Lévocarnitine Injectable : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

LÉVOCARNITINE INJECTABLE (lévocarnitine) pour injection est indiqué pour :

• Le traitement de la carence en carnitine systémique primaire
• Le traitement aigu et chronique des patients souffrant d’une erreur innée du métabolisme qui entraîne une carence en carnitine secondaire

• La prévention et le traitement de la carence en carnitine chez les patients atteints

  d’insuffisance rénale terminale (IRT) qui sont sous dialyse

Chez certains patients, en particulier ceux présentant une cardiomyopathie, une supplémentation en carnitine atténue rapidement les signes et les symptômes. Le traitement doit inclure, en plus de la carnitine, une thérapie de soutien ou autre, comme indiqué par l’état du patient.

Gériatrie (> 65 ans) :

On ne dispose que de données limitées; LÉVOCARNITINE INJECTABLE devrait être utilisé avec prudence chez ces patients.

Pédiatrie (< 18 ans) :

L’évaluation de la carnitine dans le cas de la carence primaire et de la carence secondaire en carnitine a inclus des patients pédiatriques.

CONTRE-INDICATIONS

Patients présentant une hypersensibilité connue au médicament ou à l’un de ses ingrédients. Pour une liste complète, voir la section FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT de cette monographie.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Des cas de réactions d’hypersensibilité graves, y compris d’anaphylaxie, d’œdème du larynx et de bronchospasmes, ont été rapportés à la suite de l’administration de lévocarnitine injectable, majoritairement chez des patients atteints d’une insuffisance rénale terminale sous dialyse. Certains cas sont survenus quelques minutes seulement après l’administration intraveineuse de lévocarnitine. Des cas de réactions d’hypersensibilité graves, y compris d’éruptions cutanées, d’urticaire et d’œdème facial, ont été rapportés aussi à la suite de l’administration des formulations orales de lévocarnitine.

Si une réaction d’hypersensibilité grave survient, interrompre le traitement par Lévocarnitine Injectable et commencer l’administration du traitement médical approprié. Après une réaction grave, les risques et les bienfaits d’une nouvelle administration de Lévocarnitine Injectable doivent être soigneusement soupesés. S’il est décidé d’administrer de nouveau le produit, le patient doit être surveillé afin de détecter une éventuelle réapparition des signes et symptômes d’une réaction d’hypersensibilité grave.

Carcinogenèse et mutagenèse

Aucune donnée humaine n’est disponible. Voir la section TOXICOLOGIE.

Tractus gastro-intestinal

La consommation rapide de lévocarnitine peut entraîner des réactions gastro-intestinales.

Rénal

Seule la formulation intraveineuse de lévocarnitine est indiquée pour une utilisation chez les patients souffrant d’une IRT sous hémodialyse.

Populations particulières Femmes enceintes :

Des études de reproduction ont été réalisées sur le rat et le lapin à des doses 3,8 fois supérieures à la dose humaine, sur la base de la surface corporelle et n’ont révélé aucun signe d’une perte de fertilité ou d’un préjudice au fœtus causé par lévocarnitine. Aucune étude adéquate et contrôlée n’a cependant été menée chez la femme enceinte. Étant donné que les études sur la reproduction animale ne permettent pas toujours de prédire la réaction humaine, ce médicament ne doit être utilisé pendant la grossesse que s’il est manifestement nécessaire.

Femmes qui allaitent :

La lévocarnitine n’a pas été étudiée chez les femmes qui allaitent. La lévocarnitine ne doit être utilisée par les femmes qui allaitent que si les bienfaits pour la mère l’emportent sur les risques possibles pour l’enfant à la suite d’une exposition excessive à la carnitine. Des études chez les vaches laitières indiquent que la concentration de lévocarnitine dans le lait est augmentée après une administration exogène de lévocarnitine. Chez les mères qui allaitent et qui reçoivent de la lévocarnitine, les risques pour l’enfant d’un apport excessif en carnitine doivent être comparés aux avantages de la supplémentation en lévocarnitine pour la mère. On pourrait envisager l’abandon de l’allaitement ou du traitement à base de lévocarnitine.

Gériatrie (> 65 ans) :

On ne dispose que de données limitées; Lévocarnitine Injectable devrait être utilisé avec prudence chez ces patients.

Pédiatrie (< 18 ans) :

L’évaluation de la carnitine dans le cas de la carence primaire et de la carence secondaire en carnitine a inclus des patients pédiatriques. Des données issues d’études cliniques et d’expériences suggèrent que l’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas associée à une différence dans l’innocuité ou l’efficacité.

Surveillance et essais de laboratoire

Surveillance du rapport international normalisé (RIN) : Le RIN doit être surveillé chez les patients traités de façon concomitante par des anticoagulants et de la lévocarnitine^1,6.

LÉVOCARNITINE INJECTABLE : Il est recommandé que la concentration de carnitine plasmatique soit mesurée avant le début d’un traitement parentéral des troubles métaboliques; un suivi hebdomadaire et mensuel est recommandé chez certains patients. Cette surveillance devrait inclure une analyse de la chimie sanguine, la prise des signes vitaux, l’analyse des concentrations plasmatiques de carnitine (la concentration de carnitine plasmatique libre doit être comprise entre 35 et 60 micromoles / litre au départ) et l’évaluation de l’état clinique général.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables au médicament

Une myasthénie bénigne a été décrite, mais uniquement chez les patients urémiques recevant de la D,L-carnitine.

Des nausées et des vomissements transitoires ont été observés. Les effets indésirables moins fréquents sont une odeur corporelle, des nausées et une gastrite. L’incidence de ces réactions est difficile à estimer en raison des effets de la pathologie sous-jacente.

Des crises convulsives ont été rapportées chez des patients avec ou sans antécédents de crises convulsives et recevant de la formulation intraveineuse de lévocarnitine. Chez les patients ayant des antécédents de crises convulsives, une augmentation de la fréquence et/ou de la gravité des crises convulsives a été rapportée.

Effets indésirables à un médicament déterminés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables à un médicament qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des évènements indésirables liés aux médicaments pour l’approximation des taux.

Le tableau ci-dessous répertorie les événements indésirables qui ont été rapportés dans deux essais à double insu et à contrôle placebo menés chez des patients sous hémodialyse chronique. Les événements survenus à une fréquence supérieure ou égale à 5% sont rapportés sans égard à la causalité.

Tableau 1 Effet indésirables avec une fréquence de ≥5% indépendamment de la cause, par système organique

Tableau 1 Effet indésirables avec une fréquence de ≥5% indépendamment de la cause, par système organique

Tableau 1 Effet indésirables avec une fréquence de ≥5% indépendamment de la cause, par système organique

Effets indésirables liés au médicament moins fréquents lors des essais cliniques (< 5%)

Voici les événements indésirables, catégorisés par le système organique, qui ont été signalés dans deux essais à double insu à contrôle placebo à une fréquence inférieure à 5% chez des patients sous hémodialyse chronique, sans égard à la causalité.

Corps en entier : odeur corporelle, frissons, kyste, œdème du visage,

ouleurs au cou, néoplasme, réactivation de la tuberculose

Cardiovasculaire : sténose aortique, bloc auriculo-ventriculaire du premier

degré, bloc auriculo-ventriculaire du second degré, trouble coronarien, arrêt cardiaque, inversement de l’onde T, hypotension orthostatique, tachycardie supraventriculaire, anomalie vasculaire, vasodilatation

Appareil digestif : cholinestérase, colite, sécheresse buccale, duodénite,

flatulence, gastrite, gastroentérite, gingivite, hématémèse, hépatite, iléus, résultats anormaux aux analyses de la fonction hépatique, nausées et vomissements, ulcère gastro-duodénal, parodontite (pyorrhée), caries dentaires, troubles dentaires, décoloration de la langue, colite ulcéreuse

Sanguin/lymphatique : trouble de la coagulation, ecchymoses, érythrocytes anormaux, anémie hypochrome, leucopénie, thrombocytopénie

Métabolisme/nutrition : avitaminose, oedème, hyperphosphatémie, hypocalcémie,

hypoglycémie, acidose

Musculo-squelettique : arthralgie, arthrite, bursite, spasme généralisé, myopathie, ostéoporose, fracture pathologique (fracture osseuse spontanée), trouble des tendons, ténosynovite

Nerveux : démarche anormale, agitation, amnésie, convulsions,

diplopie, hallucinations, hypotonie, névrite périphérique

Respiratoire : asthme, atélectasie, épistaxis, hémoptysie, hoquet, trouble

pulmonaire, œdème pulmonaire, épanchement pleural, pneumonie

Peau et annexes : acné, peau sèche, carcinome de la peau, maladie de la peau, ulcère de la peau, sueur, urticaire, éruption vésiculobulleuse

Sens spéciaux : conjonctivite, trouble des oreilles, douleur aux

oreilles, douleur oculaire, glaucome, hémorragie oculaire, kérato-conjonctivite, acouphènes

Appareil

génito-urinaire : dyspareunie, trouble de l’endomètre, lactation chez la femme, trouble des voies urinaires, urgence urinaire, hémorragie vaginale, candidose vaginale

Résultats hématologiques et de chimie clinique anormaux

Des cas d’anémie, d’hypercalcémie et d’hyperkaliémie ont été observés dans les deux essais à double insu et à contrôle placebo menés chez des patients sous hémodialyse chronique (voir le tableau 1).

Effets indésirables au médicament déterminés à la suite de la surveillance après commercialisation

D’autres rapports d’événements indésirables graves temporellement associés à lévocarnitine au cours de l’expérience post-commercialisation mondiale sont inclus ci-dessous. Étant donné que ces effets sont signalés sur une base volontaire et qu’on ignore la taille de la population, il n’est pas toujours possible d’évaluer précisément leur fréquence ou de clairement établir une relation de causalité avec l’exposition à lévocarnitine.

Corps en entier : anaphylaxie

Dermatologique : nécrolyse épidermique toxique

Gastro-intestinal : cholécystite

Hématologique : formation de granulomes nécrotiques, hausse du RIN, carence en vitamine K, taux de prothrombine anormal

Infection : sepsie

Métabolique : hypoglycémie

Musculo-squelettique :rhabdomyolyse Système nerveux : psychose, crises convulsives

Respiratoire : bronchospasme, œdème du larynx

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicament-médicament

Anticoagulants : Il existe des signes que la co-administration d’anticoagulants comme l’acénocoumarol ou la warfarine avec de la lévocarnitine pourrait entraîner une hausse du RIN. Le RIN des patients prenant LÉVOCARNITINE INJECTABLE en concomitance avec des anticoagulants devrait être contrôlé convenablement et le traitement devrait être révisé si nécessaire. Le mécanisme d’action de cette interaction médicamenteuse est inconnu.

(voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Interactions médicament-aliment

Aucune interaction n’a été établie avec les aliments.

Interactions médicament-herbe médicinale

Aucune interaction n’a été établie avec les herbes médicinales.

Effets du médicament sur les essais de laboratoire

Aucune interaction n’a été établie avec les essais en laboratoire.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

• Troubles métaboliques : Une dose d’attaque et une dose équivalente au cours des 24 heures suivantes sont souvent données chez les patients souffrant d’une grave crise métabolique.
• Patients souffrant d’une IRT sous hémodialyse : Il est recommandé de commencer la thérapie six mois après le début du traitement d’hémodialyse.

Posologie recommandée et modification posologique

Troubles métaboliques :

LÉVOCARNITINE INJECTABLE est administré par voie intraveineuse. La dose recommandée est de 50 mg / kg administrés en bolus lent de 2 à 3 minutes ou par perfusion. Une dose d’attaque et une dose équivalente au cours des 24 heures suivantes sont souvent données chez les patients souffrant d’une grave crise métabolique. Celle-ci doit être administrée toutes les 4 heures ou toutes les 3 heures et jamais moins que toutes les 6 heures, soit par perfusion ou par injection intraveineuse. Il est recommandé que toutes les doses quotidiennes suivantes se situent dans la gamme de 50 mg / kg ou comme la thérapie pourrait l’exiger. La dose la plus élevée administrée a été de 300 mg / kg. Il est recommandé que la concentration de carnitine plasmatique soit mesurée avant le début de cette thérapie parentérale et surveillée par l’intermédiaire d’un suivi hebdomadaire et mensuel.

Patients souffrant d’une IRT sous hémodialyse :

La dose recommandée est de 20 mg / kg de poids corporel sec en tant que lente injection en bolus sur 2 à 3 minutes dans la ligne de retour veineux après chaque séance de dialyse. Il est recommandé de commencer la thérapie six mois après le début du traitement d’hémodialyse. Les taux plasmatiques de lévocarnitine post-dialyse s’approchent des taux physiologiques après environ deux mois de thérapie à raison de 20 mg / kg. La dose peut être ajustée, sur la base de l’évaluation clinique et après deux mois de traitement, à 5 mg / kg après chaque séance de dialyse.

Gériatrie (> 65 ans) :

On ne dispose que de données limitées; LÉVOCARNITINE INJECTABLE devrait être utilisé avec prudence chez ces patients.

Pédiatrie (< 18 ans) :

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire dans cette population de patients.

Dose oubliée

Si une dose de médicament est oubliée, elle doit être prise dès que possible. Cependant, s’il est bientôt l’heure de prendre la prochaine dose, il faut sauter la dose oubliée et reprendre le calendrier posologique normal.

Administration

Pour usage par voie intraveineuse uniquement. LÉVOCARNITINE INJECTABLE est compatible et stable lorsqu’il est mélangé à des solutions parentérales de chlorure de sodium à 0,9% ou de lactate de Ringer dans des concentrations allant de 250 mg / 500 ml (0,5 mg / ml) à

4 000 mg / 500 ml (8,0 mg / ml) et stocké à la température ambiante (25 °C) pendant jusqu’à 24 heures dans des sacs de chlorure de polyvinyle (PVC).

Les médicaments parentéraux doivent être visuellement inspectés pour déceler toute particule ou décoloration avant l’administration chaque fois que la solution et le contenant le permettent.

SURDOSAGE

Aucune toxicité n’a été rapportée. La lévocarnitine est facilement éliminée du plasma par dialyse. Un surdosage doit être traité avec des soins de soutien.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

La lévocarnitine est une substance naturelle nécessaire au métabolisme énergétique chez les mammifères. Elle s’est avérée faciliter l’entrée des acides gras à longue chaîne dans les mitochondries cellulaires, délivrant ainsi le substrat pour l’oxydation et la production d’énergie subséquente. Les acides gras sont utilisés comme substrat énergétique dans tous les tissus, sauf le cerveau. Dans le muscle squelettique et cardiaque, les acides gras sont le substrat principal pour la production d’énergie.

Pharmacodynamie

La carence en carnitine primaire systémique est caractérisée par de faibles concentrations de lévocarnitine dans le plasma, les globules rouges (GR) et/ou les tissus. Il n’a pas été possible de départager les symptômes qui sont dus à une carence en carnitine de ceux qui sont dus à l’acidose

Pour obtenir l'information la plus récente pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou avec le numéro sans frais de Santé Canada, 1-844 POISON-X (1-844-764-7669).

organique sous-jacente, étant donné que l’on peut s’attendre à ce que les symptômes de deux anomalies s’améliorent avec lévocarnitine. La documentation rapporte que la carnitine peut favoriser l’excrétion des acides organiques ou des acides gras en excès chez les patients souffrant de défaillance du métabolisme des acides gras et/ou d’acidopathies organiques spécifiques causant l’accumulation des esters de l’acyle-coenzyme A (acylCoA).^2,3,4,5,8,9

La carence en carnitine secondaire peut être la conséquence d’erreurs innées du métabolisme ou de facteurs iatrogènes comme une hémodialyse. La lévocarnitine peut atténuer les anomalies métaboliques des patients souffrant d’erreurs innées du métabolisme qui se traduisent par l’accumulation d’acides organiques toxiques. Les conditions pour lesquelles cet effet a été démontré sont l’acidurie glutarique II, l’acidurie méthyle-malonique, l’acidémie propionique et la carence en acylCoA-déshydrogénase des acides gras à chaîne moyenne.^11,12

Une auto-intoxication se produit chez ces patients en raison de l’accumulation de composés de l’acylCoA qui perturbent le métabolisme intermédiaire. L’hydrolyse subséquente du composé acylCoA jusqu’à son acide libre a pour résultat une acidose qui peut être mortelle. La lévocarnitine élimine le composé acylCoA par la formation d’acylcarnitine, qui est rapidement excrétée. La carence en carnitine est définie biochimiquement par des concentrations plasmatiques anormalement faibles en carnitine libre, soit moins de 20 µmol / L une semaine après l’interruption, et peut être associée à de faibles concentrations tissulaires et/ou urinaires. En outre, ce problème médical pourrait être associé à un rapport des concentrations plasmatiques d’acylcarnitine/lévocarnitine supérieur à 0,4 ou à des concentrations anormalement élevées d’acylcarnitine dans l’urine. Chez les prématurés et les nouveau-nés, la carence secondaire est définie comme des concentrations plasmatiques de lévocarnitine sous les concentrations normales selon l’âge.

Les patients souffrant d’insuffisance rénale terminale (IRT) sous hémodialyse peuvent avoir de faibles concentrations de carnitine plasmatiques et un rapport acylcarnitine/carnitine augmenté en raison d’un apport réduit en produits carnés et laitiers, d’une réduction de la synthèse rénale et de pertes dialytiques. Certains états cliniques fréquents chez les patients sous hémodialyse comme les malaises, une faiblesse musculaire, une cardiomyopathie et des arythmies cardiaques peuvent être liés au métabolisme anormal de la carnitine.

Pharmacocinétique

Distribution :

La clairance corporelle totale moyenne de la lévocarnitine (dose/aire sous la courbe [ASC], y compris les concentrations endogènes de référence) est de 4,00 L / h.

Le volume de distribution (VDD) moyen à l’état d’équilibre de la dose administrée par voie intraveineuse au-dessus des taux endogènes de référence est de 29,0 L ± 7,1 L (environ 0,39 L / kg).

La demi-vie de distribution moyenne est de 0,585 heure et la demi-vie terminale apparente moyenne est de 17,4 heures.

La lévocarnitine ne se lie pas aux protéines plasmatiques ou à l’albumine.

Excrétion :

Un total de 73,1% ± 16% de la dose de lévocarnitine peut être excrétée dans l’urine au cours de l’intervalle 0 – 24 h après une seule administration IV de lévocarnitine.

Populations particulières et états pathologiques

Gériatrie (> 65 ans) : Aucune donnée disponible.

Pédiatrie (< 18 ans) : Aucune donnée disponible.

Insuffisance rénale :

La pharmacocinétique de la lévocarnitine a été étudiée chez 12 patients souffrant d’IRT et sous hémodialyse depuis au moins 6 mois après une ou plusieurs administrations IV post-dialyse de 20 mg / kg de lévocarnitine trois fois par semaine pendant neuf semaines consécutives. Avant l’administration de lévocarnitine, les concentrations plasmatiques endogènes de lévocarnitine étaient d’environ 20 nmol / ml pré-dialyse et de 5,6 nmol / ml post-dialyse chez ces patients. Les concentrations plasmatiques endogènes de lévocarnitine normaux sont d’environ 40 à

50 nmol / ml. Après l’administration IV post-dialyse répétée de 20 mg / kg de lévocarnitine, la concentration de lévocarnitine plasmatique post-dialyse et pré-administration a été restaurée à des niveaux physiologiques (40 nmol / ml) en environ 8 semaines.

Les concentrations plasmatiques ont été déterminées dans deux essais cliniques contrôlés menés chez des patients sous dialyse depuis au moins 6 mois. Les concentrations étaient inférieures à la normale avant l’administration de lévocarnitine. L’administration intraveineuse de lévocarnitine a causé leur hausse d’une manière similaire à ce qui a eu lieu au cours de l’étude sur la pharmacocinétique. Une relation linéaire entre les concentrations plasmatiques de lévocarnitine et les doses IV de lévocarnitine (10, 20 et 40 mg / kg) a été constatée.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

LÉVOCARNITINE INJECTABLE devrait être conservé à la température ambiante (15 à 30 °C). Éviter la chaleur excessive. Protéger du gel. Fourni en ampoules unidoses : jeter toute portion inutilisée après l’ouverture.

Ne contient pas d’agent de conservation : la lévocarnitine favorisera la croissance microbienne.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

LÉVOCARNITINE INJECTABLE est une solution aqueuse stérile contenant 200 milligrammes de lévocarnitine par ml. Il est offert en ampoules unidoses de 5 ml, cinq flacons par boîte.

Pour usage par voie intraveineuse uniquement. Chaque ampoule de 5 ml contient 1 g de lévocarnitine. Le pH est ajusté entre 6,0 et 6,5 avec de l’acide chlorhydrique. Contient de l'eau pour injection.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : Lévocarnitine

Nom chimique : (R)-3-Carboxy-2-hydroxy-N,N,N-trimethyl-1-propanaminium, sel interne ;

(R)-(3-Carboxy-2-hydroxypropyl)trimethylammonium, sel interne ;

(3R)-3-Hydroxy-4-(trimethylazaniumyl)butanoate

Formule moléculaire : C₇H₁₅NO₃

Poids moléculaire : 161,20 g / mol

Formule développée :

Propriétés

physicochimiques :

La lévocarnitine se présente sous la forme d’une poudre cristalline blanche ou presque blanche, ou de cristaux incolores, hygroscopiques. Elle est facilement soluble dans l'eau, solubles dans l'alcool chaud (96 %), tandis qu’elle est pratiquement insolubles dans l'acétone, avec un point de fusion de 197 à 198 °C. Le pH est compris entre 6,5 et 8,5 et son pKa est de 3,8.

ESSAIS CLINIQUES

Les études pharmacocinétiques et cliniques menées sur la lévocarnitine ont révélé que l’administration de lévocarnitine aux patients souffrant d’une IRT et sous hémodialyse cause une augmentation des concentrations plasmatiques de lévocarnitine. Dans une étude, les concentrations d’azote uréique du sang (BUN), de créatinine et de phosphore

sanguins ont diminué lors de l’administration de lévocarnitine. Dans une autre étude, des hausses de l’hématocrite, des diminutions des épisodes d’hypotension et l’amélioration du bien-être ont été observées, mais pas de façon statistiquement significative.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Biodisponibilité/pharmacocinétique

Les profils de concentration plasmatique de lévocarnitine après une dose de 20 mg / kg de lévocarnitine en bolus intraveineux lent de 3 minutes ont été décrits par un modèle à deux compartiments. Après une administration IV unique, 73,1% ± 16% de la dose de lévocarnitine a été excrétée dans l’urine au cours de l’intervalle de 0 à 24 h. En utilisant les concentrations plasmatiques non corrigées pour la lévocarnitine endogène, la demi-vie de distribution moyenne était de 0,585 heure et la demi-vie apparente d’élimination terminale moyenne était de

17,4 heures.

La clairance corporelle totale de la lévocarnitine (dose/aire sous la courbe, y compris les concentrations de base endogènes) donne une moyenne de 4,00 L / h. Les taux de référence endogènes n’ont pas été soustraits puisque la clairance corporelle totale de la lévocarnitine ne distingue pas entre les sources exogènes de lévocarnitine et la lévocarnitine synthétisée de manière endogène. Le volume de distribution (VDD) à l’état d’équilibre de la dose administrée par voie intraveineuse au-dessus des niveaux endogènes de référence a été établi à une moyenne de 29,0 L ± 7,1 L (environ 0,39 L / kg), ce qui est une sous-estimation du VDD réel étant donné que la lévocarnitine plasmatique est connue pour atteindre un état d’équilibre lentement avec, par exemple, la lévocarnitine musculaire.

La lévocarnitine n’était pas liée aux protéines plasmatiques ou à l’albumine lors des essais réalisés, peu importe la concentration ou l’espèce, y compris l’être humain.⁷

La pharmacocinétique de la lévocarnitine a été étudiée chez 12 patients souffrant d’IRT et sous hémodialyse depuis au moins six mois après une ou plusieurs administrations IV post-dialyse de 20 mg / kg de lévocarnitine trois fois par semaine pendant neuf semaines consécutives. Avant l’administration de LÉVOCARNITINE INJECTABLE, les concentrations plasmatiques endogènes de lévocarnitine étaient d’environ 20 nmol / ml pré-dialyse et de 5,6 nmol / ml post-dialyse chez ces patients. Les taux plasmatiques endogènes de lévocarnitine normaux sont d’environ 40 à 50 nmol / ml. Après l’administration IV post-dialyse répétée de 20 mg / kg de lévocarnitine, la concentration de lévocarnitine plasmatique post-dialyse et pré-administration a été restaurée à des niveaux physiologiques (40 nmol / ml) en environ huit semaines.

Les concentrations plasmatiques ont été déterminées dans deux essais cliniques contrôlés menés chez des patients sous dialyse depuis au moins 6 mois. Les concentrations étaient inférieures à la normale avant l’administration de lévocarnitine. L’administration intraveineuse de lévocarnitine a causé leur hausse d’une manière similaire à ce qui a eu lieu au cours de l’étude sur la pharmacocinétique. Une relation linéaire entre les concentrations plasmatiques de lévocarnitine et les doses IV de lévocarnitine (10, 20 et 40 mg / kg) a été constatée.

TOXICOLOGIE

La lévocarnitine, en tant que sel interne ou sel de chlorhydrate, a été évaluée dans des tests de toxicité aiguë, subaiguë, subchronique et chronique, dans des tests sur la reproduction et dans une évaluation de la mutagénicité.

Toxicité

Des études de toxicité aiguë ont été effectuées sur la souris et le rat (voies IV, IP et IM) et chez le lapin par voie intraveineuse. Des tests subaigus ont été effectués chez le lapin (IV) et le chien (par voie orale). La toxicité subchronique a été évaluée chez le rat (par voie orale et intraveineuse). La toxicité chronique par voie orale et par voie intramusculaire a été évaluée chez le rat et le chien.

Chez la souris, la DL₅₀ orale variait entre 8 400 et 30 000 mg / kg. La DL₅₀ intraveineuse était comprise entre 2 000 et 5 000 mg / kg. Le rat avait une DL₅₀ orale comprise entre 6 100 et

18 000 mg / kg, tandis que cette plage s’étendait de 2 000 à 5 500 mg / kg pour la voie intraveineuse. Le lapin avait une DL₅₀ intraveineuse supérieure à 7 800 mg / kg. Les signes prédominants d’une toxicité comprenaient une diarrhée passagère, une dépression et de légères convulsions cloniques. Les décès se sont produits entre 1 heure et 72 heures, selon la voie et le débit d’administration.

Dans les études de toxicité à doses multiples chez le rat, le lapin et le chien, la lévocarnitine a causé des selles liquides, des vomissements et un léger retard au niveau du gain de poids chez le chien. Un certain nombre de différences hématologiques et de la chimie sérique ont été observés par rapport aux groupes témoins, mais les valeurs étaient pour la plupart dans les limites normales et inconstantes pendant et entre les études. Aucune toxicité manifeste n’a été observée par voie orale ou parentérale.

Tératogenèse et mutagenèse

La fertilité et la reproduction ont été étudiées chez le rat (par voie orale). La foetotoxicité et la tératogénicité ont également été étudiées chez deux espèces (le rat et le lapin – oralement et par voie IM). Des études sur l’innocuité péri et postnatale ont été effectuées chez le rat et le lapin (oralement). La mutagénicité a été évaluée par les méthodes de la mutation inverse, de la conversion génique, de la mutation directe et du test du micronoyau chez la souris.

La lévocarnitine n’a provoqué aucun effet indésirable dans les études sur la reproduction ou la tératogénicité chez le rat et le lapin. Les cinq tests de mutagénicité ont été négatifs. Sur la base des résultats ci-dessus, il a été conclu que la lévocarnitine, testée dans un large éventail d’études de toxicité orale et parentérale à des doses élevées, n’a pas causé d’effets négatifs importants.

Les tests de mutagénicité qui ont été exécutés sur le Salmonella typhimurium, le Saccharomyces cerevisiae et le Schizosaccharomyces pombe n’indiquent pas que la lévocarnitine est mutagène. Aucune étude à long terme n’a été effectuée chez l’animal pour évaluer la carcinogénicité du composé.

RÉFÉRENCES

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