mise en route du traitement par LIBTAYO, un test validé confirmant l’expression de PD-L1 est requis chez les patients atteints d’un CPNPC localement avancé ou métastatique (voir la section 14 Études cliniques).

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

La dose recommandée de LIBTAYO est de 350 mg toutes les 3 semaines, administrée en perfusion intraveineuse de 30 minutes.

Tableau 1 : Posologies recommandées pour LIBTAYO

Indication

La réduction de la dose n’est recommandée en aucun cas. On peut reporter une dose ou cesser le traitement pour des motifs d’innocuité et de tolérabilité, s’il y a lieu. Les modifications à apporter au traitement et autres interventions recommandées en cas d’effets indésirables sont présentées au tableau 2 (voir les sections 7 7 Mises en garde et précautions et 8 8 Effets indésirables).

Lorsque LIBTAYO doit être administré en association avec d’autres agents, consulter la monographie de produit de ces agents pour connaître les renseignements posologiques recommandés avant l’administration.

Tableau 2 : Modifications à apporter au traitement en cas d’effets indésirables

ALT : alanine aminotransférase; AST : aspartate aminotransférase; LSN : limite supérieure de la normale.

^a Le grade de toxicité doit être établi à l’aide de la version actuelle des CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) du National Cancer Institute (NCI).

Pédiatrie :

Santé Canada n’a pas autorisé d’indication d’utilisation dans la population pédiatrique.

Insuffisance rénale :

Il n’y a pas eu d’études en bonne et due forme visant à évaluer l’effet de LIBTAYO chez les patients atteints d’insuffisance rénale. D’après les résultats d’analyses pharmacocinétiques de population, aucune modification de la posologie de LIBTAYO n’est recommandée chez les patients atteints d’insuffisance rénale (voir la section 10 10 Pharmacologie clinique).

Insuffisance hépatique :

Il n’y a pas eu d’études en bonne et due forme visant à évaluer l’effet de LIBTAYO chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. D’après les résultats d’analyses pharmacocinétiques de population, aucune modification de la posologie de LIBTAYO n’est recommandée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère ou modérée (voir la section 10 10 Pharmacologie clinique).

4.3 Reconstitution

Préparation et reconstitution

Inspecter le produit avant l’administration, pour vérifier qu’il ne contient pas de corps étrangers et n’a pas changé de couleur. LIBTAYO est une solution transparente ou légèrement opalescente, incolore ou jaune pâle, pouvant contenir des traces de particules translucides ou blanches.

Jeter le flacon si la solution est trouble, a changé de couleur ou contient des particules autres que des traces de particules translucides ou blanches.

Ne pas agiter le flacon.

Extraire la quantité de solution nécessaire du flacon de LIBTAYO et la transférer dans un sac pour perfusion intraveineuse (i.v.) contenant une solution de chlorure de sodium à 0,9 % ou de dextrose à 5 %. Mélanger la solution diluée en retournant doucement le sac. Ne pas agiter. La concentration finale de la solution diluée devrait se situer entre 1 mg/mL et 20 mg/mL. Utiliser 2 flacons pour les doses de 700 mg.

LIBTAYO est réservé à un usage unique. Tout médicament inutilisé ou déchet médical doit être jeté conformément aux règlements locaux.

Aucune étude de compatibilité n’a été réalisée. Ne pas mélanger LIBTAYO à d’autres produits médicinaux.

Conservation de la solution

La solution doit être administrée immédiatement après sa dilution. Sinon, elle peut être conservée de façon temporaire, soit :

• à la température ambiante (maximum de 25 °C) pendant tout au plus 8 heures après sa préparation, incluant le temps d’administration de la perfusion.

ou

• au réfrigérateur (entre 2 et 8 °C) pendant tout au plus 10 jours après sa préparation, incluant le temps d’administration de la perfusion. Le cas échéant, ramener la solution à la température ambiante avant de l’administrer.

Ne pas congeler.

Ne pas agiter.

Pour obtenir plus de renseignements, voir la section 11 Conservation, stabilité et mise au rebut.

4.4 Administration

LIBTAYO s’administre par perfusion intraveineuse de 30 minutes au moyen d’une tubulure intraveineuse munie d’un filtre en ligne ou terminal stérile (pores de 0,2 à 5 microns).

Ne pas administrer LIBTAYO avec d’autres médicaments dans la même tubulure de perfusion.

Lorsque LIBTAYO est administré en association avec un doublet de chimiothérapie à base de sels de platine, les agents chimiothérapeutiques doivent être perfusés en premier, suivis du cémiplimab, le même jour. Utilisez des sacs et des filtres pour perfusion distincts pour chaque perfusion.

4.5 Dose oubliée

En cas d’omission d’une dose de LIBTAYO, celle-ci doit être administrée dès que possible, sans attendre la dose suivante. Les doses subséquentes doivent être administrées selon le calendrier prévu.

5 Surdose

On ne dispose d’aucun renseignement sur le surdosage avec LIBTAYO (cémiplimab pour injection). En cas de surdose, surveiller étroitement le patient afin de déceler tout signe ou symptôme d’effet indésirable, et instaurer le traitement symptomatique qui s’impose, le cas échéant.

Pour obtenir l’information la plus récente pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou avec le numéro sans frais de Santé Canada, 1-844 POISON-X (1-844-764-7669).

6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Pour aider à assurer la traçabilité des produits biologiques, les professionnels de la santé doivent consigner à la fois le nom commercial et la dénomination commune (ingrédient actif) ainsi que d’autres identificateurs propres au produit, comme le numéro d’identification du médicament (din) et le numéro de lot du produit fourni.

Tableau 3 : Formes posologiques, teneurs et composition

LIBTAYO est une solution stérile transparente ou légèrement opalescente, incolore ou jaune pâle, pouvant contenir des traces de particules translucides ou blanches et dont le pH est de 6.0.

LIBTAYO est offert en flacons de 10 mL en verre transparent de type 1 ayant une bague de 20 mm, munis d’un bouchon étanche en élastomère chlorobutyle gris. Le flacon de 350 mg est doté d’un capuchon amovible violet.

7 Mises en garde et précautions

Voir la section 3, « Encadré sur les mises en garde et précautions importantes ».

Généralités

LIBTAYO doit être administré sous la supervision d’un professionnel de la santé ayant de l’expérience dans le traitement du cancer.

Conduite et utilisation de machines

La prudence s’impose au volant et lors de l’utilisation de machines potentiellement dangereuses.

Système immunitaire

On a relevé des cas graves et parfois mortels d’effets indésirables d’origine immunitaire chez des patients traités par LIBTAYO (voir les sections 4 Posologie et administration et 8 8 Effets indésirables). Ces effets d’origine immunitaire peuvent toucher n’importe quel système ou organe et affecter plus d’un système ou appareil du corps simultanément. Ces effets peuvent se manifester à n’importe quel moment du traitement par LIBTAYO, mais ils peuvent aussi apparaître après l’interruption de celui-ci.

Les mises en garde et précautions relatives aux effets indésirables à médiation immunitaire s’appliquent à l’utilisation de LIBTAYO en monothérapie et aussi en association avec une chimiothérapie à base de platine.

Le dépistage et la prise en charge précoces des effets indésirables d’origine immunitaire sont essentiels à l’utilisation sécuritaire des anticorps anti-PD-1 et anti-PD-L1. Investiguer toute suspicion d’un tel effet pour confirmer qu’il s’agit bien d’une réaction d’origine immunitaire et écarter les autres causes possibles. Surveiller le patient en continu (même après la dernière dose) afin de déceler tout signe ou symptôme d’effets indésirables immunitaires et le cas échéant, modifier le traitement en conséquence, administrer des corticostéroïdes et instaurer une hormonothérapie, comme indiqué sur le plan clinique. Selon la gravité de l’effet indésirable, suspendre ou cesser définitivement le traitement par LIBTAYO (voir la section 4 Posologie et administration ).

Les effets indésirables d’origine immunitaire importants détaillés sous Mises en garde et précautions pourraient ne pas inclure tous les effets indésirables d’origine immunitaire graves et mortels pouvant survenir.

Pneumonite d’origine immunitaire

On a signalé des cas de pneumonite d’origine immunitaire (c.-à-d. sans autre étiologie manifeste et exigeant une corticothérapie), dont certains ont été mortels, chez des patients traités par LIBTAYO (voir la section 8 8 Effets indésirables).

Demeurer à l’affût de signes et de symptômes de pneumonite. Le cas échéant, confirmer le diagnostic à l’aide d’épreuves d’imagerie radiographique puis, au besoin, modifier le traitement en conséquence et instaurer une corticothérapie (voir la section 4 Posologie et administration ).

Colite d’origine immunitaire

On a signalé des cas de diarrhée ou de colite d’origine immunitaire (c.-à-d. sans autre étiologie manifeste et exigeant une corticothérapie) chez des patients traités par LIBTAYO (voir la section 8 Effets indésirables).

Demeurer à l’affût de signes et de symptômes de diarrhée ou de colite. Le cas échéant, modifier le traitement en conséquence et administrer des antidiarrhéiques et des corticostéroïdes (voir la section 4 Posologie et administration ).

Hépatite d’origine immunitaire

On a signalé des cas d’hépatite d’origine immunitaire (c.-à-d. sans autre étiologie manifeste et exigeant une corticothérapie), dont certains ont été mortels, chez des patients traités par LIBTAYO (voir la section 8 Effets indésirables).

Effectuer des épreuves de la fonction hépatique avant le traitement et périodiquement durant celui-ci. En cas de résultats anormaux, modifier le traitement en conséquence et instaurer une corticothérapie (voir la section 4 Posologie et administration ).

Endocrinopathie d’origine immunitaire

Des cas d’endocrinopathie d’origine immunitaire, soient des endocrinopathies apparues pendant le traitement sans autre étiologie apparente, ont été observés chez des patients traités par LIBTAYO (voir la section 8 Effets indésirables).

Troubles thyroïdiens (hypothyroïdie/hyperthyroïdie/thyroïdite)

Des troubles thyroïdiens d’origine immunitaire ont été observés chez des patients recevant LIBTAYO. La thyroïdite peut s’accompagner ou non d’une modification des résultats aux épreuves de la fonction thyroïdienne. L’hypothyroïdie peut suivre l’hyperthyroïdie. Les troubles thyroïdiens peuvent survenir à n’importe quel moment durant le traitement.

Vérifier la fonction thyroïdienne avant le traitement et périodiquement durant celui-ci, et s’il est justifié de le faire sur le plan clinique. Modifier le traitement en conséquence et instaurer une hormonothérapie thyroïdienne de substitution au besoin. Amorcer un traitement médicamenteux pour maîtriser l’hyperthyroïdie, s’il y a lieu (voir la section 4 Posologie et administration ).

Hypophysite

Des cas d’hypophysite d’origine immunitaire ont été observés chez des patients traités par LIBTAYO.

Demeurer à l’affût de signes et de symptômes d’hypophysite. Le cas échéant, modifier le traitement en conséquence et instaurer une corticothérapie et une hormonothérapie au besoin (voir la section 4 Posologie et administration ).

Insuffisance surrénale

Des cas d’insuffisance surrénale ont été observés chez des patients traités par LIBTAYO.

Demeurer à l’affût de signes et symptômes d’insuffisance surrénale pendant et après le traitement. Le cas échéant, modifier le traitement en conséquence et instaurer une corticothérapie et une hormonothérapie, comme indiqué sur le plan clinique (voir la section 4 Posologie et administration ).

Diabète de type 1

Des cas de diabète de type 1 d’origine immunitaire, y compris des cas d’acidocétose diabétique, ont été observés chez des patients traités par LIBTAYO.

Surveiller l’apparition d’hyperglycémie et de signes et de symptômes de diabète. Le cas échéant, prendre en charge le diabète de type 1 d’origine immunitaire en administrant de l’insuline et en modifiant le traitement, comme indiqué sur le plan clinique (voir la section 4 Posologie et administration ).

Effets indésirables cutanés d’origine immunitaire

On a rapporté la survenue d’effets indésirables cutanés d’origine immunitaire (c.-à-d. sans autre étiologie manifeste et exigeant une corticothérapie à action générale) dont éruption cutanée, érythème polymorphe et pemphigoïde, ainsi que des cas (parfois mortels) de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ)/nécrolyse épidermique toxique (NET) (voir la section 8 Effets indésirables). Une réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, ou syndrome DRESS) a été observée avec des inhibiteurs de la PD-1/PD-L1.

Demeurer à l’affût de signes et de symptômes évoquant une réaction cutanée grave. Le cas échéant, écarter les autres causes possibles et, s’il y a lieu, modifier le traitement en conséquence et instaurer une corticothérapie.

En présence de signes ou de symptômes de SSJ ou de NET, adresser le patient à un spécialiste aux fins d’évaluation et de traitement, et modifier le traitement par LIBTAYO en conséquence (voir la section 4 Posologie et administration).

Des cas de SSJ/NET/stomatite, y compris des cas de NET mortels, sont survenus après l’administration de LIBTAYO dans le cadre d’un essai évaluant l’emploi de LIBTAYO dans le traitement du lymphome non hodgkinien. Ces patients avaient déjà été exposés à l’idélalisib, et avaient aussi récemment reçu un antibiotique de la classe des sulfamides. Deux patients ont présenté une toxicité cutanéomuqueuse mortelle après avoir reçu une seule dose de cémiplimab en monothérapie, et un autre patient a présenté une myosite et une myasthénie grave après avoir reçu 2 doses de cémiplimab. La survenue de

tels effets commande une prise en charge immédiate, incluant la modification du traitement et l’amorce d’une corticothérapie, selon les directives énoncées plus haut (voir la section 4 Posologie et administration, tableau 2).

Néphrite d’origine immunitaire

Des cas de néphrite d’origine immunitaire (c.-à-d. sans autre étiologie manifeste et exigeant une corticothérapie), y compris un cas mortel, ont été observés chez des patients traités par LIBTAYO (voir la section 8 Effets indésirables).

Demeurer à l’affût d’altérations de la fonction rénale. Le cas échéant, modifier le traitement en conséquence et instaurer une corticothérapie (voir la section 4 Posologie et administration).

Autres effets indésirables d’origine immunitaire

On a relevé des cas d’autres effets indésirables d’origine immunitaire mortels ou à risque mortel chez des patients recevant LIBTAYO, y compris des cas d’encéphalomyélite paranéoplasique, de méningite, de myosite, de myocardite et de pancréatite (voir la section 8 Effets indésirables).

Des cas de rejet de greffe d’organe solide ont été rapportés après la commercialisation de LIBTAYO. Des cas de rejet de greffe d’organe solide ont également été signalés chez des patients qui ont reçu d’autres inhibiteurs de la PD-1. Les patients ayant des antécédents de greffe d’organe solide ont été exclus des études cliniques sur LIBTAYO. Le traitement par LIBTAYO peut accroître le risque de rejet chez les personnes ayant reçu une greffe d’organe solide. Il convient de soupeser les bienfaits du traitement par LIBTAYO en regard du risque de rejet chez ces patients.

Des cas de réaction du greffon contre l’hôte ont été recensés après la commercialisation chez des patients traités par d’autres inhibiteurs de la PD-1/PD-L1 en association avec une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques.

Des cas d’anémie aplasique ont été signalés chez des patients traités par d’autres inhibiteurs de PD-1/PD-L1.

Des cas d’uvéite ont été signalés chez des patients traités par LIBTAYO (voir la section 8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation).

Investiguer toute suspicion d’un tel effet pour confirmer qu’il s’agit bien d’une réaction d’origine immunitaire et écarter les autres causes possibles. Surveiller le patient afin de déceler tout signe ou symptôme d’effet indésirable immunitaire et le cas échéant, modifier le traitement en conséquence et administrer des corticostéroïdes, comme indiqué sur le plan clinique (voir les sections 4 Posologie et administration et 8 Effets indésirables).

Une lymphohistiocytose hémophagocytaire (LHH) a été signalée après la commercialisation de LIBTAYO (voir la section 8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation). Les patients doivent être surveillés pour détecter les signes et symptômes cliniques de LHH. Si une LHH est soupçonnée, l’administration de LIBTAYO doit être suspendue et le traitement instauré (voir la section 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique). Si la LHH est confirmée, l’administration de LIBTAYO doit être définitivement interrompue.

Syndrome de chevauchement myocardite-myosite-myasthénie grave à médiation immunitaire (syndrome triple M) :

Le syndrome triple M a été observé dans le cadre d’essais cliniques ou après la commercialisation avec des inhibiteurs de la PD-1 et de la PD-L1. L’apparition du syndrome survient principalement au cours des deux premiers cycles de traitement. Il est important de reconnaître les symptômes qui se chevauchent, ce qui peut compliquer le diagnostic et la prise en charge et pourrait augmenter le risque de mortalité. Les patients présentant des signes ou symptômes d’une des affections doivent faire l’objet d’une surveillance et d’une évaluation pour dépister les deux autres affections et doivent être pris en charge comme indiqué sur le plan clinique. Consulter le tableau de la section 4 Posologie et administration afin d’obtenir les recommandations relatives aux ajustements posologiques pour la prise en charge des effets indésirables d’origine immunitaire.

Réactions liées à la perfusion

LIBTAYO peut provoquer des réactions liées à la perfusion parfois graves au point de mettre la vie en danger (voir la section 8 Effets indésirables).

Demeurer à l’affût de signes et de symptômes d’une réaction liée à la perfusion. Le cas échéant, modifier le traitement en conséquence et administrer une corticothérapie.

Interrompre la perfusion ou en ralentir le débit, ou cesser définitivement LIBTAYO en tenant compte de la gravité de la réaction (voir la section 4 Posologie et administration ).

Santé reproductive

• Fertilité

On ne dispose pas de données cliniques concernant les effets possibles du cémiplimab sur la fertilité humaine. Lors d’une étude d’évaluation de la fertilité d’une durée de 3 mois chez des macaques de Buffon ayant atteint la maturité sexuelle exposés à des doses multiples, le médicament n’a pas eu d’effet sur les paramètres de la fertilité ni sur les organes reproducteurs mâles ou femelles (voir la section 16 16 Toxicologie non clinique).

7.1 Populations particulières

7.1.1 Grossesse

Compte tenu de son mode d’action, LIBTAYO peut nuire au fœtus lorsqu’il est administré à la femme enceinte. On ne dispose d’aucune donnée sur l’emploi du cémiplimab chez la femme enceinte. Des modèles de grossesse murins ont démontré que l’inhibition de la voie de signalisation PD-1/PD-L1 perturbe la tolérance de la mère au fœtus et accroît le taux de perte fœtale. On n’a pas évalué les effets du cémiplimab sur la reproduction animale (voir la section 16 16 Toxicologie non clinique).

L’IgG4 humaine traverse la barrière placentaire. Le cémiplimab étant une IgG4, il est possible qu’il soit transmis de la mère au fœtus.

L’emploi du cémiplimab est déconseillé durant la grossesse ainsi que chez toute femme apte à procréer qui n’utilise pas une méthode de contraception efficace, à moins que les bienfaits l’emportent sur les risques. Chez les femmes aptes à concevoir, le recours à une méthode de contraception efficace s’impose tout au long du traitement par le cémiplimab, ainsi qu’au cours des 4 mois suivant la dernière dose de LIBTAYO.

7.1.2 Allaitement

On ignore si le cémiplimab est excrété dans le lait maternel chez l’humain, mais on sait que les anticorps (y compris l’IgG4) le sont; le risque pour le nourrisson allaité ne peut donc être exclu.

En raison des risques auxquels les nouveau-nés et les nourrissons pourraient être exposés, il faut conseiller aux mères de ne pas allaiter durant le traitement ni pendant au moins 4 mois après l’administration de la dernière dose.

7.1.3 Enfants et adolescents

Enfants et adolescents (< 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité de LIBTAYO dans la population pédiatrique n’ont pas été démontrées; par conséquent, l’indication d’utilisation chez ces patients n’est pas autorisée par Santé Canada.

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées (≥ 65 ans) : Dans l’ensemble, aucune différence d’efficacité n’a été observée entre les patients âgés et les plus jeunes. On a relevé une tendance vers une fréquence plus élevée d’événements indésirables graves, d’effets indésirables liés au traitement de grade ≥ 3 et d’abandons en raison d’événements indésirables chez les patients âgés de 65 ans ou plus comparativement à ceux âgés de moins de 65 ans.

8 Effets indésirables

8.1 Aperçu des effets indésirables

Les effets indésirables cliniquement significatifs suivants ont été observés chez les patients traités par LIBTAYO et sont détaillés sous Mises en garde et précautions :

Effets indésirables d’origine immunitaire graves et mortels (voir les sections Error! Reference source not found.Error! Reference source not found., Système immunitaire et Error! Reference source not found. Error! Reference source not found., Renseignements supplémentaires sur les effets indésirables d’intérêt)

Réactions liées à la perfusion (voir les sections Error! Reference source not found.Error! Reference source not found., Système immunitaire et Error! Reference source not found.Error! Reference source not found.)

LIBTAYO en monothérapie (études 1423, 1540, 1620, 1624 et 1676)

Les données d’innocuité reflètent l’exposition à LIBTAYO en monothérapie chez 1116 patients porteurs de tumeurs solides avancées dans le cadre de cinq études cliniques, dont trois études multicohortes, menées en mode ouvert et comportant un seul groupe (études 1423, 1540 et 1620) et deux études multicentriques ouvertes avec répartition aléatoire (études 1624 et 1676). Ont pris part à ces études 219 patients atteints d’un CEC avancé (études 1540 et 1423), 138 patients atteints d’un CBC avancé (étude 1620), 355 patients atteints d’un CPNPC (étude 1624), 300 patientes atteintes d’un cancer du col de l’utérus récidivant ou métastatique et 104 patients porteurs d’autres tumeurs solides avancées (étude 1423). LIBTAYO a été administré par voie intraveineuse aux doses suivantes : 3 mg/kg toutes les 2 semaines (n = 235), 350 mg toutes les 3 semaines (n = 849) ou d’autres doses (n = 32; 1 mg/kg toutes les 2 semaines, 10 mg/kg toutes les 2 semaines, 200 mg toutes les 2 semaines). La durée médiane de l’exposition à LIBTAYO était de 27 semaines (plage : de 2 jours à 144 semaines). Parmi les 1116 patients, 51 % ont été exposés durant ≥ 6 mois et 23 % ont été exposés durant ≥ 12 mois.

Les caractéristiques de la population globale d’analyse de l’innocuité se déclinaient comme suit : âge médian de 62 ans (tranche : de 22 à 96 ans); 58,8 % étaient de sexe masculin (n = 656); 80,6 % étaient de race blanche (n = 900). Les patients affichaient un indice fonctionnel ECOG (European Cooperative Oncology Group) de 0 (40,9 %, n = 457) ou de 1 (59,0 %, n = 658); 56,7 % (n = 633) d’entre eux avaient déjà reçu au moins 1 traitement anticancéreux à action générale, et 54,2 % (n = 605) d’entre eux avaient fait l’objet d’une radiothérapie.

Chez les 1116 patients traités en monothérapie, les effets indésirables les plus fréquents (survenus chez ≥ 15 % des patients) étaient la douleur musculosquelettique, la fatigue, l’éruption cutanée, l’anémie et la diarrhée.

LIBTAYO en association avec une chimiothérapie à base de sels de platine (étude 16113)

Chez les patients atteints d’un CPNPC avancé ou métastatique traités par LIBTAYO en association avec une chimiothérapie à base de sels de platine, les effets indésirables les plus fréquents (≥ 15 %) étaient les suivants : anémie, neutropénie, neuropathie périphérique, hyperglycémie, diminution de l’appétit, nausées, alopécie, douleur musculosquelettique, fatigue et augmentation du taux d’alanine aminotransférase.

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Par conséquent, la fréquence des effets indésirables observés au cours des essais cliniques peut ne pas refléter la fréquence observée dans la pratique clinique et ne doit pas être comparée à la fréquence déclarée dans les essais cliniques d’un autre médicament.

Carcinome épidermoïde cutané (études 1423 et 1540)

Les caractéristiques initiales de la population à l’étude se déclinaient comme suit : âge médian de 71,0 ans (tranche : de 38 à 96 ans); 84,7 % étaient de sexe masculin; 96,3 % étaient de race blanche; indice fonctionnel ECOG de 0 (44,2 %) ou de 1 (55,8 %); 42,9 % des patients avaient déjà reçu au moins 1 traitement anticancéreux et 73,0 % d’entre eux avaient fait l’objet d’une radiothérapie.

LIBTAYO a été évalué en monothérapie ou en association lors de deux études cliniques non contrôlées (études 1423 [Phase 1] et 1540 [Phase 2]). Le recrutement initial (sur un total de 534 patients) comprenait 98 patients atteints d’un carcinome épidermoïde cutané métastatique (métastases ganglionnaires ou distantes) (CEC métastatique), 65 patients atteints d’un carcinome épidermoïde cutané localement avancé (CEC localement avancé) et 371 patients atteints d’autres tumeurs solides avancées.

Les patients atteints d’un CEC avancé présentant la maladie métastatique ou localement avancée qui ont pris part aux études 1423 et 1540 ont reçu LIBTAYO par perfusion intraveineuse de 30 minutes jusqu’à ce que la maladie évolue de façon manifeste ou jusqu’à la fin de la période de traitement prévue, à moins d’effets toxiques inacceptables. L’étude 1423 était une étude multicentrique, menée en mode ouvert et comptant 397 patients porteurs de divers types de tumeurs solides avancées, dont 16 étaient atteints d’un CEC métastatique avancé et 10 étaient atteints d’un CEC localement avancé. Quant à l’étude 1540, multicentrique, menée en mode ouvert, elle comptait initialement 137 patients atteints d’un CEC métastatique ou localement avancé lors de la collecte des données. Chez les patients atteints d’un CEC avancé, la durée médiane de l’exposition initiale à LIBTAYO s’est établie à 20 semaines (plage : de 3 jours à 71 semaines).

Dans une mise à jour ultérieure avec une collecte de données plus tardive, 56 nouveaux patients atteints d’un CEC métastatique ou localement avancé ont été inclus dans l’étude 1540 (soit un total de 193 patients). Les données d’innocuité mises à jour reflètent l’exposition à LIBTAYO de 219 patients atteints d’un CEC avancé [CEC métastatique (131 patients) et CEC localement avancé (88 patients)] provenant des études 1423 et 1540. Chez les 219 patients atteints d’un CEC avancé, la durée médiane d’exposition à LIBTAYO était de 38 semaines (plage : de 2 à 110 semaines).

Au départ, parmi les 534 patients traités par LIBTAYO dans le cadre des études 1423 et 1540, 4 (0,7 %) ont succombé à des effets indésirables liés au traitement : pneumonite (n = 1), insuffisance hépatique (n = 1), encéphalomyélite paranéoplasique (n = 1) et décès pour cause inconnue.

Dans une mise à jour ultérieure, parmi les 591 patients traités par LIBTAYO dans le cadre des études 1423 et 1540, un décès supplémentaire a été attribué au médicament à l’étude (pneumonite), portant à 5 (0,8 %) le total des patients décédés en raison d’effets indésirables liés au traitement.

Les données décrites ci-dessous reflètent l’exposition à LIBTAYO chez les 163 patients atteints d’un CEC avancé (CEC métastatique et localement avancé) dans le cadre des études 1423 et 1540. Initialement, LIBTAYO a été abandonné définitivement en raison d’effets indésirables chez 8/163 (4,9 %) des patients atteints d’un CEC; seule la pneumonite a entraîné plus de 1 abandon définitif. Des effets indésirables graves sont survenus chez 13/163 (8 %) patients. Parmi les effets indésirables graves, seule la pneumonite est survenue chez plus de 1 patient. Aucun effet indésirable de grade 4 n’a été signalé. Les effets indésirables de grade 3 signalés chez plus de 1 patient étaient les suivants : hépatite, éruption cutanée, hausse du taux d’aspartate aminotransférase et pneumonite.

Dans une mise à jour ultérieure, LIBTAYO a été abandonné définitivement en raison d’effets indésirables chez 16/219 (7,3 %) des patients atteints d’un CEC ; seule la pneumonite a entraîné plus de 1 abandon définitif. Des effets indésirables graves sont survenus chez 19/219 (8,7 %) des patients. Parmi les effets indésirables graves, seule la pneumonite est survenue chez plus de 1 patient. L’effet indésirable de grade 4 signalé chez plus de 1 patient était la pneumonite. Les effets indésirables de grade 3 signalés chez plus de 1 patient étaient les suivants : pneumonite, hépatite, éruption cutanée, hausse du taux d’aspartate aminotransférase, anémie et fatigue.

Aucun nouveau signal d’innocuité n’a été identifié lors de l’analyse finale.

Tableau 4 : Effets indésirables survenus chez ≥ 1 % des patients atteints d’un CEC avancé lors des études

1423 et 1540

Effets indésirables*

Classification par système et organe / Terme privilégié

Cémiplimab N = 163 Tous grades

N (%)

Grades 3-4

N (%) Troubles endocriniens Hypothyroïdie 12 (7,4 %) 0 Hyperthyroïdie 3 (1,8 %) 0 Troubles gastro-intestinaux Diarrhée^a 20 (12,3 %) 1 (0,6 %) Troubles généraux et anomalies au point d’administration Fatigue^b 34 (20,9 %) 1 (0,6 %) Troubles hépatobiliaires Hépatite 3 (1,8 %) 3 (1,8 %) Lésions, empoisonnement et complications chirurgicales Réaction liée à la perfusion 7 (4,3 %) 0 Investigations Hausse de l’alanine aminotransférase 8 (4,9 %) 1 (0,6 %) Hausse de l’aspartate aminotransférase 6 (3,7 %) 2 (1,2 %) Hausse de la phosphatase alcaline sanguine 3 (1,8 %) 0 Hausse de la créatininémie 3 (1,8 %) 0 Troubles de l’appareil locomoteur et des tissus conjonctifs Arthrite 2 (1,2 %) 1 (0,6 %) Myalgie 4 (2,5 %) 1 (0,6 %) Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux Pneumonite 6 (3,7 %) 2 (1,2 %) Affections de la peau et du tissu sous-cutané Éruption cutanée^c 32 (19,6 %) 2 (1,2 %) Prurit^d 17 (10,4 %) 0 * Grades de toxicité établis selon la version 4.03 des CTCAE du NCI.

^a Le terme diarrhée comprend diarrhée et colite.

^b Le terme fatigue comprend fatigue et asthénie.

^c Le terme éruption cutanée comprend éruption maculopapuleuse, éruption cutanée, dermatite, éruption cutanée généralisée, dermatose bulleuse, toxidermie, érythème, éruption cutanée érythémateuse, éruption maculaire, éruption cutanée prurigineuse et réaction cutanée.

^d Le terme prurit comprend prurit et prurit allergique.

Dans une mise à jour ultérieure des études 1423 et 1540 (N = 219), les caractéristiques de la population à l’étude des patients atteints d’un CEC avancé se déclinaient comme suit : âge médian de 72 ans (tranche : de 38 à 96 ans); 83,1 % étaient de sexe masculin (n = 182); 96,3 % étaient de race blanche (n = 211). Les patients affichaient un indice fonctionnel ECOG de 0 (43,8 %, n = 96) ou de 1 (56,2 %, n = 123); 36,5 % (n = 80) d’entre eux avaient déjà reçu au moins 1 traitement anticancéreux à action générale, et 69,4 % (n = 152) d’entre eux avaient fait l’objet d’une radiothérapie. L’incidence des événements indésirables suivants (définis ci-dessus) avait augmenté : prurit (tous grades : 17,8 %; grade 3+ : 0 %), diarrhée (tous grades : 24,2 %; grade 3+ : 0,5 %), fatigue (tous grades : 32,4 %; grade 3+ : 2,3 %), myalgie (tous grades : 4,6 %; grade 3+ : 0 %), hausse de l’alanine aminotransférase (tous grades : 6,4 %; grade 3+ : 0,5 %), hausse de l’aspartate aminotransférase (tous grades : 5,5 %; grade 3+ : 0,9 %), hausse de la phosphatase alcaline sanguine (tous grades : 5,0 %; grade 3+ : 0 %), hausse de la créatinine sanguine (tous grades : 6,8 %; grade 3+ : 0,5 %), hypothyroïdie (tous grades : 10,0 %; grade 3+ : 0 %), hyperthyroïdie (tous grades : 2,7 %; grade 3+ : 0 %), pneumonite (tous grades : 5,9 %; grade 3+ : 2,3 %)

et réaction liée à la perfusion (tous grades : 4,6 %; grade 3+ : 0 %). De plus, les événements indésirables suivants ont également été notés chez ≥ 1 % des patients atteints d’un CEC avancé : toux (tous grades : 14,2 %; grade 3+ : 0 %), anémie (tous grades : 11,4 %; grade 3+ : 3,7 %), hypertension (tous grades : 7,3 %; grade 3+ : 3,2 %), cellulite (tous grades : 5,5 %; grade 3+ : 3,7 %), pneumonie (tous grades : 3,7 %, grade 3+ : 2,7 %), hyperglycémie (tous grades : 3,2 %; grade 3+ : 1,8 %) et septicémie (tous grades : 2,3 %, grade 3+ : 2,3 %).

Aucun nouveau signal d’innocuité n’a été identifié lors de l’analyse finale.

Traitement adjuvant du CEC à risque élevé (étude 1788/C-POST)

L’innocuité de LIBTAYO a été évaluée auprès de 409 patients (205 patients dans le groupe recevant LIBTAYO et 204 patients dans le groupe recevant le placebo) atteints d’un CEC présentant un risque élevé de récidive après une intervention chirurgicale suivie d’une radiothérapie dans l’étude C-POST. La durée médiane d’exposition était de 47,9 semaines (plage : de 3 à 52 semaines) dans le groupe recevant LIBTAYO et de 47,7 semaines (plage : de 3 à 51 semaines) dans le groupe recevant le placebo.

Les caractéristiques de la population incluse dans l’analyse de l’innocuité dans le groupe recevant LIBTAYO étaient les suivantes : âge médian de 71 ans (de 33 à 87 ans), 83,4 % étaient de sexe masculin, 90,7 % étaient de race blanche et l’indice fonctionnel ECOG était de 0 (63,4 %) et de 1 (36,6 %). Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 15 %) étaient les suivants : fatigue (tous grades : 22,0 %, grade 3+ : 0,5 %), diarrhée (tous grades : 15,6 %, grade 3+ : 1,5 %), prurit (tous grades : 16,1 %, grade 3+ : 0,5 %) et éruption cutanée (tous grades : 16,1 %, grade 3+ : 0,5 %).

Des effets indésirables graves sont survenus chez 17,6 % des patients dans le groupe recevant LIBTAYO. Les effets indésirables graves qui sont survenus chez ≥ 1 % des patients du groupe recevant LIBTAYO étaient les suivants : pneumonie (1,0 %), insuffisance surrénalienne (1,0 %) et diarrhée (1,0 %).

L’abandon définitif du traitement en raison d’un effet indésirable est survenu chez 9,8 % des patients du groupe recevant LIBTAYO. Les effets indésirables ayant entraîné l’abandon du traitement signalés chez ≥ 1 % des patients du groupe recevant le cémiplimab étaient les suivants : augmentation du taux d’alanine aminotransférase (1,5 %), augmentation du taux d’aspartate aminotransférase (1,0 %), augmentation de la phosphatase alcaline sanguine (1,0 %) et insuffisance surrénalienne (1,0 %). Des événements indésirables mortels attribuables à des effets indésirables survenus pendant le traitement (EIST) se sont produits chez 2 patients dans le groupe recevant le cémiplimab. Un patient (0,5 %) est décédé d’une pneumonie et un patient (0,5 %) est décédé d’une myosite d’origine immunitaire. Dans le groupe recevant le placebo, un patient (0,5 %) est décédé d’une pneumonie et un patient (0,5 %) est décédé d’un néoplasme malin du poumon.

Le profil d’innocuité de LIBTAYO dans le contexte du traitement adjuvant durant l’étude C-POST concorde avec le profil d’innocuité connu de LIBTAYO en monothérapie pour le traitement des cancers avancés. Dans l’étude C-POST, l’incidence des effets indésirables d’origine immunitaire associés à LIBTAYO en monothérapie dans le contexte du traitement adjuvant du CEC à risque élevé était de 22,9 % comparativement à 20,8 % dans la population atteinte de tumeurs solides avancées traitée en monothérapie.

Le tableau 5 résume les effets indésirables survenus chez > 2 % des patients recevant LIBTAYO dans l’étude C-POST.

Tableau 5 : Effets indésirables^* survenus chez > 2 % des patients atteints d’un CEC à risque élevé recevant

LIBTAYO comme traitement adjuvant dans l’étude C-POST (étude 1788) Effets indésirables**

Classification par système et organe /

Terme privilégié

Cémiplimab

N = 205

Placebo

N = 204

Tous grades

N (%)

Grades 3-5

N (%)

Tous grades

N (%)

Grades 3-5

N (%) Troubles de l’oreille et du labyrinthe Vertige 7 (3,4 %) 0 2 (1,0 %) 1 (0,5 %) Troubles endocriniens Hypothyroïdie 24 (11,7 %) 1 (0,5 %) 6 (2,9 %) 0 Hyperthyroïdie 12 (5,9 %) 0 1 (0,5 %) 0 Troubles gastro-intestinaux

Nausées 15 (7,3 %) 0 13 (6,4 %) 0 Bouche sèche 11 (5,4 %) 0 8 (3,9 %) 0 Vomissements 7 (3,4 %) 0 6 (2,9 %) 0 Troubles généraux et anomalies au point d’administration Asthénie 10 (4,9 %) 1 (0,5 %) 7 (3,4 %) 0 Frissons 5 (2,4 %) 0 3 (1,5 %) 0 Fatigue 45 (22,0 %) 1 (0,5 %) 44 (21,6 %) 0 Maladie pseudogrippale 5 (2,4 %) 0 2 (1,0 %) 0 Œdème localisé 5 (2,4 %) 0 0 0 Œdème périphérique 11 (5,4 %) 0 5 (2,5 %) 0 Infections et infestations Candidose buccale 8 (3,9 %) 0 5 (2,5 %) 0 Infection des voies urinaires 8 (3,9 %) 2 (1,0 %) 4 (2,0 %) 0 Sinusite 6 (2,9 %) 0 3 (1,5 %) 0 Otite externe 5 (2,4 %) 0 0 0 Lésions, empoisonnement et complications

chirurgicales

Chute 9 (4,4 %) 0 5 (2,5 %) 1 (0,5 %) Investigations Hausse de l’alanine aminotransférase 12 (5,9 %) 4 (2,0 %) 3 (1,5 %) 0 Hausse de l’aspartate aminotransférase 10 (4,9 %) 1 (0,5 %) 1 (0,5 %) 0 Perte de poids 6 (2,9 %) 0 5 (2,5 %) 0 Hausse de la créatinine sanguine 5 (2,4 %) 0 2 (1,0 %) 0 Hausse de la thyréostimuline sanguine 5 (2,4 %) 0 2 (1,0 %) 0 Augmentation du poids 5 (2,4 %) 0 1 (0,5 %) 0 Troubles du métabolisme et de la nutrition Diminution de l’appétit 7 (3,4 %) 0 5 (2,5 %) 0 Hyperglycémie 7 (3,4 %) 1 (0,5 %) 2 (1,0 %) 0 Troubles de l’appareil locomoteur et des tissus conjonctifs

Arthralgie 26 (12,7 %) 0 25 (12,3 %) 0

Douleurs au dos 11 (5,4 %) 0 8 (3,9 %) 0 Douleur aux extrémités 7 (3,4 %) 1 (0,5 %) 4 (2,0 %) 0 Spasmes musculaires 5 (2,4 %) 0 2 (1,0 %) 0 Tumeurs bénignes, malignes et non précisées

(y compris les kystes et polypes)

Kératose séborrhéique 5 (2,4 %) 0 2 (1,0 %) 0 Troubles du système nerveux Dysgueusie 10 (4,9 %) 0 0 0 Étourdissements 8 (3,9 %) 0 7 (3,4 %) 0

Paresthésie 6 (2,9 %) 0 3 (1,5 %) 0

Troubles psychiatriques Insomnie 11 (5,4 %) 0 5 (2,5 %) 0 Troubles respiratoires, thoraciques et

médiastinaux

Toux 12 (5,9 %) 0 7 (3,4 %) 0 Dyspnée 6 (2,9 %) 0 4 (2,0 %) 0 Pneumonite 5 (2,4 %) 0 1 (0,5 %) 0 Affections de la peau et du tissu sous-cutané Prurit 33 (16,1 %) 1 (0,5 %) 25 (12,3 %) 0 Éruption cutanée 33 (16,1 %) 1 (0,5 %) 18 (8,8 %) 0 Éruption maculopapuleuse 23 (11,2 %) 0 12 (5,9 %) 0 Kératose sénile 20 (9,8 %) 0 16 (7,8 %) 1 (0,5 %) Peau sèche 9 (4,4 %) 0 5 (2,5 %) 0 Éruption maculaire 6 (2,9 %) 0 2 (1,0 %) 0 Hyperkératose 5 (2,4 %) 0 4 (2,0 %) 0 Lésion cutanée 5 (2,4 %) 0 2 (1,0 %) 0 * Comprend les effets indésirables survenus plus fréquemment dans le groupe recevant le cémiplimab que dans le groupe recevant le placebo. ** Le grade de toxicité a été établi selon la version 5 des critères communs de terminologie pour les événements indésirables du National Cancer Institute (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE). Cancer du poumon non à petites cellules

Traitement de première intention du CPNPC par LIBTAYO en monothérapie (étude 1624)

L’innocuité de LIBTAYO a été évaluée chez 355 patients atteints d’un CPNPC localement avancé ou métastatique au cours de l’étude 1624 (voir la section 14 Études cliniques). Les patients ont reçu LIBTAYO à 350 mg toutes les 3 semaines (n = 355) ou la chimiothérapie choisie par l’investigateur (n = 342) parmi l’un ou l’autre des schémas suivants : paclitaxel plus cisplatine ou carboplatine; gemcitabine plus cisplatine ou carboplatine; ou pemetrexed plus cisplatine ou carboplatine suivi d’un traitement d’entretien facultatif par le pemetrexed. La durée médiane d’exposition a été de 27,3 semaines (de 9 jours à 115 semaines) dans le groupe LIBTAYO, et de 17,7 semaines (de 18 jours à 86,7 semaines) dans le groupe chimiothérapie. Dans le groupe LIBTAYO, 54 % des patients ont été exposés à LIBTAYO durant ≥ 6 mois, et 22 % y ont été exposés durant ≥ 12 mois.

Les caractéristiques de la population incluse dans l’analyse de l’innocuité s’établissaient comme suit : âge médian de 63 ans (de 31 à 79 ans); 44 % étaient âgés de ≥ 65 ans; 88 % étaient de sexe masculin; 86 % étaient de race blanche; 82 % présentaient une maladie métastatique et 18 % une maladie localement avancée; indice fonctionnel ECOG de 0 (27 %) ou de 1 (73 %).

Le traitement par LIBTAYO a été abandonné de façon définitive en raison d’effets indésirables chez 6 % des patients; les effets indésirables ayant mené à l’abandon définitif du traitement chez au moins 2 patients étaient la pneumonite, la pneumonie, l’AVC ischémique et la hausse du taux d’aspartate aminotransférase.

Durant l’étude 1624, 28 % des patients faisant partie du groupe cémiplimab et 28 % des patients inclus dans le groupe chimiothérapie ont présenté au moins 1 événement indésirable grave. L’EIST (terme privilégié) grave le plus fréquent (survenu chez ≥ 5 % des patients) a été la pneumonie, tant dans le groupe cémiplimab que dans le groupe chimiothérapie.

Les EIST les plus fréquents (survenus chez ≥ 10 % des patients) dans le groupe cémiplimab étaient l’anémie, la diminution de l’appétit et la fatigue. Dans le groupe chimiothérapie, les EIST les plus fréquents (survenus chez ≥ 20 % des patients) étaient l’anémie, les nausées et l’alopécie. Des EIST de grade ≥ 3 ont été signalés chez 37 % des patients du groupe cémiplimab et chez 48 % des patients du groupe chimiothérapie. Les effets indésirables de grade 3-4 les plus fréquents (survenus chez > 2 % des patients) dans le groupe cémiplimab étaient l’anémie, la pneumonie, la hausse du taux d’aspartate aminotransférase et la dyspnée; les effets indésirables de grade 3-4 les plus fréquents (survenus chez > 2 % des patients) dans le groupe chimiothérapie étaient l’anémie, la neutropénie, la thrombocytopénie, la pneumonie, la diarrhée et la fatigue. Des EIST de grade 5 ont été signalés chez 9,6 % des patients du groupe cémiplimab et chez 9,1 % des patients du groupe chimiothérapie. Les effets indésirables de grade 5 les plus fréquents étaient, dans le groupe cémiplimab, les troubles cardiaques (myocardite auto-immune, insuffisance cardiaque, arrêt cardiorespiratoire, insuffisance cardiopulmonaire; n = 1 pour chacun). Dans le groupe chimiothérapie, les effets indésirables de grade 5 les plus fréquents étaient la pneumonie et l’embolie pulmonaire (2 patients).

Le tableau 6 présente un résumé des effets indésirables survenus chez ≥ 1 % des patients. Le tableau 12 résume les anomalies des résultats d’épreuves de laboratoire de grade 3 ou 4 ayant été observées chez les patients traités par LIBTAYO.

Tableau 6 : Effets indésirables survenus chez ≥ 1 % des patients atteints d’un CPNPC durant l’étude 1624

Effets indésirables*

Classification par système et organe / Terme

privilégié

Cémiplimab

N = 355

Chimiothérapie

N = 342

Tous grades

N (%)

Grades 3-5

N (%)

Tous grades

N (%)

Grades 3-5

N (%) Troubles des systèmes sanguin et lymphatique Anémie 52 (14,6 %) 12 (3,4 %) 171 (50,0 %) 56 (16,4 %) Thrombocytopénie 7 (2,0 %) 0 52 (15,2 %) 28 (8,2 %) Neutropénie 6 (1,7 %) 2 (0,6 %) 63 (18,4 %) 35 (10,2 %) Troubles endocriniens Hypothyroïdie 23 (6,5 %) 0 0 0 Hyperthyroïdie 16 (4,5 %) 0 6 (1,8 %) 0 Troubles gastro-intestinaux

Constipation 27 (7,6 %) 0 52 (15,2 %) 0 Diarrhée 25 (7,0 %) 1 (0,3 %) 32 (9,4 %) 7 (2,0 %) Douleur abdominale^a 24 (6,8 %) 1 (0,3 %) 18 (5,3 %) 1 (0,3 %) Nausées 22 (6,2 %) 0 97 (28,4 %) 4 (1,2 %) Vomissements 15 (4,2 %) 0 49 (14,3 %) 4 (1,2 %) Sécheresse buccale 9 (2,5 %) 0 0 0 Stomatite 9 (2,5 %) 0 13 (3,8 %) 1 (0,3 %) Colite^b 6 (1,7 %) 1 (0,3 %) 0 0 Troubles généraux et anomalies au point d’administration Fatigue^c 48 (13,5 %) 4 (1,1 %) 89 (26,0 %) 7 (2,0 %) Pyrexie^d 25 (7,0 %) 0 18 (5,3 %) 0 Œdème^e 17 (4,8 %) 1 (0,3 %) 11 (3,2 %) 0 Troubles hépatobiliaires Hépatite^f 8 (2,3 %) 4 (1,1 %) 2 (0,6 %) 1 (0,3 %) Infections et infestations Pneumonie^g 35 (9,9 %) 19 (5,4 %) 39 (11,4 %) 21 (6,1 %) Infection des voies respiratoires supérieures^h 22 (6,2 %) 3 (0,8 %) 21 (6,1 %) 2 (0,6 %) Infection des voies urinaires 5 (1,4 %) 0 5 (1,5 %) 2 (0,6 %) Lésions, empoisonnement et complications chirurgicales Réaction liée à la perfusion 10 (2,8 %) 0 2 (0,6 %) 0 Investigations Hausse de l’alanine aminotransférase 29 (8,2 %) 5 (1,4 %) 18 (5,3 %) 1 (0,3 %) Hausse de l’aspartate aminotransférase 27 (7,6 %) 8 (2,3 %) 15 (4,4 %) 1 (0,3 %) Hausse de la créatinine sanguine 21 (5,9 %) 1 (0,3 %) 24 (7,0 %) 1 (0,3 %) Hausse de la phosphatase alcaline sanguine 19 (5,4 %) 3 (0,8 %) 10 (2,9 %) 1 (0,3 %) Diminution du poids 16 (4,5 %) 2 (0,6 %) 22 (6,4 %) 0 Augmentation de l’amylase 14 (3,9 %) 1 (0,3 %) 3 (0,9 %) 1 (0,3 %) Augmentation du poids 10 (2,8 %) 2 (0,6 %) 1 (0,3 %) 0 Augmentation du lactate déshydrogénase 7 (2,0 %) 1 (0,3 %) 2 (0,6 %) 0 Augmentation de la lipase 6 (1,7 %) 1 (0,3 %) 0 0 Troubles du métabolisme et de la nutrition Diminution de l’appétit 42 (11,8 %) 2 (0,6 %) 63 (18,4 %) 1 (0,3 %) Hypoalbuminémie 23 (6,5 %) 2 (0,6 %) 24 (7,0 %) 3 (0,9 %) Hyperglycémie 18 (5,1 %) 1 (0,3 %) 14 (4,1 %) 0 Hypokaliémie 11 (3,1 %) 3 (0,8 %) 14 (4,1 %) 5 (1,5 %) Hyperkaliémie 11 (3,1 %) 2 (0,6 %) 5 (1,5 %) 2 (0,6 %) Hypomagnésémie 8 (2,3 %) 0 29 (8,5 %) 2 (0,6 %) Troubles de l’appareil locomoteur et des tissus conjonctifs

Effets indésirables*

Classification par système et organe / Terme

privilégié

Cémiplimab

N = 355

Chimiothérapie

N = 342

Tous grades

N (%)

Grades 3-5

N (%)

Tous grades

N (%)

Grades 3-5

N (%)

Douleur musculosquelettiqueⁱ 92 (25,9 %) 2 (0,6 %) 93 (27,2 %) 5 (1,5 %) Troubles du système nerveux Céphalées 18 (5,1 %) 1 (0,3 %) 5 (1,5 %) 0 Neuropathie périphérique^j 9 (2,5 %) 1 (0,3 %) 65 (19,0 %) 2 (0,6 %) Troubles psychiatriques Insomnie 21 (5,9 %) 0 18 (5,3 %) 0 Troubles rénaux et urinaires Néphrite^k 6 (1,7 %) 1 (0,3 %) 8 (2,3 %) 2 (0,6 %) Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux Toux^l 38 (10,7 %) 0 28 (8,2 %) 1 (0,3 %) Dyspnée^m 34 (9,6 %) 7 (2,0 %) 25 (7,3 %) 6 (1,8 %) Pneumoniteⁿ 13 (3,7 %) 3 (0,8 %) 2 (0,6 %) 0 Affections de la peau et du tissu sous-cutané Éruption cutanée^o 55 (15,5 %) 5 (1,4 %) 20 (5,8 %) 0 Prurit 27 (7,6 %) 0 12 (3,5 %) 0 * Grades de toxicité établis selon la version 4.03 des CTCAE du NCI.

^a Le terme douleur abdominale comprend douleur abdominale, douleur dans le haut de l’abdomen, gêne abdominale, douleur dans le bas de l’abdomen et gêne épigastrique.

^b Le terme colite comprend colite, entérocolite et entérocolite d’origine immunitaire.

^c Le terme fatigue comprend fatigue, asthénie et malaise.

^d Le terme pyrexie comprend pyrexie et hyperthermie.

^e Le terme œdème comprend œdème périphérique, œdème de la face, œdème généralisé, enflure périphérique et enflure de la face. ^f Le terme hépatite comprend hépatite auto-immune, hépatite, hépatite d’origine immunitaire, hépatite toxique, hépatotoxicité et lésion hépatique.

^g Le terme pneumonie comprend pneumonie, infection des voies respiratoires inférieures, pneumonie atypique et pneumonie bactérienne.

^h Le terme infection des voies respiratoires supérieures comprend rhinopharyngite, infection virale des voies respiratoires supérieures, pharyngite, rhinite, sinusite et infection des voies respiratoires.

ⁱ Le terme douleur musculosquelettique comprend dorsalgie, arthralgie, douleur aux membres, douleur musculosquelettique, douleur thoracique musculosquelettique, douleur osseuse, myalgie, douleur cervicale, douleur rachidienne et raideur musculosquelettique.

^j Le terme neuropathie périphérique comprend neuropathie périphérique, paresthésie, neuropathie sensorielle périphérique et polyneuropathie.

^k Le terme néphrite comprend lésion rénale aiguë, néphrite, néphropathie toxique, insuffisance rénale et dysfonction rénale. ^l Le terme toux comprend toux et toux productive.

^m Le terme dyspnée comprend dyspnée et dyspnée d’effort.

ⁿ Le terme pneumonite comprend pneumonite, pneumonite d’origine immunitaire et pneumopathie interstitielle.

^o Le terme éruption cutanée comprend éruption cutanée, dermatite, urticaire, éruption maculopapuleuse, érythème, éruption cutanée érythémateuse, éruption cutanée prurigineuse, psoriasis, dermatite auto-immune, dermatite acnéiforme, dermatite allergique, dermatite atopique, dermatose bulleuse, toxidermie, dyshidrose, lichen plan et réaction cutanée.

Cancer du poumon non à petites cellules (étude 16113) – LIBTAYO en association avec une chimiothérapie à base de sels de platine

L’innocuité de LIBTAYO associé à une chimiothérapie à base de sels de platine a été évaluée chez 465 patients atteints d’un CPNPC localement avancé ou métastatique dans l’étude 16113 (voir la section 14 Études cliniques). Les patients ont reçu LIBTAYO à 350 mg toutes les 3 semaines en association avec une chimiothérapie à base de sels de platine toutes les 3 semaines pendant 4 cycles (n = 312; LIBTAYO et groupe chimiothérapie) ou un placebo toutes les 3 semaines en association avec une chimiothérapie à base de sels de platine toutes les 3 semaines pendant 4 cycles (n = 153; groupe placebo et groupe chimiothérapie). La durée médiane de l’exposition était de 38,5 semaines (plage : de 10 jours à 102,6 semaines) dans le groupe LIBTAYO et une chimiothérapie à base de sels de platine, et de 21,3 semaines (plage : de 4 jours à 95 semaines) dans le groupe recevant le placebo et une chimiothérapie à base de sels de platine. Dans le groupe LIBTAYO et une chimiothérapie à base de sels de platine, 71,8 % des patients ont été exposés à LIBTAYO pendant ≥ 24 semaines et 27,9 % ont été exposés pendant ≥ 60 semaines.

Les caractéristiques de la population incluse dans l’analyse de l’innocuité étaient les suivantes : âge médian de 63 ans (tranche : de 25 à 82 ans), 188 (40,3 %) étaient âgés de 65 ans ou plus, 268 (85,9 %) étaient de sexe masculin, 267 (85,6 %) étaient de race blanche. 397 (85,2 %) patients présentaient une maladie métastatique et 69 (14,8 %) une maladie localement avancée. Les patients affichaient un indice fonctionnel ECOG de 0 (16,3 %, n = 51) ou de 1 (83 %, n = 259)

Des événements indésirables ont mené à l’abandon définitif du traitement par LIBTAYO chez 5,1 % des patients. Les plus fréquents (survenus chez au moins 2 patients) étaient les suivants : anémie et hausse du taux d’alanine aminotransférase.

Des événements indésirables graves sont survenus chez 25,3 % des patients du groupe LIBTAYO et chimiothérapie et chez 22,2 % des patients du groupe placebo et chimiothérapie. Les événements indésirables graves les plus fréquents survenus chez ≥ 2 % des patients du groupe LIBTAYO et chimiothérapie étaient la pneumonie (2,9 %) et l’anémie (2,9 %); dans le groupe placebo et chimiothérapie, ces événements indésirables étaient la pneumonie (2,0 %) et la neutropénie fébrile (2,6 %).

Les effets indésirables les plus fréquents (survenus chez ≥ 20 % des patients dans le groupe LIBTAYO et chimiothérapie) étaient l’anémie, l’alopécie, la douleur musculosquelettique, les nausées, la fatigue et la neuropathie périphérique. Les effets indésirables les plus fréquents (survenus chez ≥ 20 % des patients dans le groupe placebo et chimiothérapie) étaient l’alopécie, la douleur musculosquelettique et l’anémie. Les effets indésirables de grade 3 ou de grade 4 les plus fréquents (survenus chez ≥ 2 % des patients dans le groupe LIBTAYO et chimiothérapie) étaient l’anémie, la neutropénie, la fatigue, la baisse du nombre de globules blancs, l’hyponatrémie, la thrombocytopénie, la baisse du nombre de neutrophiles, la pneumonie, la hausse du taux de l’alanine aminotransférase et la dyspnée. Les effets indésirables de grade 3-4 les plus fréquents (survenus chez ≥ 2 % des patients dans le groupe placebo et chimiothérapie) étaient l’anémie, la neutropénie, la neutropénie fébrile, la pneumonie, la fatigue, la hausse du taux de l’alanine aminotransférase, la hausse du taux de l’aspartate aminotransférase, la baisse du nombre de globules blancs et la baisse du nombre de neutrophiles. Des effets indésirables fatals (grade 5), indépendamment du lien de causalité, sont survenus chez 6,1 % des patients dans le groupe LIBTAYO et chimiothérapie et chez 7,8 % des patients dans le groupe placebo et chimiothérapie. Les effets indésirables de grade 5 survenus dans le groupe LIBTAYO et chimiothérapie comprenaient le décès pour cause inconnue, la mort subite, la pneumonite et la thrombose de l’artère mésentérique. Les effets indésirables de grade 5 survenus dans le groupe placebo et chimiothérapie comprenaient l’embolie pulmonaire et la colite.

Le tableau 7 rend compte de la fréquence des effets indésirables survenus chez au moins 1 % des sujets de l’étude 16113 qui ont été traités par LIBTAYO en association avec une chimiothérapie.

Tableau 7 : Effets indésirables survenus chez ≥ 1 % des patients atteints d’un CPNPC traité par LIBTAYO en association avec une chimiothérapie dans le cadre de l’étude 16113

Effets indésirables*

Classification par système et organe /

Terme privilégié

Cémiplimab + chimiothérapie

N = 312

Placebo + chimiothérapie

N = 153

Tous grades

N ( %)

Grades 3-5

N ( %)

Tous grades

N ( %)

Grades 3-5

N ( %) Troubles des systèmes sanguin et lymphatique

Anémie 136 (43,6 %) 31 (9,9 %) 61 (39,9%) 10 (6,5%) Neutropénie 48 (15,4 %) 18 (5,8 %) 19 (12,4%) 9 (5,9%) Thrombocytopénie 41 (13,1 %) 8 (2,6 %) 19 (12,4%) 2 (1,3%) Leucopénie 18 (5,8 %) 3 (1,0 %) 10 (6,5%) 2 (1,3%) Thrombocytose 7 (2,2 %) 0 1 (0,7%) 0 Leucocytose 5 (1,6 %) 0 4 (2,6%) 0 Neutropénie fébrile 4 (1,3 %) 4 (1,3 %) 4 (2,6%) 4 (2,6%) Troubles cardiaques Tachycardie 4 (1,3 %) 0 1 (0,7%) 0 Troubles de l’oreille et du labyrinthe Acouphène 3 (1,0 %) 0 1 (0,7%) 0 Troubles endocriniens Hypothyroïdie 28 (9,0 %) 1 (0,3 %) 4 (2,6%) 0 Hyperthyroïdie^a 19 (6,1 %) 1 (0,3 %) 4 (2,6%) 0 Troubles oculaires Production accrue de larmes 6 (1,9 %) 0 2 (1,3%) 0 Troubles gastro-intestinaux Nausées 78 (25,0 %) 0 25 (16,3%) 0 Constipation 43 (13,8 %) 1 (0,3 %) 17 (11,1%) 0 Vomissements 38 (12,2 %) 0 15 (9,8%) 0 Diarrhée 33 (10,6 %) 4 (1,3 %) 10 (6,5%) 0 Douleur abdominale^b 16 (5,1 %) 1 (0,3 %) 4 (2,6%) 0 Stomatite 10 (3,2 %) 2 (0,6 %) 1 (0,7%) 0 Gastrite 4 (1,3 %) 0 0 0 Ballonnement abdominal 3 (1,0 %) 0 1 (0,7%) 0 Colite 3 (1,0 %) 1 (0,3 %) 1 (0,7%) 1 (0,7%) Troubles généraux et anomalies au point d’administration Fatigue^c 73 (23,4 %) 12 (3,8 %) 28 (18,3%) 3 (2,0%) Pyrexie 19 (6,1 %) 1 (0,3 %) 9 (5,9%) 0 Œdème^d 18 (5,8 %) 1 (0,3 %) 6 (3,9%) 0 Douleur thoracique non cardiaque 14 (4,5 %) 1 (0,3 %) 9 (5,9%) 0 Troubles hépatobiliaires Hépatite^e 8 (2,6 %) 3 (1,0 %) 2 (1,3%) 0 Hyperbilirubinémie 5 (1,6 %) 0 1 (0,7%) 0 Troubles du système immunitaire Hypersensibilité 3 (1,0 %) 1 (0,3 %) 0 0 Infections et infestations Conjonctivite 4 (1,3 %) 0 2 (1,3%) 0 Pneumonieⁿ 25 (8,0%) 9 (2,9%) 8 (5,2%) 6 (3,9%) Infection des voies urinaires^o 6 (1,9%) 2 (0,6%) 1 (0,7%) 0 Investigations Hausse de l’alanine aminotransférase 51 (16,3 %) 7 (2,2 %) 22 (14,4%) 3 (2,0%) Hausse de l’aspartate aminotransférase 46 (14,7 %) 1 (0,3 %) 18 (11,8%) 3 (2,0%) Diminution du poids 35 (11,2 %) 4 (1,3 %) 13 (8,5%) 0

Effets indésirables*

Classification par système et organe /

Terme privilégié

Cémiplimab + chimiothérapie

N = 312

Placebo + chimiothérapie

N = 153

Tous grades

N ( %)

Grades 3-5

N ( %)

Tous grades

N ( %)

Grades 3-5

N ( %)

Hausse de la créatininémie 31 (9,9 %) 1 (0,3 %) 8 (5,2%) 0 Augmentation du poids 24 (7,7 %) 0 2 (1,3%) 0 Baisse du nombre de leucocytes 23 (7,4 %) 10 (3,2 %) 6 (3,9%) 3 (2,0%) Augmentation de l’amylase 22 (7,1 %) 3 (1,0 %) 5 (3,3%) 0 Augmentation de la lactate

déshydrogénase

22 (7,1 %) 0 6 (3,9%) 0

Augmentation de l’urémie 21 (6,7 %) 0 7 (4,6%) 0 Hausse de la phosphatase alcaline

sanguine

17 (5,4 %) 0 14 (9,2%) 0

Diminution du nombre de plaquettes 17 (5,4 %) 3 (1,0 %) 6 (3,9%) 0 Hausse de la thyréostimuline sanguine 15 (4,8 %) 0 1 (0,7%) 0 Augmentation de l’acide urique 15 (4,8 %) 0 7 (4,6%) 1 (0,7%) Augmentation de la lipase 15 (4,8 %) 1 (0,3 %) 2 (1,3%) 0 Baisse du nombre de neutrophiles 12 (3,8 %) 8 (2,6 %) 5 (3,3%) 3 (2,0%) Baisse du nombre de lymphocytes 11 (3,5 %) 3 (1,0 %) 4 (2,6%) 0 Baisse de la thyréostimuline sanguine 7 (2,2 %) 0 4 (2,6%) 0 Hausse de la bilirubinémie 6 (1,9 %) 1 (0,3 %) 4 (2,6%) 0 Augmentation du potassium sérique 4 (1,3 %) 1 (0,3 %) 1 (0,7%) 1 (0,7%) Augmentation de la bilirubine

conjuguée

3 (1,0 %) 0 0 0

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Hyperglycémie 55 (17,6 %) 6 (1,9 %) 18 (11,8%) 0 Diminution de l’appétit 53 (17,0 %) 3 (1,0 %) 18 (11,8%) 0 Hypoalbuminémie 32 (10,3 %) 2 (0,6 %) 9 (5,9%) 0 Hypokaliémie 20 (6,4 %) 3 (1,0 %) 7 (4,6%) 2 (1,3%) Hypocalcémie 19 (6,1 %) 1 (0,3 %) 11 (7,2%) 1 (0,7%) Hyperkaliémie 15 (4,8 %) 0 7 (4,6%) 3 (2,0%) Hyperuricémie 15 (4,8 %) 1 (0,3 %) 3 (2,0%) 0 Hyponatrémie 15 (4,8 %) 9 (2,9 %) 3 (2,0%) 2 (1,3%) Hypomagnésémie 13 (4,2 %) 0 1 (0,7%) 1 (0,7%) Hypercalcémie 9 (2,9 %) 1 (0,3 %) 5 (3,3%) 2 (1,3%) Hypophosphatémie 3 (1,0 %) 1 (0,3 %) 2 (1,3%) 0 Troubles de l’appareil locomoteur et des tissus conjonctifs

Douleur musculosquelettique^f 84 (26,9 %) 4 (1,3 %) 49 (32,0%) 0 Faiblesse musculaire 4 (1,3 %) 1 (0,3 %) 3 (2,0%) 0 Arthrite^g 3 (1,0 %) 0 0 0 Troubles du système nerveux Neuropathie périphérique^h 66 (21,2 %) 0 29 (19,0%) 0 Hypoesthésie 4 (1,3 %) 0 0 0 Troubles psychiatriques Insomnie 34 (10,9 %) 0 11 (7,2%) 0 Humeur altérée 10 (3,2 %) 0 1 (0,7%) 0 Troubles rénaux et urinaires Néphriteⁱ 13 (4,2 %) 2 (0,6 %) 4 (2,6%) 2 (1,3%) Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux Dyspnée^j 40 (12,8 %) 7 (2,2 %) 10 (6,5%) 1 (0,7%) Toux^k 22 (7,1 %) 1 (0,3 %) 12 (7,8%) 0 Pneumonite^l 14 (4,5 %) 2 (0,6 %) 1 (0,7%) 0

Effets indésirables*

Classification par système et organe /

Terme privilégié

Cémiplimab + chimiothérapie

N = 312

Placebo + chimiothérapie

N = 153

Tous grades

N ( %)

Grades 3-5

N ( %)

Tous grades

N ( %)

Grades 3-5

N ( %) Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Alopécie 115 (36,9 %) 0 66 (43,1%) 0 Éruption cutanée^m 39 (12,5 %) 4 (1,3 %) 9 (5,9%) 0 Prurit 14 (4,5 %) 0 3 (2,0%) 0 Peau sèche 6 (1,9 %) 0 4 (2,6%) 0 * Grades de toxicité établis selon la version 4,03 des CTCAE du NCI.

^a L’hyperthyroïdie comprend hyperthyroïdie, maladie de Basedow et le goitre nodulaire toxique.

^b Le terme douleur abdominale comprend douleur abdominale et douleur abdominale haute.

^c Le terme fatigue comprend asthénie, fatigue et malaise.

^d Le terme œdème comprend œdème périphérique, enflure périphérique, œdème et œdème de la face. ^e Le terme hépatite comprend fonction hépatique anormale, lésion hépatique d’origine médicamenteuse, hépatite, hépatite aiguë, hépatotoxicité et hépatite d’origine immunitaire.

^f Le terme douleur musculosquelettique comprend arthralgie, dorsalgie, douleur aux membres, myalgie, douleur osseuse, douleur musculosquelettique, douleur cervicale, douleur thoracique musculosquelettique et douleur rachidienne. ^g Le terme arthrite comprend arthrite et arthrite auto-immune.

^h Le terme neuropathie périphérique comprend neuropathie sensorielle périphérique, neuropathie périphérique, paresthésie et polyneuropathie.

ⁱ Le terme néphrite comprend lésion rénale aiguë, insuffisance rénale, atteinte rénale, néphrite tubulo-interstitielle et néphrite d’origine immunitaire.

^j Le terme dyspnée comprend dyspnée et dyspnée d’effort.

^k Le terme toux comprend toux et toux productive.

^l Le terme pneumonite comprend pneumonite et pneumonite d’origine immunitaire.

^m Le terme éruption cutanée comprend éruption cutanée, éruption maculopapuleuse, dermatite, psoriasis, éruption cutanée papuleuse, urticaire, dermatite allergique, érythème, lichen plan, éruption cutanée maculeuse, éruption cutanée prurigineuse, réaction cutanée et toxidermie.

ⁿ La pneumonie est un terme générique qui englobe la pneumonie et l’infection des voies respiratoires inférieures. ^O L’infection des voies urinaires est un terme générique qui englobe l’infection des voies urinaires et la cystite.

Carcinome basocellulaire (étude 1620)

L’innocuité de LIBTAYO a été évaluée chez 132 patients atteints d’un CBC avancé (CBC métastatique, N = 48; CBC localement avancé, N = 84) lors d’une étude à un seul groupe menée en mode ouvert (étude 1620) (voir la section Études cliniques). Les patients ont reçu LIBTAYO à 350 mg toutes les 3 semaines par perfusion intraveineuse pour une durée allant jusqu’à 93 semaines ou jusqu’à l’évolution symptomatique de la maladie, à moins d’effets toxiques inacceptables. La durée médiane de l’exposition était de 42 semaines (plage : de 2,1 à 94 semaines).

Les caractéristiques de la population incluse dans l’analyse de l’innocuité s’établissaient comme suit : âge médian de 68 ans (de 38 à 90 ans); 67 % étaient de sexe masculin; 74 % étaient de race blanche; indice fonctionnel ECOG de 0 (62 %) ou de 1 (38 %).

Des effets indésirables graves sont survenus chez 32 % des patients. Les effets indésirables graves survenus chez au moins 2 patients (> 1,5%) étaient les suivants : infection des voies urinaires, colite, lésion rénale aiguë, insuffisance surrénale, anémie, néoplasme infecté et somnolence. Des effets indésirables mortels sont survenus chez 1,5 % des patients ayant reçu LIBTAYO, notamment un cas de lésion rénale aiguë et un cas de cachexie.

Le traitement par LIBTAYO a été abandonné de façon définitive en raison d’un effet indésirable chez 13 % des patients; les effets indésirables ayant mené à l’abandon définitif du traitement chez au moins 2 patients (> 1,5 %) étaient la colite et la détérioration générale de la santé physique.

L’administration de la dose de LIBTAYO a été retardée en raison d’un effet indésirable chez 34 % des patients; les effets indésirables ayant motivé le report de la dose chez au moins 3 patients (> 2 %) étaient, notamment, la hausse de la créatinine sanguine, la diarrhée, la colite, la fatigue, les céphalées, la pneumonite et l’infection des voies urinaires.

Les effets indésirables les plus fréquents, signalés chez au moins 15 % des patients, étaient la fatigue, la douleur musculosquelettique, la diarrhée, l’éruption cutanée, le prurit et l’infection des voies respiratoires supérieures.

Les plus fréquents effets indésirables de grade 3 ou 4 (signalés chez > 2 % des patients) étaient l’hypertension, la colite, la fatigue, l’infection des voies urinaires, la pneumonie, la hausse de la tension artérielle, l’hypokaliémie et l’altération de la vision. La plus fréquente anomalie des résultats d’épreuves de laboratoire (> 3 %) signalant une détérioration de grade 3 ou 4 par rapport aux données de départ était l’hyponatrémie.

Le tableau 8 présente un résumé des effets indésirables survenus chez ≥ 1 % des patients. Le tableau 14 résume les anomalies des résultats d’épreuves de laboratoire de grade 3 ou 4 signalant une détérioration par rapport aux données de départ chez ≥ 10 % des patients sous LIBTAYO.

Tableau 8 : Effets indésirables survenus chez ≥ 1 % des patients atteints d’un CBC durant l’étude 1620

Effets indésirables*

Classification par système et organe / Terme privilégié

Cémiplimab N = 132

Tous grades

N (%)

Grades 3-5

N (%) Troubles des systèmes sanguin et lymphatique Anémie 17 (12,9 %) 1 (0,8 %) Lymphopénie 5 (3,8 %) 2 (1,5 %) Troubles cardiaques Myocardite^a 2 (1,5 %) 2 (1,5 %) Troubles endocriniens Hypothyroïdie^b 12 (9,1 %) 0 Hyperthyroïdie 5 (3,8 %) 0 Insuffisance surrénale 3 (2,3 %) 2 (1,5 %) Thyroïdite 2 (1,5 %) 0 Troubles gastro-intestinaux

Diarrhée 33 (25,0 %) 0 Nausées 16 (12,1 %) 1 (0,8 %) Constipation 14 (10,6 %) 1 (0,8 %) Douleur abdominale^c 13 (9,8 %) 2 (1,5 %) Vomissements 10 (7,6 %) 0 Colite^d 9 (6,8 %) 6 (4,5 %) Sécheresse buccale

6 (4,5 %) 0 Ballonnement abdominal 4 (3,0 %) 0 Stomatite 2 (1,5 %) 0 Troubles généraux et anomalies au point d’administration

Fatigue^e 64 (48,5 %) 5 (3,8 %) Œdème^f 11 (8,3 %) 1 (0,8 %) Pyrexie 11 (8,3 %) 1 (0,8 %) Maladie pseudogrippale 7 (5,3 %) 0 Frissons 4 (3,0 %) 0 Troubles hépatobiliaires Hépatite^g 6 (4,5 %) 1 (0,8 %) Infections et infestations Infection des voies respiratoires supérieures^h 20 (15,2 %) 0 Infection des voies urinaires 16 (12,1 %) 3 (2,3 %) Éruption cutanée pustuleuse 2 (1,5 %) 0 Lésions, empoisonnement et complications

chirurgicales

Réaction liée à la perfusion 4 (3,0 %) 0 Investigations Diminution du poids 12 (9,1 %) 2 (1,5 %) Hausse de la créatinine sanguine 12 (9,1 %) 0 Hausse de l’alanine aminotransférase 6 (4,5 %) 0 Hausse de la créatine-phosphokinase 6 (4,5 %) 0 Hausse de l’aspartate aminotransférase 5 (3,8 %) 0 Hausse de la gamma-glutamyl-transférase 4 (3,0 %) 2 (1,5 %) Hausse de la thyréostimuline 3 (2,3 %) 0 Baisse du nombre de lymphocytes 2 (1,5 %) 0 Troubles du métabolisme et de la nutrition Diminution de l’appétit 19 (14,4 %) 2 (1,5 %)

Effets indésirables*

Classification par système et organe / Terme privilégié

Cémiplimab N = 132 Tous grades

N (%)

Grades 3-5

N (%)

Hyperglycémie 7 (5,3 %) 1 (0,8 %) Hyperkaliémie 5 (3,8 %) 1 (0,8 %) Troubles de l’appareil locomoteur et des tissus

conjonctifs

Douleur musculosquelettiqueⁱ 43 (32,6 %) 2 (1,5 %) Spasmes musculaires 6 (4,5 %) 0 Troubles du système nerveux Céphalées 16 (12,1 %) 2 (1,5 %) Étourdissements 13 (9,8 %) 0 Neuropathie périphérique^j 8 (6,1 %) 0 Troubles rénaux et urinaires Néphrite^k 6 (4,5 %) 1 (0,8 %) Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Dyspnée^l 15 (11,4 %) 0 Toux^m 11 (8,3 %) 0 Pneumonite 5 (3,8 %) 2 (1,5 %) Affections de la peau et du tissu sous-cutané Éruption cutanéeⁿ 29 (22,0 %) 1 (0,8 %) Prurit 26 (19,7 %) 0 Eczéma 10 (7,6 %) 0 Kératose sénile 9 (6,8 %) 0 Peau sèche 8 (6,1 %) 0 Troubles vasculaires Hypertension^o 14 (10,6 %) 6 (4,5 %) * Grades de toxicité établis selon la version 4.03 des CTCAE du NCI.

^a Le terme myocardite comprend myocardite auto-immune et myocardite d’origine immunitaire. ^b Le terme hypothyroïdie comprend hypothyroïdie et hypothyroïdie d’origine immunitaire. ^c Le terme douleur abdominale comprend douleur abdominale, douleur dans le haut de l’abdomen, douleur dans le bas de l’abdomen et douleur gastro-intestinale.

^d Le terme colite comprend colite, colite auto-immune et entérocolite.

^e Le terme fatigue comprend fatigue, asthénie et malaise.

^f Le terme œdème comprend œdème périphérique, enflure périphérique et enflure de la face. ^g Le terme hépatite comprend lésion hépatocellulaire, hépatite auto-immune et hépatite d’origine immunitaire. ^h Le terme infection des voies respiratoires supérieures comprend rhinopharyngite, infection virale des voies respiratoires supérieures, pharyngite, rhinite, sinusite et infection des voies respiratoires.

ⁱ Le terme douleur musculosquelettique comprend arthralgie, dorsalgie, myalgie, douleur aux membres, douleur musculosquelettique, douleur cervicale, raideur musculosquelettique, douleur thoracique musculosquelettique, gêne musculosquelettique et douleur rachidienne.

^j Le terme neuropathie périphérique comprend paresthésie, neuropathie motrice périphérique et neuropathie sensorielle périphérique.

^k Le terme néphrite comprend lésion rénale aiguë, insuffisance rénale, néphropathie toxique et dysfonction rénale.

^l Le terme dyspnée comprend dyspnée et dyspnée d’effort.

^m Le terme toux comprend toux et toux productive.

ⁿ Le terme éruption cutanée comprend éruption maculopapuleuse, éruption cutanée, dermatite, dermatite acnéiforme, érythème, éruption cutanée prurigineuse, dermatose bulleuse, dyshidrose, pemphigoïde, éruption cutanée érythémateuse et urticaire.

^o Le terme hypertension comprend hypertension et crise hypertensive.

Cancer du col de l’utérus (étude 1676)

L’innocuité de LIBTAYO a été évaluée chez 300 patientes atteintes d’un cancer du col de l’utérus récidivant ou métastatique au cours de l’étude 1676 (voir la section 14 Études cliniques). Les patientes ont reçu LIBTAYO à 350 mg toutes les 3 semaines (n = 300) ou la chimiothérapie par intraveineuse

choisie par l’investigateur (n = 290) parmi les schémas suivants : pemetrexed; topotécan ou irinotécan; gemcitabine; ou vinorelbine. Le traitement a duré 96 semaines pour les deux groupes, et s’est poursuivi jusqu’à la progression de la maladie ou l’apparition d’effets toxiques inacceptables, selon la première éventualité.

Le traitement par LIBTAYO a été abandonné de façon définitive en raison d’un événement indésirable, parmi lesquels la pneumonite (1,7 %), chez 9 % des patientes.

Des événements indésirables graves sont survenus chez 30 % des patientes ayant reçu LIBTAYO. L’événement indésirable grave survenu chez au moins 2 % des patientes recevant LIBTAYO était l’infection des voies urinaires.

L’administration de la dose de LIBTAYO a été retardée en raison d’un événement indésirable chez 25 % des patientes. Parmi les effets indésirables ayant entraîné le report de l’administration de la dose de LIBTAYO chez plus de 2 % des patientes, on compte l’anémie et l’infection des voies urinaires.

Les événements indésirables de grade 3 ou 4 les plus fréquents (signalés chez > 2 % des patientes) étaient les suivants : anémie, infection des voies urinaires, hypokaliémie, asthénie et hydronéphrose. Les anomalies des résultats d’épreuves de laboratoire signalant une détérioration par rapport au départ pour atteindre un grade 3 ou 4 les plus fréquentes (signalées chez > 3 % des patientes) étaient les suivantes : anémie, baisse du nombre de lymphocytes, hyponatrémie, hypokaliémie, hausse de l’aspartate aminotransférase, hausse de l’alanine aminotransférase, hausse de la phosphatase alcaline sanguine, hausse de la créatinine et hypoalbuminémie.

Le tableau 9 présente un résumé des effets indésirables survenus chez ≥ 1 % des patientes. Le tableau 15 résume les anomalies des résultats d’épreuves de laboratoire de grade 3 ou 4 signalant une détérioration par rapport aux données de départ chez ≥ 10 % des patientes sous LIBTAYO.

Tableau 9 : Effets indésirables survenus chez ≥ 1 % des patientes atteintes d’un cancer du col de l’utérus durant l’étude 1676

Effets indésirables*

Classification par système et organe / Terme

privilégié

Cémiplimab

N = 300

Chimiothérapie

N = 290

Tous grades

N (%)

Grades 3-5

N (%)

Tous grades

N (%)

Grades 3-5

N (%) Troubles des systèmes sanguin et lymphatique Anémie 75 (25,0 %) 36 (12,0 %) 129 (44,5 %) 78 (26,9 %) Neutropénie 6 (2,0 %) 3 (1,0 %) 44 (15,2 %) 26 (9,0 %) Troubles endocriniens Hypothyroïdie 18 (6,0 %) 1 (0,3 %) 0 0 Hyperthyroïdie 9 (3,0 %) 0 0 0 Troubles gastro-intestinaux

Nausées 55 (18,3 %) 1 (0,3 %) 97 (33,4 %) 6 (2,1 %) Vomissements 48 (16,0 %) 2 (0,7 %) 68 (23,4 %) 7 (2,4 %) Douleur abdominale^a 45 (15,0 %) 4 (1,3 %) 53 (18,3 %) 5 (1,7 %) Constipation 45 (15,0 %) 0 59 (20,3 %) 1 (0,3 %) Diarrhée 32 (10,7 %) 3 (1,0 %) 39 (13,4 %) 4 (1,4 %) Stomatite 12 (4,0 %) 1 (0,3 %) 22 (7,6 %) 3 (1,0 %) Reflux gastro-œsophagien 7 (2,3 %) 0 3 (1,0 %) 0 Colite 5 (1,7 %) 1 (0,3 %) 0 0 Sécheresse buccale 4 (1,3 %) 0 2 (0,7 %) 0 Troubles généraux et anomalies au point d’administration Fatigue^b 83 (27,7 %) 11 (3,7 %) 97 (33,4 %) 8 (2,8 %) Pyrexie^c 40 (13,3 %) 1 (0,3 %) 65 (22,4 %) 0 Maladie pseudogrippale 6 (2,0 %) 1 (0,3 %) 7 (2,4 %) 0 Frissons 4 (1,3 %) 0 2 (0,7 %) 0 Troubles hépatobiliaires Hépatite^d 12 (4,0 %) 11 (3,7 %) 2 (0,7 %) 1 (0,3 %) Lésions, empoisonnement et complications

chirurgicales

Réaction liée à la perfusion 8 (2,7 %) 0 13 (4,5 %) 1 (0,3 %) Investigations Hausse de la créatinine sanguine 20 (6,7 %) 4 (1,3 %) 17 (5,9 %) 1 (0,3 %) Diminution du poids 14 (4,7 %) 3 (1,0 %) 11 (3,8 %) 1 (0,3 %) Hausse de l’alanine aminotransférase 13 (4,3 %) 2 (0,7 %) 20 (6,9 %) 2 (0,7 %) Hausse de l’aspartate aminotransférase 12 (4,0 %) 2 (0,7 %) 19 (6,6 %) 0 Hausse de la phosphatase alcaline sanguine 12 (4,0 %) 4 (1,3 %) 14 (4,8 %) 2 (0,7 %) Hausse de la gamma-glutamyl-transférase 7 (2,3 %) 0 6 (2,1 %) 1 (0,3 %) Diminution du nombre de plaquettes 3 (1,0 %) 2 (0,7 %) 14 (4,8 %) 5 (1,7 %) Troubles du métabolisme et de la nutrition Diminution de l’appétit 45 (15,0 %) 1 (0,3 %) 46 (15,9 %) 2 (0,7 %) Troubles de l’appareil locomoteur et des tissus conjonctifs

Douleur musculosquelettique^e 72 (24,0 %) 6 (2,0 %) 54 (18,6 %) 4 (1,4 %) Troubles du système nerveux Céphalées 22 (7,3 %) 1 (0,3 %) 17 (5,9 %) 0 Étourdissements 12 (4,0 %) 0 12 (4,1 %) 0 Troubles rénaux et urinaires Néphrite^f 11 (3,7 %) 3 (1,0 %) 11 (3,8 %) 2 (0,7 %) Protéinurie 3 (1,0 %) 2 (0,7 %) 2 (0,7 %) 0 Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Effets indésirables*

Classification par système et organe / Terme

privilégié

Cémiplimab

N = 300

Chimiothérapie

N = 290

Tous grades

N (%)

Grades 3-5

N (%)

Tous grades

N (%)

Grades 3-5

N (%)

Dyspnée^g 28 (9,3 %) 5 (1,7 %) 18 (6,2 %) 1 (0,3 %) Pneumonite^h 7 (2,3 %) 2 (0,7 %) 2 (0,7 %) 1 (0,3 %) Affections de la peau et du tissu sous-cutané Éruption cutanéeⁱ 37 (12,3 %) 5 (1,7 %) 28 (9,7 %) 0 Prurit 16 (5,3 %) 0 15 (5,2 %) 1 (0,3 %) Peau sèche 10 (3,3 %) 0 0 0 * Grades de toxicité établis selon la version 4.03 des CTCAE du NCI.

^a Le terme douleur abdominale comprend douleur abdominale, douleur abdominale haute, douleur abdominale basse et gêne abdominale.

^b Le terme fatigue comprend fatigue, asthénie et malaise.

^c Le terme pyrexie comprend pyrexie, hyperthermie et hyperpyrexie.

^d Le terme hépatite comprend hépatite auto-immune, hépatite d’origine immunitaire, insuffisance hépatique, anomalies de la fonction hépatique, hépatite, hépatotoxicité, lésion hépatique causée par le médicament et lésion hépatocellulaire. ^e Le terme douleur musculosquelettique comprend dorsalgie, arthralgie, douleur aux membres, myalgie, douleur cervicale, douleur thoracique musculosquelettique, douleur osseuse, douleur musculosquelettique et douleur rachidienne. ^f Le terme néphrite comprend lésion rénale aiguë, insuffisance rénale, néphrite et atteinte rénale. ^g Le terme dyspnée comprend dyspnée et dyspnée d’effort.

^h Le terme pneumonite comprend pneumonite et pneumopathie interstitielle.

ⁱ Le terme éruption cutanée comprend éruption cutanée, éruption maculopapuleuse, dermatite, éruption cutanée prurigineuse, urticaire, dermatite allergique, dermatose bulleuse, dermatite exfoliatrice généralisée, érythème, érythème polymorphe, éruption cutanée érythémateuse, éruption maculaire, éruption papuleuse, effets toxiques cutanés et dermatite acnéiforme.

Description d’effets indésirables d’intérêt (Monothérapie; études 1423, 1540, 1620, 1624 et 1676)

Les données sur les effets indésirables d’intérêt suivants reflètent l’analyse des données groupées sur l’exposition à LIBTAYO de 1281 patients atteints de tumeurs solides avancées traités en monothérapie dans le cadre de cinq études cliniques (Monothérapie; études 1423, 1540, 1620, 1624 et 1676). Les effets indésirables d’origine immunitaire retenus ont été définis comme étant d’éventuels effets indésirables d’origine immunitaire devant être traités au moyen de corticostéroïdes à action générale ou d’autres immunosuppresseurs, ou des événements constituant des endocrinopathies d’origine immunitaire. Dans les sections qui suivent, on entend, par corticostéroïdes à forte dose, une dose ≥ 40 mg/jour de prednisone ou l’équivalent.

Ces effets indésirables d’intérêt étaient les mêmes, que LIBTAYO ait été administré en monothérapie chez les patients atteints de tumeurs solides avancées, en monothérapie dans un contexte de traitement adjuvant ou en association avec une chimiothérapie à base de sels de platine.

Effets indésirables d’origine immunitaire

(voir les sections 4 Posologie et administration , Tableau 2 et 7 7 Mises en garde et précautions).

Pneumonite d’origine immunitaire

On a dénombré 30 cas (2,7 %) de pneumonite d’origine immunitaire parmi les 1116 patients traités par LIBTAYO (y compris 4 cas [0,4 %] de grade 4 et 6 cas [0,5 %] de grade 3), dont 15 (1,3 %) ont commandé l’arrêt définitif du traitement par LIBTAYO. Vingt-cinq des 30 patients (83,3 %) ont reçu des corticostéroïdes à forte dose, sur une durée médiane de 12 jours (plage : de 1 jour à 5,9 mois). Lors de la collecte des données, 18 des 30 cas (60,0 %) de pneumonite s’étaient résolus.

Colite d’origine immunitaire

On a dénombré 23 cas (2,1 %) de diarrhée ou de colite d’origine immunitaire parmi les 1116 patients traités par LIBTAYO (y compris 9 cas [0,8 %] de grade 3), dont 5 (0,4 %) ont commandé l’arrêt définitif du traitement par LIBTAYO. Dix-huit patients (78,3 %) atteints de diarrhée ou de colite d’origine immunitaire ont reçu des corticostéroïdes à forte dose, sur une durée médiane de 27 jours (plage : de 2 jours à 5,2 mois). Lors de la collecte des données, 13 des 23 cas (57 %) de diarrhée ou de colite d’origine immunitaire s’étaient résolus.

Hépatite d’origine immunitaire

On a dénombré 27 cas (2,4 %) d’hépatite immunitaire parmi les 1116 patients traités par LIBTAYO (y compris 1 cas [< 0,1 %] de grade 5, 4 cas [0,4 %] de grade 4 et 19 cas [1,7 %] de grade 3), dont 18 (1,6 %) ont commandé l’arrêt définitif du traitement par LIBTAYO. Vingt-trois patients (85,2 %) atteints d’hépatite d’origine immunitaire ont reçu des corticostéroïdes à forte dose, sur une durée médiane de 26 jours (plage : de 6 jours à 3,1 mois). Lors de la collecte des données, 9 des 27 cas (33,3 %) d’hépatite s’étaient résolus.

Endocrinopathies d’origine immunitaire

On a dénombré 79 cas (7,1 %) d’hypothyroïdie d’origine immunitaire parmi les 1116 patients traités par LIBTAYO, y compris 1 cas (< 0,1 %) de grade 3. L’hypothyroïdie a mené à l’arrêt définitif du traitement par LIBTAYO chez 3 des 1116 patients (0,3 %). Lors de la collecte des données, 5 des 79 cas (6,3 %) d’hypothyroïdie s’étaient résolus.

On a dénombré 36 cas (3,2 %) d’hyperthyroïdie parmi les 1116 patients traités par LIBTAYO (y compris 11 cas [1,0 %] de grade 2); aucun d’entre eux n’a commandé l’arrêt définitif du traitement par LIBTAYO. Lors de la collecte des données, 19 des 36 cas (52,8 %) d’hyperthyroïdie s’étaient résolus.

On a dénombré 6 cas (0,5 %) de thyroïdite parmi les 1116 patients traités par LIBTAYO (y compris 3 cas [0,3 %] de grade 2); aucun d’entre eux n’a commandé l’arrêt définitif du traitement par LIBTAYO. Lors de la collecte des données, 1 des 6 cas (16,7 %) de thyroïdite s’était résolu.

On a dénombré 3 cas (0,3 %) d’insuffisance surrénale parmi les 1116 patients traités par LIBTAYO (y compris 3 cas [0,3 %] de grade 3), dont 1 cas (< 0,1 %) ayant mené à l’arrêt définitif du traitement par LIBTAYO. Les trois patients (100 %) ont reçu une corticothérapie générale. Lors de la collecte des données, aucun des cas d’insuffisance surrénale ne s’était résolu.

On a dénombré 3 cas (0,3 %) d’hypophysite parmi les 1116 patients traités par LIBTAYO (y compris 2 cas [0,2 %] de grade 3), dont 1 cas (< 0,1 %) ayant mené à l’arrêt définitif du traitement par LIBTAYO. Deux des trois patients (66,7 %) ont reçu une corticothérapie générale. Lors de la collecte des données, un des trois cas (33,3 %) d’hypophysite s’était résolu.

On a dénombré 1 cas (< 0,1 %) de diabète de type 1 de grade 4 parmi les 1116 patients traités par LIBTAYO.

Effets indésirables cutanés d’origine immunitaire

On a dénombré 18 cas (1,6 %) d’effets indésirables cutanés d’origine immunitaire parmi les 1116 patients traités par LIBTAYO (y compris 8 cas [0,7 %] de grade 3), dont 1 (< 0,1 %) a commandé l’arrêt définitif du traitement par LIBTAYO. Douze patients (66,7 %) ont reçu une corticothérapie à forte

dose sur une période médiane de 9 jours (plage : de 1 jour à 2,6 mois). Lors de la collecte des données, 13 des 18 cas (72,2 %) d’effets indésirables cutanés s’étaient résolus.

Néphrite d’origine immunitaire

On a dénombré 7 cas (0,6 %) de néphrite d’origine immunitaire parmi les 1116 patients traités par LIBTAYO (y compris 1 cas [< 0,1 %] de grade 5 et 1 cas [< 0,1 %] de grade 3), dont 2 (0,2 %) ont mené à l’arrêt définitif du traitement par LIBTAYO. Six patients (85,7 %) ont reçu une corticothérapie à forte dose sur une période médiane de 16 jours (plage : de 3 jours à 1,3 mois). Lors de la collecte des données, 5 des 7 cas (71,4 %) de néphrite s’étaient résolus.

Autres effets indésirables d’origine immunitaire

Les effets indésirables d’origine immunitaire suivants, qui se sont révélés significatifs sur le plan clinique, sont survenus chez moins de 1 % des 1116 porteurs de tumeurs solides avancés traités par LIBTAYO en monothérapie lors des essais cliniques. Il s’agissait d’effets de grade 3, à moins d’indication contraire.

Troubles du système nerveux : méningite aseptique, encéphalomyélite paranéoplasique (grade 5), polyradiculoneuropathie démyélinisante inflammatoire chronique, encéphalite, myasthénie grave, neuropathie périphérique^a

Troubles cardiaques : myocardite^b (grade 5), péricardite^c

Troubles immunitaires : thrombocytopénie immunologique

Troubles de l’appareil locomoteur et des tissus conjonctifs : arthralgie, arthrite^d, faiblesse musculaire, myalgie, myosite^e, pseudopolyarthrite rhizomélique, syndrome de Sjögren

Troubles oculaires : kératite

Troubles gastro-intestinaux : stomatite, pancréatite (grade 4)^f

a. Comprend la névrite, la neuropathie périphérique et la neuropathie multiple.

b. Comprend la myocardite auto-immune et la myocardite.

c. Comprend la péricardite auto-immune et la péricardite.

d. Comprend l’arthrite et la polyarthrite.

e. Comprend la myosite et la dermatomyosite.

f. Comprend la pancréatite et la pancréatite d’origine immunitaire. Comprend des cas ne faisant pas partie de l’ensemble des données de l’innocuité regroupées, la fréquence ne peut donc pas être estimée.

Les autres effets indésirables d’origine immunitaire suivants ont été observés chez les patients ayant reçu un traitement d’association lors des essais cliniques : vascularite, syndrome de Guillain-Barré, inflammation du système nerveux central et méningite (grade 4); dans tous les cas, la fréquence était rare (de ≥ 1/10 000 à < 1/1000).

Réactions liées à la perfusion

Parmi les 1116 patients traités par LIBTAYO, 83 (7,4 %) ont présenté une réaction liée à la perfusion, dont 1 cas (< 0,1 %) était de grade 3. Les plus fréquents symptômes observés en cas de réaction liée à la perfusion étaient les nausées, la pyrexie et les vomissements.

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques

Carcinome épidermoïde cutané (CEC) (études 1423 et 1540)

Liste 1a: Effets indésirables survenus chez ≤ 1 % des patients atteints d’un carcinome épidermoïde cutané avancé lors des études 1423 et 1540

Troubles cardiaques : myocardite auto-immune

Troubles endocriniens : insuffisance surrénalienne, hypophysite

Infections et infestations : méningite

Troubles musculo-squelettiques et des tissus conjonctifs : syndrome de Sjogren

Troubles du système nerveux : polyradiculoneurophatie démyélinisante inflammatoire chronique

Troubles rénaux et urinaires : néphropathie

Liste 2b : Effets indésirables survenus chez < 1 % des patients atteints d’un carcinome squameux cutané avancé dans l’étude 1540

Dans l’analyse finale de l’étude 1540 (n = 358), d’autres effets indésirables observés chez ≤ 1 % des patients atteints d’un CEC avancé se déclinaient comme suit :

Troubles cardiaques : myocardite, péricardite

Troubles endocriniens : Thyroïdite, insuffisance surrénalienne

Troubles gastro-intestinaux : stomatite, gastrite à médiation immunitaire

Troubles musculosquelettiques et des tissus conjonctifs : myosite, myalgie, arthrite^a, polymyalgie rhumatismale

Troubles du système nerveux : encéphalite, méningite aseptique, neuropathie périphérique^b

Troubles rénaux et urinaires : néphrite à médiation immunitaire^c

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : prurit

a. comprend la polyarthrite, l’arthrite, l’arthrite à médiation immunitaire

b. comprend la neuropathie périphérique, la neuropathie sensorielle périphérique, la névrite c. comprend la néphrite et l’augmentation de la créatinine sanguine

Cancer du poumon non à petites cellules (étude 1624) ꟷ en monothérapie

Liste 3 : Effets indésirables survenus chez < 1 % des patients atteints d’un CPNPC localement avancé ou métastatique lors de l’étude 1624

Troubles cardiaques : myocardite^a

Troubles endocriniens : thyroïdite^b, hypophysite, hausse de la thyréostimuline

Troubles gastro-intestinaux : stomatite

Troubles hépatobiliaires : hausse de la phosphatase alcaline

Troubles de l’appareil locomoteur et des tissus conjonctifs : arthrite^c, myosite

Troubles du système nerveux : neuropathie périphérique^d

Troubles rénaux et urinaires : néphrite d’origine immunitaire^e

a. Comprend la myocardite auto-immune et la myocardite.

b. Comprend la thyroïdite et la thyroïdite auto-immune.

c. Comprend l’arthrite et la polyarthrite.

d. Comprend la neuropathie périphérique et la polyneuropathie.

e. Comprend la néphrite (grade 5), la lésion rénale aiguë et la hausse de la créatinine.

Cancer du poumon non à petites cellules (étude 16113) – en association avec une chimiothérapie à base de sels de platine

Liste 3 : Effets indésirables survenus chez moins de 1 % des patients atteints d’un CPNPC traité par

LIBTAYO en association avec une chimiothérapie à base de sels de platine dans le cadre de l’étude 16113

Troubles endocriniens : thyroïdite^a, diabète de type 1^b

Troubles du système immunitaire : réaction liée à la perfusion

Investigations : hausse du taux de gamma-glutamyl-transférase

a. Le terme thyroïdite comprend thyroïdite auto-immune et thyroïdite d’origine immunitaire. b. Le terme diabète de type 1 comprend diabète sucré.

Carcinome basocellulaire (étude 1620)

Liste 4 : Effets indésirables survenus chez < 1 % des patients atteints d’un carcinome basocellulaire lors de l’étude 1620

Troubles cardiaques : péricardite auto-immune

Troubles endocriniens : baisse de la thyréostimuline, hypophysite

Affections de la peau et du tissu sous-cutané : éruption maculopapuleuse, prurit

Cancer du col de l’utérus (étude 1676)

Liste 5 : Effets indésirables survenus chez < 1 % des patientes atteintes d’un cancer du col de l’utérus lors de l’étude 1676

Troubles cardiaques : péricardite auto-immune

Troubles endocriniens : thyroïdite, hausse de la thyréostimuline

Troubles de l’appareil locomoteur et des tissus conjonctifs : arthrite^a

Troubles rénaux et urinaires : néphrite d’origine immunitaire^b

a. Comprend l’arthrite et la polyarthrite.

b. Comprend la néphrite et la lésion rénale aiguë.

Traitement adjuvant du CEC (étude 1788)

Liste 6 : Effets indésirables survenus chez < 1 % des patients atteints d’un carcinome épidermoïde cutané avancé dans l’étude 1788

Troubles endocriniens : hypothyroïdie

Troubles gastro-intestinaux : colite

Affections de la peau et du tissu sous-cutané : dermatite d’origine immunitaire, pemphigoïde, éruption cutanée

Troubles cardiaques : myocardite

Troubles hépatobiliaires : hépatite d’origine immunitaire

Troubles de l’appareil locomoteur et des tissus conjonctifs : myosite

Troubles rénaux et urinaires : lésion rénale aiguë

Troubles vasculaires : hypertension8.4 Résultats anormaux aux examens de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives

Conclusions des essais cliniques

Carcinome épidermoïde cutané (études 1423 et 1540)

Tableau 10 : Principales anomalies des résultats d’épreuves de laboratoire relevées durant le traitement chez ≥ 15 % des patients atteints d’un CEC avancé durant les études 1423 et 1540

* Anomalie de novo ou accentuation d’une anomalie relevée au départ

^† Les pourcentages reflètent le nombre de patients pour qui l’on disposait d’au moins une valeur mesurée en cours d’étude pour le paramètre en question.

Dans une mise à jour ultérieure des études 1423 et 1540 (N = 219), l’incidence des anomalies biologiques avait augmenté : hausse de l’aspartate aminotransférase [tous grades : 48/215 (22,3 %), grade 3+ : 5/215 (2,3 %)], hausse de la créatinine [tous grades : 174/216 (80,6 %), grade 3+ : 2/216 (0,9 %)], anémie [tous grades : 91/216 (42,1 %), grade 3+ : 10/216 (4,6 %)]. Les anomalies biologiques suivantes survenues pendant le traitement ont également été observées chez > 15 % des patients atteints d’un CEC avancé : hypoalbuminémie [tous grades : 70/216 (32,4 %), grade 3+ : 2/216 (0,9 %)], hyponatrémie [tous grades : 61/216 (28,2 %), grade 3+ : 10/216 (4,6 %)], hypophosphatémie [tous grades : 53/215 (24,7 %), grade 3+ : 9/215 (4,2 %)], hypocalcémie (taux de calcium non corrigé) [tous grades : 47/216 (21,8 %), grade 3+ : 0/216 (0 %)], hyperkaliémie [tous grades : 44/216 (20,4 %), grade 3+ : 2/216 (0,9 %)], hypokaliémie [tous grades : 39/216 (18,1 %), grade 3+ : 1/216 (0,5 %)], temps de thromboplastine partielle [tous grades : 32/177 (18,1 %), grade 3+ : 1/177 (0,6 %)] et hausse de l’alanine aminotransférase (tous grades : 37/216 (17,1 %), grade 3+ : 1/216 (0,5 %)].

Traitement adjuvant du CEC à risque élevé - étude C-POST (étude 1788)

Tableau 11 : Détérioration des valeurs des épreuves de laboratoire par rapport aux valeurs initiales chez

≥ 10 % des patients atteints d’un CEC à risque élevé traités par LIBTAYO dans l’étude C-POST (étude 1788)

Grades de toxicité établis selon la version 5 des CTCAE du NCI.

^† Les pourcentages reflètent le nombre de patients pour qui l’on disposait d’au moins une valeur mesurée en cours d’étude pour le paramètre en question.

Cancer du poumon non à petites cellules (étude 1624) ꟷ en monothérapie

Tableau 12 : Anomalies biologiques observées chez ≥ 10 % des patients atteints d’un CPNPC localement avancé ou métastatique lors de l’étude 1624

* Grades de toxicité établis selon la version 4.03 des CTCAE du NCI.

Cancer du poumon non à petites cellules (étude 16113) – en association avec une chimiothérapie à base de sels de platine

Tableau 13 : Anomalies biologiques observées chez ≥ 10 % des patients atteints d’un CPNPC traité par

LIBTAYO en association avec une chimiothérapie lors de l’étude 16113

* Grades de toxicité établis selon la version 4.03 des CTCAE du NCI, sauf pour la créatinine dont le grade a été établi selon la version 5.0 des CTCAE du NCI.

Carcinome basocellulaire (étude 1620)

Tableau 14 : Anomalies biologiques observées chez ≥ 10 % des patients atteints d’un CBC lors de l’étude

1620

* Grades de toxicité établis selon la version 4.03 des CTCAE du NCI, sauf pour la créatinine dont le grade a été établi selon la version 5.0 des CTCAE du NCI.

Cancer du col de l’utérus (étude 1676)

Tableau 15 : Anomalies biologiques observées chez ≥ 10 % des patientes atteintes d’un cancer du col de l’utérus lors de l’étude 1676

* Grades de toxicité établis selon la version 4.03 des CTCAE du NCI.

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation

Les effets indésirables indiqués ci-dessous ont été rapportés depuis que LIBTAYO est homologué. Comme ces effets indésirables sont signalés à l’initiative d’une population de taille incertaine, il n’est pas toujours possible d’estimer leur fréquence de façon fiable ni d’établir un lien de causalité avec l’exposition au médicament (voir la section 7 7 Mises en garde et précautions, le cas échéant).

Trouble du système immunitaire : rejet d’un organe greffé

Troubles sanguins et du système lymphatique : LHH

Trouble locomoteur : myosite

Troubles oculaires : uvéite

9 Interactions médicamenteuses

Aucune étude d’interaction médicamenteuse n’a été menée avec le cémiplimab.

L’utilisation d’immunosuppresseurs ou de corticostéroïdes à action générale avant de commencer le traitement par LIBTAYO doit être évitée en raison du risque potentiel d’interférence avec l’activité pharmacodynamique et l’efficacité de LIBTAYO. Cependant, des corticostéroïdes à action générale ou d’autres immunosuppresseurs peuvent être utilisés après le début du traitement par LIBTAYO pour traiter les effets indésirables d’origine immunitaire (voir la section Error! Reference source not found. Error! Reference source not found.). Les corticostéroïdes peuvent également être utilisés en prémédication, lorsque LIBTAYO est utilisé en association avec la chimiothérapie, en prophylaxie antiémétique et/ou pour soulager les effets indésirables liés à la chimiothérapie.

10 Pharmacologie clinique

10.1 Mode d’action

Le cémiplimab, un anticorps monoclonal entièrement humain de type IgG4 (immunoglobuline G4), se lie au récepteur de la protéine PD-1 (programmed cell death 1) sur les lymphocytes T pour bloquer l’interaction entre la protéine et ses ligands, s’opposant ainsi à l’inhibition de la réponse immunitaire – et donc de la réponse antitumorale – médiée par la voie de signalisation PD-1/PD-L1(2). Dans des modèles tumoraux syngéniques murins, l’inhibition de la PD-1 s’est traduite par une réduction de la croissance tumorale.

10.2 Pharmacodynamie

Aucune relation exposition-réponse n’a été trouvée chez les patients traités par cémiplimab en monothérapie et en association avec la chimiothérapie pour tous les critères d’évaluation de l’efficacité et de l’innocuité chez les patients atteints de CPNPC.

10.3 Pharmacocinétique

On a groupé des données sur les concentrations du cémiplimab dans le cadre d’une analyse pharmacocinétique (PK) de population chez 1063 porteurs de divers types de tumeurs solides qui étaient atteints d’un CEC, d’un CBC, d’un CPNPC ou d’un cancer du col de l’utérus et qui ont reçu un traitement par le cémiplimab. Aux schémas posologiques de 1 mg/kg à 10 mg/kg administrés toutes les 2 semaines par voie intraveineuse et de 350 mg toutes les 3 semaines, la pharmacocinétique du cémiplimab était linéaire et proportionnelle à la dose, ce qui porte à croire à la présence d’une saturation des voies métaboliques générales médiées par la cible pendant l’intervalle posologique.

L’administration de doses de 350 mg toutes les 3 semaines a produit une concentration moyenne (CV en %) à l’état d’équilibre s’inscrivant entre 171 mg/L (C_max) (27,1 %) et 59 mg/L (C_min) (47,1 %). L’état d’équilibre est atteint au bout d’environ 4 mois. À l’état d’équilibre, l’exposition au cémiplimab des patients atteints de tumeurs solides est similaire entre les schémas 350 mg toutes les 3 semaines et 3 mg/kg toutes les 2 semaines.

Tableau 16 : Résumé des paramètres pharmacocinétiques de LIBTAYO pour plusieurs types de tumeurs^a

Les paramètres sont présentés sous forme de valeurs moyennes géométriques (CV en %) à l’aide de l’analyse pharmacocinétique de population.

Abréviations : ASC – aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps sur un intervalle posologique de 3 semaines à l’état d’équilibre; C_max – concentration maximale; C_min – concentration minimale; T_max – temps nécessaire pour atteindre la C_max; t½ – demi-vie d’élimination terminale; CL – clairance; Vd – volume de distribution.

^a Tumeurs solides, CEC, CBC, CPNPC

^b Le cémiplimab est administré par voie i.v. et les concentrations maximales sont généralement atteintes à la fin de la perfusion.

Absorption

Le cémiplimab est administré par voie i.v. et est donc immédiatement et complètement biodisponible.

Distribution

D’après les résultats de l’analyse pharmacocinétique de population, le paramètre volume de distribution du cémiplimab à l’état d’équilibre est de 5,9 L.

Métabolisme

Le cémiplimab est entièrement métabolisé par protéolyse sans formation de métabolites actifs.

Élimination

D’après les résultats de l’analyse pharmacocinétique de population, le cémiplimab a une clairance (CV %) d’environ 0,25 L/jour (40,9 %) après la première dose. Le paramètre clairance totale semble baisser d’à peu près 11 % au fil du temps, donnant lieu à un paramètre clairance à l’état d’équilibre de 0,22 L/jour (43,7 %). La demi-vie (CV %) à l’état d’équilibre est estimée à 22 jours (41,9 %).

Populations et états pathologiques particuliers

D’après les résultats d’une analyse pharmacocinétique de population, les facteurs suivants n’ont pas d’effet clinique notable sur l’exposition au cémiplimab : âge (de 27 à 96 ans), sexe, poids corporel (de 31 à 172 kg, race (blanche, noire, asiatique), type de cancer, taux d’albumine (de 20 à 93 g/L), insuffisance rénale (CLcr de 30 à 89 mL/min) ou insuffisance hépatique légère (bilirubine totale ˃ 1 à 1,5 fois la LSN).

• Insuffisance hépatique : On a évalué l’effet d’une atteinte hépatique sur l’exposition à LIBTAYO dans le cadre d’une analyse pharmacocinétique de population menée auprès de patients ayant une insuffisance hépatique légère (n = 22) (bilirubine totale > 1 à 1,5 fois la limite supérieure de la normale [LSN], sans égard à l’AST) ou une insuffisance hépatique modérée (n = 3) (bilirubine totale > 1,5 à 3 fois la LSN, sans égard à l’AST). Aucune différence d’importance clinique n’a été notée entre les patients ayant une insuffisance hépatique légère ou modérée et ceux dont la fonction hépatique était normale quant à l’exposition à LIBTAYO. LIBTAYO n’a pas été évalué en présence d’une atteinte hépatique grave.
• Insuffisance rénale : On a évalué l’effet d’une atteinte rénale sur l’exposition à LIBTAYO dans le cadre d’une analyse pharmacocinétique de population menée auprès de patients ayant une insuffisance rénale légère (ClCr de 60 à 89 mL/min; n = 396), modérée (ClCr de 30 à 59 mL/min; n = 166) ou grave (ClCr de 15 à 29 mL/min; n = 7). Aucune différence d’importance clinique n’a été notée entre les patients ayant une insuffisance rénale et ceux dont la fonction rénale était normale quant à l’exposition à LIBTAYO.

• Enfants et adolescents :

  L’efficacité, l’innocuité et la pharmacocinétique de LIBTAYO en monothérapie (Partie 1) ou en association avec la radiothérapie (Partie 2) ont été évaluées, mais sans être établies, dans un essai clinique multicentrique et ouvert mené en deux parties (étude 1690, NCT03690869) auprès de 49 patients pédiatriques (âgés de 1 à 17 ans) présentant des tumeurs solides ou du système nerveux central (SNC) récidivantes ou réfractaires, ou des tumeurs du SNC récemment diagnostiquées (y compris un gliome pontique intrinsèque diffus [diffuse intrinsic pontine glioma, DIPG], un gliome de haut grade [HGG] récemment diagnostiqué ou un HGG récidivant). LIBTAYO a été administré à raison de 3 mg/kg ou 4,5 mg/kg au moyen d’une perfusion intraveineuse de 30 minutes toutes les 2 semaines. Aucun nouveau signal d’innocuité n’a été identifié chez les patients pédiatriques. La C_min et la C_max médianes du cémiplimab chez les patients pédiatriques étaient comprises dans la plage précédemment observée chez les patients adultes recevant 350 mg par voie intraveineuse toutes les 3 semaines.

10.4 Immunogénicité

Comme pour toute protéine thérapeutique, un risque d’immunogénicité est associé à l’administration de LIBTAYO. On a évalué l’immunogénicité de LIBTAYO chez 1784 patients traités par cet agent. On a observé la formation d’anticorps anti-cémiplimab pendant le traitement chez environ 2,4 % des patients, et la production d’anticorps s’est révélée persistante chez environ 0,2 % d’entre eux. Aucune

donnée n’a démontré de modification du profil pharmacocinétique avec l’apparition des anticorps dirigés contre le cémiplimab.

La qualité des données sur l’immunogénicité dépend fortement de la sensibilité et de la spécificité de l’analyse, ainsi que d’autres facteurs. De plus, l’incidence observée de positivité des anticorps dans un essai peut être influencée par plusieurs facteurs, notamment la manipulation de l’échantillon, le moment du prélèvement de l’échantillon, les médicaments concomitants et la maladie sous-jacente. Pour ces raisons, la comparaison de l’incidence des anticorps dirigés contre le cémiplimab avec l’incidence des anticorps à d’autres produits peut être trompeuse.

11 Conservation, stabilité et mise au rebut

Conserver LIBTAYO (cémiplimab pour injection) entre 2 et 8 °C.

Conserver LIBTAYO à l’abri de la lumière dans sa boîte d’origine jusqu’au moment de l’utiliser.

Ne pas congeler. Ne pas agiter.

Ne pas utiliser au-delà de la date de péremption imprimée sur l’emballage et le contenant.

Pour les conditions de conservation après la reconstitution ou la dilution du médicament, voir la section 4 Posologie et administration .

12 Instructions particulières de manipulation du produit

LIBTAYO ne contient pas d’agent de conservation.

Une fois le flacon ouvert, LIBTAYO doit être dilué et perfusé immédiatement (voir la section 4 Posologie et administration , 4.3 Reconstitution).

Tout médicament inutilisé ou déchet médical doit être jeté conformément aux règlements locaux.

Partie 2 : Renseignements scientifiques

13 Renseignements pharmaceutiques

Substance médicamenteuse

Dénomination commune de la

ou des substances

médicamenteuses :

Cémiplimab pour injection

Formule moléculaire : C₆₃₈₀H₉₈₀₈N₁₆₈₈O₂₀₀₀S₄₄

Masse moléculaire : 143 567,1 Da

Structure : Le cémiplimab (isotype IgG4) est un hétérotétramère covalent constitué de deux chaînes lourdes humaines liées par des ponts disulfures, chacune étant liée par un pont disulfure à une chaîne légère kappa humaine.

Propriétés physicochimiques : Solution transparente ou légèrement opalescente, incolore ou jaune pâle, essentiellement exempte de particules visibles

Caractéristiques du produit :

Le cémiplimab est un anticorps monoclonal humain recombinant de type immunoglobuline G4 (IgG4) produit à l’aide de la technologie de l’ADN recombinant à partir de la culture en suspension de cellules ovariennes de hamster chinois (CHO).

14 Études cliniques

14.1 Études cliniques par indication

Carcinome épidermoïde cutané

Carcinome épidermoïde cutané (CEC) métastatique ou localement avancé chez des patients qui ne sont pas admissibles à une intervention chirurgicale ou à une radiothérapie curatives.

Tableau 17 : Résumé des données démographiques des patients dans les études cliniques sur le carcinome épidermoïde cutané métastatique et localement avancé (études 1423 et 1540)

On a initialement évalué l’efficacité et l’innocuité de LIBTAYO chez des patients atteints d’un CEC métastatique (métastases ganglionnaires ou distantes) ou localement avancé non admissibles à une intervention chirurgicale ou à une radiothérapie d’intention curative lors de deux études prospectives multicentriques menées sans insu. L’étude 1423 comptait 397 patients porteurs de divers types de tumeurs solides avancées. Elle comprenait 26 patients atteints de CEC avancé (16 patients atteints de

CEC métastatique et 10 patients atteints de CEC localement avancé) qui ont été traités par cémiplimab en monothérapie. L’étude 1540 était une étude multicentrique ouverte qui avait inscrit 137 patients atteints de CEC avancé dans les groupes 1 à 3 : 59 patients atteints de CEC métastatique traités par LIBTAYO à 3 mg/kg toutes les 2 semaines (groupe 1), 55 patients atteints de CEC localement avancé au moment de la date limite de collecte des données traités par LIBTAYO à 3 mg/kg toutes les 2 semaines (groupe 2), 23 patients atteints de CEC métastatique traités par LIBTAYO à 350 mg toutes les 3 semaines (groupe 3).

Les deux études avaient comme motifs d’exclusion les suivants : maladie auto-immune ayant nécessité un traitement immunosuppresseur à action générale dans les 5 années précédentes; antécédents de greffe d’organe solide; traitement antérieur par un anti-PD-1/PD-L1 ou autre inhibiteur de point de contrôle immunitaire; infection par le VIH, hépatite B ou C; ou indice fonctionnel ECOG ≥ 2. Les patients présentant un carcinome épidermoïde anogénital ou touchant le vermillon de la lèvre n’étaient pas admissibles.

Les patients des deux études ont reçu LIBTAYO en perfusion intraveineuse de 30 minutes jusqu’à ce que la maladie évolue de façon manifeste ou jusqu’à la fin de la période de traitement prévue (3 mg/kg toutes les 2 semaines pendant 48 semaines dans l’étude 1423 ou pendant 96 semaines dans les groupes 1 et 2 de l’étude 1540; 350 mg toutes les 3 semaines pendant 54 semaines dans le groupe 3 de l’étude 1540), à moins d’effets toxiques inacceptables. À la discrétion de l’investigateur, le traitement pouvait se poursuivre lors des premiers stades de progression mesurable de la maladie. Les patients atteints d’un CEC localement avancé qui répondaient suffisamment au traitement étaient autorisés à subir une intervention chirurgicale à visée curative. La réponse tumorale était évaluée toutes les 8 ou 9 semaines. Le paramètre principal était le taux de réponse objective (TRO) confirmée, selon l’évaluation d’un comité central indépendant. Chez les porteurs d’un CEC sans lésions cibles visibles, le TRO était déterminé à l’aide des critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, version 1.1). En présence de lésions visibles (CEC localement avancé ou métastatique), le TRO était déterminé grâce à un paramètre composite reposant sur l’évaluation des données radiologiques par le comité indépendant (RECIST 1.1) et l’examen de clichés numériques (critères de l’Organisation mondiale de la Santé). Le paramètre secondaire clé était la durée de la réponse (DR). Les autres paramètres secondaires comportaient la survie sans progression (SSP), la survie globale (SG), le taux de réponse complète (RC) et le score au questionnaire à 30 items sur la qualité de vie de l’Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer (European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire-Core 30, EORTC QLQ-C30). L’analyse principale de l’efficacité pour chaque groupe a été menée lorsque tous les patients ont eu l’occasion de faire l’objet d’un suivi d’au moins 6 mois.

Les résultats sont présentés dans une analyse groupée des 26 patients atteints d’un CEC de l’étude 1423 (1 patient dans la cohorte d’augmentation progressive de la dose a reçu 1 mg/kg de cémiplimab toutes les 2 semaines), et des 82 patients de l’étude 1540 qui ont reçu 3 mg/kg de cémiplimab toutes les 2 semaines. Parmi ces 108 patients, 75 étaient atteints d’un CEC métastatique et 33 d’un CEC localement avancé, avec un âge médian de 71 ans (tranche : de 38 à 96). Trente-huit (35,2 %) patients avaient 75 ans ou plus. Quatre-vingt-douze (85,2 %) patients étaient de sexe masculin, et 105 (97,2 %) étaient de race blanche. L’indice fonctionnel ECOG était de 0 (42,6 %) ou de 1 (57,4 %). Cinquante pour cent (50 %) des patients avaient déjà reçu au moins 1 traitement anticancéreux à action générale, 96,3 % des patients avaient déjà reçu une intervention chirurgicale anticancéreuse, et 78,7 % des patients avaient déjà fait l’objet d’une radiothérapie. Parmi les patients atteints d’un CEC métastatique, 69,3 % avaient des métastases à distance; chez les autres 30,7 %, les métastases étaient confinées aux ganglions.

Les résultats initiaux sur l’efficacité sont présentés dans le tableau 18. Des taux de réponse objective (TRO) comparables ont été observés chez les patients atteints d’un CEC métastatique (46,7 %) et chez les patients atteints d’un CEC localement avancé (48,5 %). Lors de la collecte des données, le suivi médian des patients atteints d’un CEC avancé était de 8,9 mois, et la durée de réponse (DR) médiane n’avait pas été atteinte. Cinquante et un (47,2 %) des patients avaient obtenu une réponse complète (RC) ou une réponse partielle (RP). Lors de la collecte des données, quatre des patients ayant répondu au traitement avaient présenté une progression subséquente.

Tableau 18 : Résultats groupés des études 1423 et 1540 quant à l’efficacité – CEC métastatique, CEC localement avancé et données groupées

IC : intervalle de confiance; n.a. : valeur non atteinte; + : la réponse se maintenait lors de la dernière évaluation ^a Durée médiane du suivi – CEC métastatique : 8,1 mois (plage : 1,1 à 17,0); CEC localement avancé : 10,2 mois (plage : 0,8 à 16,7); CEC métastatique + localement avancé groupés : 8,9 mois (plage : 0,8 à 17,0)

^b N’inclut que les patients chez qui l’atteinte cutanée était complètement guérie; dans l’étude 1540, la réponse complète des patients atteints d’un CEC localement avancé devait être confirmée par biopsie.

^c 41 des 51 réponses se maintenaient lors de la dernière évaluation.

Mise à jour ultérieure :

Étude 1540

Parmi les 193 patients atteints d’un CEC avancé ayant pris part à l’étude 1540 ayant reçu LIBTAYO à raison de 3 mg/kg toutes les 2 semaines ou de 350 mg toutes les 3 semaines, 115 étaient atteints d’un CEC métastatique et 78 étaient atteints d’un CEC localement avancé. L’âge médian des patients était de 72 ans (38 à 96 ans); 83 % étaient des hommes et 97 % étaient de race blanche. Les patients affichaient un indice fonctionnel ECOG de 0 (45 %) ou de 1 (55 %); 34 % d’entre eux avaient déjà reçu au moins un traitement anticancéreux à action générale, 90 % d’entre eux avaient déjà subi une intervention chirurgicale anticancéreuse et 68 % d’entre eux avaient reçu une radiothérapie. Parmi les patients atteints d’un CEC métastatique, 77 % avaient des métastases à distance; chez les autres 23 %, les métastases étaient confinées aux ganglions.

Le tableau 19 ci-dessous montre que le délai médian d’obtention d’une réponse au traitement des patients était de 1,9 mois (plage : de 1,7 à 9,1 mois).

Les résultats sur l’efficacité des patients ayant reçu 3 mg/kg toutes les 2 semaines sont présentés dans le tableau 19.

Tableau 19 : Résultats de l’étude 1540 quant à l’efficacité : CEC métastatique, CEC localement avancé et données groupées des CEC

IC : intervalle de confiance; n.a. : valeur non atteinte; + : la réponse se maintenait lors de la dernière évaluation ^a Durée médiane du suivi – CEC métastatique : 16,5 mois (plage : 1,1 à 26,6); CEC localement avancé : 9,3 mois (plage : 0,8 à 27,9); CEC métastatique + localement avancé groupés : 11,1 mois (plage : 0,8 à 27,9)

^b N’inclut que les patients chez qui l’atteinte cutanée était complètement guérie; dans l’étude 1540, la réponse complète des patients atteints d’un CEC localement avancé devait être confirmée par biopsie.

^c Les données relatives aux CEC métastatiques correspondent aux résultats d’une analyse a posteriori d’une durée de suivi plus longue, réalisée après l’analyse primaire spécifiée au préalable.

Dans une cohorte supplémentaire de l’étude 1540, 56 patients ont reçu le cémiplimab par voie intraveineuse, à raison de 350 mg toutes les 3 semaines, pendant un maximum de 54 semaines. Au terme d’un suivi médian de 8,0 mois (plage : de 0,6 à 14,1 mois), le taux de réponse objective confirmé était de 41 % (23/56) (IC à 95 % : 28 à 55), et 65 % (15/23) des répondeurs affichaient une DR ≥ 6 mois.

Lors des analyses finales de l’étude 1540, les résultats d’efficacité demeurent cohérents avec les données précédemment rapportées.

Étude 1423

Parmi les 26 patients atteints d’un CEC ayant pris part à l’étude 1423, 16 étaient atteints d’un CEC métastatique et 10 étaient atteints d’un CEC localement avancé. L’âge médian des patients était de 73 ans (52 à 88 ans); 81 % étaient des hommes et 92 % étaient de race blanche. Les patients affichaient un indice fonctionnel ECOG de 0 (38 %) ou de 1 (62 %); 58 % d’entre eux avaient déjà reçu au moins un traitement anticancéreux à action générale, 92 % d’entre eux avaient déjà subi une intervention chirurgicale anticancéreuse, et 81 % d’entre eux avaient déjà reçu une radiothérapie. Les patients atteints d’un CEC métastatique ont tous été traités à raison de 3 mg/kg toutes les 2 semaines, sauf un qui a reçu la dose de 1 mg/kg.

Au terme d’un suivi médian de 13,3 mois (plage : 1,1 à 21,0 mois), le taux de réponse objective confirmé (IC à 95 % : 29,9 à 70,1) était de 50 % (13/26) pour l’ensemble des 26 patients atteints d’un CEC (métastatique ou localement avancé); il s’agissait d’une RP dans tous les cas. La DR médiane n’a pas été atteinte (plage : 1 à 20,3 mois).

Le délai médian avant la réponse de tous les patients ayant répondu au traitement était de 1,9 mois (intervalle : 1,7 à 7,3 mois) et 85 % (11/13) des patients ayant répondu au traitement présentaient une DR ≥ 6 mois.

Carcinome épidermoïde cutané (CEC) à risque élevé

Traitement adjuvant du CEC à risque élevé (étude 1788/C-POST)

Tableau 20 : Résumé des données démographiques des patients dans les études cliniques menées dans le contexte du traitement adjuvant chez les patients atteints d’un carcinome épidermoïde cutané avancé à risque élevé (étude 1788/C-POST)

Traitement adjuvant du CEC à risque élevé (étude 1788/C-POST)

L’efficacité de LIBTAYO a été évaluée pour le traitement adjuvant des patients atteints d’un CEC présentant un risque élevé de récidive après une intervention chirurgicale suivie d’une radiothérapie dans l’étude C-POST, une étude multicentrique de phase 3 à répartition aléatoire, à double insu et contrôlée par placebo. Les participants à l’étude présentaient un risque élevé de récidive en raison de caractéristiques ganglionnaires (extension extracapsulaire ou ≥ 3 ganglions lymphatiques touchés) et/ou de caractéristiques non ganglionnaires (métastases en transit, lésion T4, envahissement périneural ou tumeur localement récurrente avec ≥ 1 autre caractéristique défavorable) et avaient terminé une radiothérapie adjuvante dans les 2 à 10 semaines précédant la répartition aléatoire.

L’étude excluait les patients atteints d’une maladie auto-immune qui avaient nécessité un traitement à action générale par des agents immunosuppresseurs dans les 5 années précédentes; ayant des antécédents de greffe d’organe solide; ayant déjà reçu une greffe de cellules souches allogéniques ou autologues; présentant une infection non maîtrisée par le VIH, l’hépatite B ou l’hépatite C ou ayant un indice fonctionnel ECOG ≥ 2. Les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) étaient admissibles s’ils n’avaient pas eu besoin d’un traitement à action générale pour la LLC au cours des 6 mois précédents.

Dans l’étude C-POST, 415 patients ont été répartis aléatoirement selon un rapport 1:1 pour recevoir LIBTAYO (N = 209) ou un placebo (n = 206). On a réparti 334 patients pour recevoir 350 mg de LIBTAYO (N = 171) ou un placebo (N = 163) par voie intraveineuse toutes les 3 semaines pendant 12 semaines, suivis de 700 mg de LIBTAYO ou un placebo par voie intraveineuse toutes les 6 semaines pendant 36 semaines supplémentaires. On a réparti 81 patients pour recevoir 350 mg de LIBTAYO (N = 38) ou un placebo (N = 43) par voie intraveineuse toutes les 3 semaines pendant une période maximale de 48 semaines. Le traitement s’est poursuivi jusqu’à la récidive de la maladie, l’apparition d’effets toxiques inacceptables ou la fin de la période de 48 semaines.

Le critère d’évaluation principal était la survie sans maladie (SSM) définie comme le temps écoulé entre la répartition aléatoire et la première récidive documentée de la maladie selon l’évaluation du chercheur ou le décès toutes causes confondues. Des évaluations par imagerie ont été réalisées à la fin de chaque cycle de 12 semaines pendant les 48 semaines. Pendant la période de suivi, des examens d’imagerie ont été réalisés tous les 4 mois pendant les 2 premières années du suivi prévu et tous les 6 mois par la suite jusqu’à la récidive.

Les caractéristiques de la population de l’étude étaient les suivantes : âge médian de 71 ans (tranche : de 33 à 95 ans); 83,9 % étaient de sexe masculin; 91,1 % étaient de race blanche, 3,1 % étaient d’origine asiatique; 63,6 % des participants présentaient un indice fonctionnel ECOG de 0 et 36,4 % un indice fonctionnel ECOG de 1. L’emplacement de la tumeur était la tête et le cou chez 82,7 % des patients et autre que la tête et le cou chez 17,3 % des patients. La caractéristique de risque élevé était une atteinte ganglionnaire chez 58,3 % des patients et exclusivement non ganglionnaire chez 41,7 % des patients.

L’étude a montré une amélioration statistiquement significative de la SSM chez les patients traités par LIBTAYO comparativement au placebo. Les résultats de l’étude C-POST relatifs à l’efficacité sont présentés au tableau 21 et à la figure 1.

Tableau 21 : Résultats d’efficacité de l’étude C-POST portant sur le CEC à risque élevé dans le contexte du traitement adjuvant

IC = intervalle de confiance; n.é. = non évaluable; n.a. = non atteint.

^a. Décès comptés comme des événements de SSM; n’inclut pas les décès chez les patients ayant déjà présenté une récidive.

^b. D’après la méthode de Kaplan-Meier.

^c. Selon un modèle à risques proportionnels stratifié.

^d. D’après une valeur p bilatérale.

Figure 1 : SSM dans l’étude C-POST sur le CEC à risque élevé dans le contexte du traitement adjuvantCancer du poumon non à petites cellules

Traitement de première intention du CPNPC par LIBTAYO en monothérapie (étude 1624)

Tableau 22 : Résumé des données démographiques des patients dans les études cliniques sur le cancer du poumon non à petites cellules métastatique et localement avancé

L’efficacité de LIBTAYO chez des patients atteints d’un CPNPC localement avancé non admissibles à une résection chirurgicale ou à une chimioradiothérapie définitive, d’un CPNPC localement avancé chez qui la maladie a progressé après un traitement de chimioradiothérapie, ou d’un CPNPC métastatique a été évaluée au cours de l’étude 1624, une étude multicentrique ouverte avec répartition aléatoire.

Le plan de l’étude prévoyait l’admission de patients porteurs de tumeurs exprimant ≥ 50 % de cellules tumorales PD-L1 positives. L’expression de PD-L1 a été évaluée au moyen du test PD-L1 IHC 22C3 pharmDx. Au total, 710 patients (population en intention de traiter [IT]) ont été admis à l’étude.

Ont été exclus de l’étude les patients présentant des aberrations génomiques tumorales du gène EGFR, ALK ou ROS1, des affections pour lesquelles ils doivent suivre un traitement immunosuppresseur à action générale, une infection non jugulée par les virus de l’hépatite B (VHB), de l’hépatite C (VHC) ou du virus de l’immunodéficience humaine (VIH) ou une maladie auto-immune pour laquelle ils ont dû suivre un traitement à action générale au cours des 2 années précédentes, de même que les patients n’ayant jamais fumé. Les patients atteints de diabète de type 1 ou d’hypothyroïdie ne nécessitant qu’une hormonothérapie de substitution étaient admissibles à l’étude. L’étude incluait des patients qui n’avaient pas d’antécédents de traitement à action générale pour un CPNPC récidivant ou métastatique. Les antécédents de traitement de métastases cérébrales étaient permis, et les patients pouvaient être admis s’ils avaient été adéquatement traités et si leur état neurologique était revenu à ce qu’il était au départ pendant au moins 2 semaines avant la répartition aléatoire. La confirmation radiologique de la stabilité ou de la réponse n’était pas requise.

La répartition aléatoire a été stratifiée en fonction de l’histologie (squameux vs non squameux) et de la région géographique (Europe vs Asie vs reste du monde). Les patients ont été répartis au hasard (rapport 1:1) pour recevoir LIBTAYO à raison de 350 mg par voie intraveineuse toutes les 3 semaines pour une durée allant jusqu’à 108 semaines, ou le choix de l’investigateur parmi l’un ou l’autre des schémas de chimiothérapie à base de platine suivants pour une durée de 4 à 6 cycles :

• Paclitaxel + cisplatine ou carboplatine
• Gemcitabine + cisplatine ou carboplatine
• Pemetrexed + cisplatine ou carboplatine suivi d’un traitement d’entretien facultatif par le pemetrexed (Ce schéma n’était pas recommandé pour les patients atteints d’un CPNPC squameux.)

Le traitement par LIBTAYO s’est poursuivi jusqu’à la progression de la maladie selon les critères RECIST 1.1, la survenue d’effets toxiques inacceptables ou la fin de la période prévue de 108 semaines. Les patients dont la maladie a progressé sous LIBTAYO selon l’évaluation faite par un comité indépendant en regard des critères RECIST 1.1 étaient autorisés à poursuivre le traitement par LIBTAYO durant 4 cycles additionnels de chimiothérapie adaptée au type histologique jusqu’à l’observation d’une nouvelle progression. Les patients dont la maladie a progressé sous chimiothérapie selon l’évaluation faite par un comité indépendant en regard des critères RECIST 1.1 étaient autorisés à recevoir LIBTAYO jusqu’à une nouvelle progression, la survenue d’effets toxiques inacceptables ou la fin de la période prévue de 108 semaines. Parmi les 203 patients ayant reçu une chimiothérapie à l’issue de la répartition aléatoire et ayant vu leur maladie progresser selon l’évaluation faite par un comité indépendant en regard des critères RECIST 1.1, 150 (73,9 %) sont passés au traitement par LIBTAYO. Le statut tumoral a été évalué toutes les 9 semaines. Les coparamètres d’efficacité principaux étaient la survie globale (SG) et la survie sans progression (SSP). Le taux de réponse objective (TRO) était un autre paramètre d’efficacité.

Les caractéristiques des patients faisant partie de la population en IT sont résumées au Tableau 23.

Tableau 23 : Résumé des caractéristiques initiales des patients et de la maladie – population en IT

L’étude a démontré une amélioration statistiquement significative de la SG et de la SSP chez les patients ayant reçu LIBTAYO comparativement à la chimiothérapie à l’issue de la répartition aléatoire. La durée médiane du suivi a été de 13,1 mois dans le groupe LIBTAYO et de 13,1 mois dans le groupe chimiothérapie.

Les résultats d’efficacité pour la population en IT sont présentés dans le tableau 24 et dans les figures 2 et 3.

Tableau 24 : Résultats d’efficacité de l’étude 1624 dans le cancer du poumon non à petites cellules

ECII : évaluation centralisée indépendante menée à l’insu; IC : intervalle de confiance; NE : non évaluable.

a. D’après la méthode de Kaplan-Meier.

b. D’après le test logarithmique par rangs stratifié.

c. D’après une valeur p bilatérale.

d. D’après l’intervalle exact de Clopper-Pearson.

Figure 2: Courbe de Kaplan-Meier pour la SG dans la population en IT

Figure 3 : Courbe de Kaplan-Meier pour la SSP – population en IT

Dans la population en IT, la durée médiane de la réponse était de 21,0 mois (plage : de 1,9 à 23,3 mois) chez les patients traités par LIBTAYO et de 6,0 mois (plage : de 1,3 à 16,5 mois) chez les patients ayant reçu une chimiothérapie.

Un test de PD-L1 a été réalisé de manière non conforme aux directives d’emploi chez 235 des 710 patients admis à l’étude 1624. En conséquence, l’expression de PD-L1 à ≥ 50 % des cellules tumorales a été confirmée chez 563 patients (283 dans le groupe LIBTAYO et 280 dans le groupe chimiothérapie). Une analyse de la survie globale et de la survie sans progression a été effectuée dans la population de patients chez qui l’expression à ≥ 50 % de PD-L1 a été confirmée. Au chapitre de la survie globale, le rapport de risque s’est établi à 0,57 (IC à 95 % : 0,42 à 0,77) en faveur des patients traités par LIBTAYO. Pour ce qui est de la survie sans progression, le rapport de risque s’est établi à 0,54 (IC à 95 % : 0,43 à 0,68) en faveur des patients traités par LIBTAYO.

Mois

Chimiothérapie Cémiplimab

Traitement de première intention du CPNPC par LIBTAYO en association avec une chimiothérapie à base de sels de platine (étude 16113)

Tableau 25 : Résumé des données démographiques des patients dans les études cliniques sur le traitement du cancer du poumon non à petites cellules en association avec une chimiothérapie à base de sels de platine

L’efficacité et l’innocuité de LIBTAYO en association avec une chimiothérapie à base de sels de platine ont été évaluées dans le cadre de l’étude 16113, une étude multicentrique menée à double insu, avec répartition aléatoire et agent de comparaison actif chez 466 patients atteints d’un CPNPC localement avancé qui ne pouvaient pas subir de résection chirurgicale ou de chimioradiothérapie définitive, ou qui étaient atteints d’un CPNPC métastatique, peu importe l’ampleur de l’expression de PD-L1 par la tumeur, et qui n’avaient pas antérieurement reçu de traitement à action générale contre leur CPNPC.

Ont été écartés de cette étude les patients présentant des aberrations génomiques tumorales du gène EGFR, ALK ou ROS1, une affection pour laquelle ils ont dû suivre un traitement immunosuppresseur à action générale, une infection évolutive par le virus de l’hépatite B (VHB) ou le l’hépatite C (VHC), une infection non maîtrisée par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) ou une maladie auto-immune pour laquelle ils doivent, ou ont récemment dû, suivre un traitement à action générale. Les patients ayant des antécédents de métastases cérébrales y étaient admissibles s’ils avaient subi un traitement approprié et si leur état neurologique était revenu à ce qu’il était au départ au moins 2 semaines avant la répartition aléatoire. Il n’était pas obligatoire de fournir une confirmation radiologique de la stabilité

ou de la réponse.

La répartition aléatoire a été stratifiée en fonction de la nature histologique de la tumeur (non épidermoïde vs épidermoïde) et l’expression de PD-L1 (< 1 % vs de 1 à 49 % vs ≥ 50 %) déterminée à l’aide du dosage VENTANA utilisant l’anticorps SP263. Les patients ont été répartis aléatoirement (2:1) de façon à recevoir 350 mg de LIBTAYO par voie intraveineuse (i.v.) toutes les 3 semaines pendant un maximum de 108 semaines en plus de 4 cycles d’une chimiothérapie à base de sels de platine administrée toutes les 3 semaines, ou un placebo injecté par voie i.v. toutes les 3 semaines pendant un maximum de 108 semaines en plus de 4 cycles d’une chimiothérapie à base de sels de platine administrée toutes les 3 semaines. La chimiothérapie à base de sels de platine dans l’un ou l’autre des groupes comprenait une ASC de carboplatine de 5 ou 6 et du paclitaxel à 200 mg/m²; du cisplatine à 75 mg/m² et du paclitaxel à 200 mg/m²; une ASC de carboplatine de 5 ou 6 et du pemetrexed à 500 mg/m²; ou du cisplatine à 75 mg/m² et du pemetrexed à 500 mg/m². Un traitement d’entretien par le pemetrexed était obligatoire chez les patients atteints d’un CPNPC non squameux qui avaient reçu un schéma de chimiothérapie contenant du pemetrexed au cours des 4 premiers cycles de traitement.

Le traitement par LIBTAYO et une chimiothérapie à base de sels de platine ou un placebo et une chimiothérapie à base de sels de platine se sont poursuivis jusqu’à la progression de la maladie selon les critères RECIST 1.1, la survenue d’effets toxiques inacceptables ou la fin de la période prévue de 108 semaines. L’évaluation de la tumeur a été effectuée toutes les 9 semaines à partir de la semaine 9 au cours de la première année et toutes les 12 semaines à partir de la semaine 55 au cours de la deuxième année. Le paramètre d’efficacité principal était la survie globale (SG). Les coparamètres d’efficacité principaux étaient la survie sans progression (SSP) et le taux de réponse objective (TRO) selon l’évaluation centralisée indépendante menée à l’insu (ECII).

Les caractéristiques de la population de l’étude se déclinaient comme suit : âge médian de 63 ans (de 25 à 84 ans), 40,3 % des personnes étaient âgées de 65 ans ou plus; 83,9 % étaient de sexe masculin; 86,9 % étaient de race blanche et 13,1% étaient d’origine asiatique; 14,8 % et 84,3 % des patients affichaient un indice fonctionnel ECOG de 0 ou de 1, respectivement; 85,6 % étaient des fumeurs et 14,4 % étaient des non-fumeurs. 85,2 % des patients présentaient une maladie métastatique et 14,8 % étaient atteints d’une maladie de stade IIIB ou IIIC et n’étaient pas admissibles à une résection chirurgicale ou à une chimioradiothérapie définitive selon l’évaluation du chercheur. 57,1 % des patients étaient atteints d’une maladie non squameuse et 42,9 % présentaient une histologie squameuse; et 6,7 % avaient des antécédents de métastases cérébrales traitées au début de l’étude.

Cette étude a mis au jour une amélioration statistiquement significative de la SG chez les patients affectés à LIBTAYO jumelé à la chimiothérapie comparativement aux témoins ayant reçu le placebo en association avec la chimiothérapie. La durée médiane du suivi était de 16,3 mois pour le groupe LIBTAYO et chimiothérapie à base de sels de platine et de 16,7 mois pour le groupe placebo et chimiothérapie à base de sels de platine.

Le tableau 26 et la figure 4 rendent compte des résultats d’efficacité, en fonction de la deuxième analyse intermédiaire prédéterminée pour l’étude 16113.

Tableau 26 : Résultats obtenus pour l’efficacité pendant l’étude 16113 sur le cancer du poumon non à petites cellules

IC : intervalle de confiance; N.É. : non évaluable; + : réponse en cours

a. Durée médiane du suivi : cémiplimab et chimiothérapie : 16,3 mois; placebo et chimiothérapie : 16,7 mois b. D’après la méthode de Kaplan-Meier

c. Selon un modèle à risques proportionnels stratifié

d. Deuxième analyse intermédiaire (primaire). La valeur p bilatérale pour déclarer la signification statistique de la SG est de 0,01631. La valeur p bilatérale pour déclarer la signification statistique de la SSP est de 0,05.

e. Intervalle de confiance exact de Clopper et de Pearson

Au moment de l’analyse finale de la SG prédéterminée dans le protocole, la durée médiane du suivi était de 28,4 mois dans le groupe LIBTAYO en association avec la chimiothérapie et de 28,5 mois dans le groupe placebo en association avec la chimiothérapie.

La SG médiane dans le groupe LIBTAYO en association avec la chimiothérapie était de 21,1 mois (IC à 95 % : 15,9 à 23,5) comparativement à 12,9 mois (IC à 95 % : 10,6 à 15,7) dans le groupe placebo en association avec la chimiothérapie, le RR étant de 0,65 (IC à 95 % : 0,51 à 0,82); la SSP médiane dans le groupe LIBTAYO en association avec la chimiothérapie était de 8,2 mois (IC à 95 % : 6,4 à 9,0) comparativement à 5,5 mois (IC à 95 % : 4,3 à 6,2) dans le groupe placebo en association avec la chimiothérapie, le RR étant de 0,55 (IC à 95 % : 0,44 à 0,68); le TRO dans le groupe LIBTAYO en association avec la chimiothérapie était de 43,6 % (IC à 95 % : 38,0 à 49,3) comparativement à 22,1 % (IC à 95 % : 15,8 à 29,5) dans le groupe placebo en association avec la chimiothérapie.

Figure 4: SG des participants à l’étude 16113 sur le CPNPC

Pour la population en intention de traiter, la durée médiane de la réponse était de 15,6 mois (plage : 1,7 à 18,7 mois) pour les patients traités par LIBTAYO et une chimiothérapie à base de sels de platine et de 7,3 mois (plage : 1,8 à 18,8 mois) pour les patients traités par placebo plus une chimiothérapie à base de sels de platine. Lors de l’analyse finale de la SG prédéterminée, la durée médiane de la réponse était de 16,4 mois (plage : 1,7 à 32,9 mois) chez les patients ayant reçu LIBTAYO en association avec une chimiothérapie à base de platine et de 7,3 mois (plage : 1,8 à 29,6 mois) chez les patients ayant reçu le placebo en association avec une chimiothérapie à base de platine.

Les résultats d’une analyse exploratoire de la SG en sous-groupes en fonction de l’histologie tumorale et de l’expression de PD-L1 sont présentés dans le tableau 27.

Nombre de sujets à risque

Mois Cémiplimab + chimiothérapie

Placebo + chimiothérapie

Cémiplimab + chimiothérapie

Placebo + chimiothérapie

Tableau 27 : Survie globale en fonction de l’histologie et de l’expression de PD-L1 de la tumeur

* Date limite de collecte des données : 14 juin 2021

** Date limite de collecte des données : 14 juin 2022

^a Selon un modèle à risques proportionnels non stratifié (cémiplimab + chimiothérapie vs placebo + chimiothérapie).

Carcinome basocellulaire

Tableau 28 : Résumé des données démographiques des patients dans les études cliniques sur le carcinome basocellulaire métastatique et localement avancé (étude 1620)

L’efficacité de LIBTAYO a été évaluée chez des patients atteints d’un carcinome basocellulaire (CBC) localement avancé non résécable dont la maladie a progressé durant un traitement par un inhibiteur de la voie Hedgehog, ou qui n’ont pas toléré un traitement antérieur par un inhibiteur de la voie Hedgehog, ou dont le meilleur résultat obtenu a été une maladie stable à l’issue de 9 mois de traitement par un inhibiteur de la voie Hedgehog (exclusion faite des pauses thérapeutiques), dans le cadre de l’étude 1620, une étude multicentrique en mode ouvert et sans répartition aléatoire. Ont été exclus de l’étude les patients présentant les motifs d’exclusion suivants : maladie auto-immune ayant nécessité un traitement immunosuppresseur à action générale dans les 5 années précédentes; antécédents de greffe d’organe solide; traitement antérieur par un anti-PD-1/PD-L1 ou autre inhibiteur de point de contrôle immunitaire; infection par le VIH, hépatite B ou C; ou indice fonctionnel ECOG ≥ 2.

Les patients ont reçu LIBTAYO à 350 mg par voie intraveineuse toutes les 3 semaines durant 5 cycles de 9 semaines, puis durant 4 cycles de 12 semaines jusqu’à 93 semaines de traitement. Le traitement s’est poursuivi jusqu’à la progression de la maladie, la survenue d’effets toxiques inacceptables ou la fin de la période de traitement prévue. Le statut tumoral a été évalué toutes les 9 semaines au cours des cycles 1 à 5, et toutes les 12 semaines au cours des cycles 6 à 9. Les paramètres d’efficacité principaux étaient le taux de réponse objective (TRO) confirmé et la durée de la réponse (DR), selon l’évaluation faite par un comité central indépendant. Chez les porteurs de lésions cibles externes visibles, le TRO a été déterminé au moyen d’un paramètre composé tenant compte à la fois des évaluations faites par un comité central indépendant des données radiologiques (critères RECIST 1.1) et de la photographie médicale numérique (critères de l’OMS).

L’analyse des données d’efficacité portait sur 84 patients atteints d’un CBC localement avancé. Un résumé des caractéristiques initiales des patients et de la maladie est présenté au tableau 29.

Tableau 29 : Résumé des caractéristiques initiales des patients et des traitements antérieurs – étude 1620

a. Sommes s’élevant à plus de 100 %, les patients étant passés d’un inhibiteur de la voie Hedgehog à un autre. b. La réponse insuffisante a été définie comme étant la maladie stable comme meilleur résultat obtenu à l’issue de 9 mois de traitement par un inhibiteur de la voie Hedgehog.

La durée médiane du suivi chez les patients atteints d’un CBC localement avancé était de 15,1 mois (plage : de 0,5 à 25,1 mois). Le délai médian d’obtention d’une réponse était de 4,2 mois (plage : de 2,1 à 13,4 mois). Vingt-quatre patients (28,6 %) atteints de CBC localement avancé ont obtenu une réponse complète (RC) ou une réponse partielle (RP).

Les résultats d’efficacité sont présentés dans le Tableau 30.

Tableau 30 : Résultats d’efficacité de l’étude 1620 dans le carcinome basocellulaire

IC : intervalle de confiance; n.a. : valeur non atteinte; NE : non évaluable; + : la réponse se maintenait lors de la dernière évaluation.

a. La réponse complète des patients atteints d’un CEC localement avancé prenant part à l’étude 1620 devait être confirmée par biopsie.

b. D’après les estimations de Kaplan Meier.

Cancer du col de l’utérus

Tableau 31 : Résumé des données démographiques des patients dans les études cliniques sur le cancer du col de l’utérus (étude 1676)

Chez des patientes adultes atteintes d’un cancer du col de l’utérus récidivant ou métastatique dont la maladie avait progressé pendant ou après une chimiothérapie à base de sels de platine, l’efficacité et l’innocuité de LIBTAYO ont été comparées à celles de la chimiothérapie choisie par l’investigateur au cours de l’étude 1676, une étude multicentrique en mode ouvert avec répartition aléatoire. Les patientes étaient recrutées peu importe leur statut en matière d’expression de PD-L1 dans les cellules tumorales.

Pour être inscrites à l’étude, les patientes devaient présenter une maladie mesurable, une fonction hépatique normale, une fonction rénale normale (créatinine sérique ≤ 1,5 fois la LSN ou clairance de la créatinine estimée > 45 mL/min), un taux d’hémoglobine ≥ 9,0 g/dL, un nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,5 x 10⁹/L et un nombre de plaquettes ≥ 75 x 10⁹/L. Ont été exclues de l’étude les patientes ayant préalablement reçu un agent inhibant la voie de signalisation PD-1/PD-L1, les patientes atteintes d’une maladie auto-immune ayant nécessité un traitement immunosuppresseur à action générale ou dont les examens récents en ont montré la présence et les patientes ayant préalablement reçu d’autres agents modulateurs à action générale dans les 4 semaines précédant l’inscription à l’étude. Les patientes atteintes d’une infection active bactérienne, virale, fongique ou mycobactérienne, d’une pneumonite dans les 5 jours précédant l’inscription, présentant des antécédents de réactions allergiques aux traitements par anticorps, ayant préalablement reçu un traitement par l’idélalisib (un autre agent anticancéreux) ou qui étaient enceintes ou allaitaient ont également été exclues de l’étude.

Les facteurs de stratification de l’analyse de l’efficacité étaient la région géographique (Amérique du Nord, Asie et reste du monde) et l’histologie (squameuse, adénocarcinome ou histologie adénosquameuse). La répartition aléatoire a également été stratifiée selon si oui ou non, les patientes avaient reçu préalablement un traitement par le bevacizumab ainsi que selon leur indice fonctionnel ECOG. Les patientes ont été réparties aléatoirement selon un rapport de 1:1 pour recevoir LIBTAYO à 350 mg par voie intraveineuse toutes les 3 semaines ou une chimiothérapie par voie intraveineuse (pemetrexed; topotécan ou irinotécan; gemcitabine; ou vinorelbine).

Le traitement durait jusqu’à 96 semaines et se poursuivait jusqu’à la progression de la maladie ou l’apparition d’effets toxiques inacceptables. Les patientes ayant présenté une progression de la maladie sous LIBTAYO pouvaient poursuivre ce traitement. Le statut tumoral était évalué toutes les 6 semaines pendant les 24 premières semaines, puis toutes les 12 semaines par la suite. Le paramètre principal d’évaluation de l’efficacité était la survie globale (SG). Les paramètres secondaires étaient la survie sans progression (SSP) et le taux de réponse global selon l’évaluation de l’investigateur.

Tableau 32 : Résumé des caractéristiques initiales des patientes et des traitements antérieurs – étude 1676

Les patientes ayant reçu LIBTAYO ont présenté une amélioration statistiquement significative de la SG et de la SSP par rapport à celles ayant reçu la chimiothérapie. L’amélioration de la survie par rapport à la chimiothérapie était observée que les patientes aient déjà reçu un traitement par le bevacizumab ou non.

Les résultats d’efficacité sont présentés dans le tableau 33 et les figures 5 et 6.

Tableau 33 : Résultats d’efficacité de l’étude 1676 dans le cancer du col de l’utérus

IC : intervalle de confiance

a. D’après la méthode de Kaplan-Meier.

b. D’après le test logarithmique par rangs stratifié selon l’histologie et la région géographique. c. Valeur de p unilatérale (cémiplimab vs chimiothérapie)

Figure 5 : Survie globale lors de l’étude 1676 dans le cancer du col de l’utérus

Mois Nombre de sujets à risque

Cémiplimab

Chimiothérapie

Figure 6 : SSP selon l’évaluation de l’investigateur lors de l’étude 1676 dans le cancer du col de l’utérus

L’analyse des biomarqueurs PD-L1 de la tumeur était accessible chez 254 patientes de l’étude; 162 patientes (64 %) ont été classées « positives » pour l’expression de PD-L1 à un seuil de 1 % selon le test Ventana utilisant l’anticorps SP263. Lors d’une analyse exploratoire, le rapport des risques instantanés pour la SG avec LIBTAYO par rapport à une chimiothérapie choisie par l’investigateur était de 0,70 (IC à 95 % : 0,46 à 1,05) chez les patientes avec expression de PD-L1 et de 0,98 (IC à 95 % : 0,59 à 1,62) chez les patientes sans expression de PD-L1.

16 Toxicologie non clinique

Toxicologie générale :

On a évalué l’innocuité du cémiplimab dans le cadre d’études de toxicité de doses multiples d’une durée de 1 mois et de 6 mois chez des macaques de Buffon. La dose sans effet nocif observé (DSENO) a été la dose administrée la plus forte (50 mg/kg/semaine).

Cancérogénicité :

Aucune étude de cancérogénicité n’a été menée avec le cémiplimab.

Génotoxicité :

Aucune étude de génotoxicité n’a été menée avec le cémiplimab.

Mois

Nombre de sujets à risque

Cémiplimab

Chimiothérapie

Chimiothérapie Cémiplimab

Toxicité pour la reproduction et le développement :

Aucune étude de reproduction animale n’a été réalisée avec le cémiplimab.

Au cours d’une étude de 3 mois ayant pour but d’évaluer la fertilité chez des macaques de Buffon ayant atteint la maturité sexuelle exposés à des doses multiples, la plus forte dose testée (50 mg/kg/semaine) n’a pas eu d’effet sur les paramètres de la fertilité (cycle menstruel, analyse du sperme ou mesures des testicules), ni sur les organes reproducteurs mâles ou femelles.