Cystadane : monographie de produit

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

CYSTADANE (poudre de bétaïne anhydre pour solution orale) est indiqué dans le traitement de l’homocystinurie afin de réduire les taux sanguins élevés d’homocystéine. La catégorie de l’homocystinurie comprend les déficiences ou les anomalies :

1. 1. de la cystathionine-bêta-synthase (CBS),
2. 2. de la 5,10-méthylènetétrahydrofolate réductase (MTHFR),
3. 3. du métabolisme du cofacteur de la cobalamine (cbl).

La réponse du patient à CYSTADANE peut être surveillée par le dosage des concentrations plasmatiques d’homocystéine et de méthionine (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). La réponse se manifeste généralement en moins d’une semaine, et la réponse maximale est atteinte en quatre à six semaines.

CYSTADANE a été administré en association avec de la vitamine B₆ (pyridoxine), de la vitamine B₁₂ (cobalamine) et du folate.

Personnes âgées :

On ne dispose pas de données cliniques permettant de distinguer les adultes plus jeunes des adultes âgés de plus de 65 ans.

Enfants et adolescents :

L’homocystinurie, dans sa forme la plus grave, peut se manifester au cours des premiers mois ou des premières années de vie par une léthargie, un retard de croissance, des retards de développement, des convulsions ou un déplacement du cristallin.

Des patients ont été traités avec succès par CYSTADANE. Chez les enfants et les adolescents, il est préférable de procéder à un ajustement posologique. Voir les sections « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS », « Utilisation chez les enfants et les adolescents » et « POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ».

CONTRE-INDICATIONS

Il n’existe aucune contre-indication connue à l’utilisation de CYSTADANE (poudre de bétaïne anhydre pour solution orale).

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Le traitement par CYSTADANE (poudre de bétaïne anhydre pour solution orale) doit être supervisé par des médecins ayant une bonne connaissance de la prise en charge des patients atteints d’homocystinurie.

Cancérogenèse et mutagenèse

Aucune étude à long terme sur la carcinogénicité et la fertilité n’a été menée sur la bétaïne. Aucun signe de génotoxicité n’a été mis en évidence lors des essais suivants : analyse de la métaphase des lymphocytes humains, test de mutation inverse bactérienne et test du micronoyau chez la souris.

Système endocrinien et métabolisme

Hyperméthioninémie : Les patients atteints d’homocystinurie due à un déficit en cystathionine bêta-synthase (CBS) peuvent également présenter des concentrations plasmatiques élevées de méthionine. Le traitement par CYSTADANE peut accroître davantage les concentrations de méthionine en raison de la reméthylation de l’homocystéine en méthionine. Des cas d’œdème cérébral ont été signalés chez des patients atteints d’hyperméthioninémie, y compris chez quelques patients traités par CYSTADANE. Les concentrations plasmatiques de méthionine doivent être surveillées chez les patients présentant un déficit en CBS. Les concentrations plasmatiques de méthionine doivent être maintenues en dessous de 1 000 µmol/L grâce à une modification du régime alimentaire et, au besoin, à une réduction de la dose de CYSTADANE.

Populations particulières

Femmes enceintes : Aucune étude sur la reproduction animale n’a été menée avec la bétaïne. On ignore également si la bétaïne peut nuire au fœtus lorsqu’elle est administrée à une femme enceinte ou si elle peut affecter la capacité de reproduction. CYSTADANE ne doit être administré à une femme enceinte qu’en cas de nécessité absolue.

Femmes qui allaitent : On ignore si la bétaïne est excrétée dans le lait maternel (bien que son précurseur métabolique, la choline, soit présent en concentrations élevées dans le lait maternel). Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel, il convient de faire preuve de prudence lors de l’administration de CYSTADANE à une femme qui allaite.

Enfants et adolescents : La plupart des études de cas portant sur des patients atteints d’homocystinurie traités par la bétaïne concernaient des enfants. Dans sa forme la plus grave, cette affection peut se manifester au cours des premiers mois ou des premières années de vie par une léthargie, un retard de croissance, des retards de développement, des convulsions ou un déplacement du cristallin. Des patients ont été traités avec succès par la bétaïne au cours des premiers mois ou des premières années de vie, sans effets indésirables. Un ajustement posologique est recommandé chez les enfants et les adolescents (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Personnes âgées (plus de 65 ans) : Aucune donnée clinique n’est disponible.

Surveillance et analyses de laboratoire

Il convient de surveiller les taux plasmatiques d’homocystéine chez les patients traités par CYSTADANE. Chez les patients présentant un déficit en CBS, les concentrations plasmatiques de méthionine doivent être surveillées et maintenues en dessous de 1 000 µmol/L. Voir la section « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS », « Système endocrinien et métabolisme – Hyperméthioninémie ».

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables

Les effets indésirables liés à la bétaïne ont été minimes. Dans le cadre d’une étude menée par sondage auprès de médecins ayant traité au total 111 patients atteints d’homocystinurie avec de la bétaïne, les types d’effets indésirables et le nombre de patients les ayant subis étaient les suivants :

Effets indésirables observés après la commercialisation du médicament

Quelques cas d’œdème cérébral ont été signalés à la suite d’une hyperméthioninémie grave chez des patients présentant un déficit en cystathionine bêta-synthase (CBS) traités par CYSTADANE. Voir la section « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS », « Système endocrinien et métabolisme – Hyperméthioninémie ».

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

Il n’existe aucune interaction connue avec CYSTADANE. CYSTADANE a été administré en association avec de la vitamine B₆ (pyridoxine), de la vitamine B₁₂ (cobalamine) et du folate.

Étant donné que CYSTADANE peut augmenter davantage les concentrations plasmatiques de méthionine chez les patients présentant un déficit en cystathionine bêta-synthase (CBS), il convient de surveiller ces concentrations chez ces patients et de les maintenir en dessous de 1 000 µmol/L, au moyen d’une modification du régime alimentaire et, si nécessaire, d’une réduction de la dose de CYSTADANE.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

Un ajustement posologique est recommandé chez les enfants et les adolescents. Voir ci-dessous.

Chez les patients présentant un déficit en CBS, les concentrations plasmatiques de méthionine doivent être surveillées et maintenues en dessous de 1 000 µmol/L, grâce à une modification du régime alimentaire et, si nécessaire, à une réduction de la dose de CYSTADANE.

Dose recommandée et ajustement posologique

La posologie habituelle chez les patients adultes est de 6 grammes par jour, administrés par voie orale en deux doses de 3 grammes par jour. Des doses pouvant atteindre 20 grammes par jour ont été nécessaires pour normaliser les taux d’homocystéine chez certains patients.

Chez les enfants et les adolescents, le traitement peut être amorcé à 100 mg/kg/jour; après quatre à six semaines, la dose peut être augmentée une seule fois d’un palier de 50 mg/kg. Selon une simulation pharmacocinétique et pharmacodynamique réalisée dans une étude, le fait de dépasser un schéma posologique de deux prises quotidiennes et une dose de 150 mg/kg/jour de bétaïne ne procure qu’un bienfait minime. La dose maximale chez les enfants ne doit pas dépasser 6 grammes par jour.

Les concentrations plasmatiques totales d’homocystéine et de méthionine doivent être surveillées chez les patients présentant un déficit en CBS. Voir la section « MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS », « Système endocrinien et métabolisme – Hyperméthioninémie ».

Dose oubliée

Une dose oubliée doit être prise dès que possible. Toutefois, s’il est presque l’heure de la dose suivante, le patient doit sauter la dose oubliée et reprendre son schéma posologique habituel.

Administration

La dose prescrite de CYSTADANE (poudre de bétaïne anhydre pour solution orale) doit être mesurée à l’aide de la cuillère doseuse fournie (une cuillère rase de 1,7 cc équivaut à 1 gramme de poudre de bétaïne anhydre), puis dissoute dans 4 à 6 onces (120 à 180 mL) d’eau, de jus, de lait ou de préparation pour nourrissons, ou mélangée à des aliments pour une ingestion immédiate.

SURDOSAGE

Le traitement par CYSTADANE peut accroître davantage les concentrations de méthionine en raison de la reméthylation de l’homocystéine en méthionine. Des cas d’œdème cérébral ont été signalés chez des patients atteints d’hyperméthioninémie, y compris chez quelques patients traités par CYSTADANE. Les concentrations plasmatiques de méthionine doivent être surveillées chez les patients présentant un déficit en CBS. Les concentrations plasmatiques de méthionine doivent être maintenues en dessous de 1 000 µmol/L grâce à une modification du régime alimentaire et, au besoin, à une réduction de la dose de CYSTADANE. Chez les enfants et les adolescents, le fait de dépasser 150 mg/kg/jour ne semble apporter qu’un bienfait minime.

ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

CYSTADANE (poudre de bétaïne anhydre pour solution orale) est un agent indiqué dans le traitement de l’homocystinurie. Administré par voie orale à la posologie recommandée chez les enfants, les adolescents ou les adultes, CYSTADANE constitue une source de groupes méthyles permettant la reméthylation de l’homocystéine en méthionine chez les patients atteints d’homocystinurie. Par conséquent, les taux sanguins toxiques d’homocystéine sont réduits chez ces patients, généralement à une valeur de 20 à 30 % ou moins des taux observés avant le traitement.

Pharmacodynamie

Des taux sanguins élevés d’homocystéine sont associés à des problèmes cliniques tels que la thrombose cardiovasculaire, l’ostéoporose, les anomalies squelettiques et la luxation du cristallin. Les taux plasmatiques d’homocystéine ont diminué chez presque tous les patients traités par la bétaïne, généralement pour atteindre 20 à 30 % ou moins des taux observés avant le traitement. La réduction maximale des taux plasmatiques d’homocystéine a été atteinte en quelques semaines.

Il a été observé que la bétaïne réduit les taux plasmatiques d’homocystéine dans les trois types d’homocystinurie, à savoir : le déficit en cystathionine bêta-synthase (CBS), le déficit en 5,10-méthylènetétrahydrofolate réductase (MTHFR) et le trouble du métabolisme du cofacteur de la cobalamine (cbl).

Il a également été démontré que la bétaïne augmente les faibles taux plasmatiques de méthionine et de S-adénosylméthionine (SAM) chez les patients présentant un déficit en MTHFR et une anomalie relative à la cbl. Chez les patients présentant un déficit en CBS, on a observé des augmentations importantes des taux de méthionine par rapport aux valeurs de référence.

Pharmacocinétique

La bétaïne est naturellement présente dans l’organisme. Il s’agit d’un métabolite de la choline que l’on trouve en petites quantités dans des aliments tels que les betteraves, les épinards, les céréales et les fruits de mer. Cependant, la quantité de bétaïne disponible à partir de ces sources ne suffit pas à normaliser les taux plasmatiques fortement élevés observés chez les patients atteints d’homocystinurie.

Aucune étude sur la pharmacocinétique de la bétaïne n’est disponible. Les concentrations plasmatiques de bétaïne n’ont pas été mesurées chez les patients et n’ont pas été corrélées aux concentrations d’homocystéine. Toutefois, des mesures pharmacodynamiques, c’est-à-dire la surveillance des concentrations plasmatiques d’homocystéine, ont démontré que la bétaïne commence à agir en quelques jours et que la réponse maximale est obtenue en quelques semaines. Des patients ont pris de la bétaïne pendant de nombreuses années sans signe de tolérance.

CONSERVATION ET STABILITÉ

Conserver à température ambiante, entre 15 °C et 30 °C (59 °F et 86 °F). Protéger de l’humidité.

Refermer hermétiquement le bouchon après utilisation.

INSTRUCTIONS SPÉCIALES D’UTILISATION

Une cuillère rase (1,7 cc) équivaut à 1 gramme de poudre de bétaïne anhydre. Mesurez le nombre de cuillères prescrit par votre médecin. Mélangez avec 4 à 6 onces (120 à 180 mL)

d’eau, de jus, de lait ou de préparation pour nourrissons jusqu’à dissolution complète, ou mélangez avec des aliments, puis ingérez immédiatement.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Ingrédient actif : bétaïne anhydre

Ingrédients non médicinaux : Le produit ne contient pas d’ingrédients non médicinaux.

CYSTADANE (poudre de bétaïne anhydre pour solution orale) est offert en flacons de plastique contenant 180 grammes de bétaïne anhydre. Chaque flacon est muni d’un bouchon à l’épreuve des enfants et est fourni avec une cuillère doseuse en polypropylène. Une cuillère rase (1,7 cc) équivaut à 1 gramme de poudre de bétaïne anhydre.

CYSTADANE est disponible par l’intermédiaire d’un réseau de distribution spécialisé. Veuillez composer le 905-827-1300 ou communiquer avec votre grossiste pour obtenir des renseignements sur les commandes.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Nom commun : bétaïne anhydre

Nom chimique : triméthylglycine

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₅H₁₁NO₂ 117,15

Formule structurale :

Propriétés physicochimiques : CYSTADANE se présente sous forme de poudre granuleuse blanche et hygroscopique. La poudre de bétaïne anhydre est très soluble dans l’eau, soluble dans le méthanol et l’éthanol, et peu soluble dans l’éther.

ESSAIS CLINIQUES

Aucune donnée issue d’essais cliniques n’est disponible.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

La bétaïne réduit les taux plasmatiques d’homocystéine en agissant comme donneur de méthyle pour la reméthylation de l’homocystéine en méthionine dans une autre voie métabolique importante. Cette réaction est catalysée par la bétaïne-homocystéine méthyltransférase, qui ne nécessite pas les cofacteurs 5-méthyltétrahydrofolate ou méthylcobalamine pour la conversion de l’homocystéine en méthionine.

Comme elle ne dépend pas de cofacteurs, la bétaïne est efficace dans le traitement des trois principaux types d’homocystinurie. Il a également été démontré que la bétaïne augmente les faibles taux plasmatiques de méthionine et de S-adénosylméthionine (SAM) dans les formes d’homocystinurie liées à un déficit en 5,10-méthylènetétrahydrofolate réductase (MTHFR) et à un trouble du métabolisme du cofacteur de la cobalamine (cbl).

La bétaïne est présente en faibles quantités dans des aliments tels que les betteraves, les épinards, les céréales et les fruits de mer. On la retrouve également sous forme de métabolite de la choline, un autre composant alimentaire. Cependant, la quantité de bétaïne disponible à partir de ces sources ne suffit pas à normaliser les taux plasmatiques fortement élevés observés chez les patients atteints d’homocystinurie.

L’administration de doses pharmacologiques de bétaïne à des patients atteints d’homocystinurie entraîne une diminution des taux élevés d'homocystéine. Les taux plasmatiques d’homocystéine ont diminué chez presque tous les patients traités par la bétaïne.

TOXICOLOGIE

La toxicité aiguë de la bétaïne anhydre administrée par voie orale a été étudiée chez cinq groupes de rats CD, composés chacun de cinq mâles et cinq femelles. Les animaux ont été mis à jeun pendant la nuit précédant l’administration. La substance testée a été administrée le jour 1 à des doses comprises entre 5 000 et 20 000 mg/kg, à un volume d’administration de 40 mL/kg dans de l’eau distillée.

La dose létale médiane (DL50) par voie orale, les limites de confiance à 95 % et la pente de la courbe dose-réponse étaient les suivantes :

Les signes de toxicité comprenaient une léthargie, une diminution de l’activité motrice, une posture couchée sur le ventre, une ataxie, des tremblements musculaires, des irrégularités respiratoires, une piloérection, un aspect négligé, une salivation excessive, une posture voûtée et de la diarrhée.

Une étude de détermination de la fourchette de doses a été menée sur la bétaïne monohydratée en utilisant des concentrations allant jusqu’à 10 000 µg/mL. Sur la base des résultats obtenus, des concentrations de 1 000, 3 333 et 10 000 µg/mL, en l’absence et en présence de S-9, ont été sélectionnées pour une étude cytogénétique portant sur l’analyse de la métaphase des lymphocytes humains. La bétaïne monohydratée n’a entraîné aucune augmentation statistiquement significative des aberrations chromosomiques, et les aberrations observées n’étaient pas liées à la dose administrée, que ce soit en l’absence ou en présence de S-9. Il a été conclu que la bétaïne monohydratée n’a pas eu d'effets clastogènes sur les lymphocytes humains dans les conditions de cette étude.

La bétaïne monohydratée a été testée in vitro selon la méthode d’incorporation sur plaque d’Ames afin d’évaluer sa capacité à induire des mutations chez cinq mutants auxotrophes dépendants de l’histidine des souches TA1535, TA1537, TA1538, TA98 et TA100 de Salmonella typhimurium. Deux tests de mutation indépendants ont été effectués, chacun en présence et en l’absence d’un système d’activation métabolique (S-9), aux doses suivantes : 5 000, 1 000, 200, 40 et 8 µg/plaque. La bétaïne monohydratée n’a pas entraîné d’augmentation significative du nombre de révertants, quelle que soit la souche testée, dans ni l’une ni l’autre des deux expériences réalisées. Le test susmentionné a permis de conclure que la bétaïne monohydratée n’est pas mutagène.

Un test du micronoyau chez la souris a été réalisé avec des doses de 0,5, 1, 1,5 et 2 g/kg de monohydrate de bétaïne. Aucune toxicité de la monohydrate de bétaïne pour la moelle osseuse, mesurée par une diminution des rapports EP/EN (érythrocytes polychromatiques/érythrocytes normochromatiques), n’a été observée. Par rapport aux groupes témoins appropriés, aucune augmentation significative du nombre d’érythrocytes polychromatiques (EP) à micronoyaux n’a été observée chez aucun des groupes d’animaux ayant reçu de la bétaïne monohydratée. Le nombre de micronoyaux recensés chez les animaux traités présentait une variation normale par rapport aux animaux témoins. Il a été conclu que la bétaïne monohydratée n’induit pas la formation de micronoyaux dans la moelle osseuse des souris ayant reçu des doses allant jusqu’à 2 g/kg par voie orale.

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