Monographie de produit - Myalepta
1 INDICATIONS
Myalepta (métréleptine pour injection) est indiqué en complément d’un régime alimentaire comme traitement substitutif pour traiter les complications associées à un déficit en leptine chez les patients atteints de lipodystrophie :
- présentant une lipodystrophie généralisée congénitale (syndrome de Berardinelli-Seip) ou acquise (syndrome de Lawrence) confirmée chez les adultes ou les enfants âgés de 2 ans et plus;
présentant une lipodystrophie partielle familiale ou acquise (syndrome de Barraquer-Simons)
confirmée chez les adultes ou les enfants âgés de 12 ans et plus atteints d’une maladie métabolique importante et persistante chez qui les traitements standards n’ont pas permis d’obtenir une maîtrise métabolique suffisante.
1.1 Enfants
L’innocuité et l’efficacité de Myalepta chez les enfants de 0 à 2 ans atteints de lipodystrophie généralisée et chez les enfants de 0 à 12 ans atteints de lipodystrophie partielle n’ont pas été établies. Très peu de données sont disponibles sur les enfants de moins 6 ans atteints de lipodystrophie généralisée (n = 5; plage : 1 à 4 ans) et sur les enfants de moins de 18 ans atteints de lipodystrophie partielle (n = 5; plage : 15 à 17 ans).
La poudre lyophilisée Myalepta reconstituée avec de l’eau bactériostatique pour injection (contenant de l’alcool benzylique comme agent de conservation) n’est pas indiquée chez les enfants de moins de 3 ans ni chez les patients présentant une hypersensibilité connue à l’alcool benzylique (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
1.2 Personnes âgées
Les études cliniques sur Myalepta ne comportaient pas un nombre suffisant de patients âgés de 65 ans et plus (n = 1) pour déterminer s’ils répondent au traitement différemment des patients plus jeunes.
2 CONTRE-INDICATIONS
- Myalepta est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament, à un ingrédient de sa préparation, y compris à un ingrédient non médicinal, ou à un composant du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, consulter la section 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.
- Myalepta est contre-indiqué chez les patients présentant une obésité générale non liée à un déficit généralisé en leptine confirmé ou à une lipodystrophie partielle confirmée.
- Myalepta est contre-indiqué chez les patients présentant une lipodystrophie liée au VIH.
3
ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES
Mises en garde et précautions importantes
- La présence d’anticorps anti-métréleptine neutralisants a été décelée chez des patients traités par Myalepta. Les conséquences de ces anticorps n’ont pas été clairement établies, mais elles peuvent comprendre une inhibition des effets de la leptine endogène et une perte d’efficacité de Myalepta. On a également signalé une diminution de l’équilibre métabolique et/ou la survenue d’une infection sévère. Il convient d’effectuer le dépistage des anticorps anti-métréleptine neutralisants chez les patients présentant une infection sévère ou chez qui on observe une perte d’efficacité pendant le traitement par Myalepta. Veuillez communiquer avec Chiesi (medinfo@amrytpharma.com) pour effectuer le dépistage des anticorps neutralisants (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et 8 EFFETS INDÉSIRABLES).
- Des cas de lymphome à cellules T ont été signalés chez des patients atteints de lipodystrophie généralisée acquise traités ou non par Myalepta. Les risques et bienfaits du traitement par Myalepta doivent être évalués attentivement chez les patients présentant des anomalies hématologiques significatives et/ou les patients atteints de lipodystrophie acquise (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et 8 EFFETS INDÉSIRABLES).
4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
4.1 Considérations posologiques
- Le traitement doit être instauré et surveillé par un professionnel de la santé ayant de l’expérience dans le diagnostic et la prise en charge des troubles métaboliques associés à la lipodystrophie.
- Des ajustements de la dose d’insuline ou de sécrétagogue de l’insuline (p. ex., sulfonylurée), dont de possibles diminutions importantes, peuvent être nécessaires chez certains patients afin de réduire le risque d’hypoglycémie. Il faut surveiller étroitement la glycémie chez les patients qui prennent de l’insuline, en particulier à doses élevées, ou un sécrétagogue de l’insuline (p. ex., sulfonylurée) en concomitance avec un traitement par Myalepta (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
Il faut limiter l’utilisation de l’eau bactériostatique pour injection aux patients de 3 ans et plus (voir
7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
- Lors de l’arrêt du traitement par Myalepta, il est recommandé de diminuer progressivement la dose sur une période de 2 semaines, conjointement à un régime alimentaire faible en matières grasses. Pendant la diminution progressive de la dose, il convient de surveiller les taux de triglycérides et d’envisager l’instauration d’un traitement hypolipidémiant ou d’en ajuster la dose, au besoin. En cas d’apparition de signes et/ou de symptômes évoquant une pancréatite, une évaluation clinique appropriée devra être effectuée (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique
La dose quotidienne recommandée de Myalepta est établie en fonction du poids corporel, comme l’indique le Tableau 1.
Afin d’assurer que les patients et leurs aidants comprennent bien quelle dose il faut injecter, le prescripteur doit indiquer la dose appropriée en milligrammes et le volume en millilitres sur l’ordonnance. Pour éviter les erreurs médicamenteuses, notamment de surdosage, les directives relatives au calcul de la dose et des ajustements posologiques figurant ci-dessous doivent être suivies.
Le poids corporel réel au début du traitement doit toujours être utilisé pour calculer la dose.
Tableau 1. Dose recommandée de Myalepta
| POIDS INITIAL | DOSE QUOTIDIENNE INITIALE (VOLUME D’INJECTION) | AJUSTEMENTS POSOLOGIQUES (VOLUME D’INJECTION) | DOSE QUOTIDIENNE MAXIMALE (VOLUME D’INJECTION) |
| Hommes et femmes de ≤ 40 kg | 0,06 mg/kg (0,012 mL/kg) | 0,02 mg/kg (0,004 mL/kg) | 0,13 mg/kg (0,026 mL/kg) |
| Hommes de > 40 kg | 2,5 mg (0,5 mL) | 1,25 mg (0,25 mL) à 2,5 mg (0,5 mL) | 10 mg (2 mL) |
| Femmes de > 40 kg | 5 mg (1 mL) | 1,25 mg (0,25 mL) à 2,5 mg (0,5 mL) | 10 mg (2 mL) |
Ajustement posologique
Selon la réponse clinique (p. ex., maîtrise métabolique insuffisante) ou d’autres considérations (p. ex., problèmes de tolérance, perte de poids excessive, particulièrement chez les enfants), la dose peut être diminuée ou augmentée jusqu’à la dose maximale selon les paliers recommandés dans le Tableau 1. En cas de perte de poids excessive, la dose maximale tolérée peut être inférieure à la dose quotidienne maximale figurant dans le Tableau 1, même si la réponse métabolique est insuffisante.
Une réponse clinique minimale est définie comme suit :
- réduction d’au moins 0,5 % du taux d’hémoglobine glyquée (HbA1c) et/ou réduction d’au moins 25 % des besoins en insuline;
et/ou
- réduction d’au moins 15 % du taux de triglycérides.
Si aucune réponse clinique n’est obtenue après 6 mois de traitement, le médecin doit s’assurer que le patient respecte la technique d’administration, qu’il reçoit la dose adéquate et qu’il observe son régime alimentaire.
Dans le cas d’une réponse clinique insuffisante, une augmentation de la dose de Myalepta peut être envisagée chez les adultes et les enfants au moins 6 mois après l’instauration du traitement.
Des anomalies métaboliques n’étant pas toujours présentes au début du traitement chez les enfants, il est possible qu’aucune réduction des taux d’HbA1c et de triglycérides ne soit constatée. La plupart des enfants auront sans doute besoin d’une augmentation de la dose par kg, surtout lorsqu’ils atteignent la puberté. Les taux de triglycérides et d’HbA1c peuvent être de plus en plus anormaux, ce qui peut nécessiter une augmentation de la dose. Les ajustements de la dose chez les enfants qui ne présentent pas d’anomalies métaboliques doivent essentiellement reposer sur la variation de leur poids. Les augmentations de dose doivent respecter un intervalle minimum de 4 semaines. Les diminutions de dose en raison d’une perte de poids peuvent être effectuées toutes les semaines.
La dose uniquotidienne de Myalepta peut être augmentée selon les paliers figurant dans le Tableau 1 jusqu’à l’atteinte de la dose quotidienne maximale.
Tableau 2. Calcul de la dose initiale
| Poids et sexe | Calcul de la dose initiale |
Dose uniquotidienne pour les femmes et les hommes pesant ≤ 40 kg | Poids (kg) x 0,06 mg/kg = dose uniquotidienne initiale individuelle en mg Poids (kg) x 0,012 mL/kg = volume uniquotidien initial individuel à injecter en mL Exemple : Pour un patient pesant 25 kg, la dose initiale de Myalepta est de 0,06 mg/kg, ce qui correspond à une dose individuelle de 1,5 mg. Pour un patient pesant 25 kg, le volume initial de Myalepta est de 0,012 mL/kg, ce qui correspond à 0,3 mL de solution injectable. |
| Dose uniquotidienne pour les hommes pesant > 40 kg | Dose uniquotidienne individuelle en mg = 2,5 mg Volume uniquotidien à injecter = 0,5 mL |
| Dose uniquotidienne pour les femmes pesant > 40 kg | Dose uniquotidienne individuelle en mg = 5 mg Volume uniquotidien à injecter = 1 mL |
Populations particulières
Enfants : L’innocuité et l’efficacité de Myalepta chez les enfants de 0 à 2 ans atteints de lipodystrophie généralisée et chez les enfants de 0 à 12 ans atteints de lipodystrophie partielle n’ont pas été établies. Très peu de données sont disponibles sur les enfants de moins de 6 ans atteints de lipodystrophie généralisée (n = 5; plage : 1 à 4 ans) et sur les enfants de moins de 18 ans atteints de lipodystrophie partielle (n = 5; plage : 15 à 17 ans). La poudre lyophilisée Myalepta reconstituée avec de l’eau bactériostatique pour injection (contenant de l’alcool benzylique comme agent de conservation) ne doit pas être administrée aux patients de moins de 3 ans.
Personnes âgées (≥ 65 ans) : Les études cliniques sur Myalepta ne comportaient pas un nombre suffisant de patients âgés de 65 ans et plus (n = 1) pour déterminer s’ils répondent au traitement différemment des patients plus jeunes.
Patients atteints d’insuffisance rénale : Myalepta n’a pas été étudié chez les patients atteints d’insuffisance rénale.
Patients atteints d’insuffisance hépatique : Myalepta n’a pas été étudié chez les patients atteints d’insuffisance hépatique.
4.3 Reconstitution
Les patients doivent suivre les directives ci-dessous pour reconstituer le produit avec la poudre lyophilisée. Les patients doivent également être dirigés vers les ressources éducatives offertes au https://www.medisonpharma.com/product-monographs/ :
- a) Sortir la fiole contenant la poudre lyophilisée Myalepta du réfrigérateur et laisser la fiole se réchauffer à la température ambiante (de 20 °C à 25 °C) avant la reconstitution.
- b) Inspecter visuellement la fiole contenant Myalepta. Le lyophilisat doit être intact et de couleur blanche.
- c)
Myalepta à 3 mg, poudre pour solution injectable – à usage unique
À l’aide d’une seringue de 1 mL munie d’une aiguille de calibre 21 ou d’un diamètre plus petit, prélever 0,6 mL d’eau stérile pour injection sans agent de conservation seulement. Ne pas reconstituer avec d’autres diluants.
Myalepta à 5,8 mg, poudre pour solution injectable – à usage unique
À l’aide d’une seringue de 3 mL munie d’une aiguille de calibre 21 ou d’un diamètre plus petit, prélever 1,1 mL d’eau stérile pour injection sans agent de conservation seulement. Ne pas reconstituer avec d’autres diluants.
La solution Myalepta à 3 mg et à 5,8 mg doit être utilisée immédiatement. Toute portion inutilisée de solution reconstituée doit être jetée.
Myalepta à 11,3 mg, poudre pour solution injectable – à usages multiples À l’aide d’une seringue de 3 mL munie d’une aiguille de calibre 21 ou d’un diamètre plus petit, prélever 2,2 mL d’eau bactériostatique pour injection.
L’eau bactériostatique pour injection contient de l’alcool benzylique à 0,9 % comme agent de conservation.
La solution Myalepta à 11,3 mg reconstituée avec de l’eau bactériostatique pour injection doit être utilisée dans les trois jours qui suivent la reconstitution si elle est conservée à une température de 2 °C à 8 °C à l’abri de la lumière.
Chez les patients de moins de 3 ans ou chez les patients présentant une hypersensibilité connue à l’alcool benzylique, les fioles de Myalepta à 3 mg, 5,8 mg et 11,3 mg doivent être reconstituées avec de l’eau stérile pour injection (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
La solution Myalepta reconstituée avec de l’eau stérile pour injection doit être utilisée immédiatement. Toute portion inutilisée de solution reconstituée doit être jetée. L’utilisation d’autres diluants est à éviter.
- d) Injecter lentement l’eau stérile pour injection ou l’eau bactériostatique pour injection dans la fiole contenant la poudre lyophilisée Myalepta en dirigeant le jet sur la paroi de la fiole. La présence de quelques bulles d’air est normale.
- e) Retirer l’aiguille et la seringue de la fiole et remuer délicatement le contenu en faisant tourner la fiole pour reconstituer le produit. Ne pas secouer ni agiter vigoureusement la fiole. Une fois bien mélangée, la solution reconstituée de Myalepta doit être limpide et exempte de grumeaux, de résidus de poudre sèche, de bulles ou de mousse. Ne pas utiliser la solution si elle a changé de couleur, si elle est trouble ou si des particules persistent.
- f) Après la reconstitution, chaque mL de solution contient 5 mg de Myalepta.
- g)
Au sujet de la compatibilité de la solution reconstituée de Myalepta avec d’autres solutions :
- Ne pas mélanger le contenu de la fiole avec celui d’une autre fiole de Myalepta.
- Ne pas ajouter d’autres médicaments, y compris l’insuline. Utiliser une seringue distincte pour injecter l’insuline.
Tableau 3. Seringue requise pour reconstituer Myalepta avec de l’eau stérile pour injection ou de l’eau bactériostatique pour injection
| Seringue | Calibre et longueur de l’aiguille |
Myalepta à 3 mg, poudre pour solution injectable 1,0 mL Calibre 21 Aiguille de 40 mm | |
Myalepta à 5,8 mg, poudre pour solution injectable 3,0 mL Calibre 21 Aiguille de 40 mm | |
Myalepta à 11,3 mg, poudre pour solution injectable 3,0 mL Calibre 21 Aiguille de 40 mm | |
Tableau 4. Seringue requise pour administrer la dose de Myalepta
| Seringue | Calibre et longueur de l’aiguille | Plage de doses de Myalepta à administrer |
| Seringue à insuline U100 de 0,3 mL | Calibre 31 Aiguille de 8 mm | Pour les doses de : ≤ 1,5 mg / ≤ 0,3 mL de volume par jour |
| 1,0 mL | Calibre 30 Aiguille de 13 mm | Pour les doses de : > 1,5 mg à 5 mg / 0,3 à 1,0 mL de volume par jour |
| 3,0 mL OU 2 x 1,0 mL* | Calibre 30 Aiguille de 13 mm | Pour les doses de : > 5 mg à 10 mg / > 1,0 mL de volume par jour |
* Les doses excédant 1 mL peuvent être administrées en deux injections à l’aide de deux seringues de 1,0 mL.
Pour les patients pesant moins de 40 kg, le poids corporel réel au début du traitement doit être utilisé pour calculer la dose. Pour les patients pesant 25 kg ou moins, voir le Tableau 5 pour connaître la dose initiale.
Tableau 5. Tableau de conversion pour une seringue à insuline U100 de 0,3 mL
| Poids de l’enfant | Dose de Myalepta | Quantité réelle de solution* | Quantité arrondie de solution | Volume unitaire à injecter avec la seringue de 0,3 mL |
| 9 kg | 0,54 mg | 0,108 mL | 0,10 mL | 10 |
| 10 kg | 0,60 mg | 0,120 mL | 0,12 mL | 12 |
| 11 kg | 0,66 mg | 0,132 mL | 0,13 mL | 13 |
| 12 kg | 0,72 mg | 0,144 mL | 0,14 mL | 14 |
| Poids de l’enfant | Dose de Myalepta | Quantité réelle de solution* | Quantité arrondie de solution | Volume unitaire à injecter avec la seringue de 0,3 mL |
| 13 kg | 0,78 mg | 0,156 mL | 0,15 mL | 15 |
| 14 kg | 0,84 mg | 0,168 mL | 0,16 mL | 16 |
| 15 kg | 0,90 mg | 0,180 mL | 0,18 mL | 18 |
| 16 kg | 0,96 mg | 0,192 mL | 0,19 mL | 19 |
| 17 kg | 1,02 mg | 0,204 mL | 0,20 mL | 20 |
| 18 kg | 1,08 mg | 0,216 mL | 0,21 mL | 21 |
| 19 kg | 1,14 mg | 0,228 mL | 0,22 mL | 22 |
| 20 kg | 1,20 mg | 0,240 mL | 0,24 mL | 24 |
| 21 kg | 1,26 mg | 0,252 mL | 0,25 mL | 25 |
| 22 kg | 1,32 mg | 0,264 mL | 0,26 mL | 26 |
| 23 kg | 1,38 mg | 0,276 mL | 0,27 mL | 27 |
| 24 kg | 1,44 mg | 0,288 mL | 0,28 mL | 28 |
| 25 kg | 1,50 mg | 0,300 mL | 0,30 mL | 30 |
* Remarque : La dose initiale et les augmentations successives de dose doivent être arrondies au 0,01 mL inférieur.
La dose uniquotidienne de Myalepta peut être augmentée par paliers comme il est indiqué dans le Tableau 6 jusqu’à l’atteinte de la dose quotidienne maximale.
Tableau 6. Calcul de l’ajustement posologique
| Ajuster la dose comme suit (au besoin) | Action |
| Hommes et femmes pesant ≤ 40 kg | Poids (kg) x 0,02 mg/kg = ajustement de la dose en mg Le volume quotidien total à injecter correspond à la dose totale en mg divisée par 5. Exemple : Un patient pesant 15 kg reçoit une dose initiale de 0,06 mg/kg de Myalepta. La dose individuelle du patient est de 0,9 mg. Une augmentation de la dose de 0,02 mg/kg porte la dose quotidienne à 0,08 mg/kg, soit 1,2 mg. Le volume quotidien total à injecter correspond à la dose totale en mg divisée par 5, soit dans ce cas 1,2 mg/5 = 0,24 mL, ce qui correspond à 24 unités à injecter avec une seringue à insuline de 0,3 mL. La dose quotidienne maximale chez les hommes et les femmes est de 0,13 mg/kg ou de 0,026 mL/kg de volume injectable. |
| Ajuster la dose comme suit (au besoin) | Action |
| Hommes et femmes pesant > 40 kg | Pour tous les patients pesant plus de 40 kg, la dose quotidienne est augmentée par paliers de 1,25 mg ou de 0,25 mL de volume injectable. Le volume quotidien total à injecter correspond à la dose totale en mg divisée par 5. Exemple : Un homme reçoit une dose initiale de 2,5 mg de Myalepta par jour. Une augmentation de la dose de 1,25 mg porte la dose quotidienne à 3,75 mg. Le volume quotidien total à injecter est de 3,75 mg/5 = 0,75 mL. La dose quotidienne maximale chez les hommes et les femmes est de 10 mg ou de 2 mL de volume injectable. |
4.4 Administration
Myalepta doit être administré une fois par jour, à la même heure tous les jours. Myalepta peut être administré à tout moment de la journée, indépendamment de l’heure des repas.
Les professionnels de la santé doivent soigneusement expliquer la technique d’injection sous-cutanée appropriée aux patients et aux aidants afin d’éviter toute injection intramusculaire chez les patients présentant peu de tissu adipeux sous-cutané. Les patients et/ou les aidants doivent préparer et administrer la première dose de médicament sous la supervision d’un professionnel de la santé qualifié. Myalepta ne doit jamais être administré par injection intraveineuse ou intramusculaire.
Les patients doivent utiliser la technique d’injection recommandée :
- a)
À l’aide d’une seringue munie d’une aiguille convenant aux injections sous-cutanées (voir le
Tableau 4), prélever la dose prescrite de solution reconstituée de Myalepta.
- b) Retirer les éventuelles poches d’air ou grosses bulles d’air de la seringue remplie avant l’administration. Il peut y avoir quelques petites bulles d’air dans la seringue.
- c)
Injecter Myalepta dans le tissu sous-cutané de l’abdomen, de la cuisse ou du haut du bras.
Conseiller aux patients d’utiliser un point d’injection différent chaque jour si les injections sont pratiquées dans la même région. Après avoir choisi le point d’injection, pincer la peau et insérer la seringue à un angle de 45 degrés dans le tissu sous-cutané pour injecter la solution reconstituée de Myalepta. Éviter l’injection intramusculaire, surtout chez les patients présentant peu de tissu adipeux sous-cutané.
- d) Les doses excédant 1 mL peuvent être administrées en deux injections (diviser la dose totale en deux parts égales) pour minimiser l’inconfort potentiel au point d’injection causé par le volume injecté. Si les doses sont divisées en raison du volume, elles peuvent être administrées l’une après l’autre.
- e)
Chez les enfants, les faibles volumes à administrer peuvent entraîner des erreurs
médicamenteuses si la dose n’est pas mesurée correctement. Il peut être préférable d’utiliser une plus petite seringue chez les enfants pesant 25 kg ou moins. S’assurer de choisir la seringue de la bonne taille.
- f) Lorsque de faibles doses/volumes sont prescrits (p. ex., aux enfants de moins de 3 ans chez qui on ne peut pas utiliser de l’eau bactériostatique pour injection), il restera beaucoup de médicament dans la fiole après le prélèvement de la dose requise. La portion inutilisée de médicament reconstitué avec de l’eau pour injection doit être jetée après l’administration de la dose.
Ne pas mélanger Myalepta avec de l’insuline. Utiliser une seringue distincte pour administrer chaque médicament. Si Myalepta et l’insuline sont administrés au même moment de la journée, ils peuvent être injectés dans la même région du corps, à des points d’injection différents.
Il est recommandé de faire la rotation des points d’injection chez les patients prenant de l’insuline (ou d’autres médicaments administrés par voie sous-cutanée) et Myalepta en concomitance.
4.5 Dose oubliée
Si le patient oublie une dose, il doit l’administrer dès que l’oubli est constaté et reprendre le traitement le lendemain selon l’horaire habituel. Une double dose ne doit pas être administrée pour compenser une dose oubliée.
5 SURDOSAGE
Dans un rapport de pharmacovigilance, un nourrisson a été exposé pendant 8 mois à une dose de Myalepta 10 fois supérieure à la dose habituelle. Dans ce cas, le surdosage prolongé a été associé à une anorexie sévère entraînant des carences en vitamines et en zinc, une anémie ferriprive, une malnutrition protéino-calorique et une prise de poids limitée; ces effets ont disparu après l’instauration d’un traitement symptomatique et l’ajustement de la dose (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et 8 EFFETS INDÉSIRABLES).
En cas de surdosage, il faut surveiller de près les patients afin de détecter les signes ou symptômes d’effets indésirables et instaurer un traitement symptomatique.
Pour traiter une surdose présumée, communiquer avec le centre antipoison de la région.
6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT
Tableau 7. Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement
Le lyophilisat doit être intact et de couleur blanche.
Myalepta à 3 mg/fiole, poudre pour solution injectable
Fiole en verre de type I (3 mL) munie d’un bouchon en caoutchouc chlorobutyl et d’un capuchon amovible en plastique rouge avec sceau en aluminium
| Voie d’administration | Forme pharmaceutique, | Ingrédients non médicinaux | ||
| teneur, composition | ||||
| Injection sous-cutanée | Poudre pour solution injectable, 3 mg/fiole, 5,8 mg/fiole et 11,3 mg/fiole | Acide glutamique, glycine, hydroxyde de sodium, polysorbate 20, saccharose | ||
Myalepta à 5,8 mg/fiole, poudre pour solution injectable
Fiole en verre de type I (3 mL) munie d’un bouchon en caoutchouc chlorobutyl et d’un capuchon amovible en plastique bleu avec sceau en aluminium.
Myalepta à 11,3 mg/fiole, poudre pour solution injectable
Fiole en verre de type I (5 mL) munie d’un bouchon en caoutchouc bromobutyl et d’un capuchon amovible en plastique blanc avec sceau en aluminium.
Les emballages contiennent 1 fiole ou 30 fioles.
7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS
Généralités
Toxicité liée à l’alcool benzylique
Myalepta contient de l’alcool benzylique lorsqu’il est reconstitué avec de l’eau bactériostatique pour injection. Myalepta ne contient aucun agent de conservation lorsqu’il est reconstitué avec de l’eau stérile pour injection. L’utilisation d’alcool benzylique comme agent de conservation a été associée à des effets indésirables graves et à des décès chez les enfants, en particulier les nouveau-nés et les prématurés.
Erreurs médicamenteuses
Chez les enfants, les faibles volumes à administrer peuvent entraîner des erreurs médicamenteuses. Dans un rapport de pharmacovigilance, un nourrisson a été exposé pendant 8 mois à une dose de Myalepta 10 fois supérieure à la dose habituelle. Dans ce cas, le surdosage prolongé a été associé à une anorexie sévère entraînant des carences en vitamines et en zinc, une anémie ferriprive, une malnutrition protéino-calorique et une prise de poids limitée; ces effets ont disparu après l’instauration d’un traitement symptomatique et l’ajustement de la dose.
Carcinogenèse et mutagenèse
Lymphome à cellules T
Trois cas de lymphome à cellules T ont été signalés dans les études cliniques portant sur le traitement de la lipodystrophie par Myalepta; les trois patients étaient atteints de lipodystrophie généralisée acquise. Un diagnostic de lymphome T périphérique a été posé chez deux de ces patients pendant le traitement par Myalepta. Ces deux patients présentaient une immunodéficience et des anomalies hématologiques significatives, notamment des anomalies sévères de la moelle osseuse, avant le début du traitement par Myalepta. Un autre cas de lymphome anaplasique à grandes cellules a été signalé chez un patient recevant Myalepta qui ne présentait aucune anomalie hématologique avant le traitement.
Des troubles lymphoprolifératifs, y compris des lymphomes, ont été signalés chez des patients atteints de lipodystrophie généralisée acquise qui ne recevaient pas Myalepta. Aucun lien de causalité n’a été établi entre le traitement par Myalepta et l’apparition et/ou l’évolution d’un lymphome. Les lipodystrophies acquises sont associées à des maladies auto-immunes, lesquelles sont associées à un risque accru de cancers, y compris les lymphomes.
Les risques et bienfaits du traitement par Myalepta doivent être évalués attentivement chez les patients atteints de lipodystrophie acquise et/ou chez ceux présentant des anomalies hématologiques significatives (y compris leucopénie, neutropénie, anomalies médullaires, lymphome et/ou lymphadénopathie (voir 3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES et 8 EFFETS INDÉSIRABLES).
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Faire preuve de prudence lors de la conduite d’un véhicule motorisé ou de l’utilisation de machines potentiellement dangereuses. Myalepta a un effet minime sur la capacité de conduire un véhicule ou de faire fonctionner des machines, en raison de la fatigue et des étourdissements (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).
Système endocrinien et métabolisme
Hypoglycémie associée à l’utilisation concomitante d’insuline et d’autres antidiabétiques Il existe un risque d’hypoglycémie chez les patients traités par Myalepta qui prennent des médicaments antidiabétiques, en particulier, mais sans s’y limiter, de l’insuline ou des sécrétagogues de l’insuline (p. ex., sulfonylurées). Des diminutions considérables de la dose d’insuline initiale peuvent être nécessaires au cours des 2 premières semaines de traitement. Un ajustement de la dose des autres antidiabétiques peut également être nécessaire pour réduire le risque d’hypoglycémie.
Il convient de surveiller de près la glycémie chez les patients prenant de l’insuline en concomitance, en particulier à doses élevées, ou des sécrétagogues de l’insuline et des traitements d’association. Il faut indiquer aux patients et à leurs aidants de surveiller l’apparition de signes et symptômes d’hypoglycémie. La prise en charge de l’hypoglycémie doit être réévaluée et renforcée lors de l’instauration du traitement par Myalepta (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).
Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique
Pancréatite aiguë
L’arrêt de Myalepta peut entraîner une aggravation de l’hypertriglycéridémie et d’une pancréatite associée, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque de pancréatite (p. ex., antécédents de pancréatite, hypertriglycéridémie sévère).
Si un patient présente une pancréatite pendant le traitement par Myalepta, il est recommandé de poursuivre le traitement, car un arrêt soudain pourrait exacerber la maladie. Si l’administration de Myalepta doit être interrompue, il est recommandé de diminuer progressivement la dose sur une période de 2 semaines, conjointement à un régime alimentaire faible en matières grasses (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique). Pendant la diminution progressive de la dose, il convient de surveiller les taux de triglycérides et d’envisager l’instauration d’un traitement hypolipidémiant ou d’en ajuster la dose, au besoin. En cas d’apparition de signes et/ou de symptômes évoquant une pancréatite, une évaluation clinique appropriée devra être effectuée (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).
Système immunitaire
Réactions d’hypersensibilité
Des cas d’hypersensibilité généralisée (p. ex., anaphylaxie, urticaire ou éruption cutanée généralisée) ont été signalés chez des patients recevant de la métréleptine. Des réactions anaphylactiques peuvent se produire immédiatement après l’administration du médicament. En cas de réaction anaphylactique ou d’autres réactions allergiques graves, il faut cesser immédiatement et définitivement l’administration de métréleptine et instaurer un traitement approprié.
Anticorps anti-médicament
Au cours des essais cliniques, des anticorps anti-médicament (AAM) dirigés contre Myalepta sont apparus chez 86 % des patients d’un sous-groupe de patients évaluables atteints de lipodystrophie généralisée et de lipodystrophie partielle (48/56 patients). Une activité neutralisante a été observée chez 95 % des patients d’un sous-groupe élargi (78/82 patients; voir 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques).
Des infections graves et/ou sévères associées dans le temps à des anticorps neutralisants dirigés contre Myalepta sont survenues chez 6 patients atteints de lipodystrophie généralisée et chez 2 patients atteints de lipodystrophie partielle dans le sous-groupe. Les patients atteints de lipodystrophie ayant développé des anticorps contre Myalepta et des infections concomitantes ont répondu au traitement standard. Chez les patients présentant des infections graves et sévères, la décision de poursuivre le traitement par Myalepta est laissée à la discrétion du prescripteur. Un lien entre l’apparition d’une activité bloquant Myalepta et les infections graves et sévères ne peut être exclu.
Les anticorps anti-métréleptine neutralisants pourraient inhiber l’action de la leptine endogène et/ou entraîner une perte d’efficacité de Myalepta.
Il convient d’effectuer le dépistage des anticorps anti-métréleptine neutralisants chez les patients qui présentent une infection sévère ou chez qui on observe une perte d’efficacité pendant le traitement par Myalepta. Veuillez communiquer avec Chiesi (medinfo@amrytpharma.com) pour effectuer le dépistage des anticorps neutralisants (voir 3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES).
Maladies auto-immunes
Des cas d’évolution ou de poussée de maladies auto-immunes, notamment d’hépatite auto-immune sévère, ont été observés chez certains patients traités par Myalepta. La leptine joue un rôle dans l’homéostasie du système immunitaire. Les lipodystrophies acquises sont associées à des maladies auto-immunes, dont l’hépatite auto-immune et la glomérulonéphrite membranoproliférative. Des cas d’hépatite auto-immune et de glomérulonéphrite membranoproliférative évolutives (associées à une protéinurie importante et à une insuffisance rénale), ont été observés chez certains patients atteints de lipodystrophie généralisée acquise recevant Myalepta. Aucun lien de causalité n’a toutefois été établi entre le traitement par Myalepta et la survenue et/ou l’évolution des maladies auto-immunes.
Une surveillance rigoureuse des poussées de maladies auto-immunes sous-jacentes (apparition soudaine et sévère de symptômes) est recommandée. Les risques et bienfaits potentiels du traitement par Myalepta doivent être soigneusement évalués chez les patients atteints de maladies auto-immunes.
Santé reproductive : risque pour les femmes et les hommes
- Fertilité
Les effets du médicament sur l’hormone lutéinisante peuvent mener à des grossesses non planifiées.
7.1 Populations particulières
7.1.1 Femmes enceintes
Myalepta n’est pas recommandé chez les femmes enceintes et chez les femmes en âge de procréer qui n’utilisent pas de méthode de contraception. Des cas de fausse couche, de mortinatalité et d’accouchement prématuré ont été signalés chez des femmes exposées à la métréleptine pendant la grossesse. Dans deux études sur le développement prénatal et postnatal menées chez des souris, l’administration de métréleptine à des doses de départ correspondant à peu près à la dose clinique maximale recommandée a provoqué une gestation prolongée et une dystocie, ce qui a causé le décès de la mère pendant la parturition et une survie plus faible de la progéniture immédiatement après la naissance (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE).
7.1.2 Femmes qui allaitent
On ne sait pas si la métréleptine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. La leptine endogène est toutefois présente dans le lait maternel. On ne dispose d’aucune donnée concernant les effets de la métréleptine sur l’enfant allaité ou sur la production de lait.
Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu.
Il faut décider de cesser l’allaitement ou de cesser le traitement par Myalepta ou de s’en abstenir en soupesant les bienfaits de l’allaitement pour l’enfant et les bienfaits du traitement pour la mère.
7.1.3 Enfants
L’innocuité et l’efficacité de Myalepta chez les enfants de 0 à 2 ans atteints de lipodystrophie généralisée et chez les enfants de 0 à 12 ans atteints de lipodystrophie partielle n’ont pas été établies. Très peu de données sont disponibles sur les enfants de moins de 6 ans atteints de lipodystrophie généralisée (n = 5; plage : 1 à 4 ans) et sur les enfants de moins de 18 ans atteints de lipodystrophie partielle (n = 5; plage : 15 à 17 ans).
La poudre lyophilisée Myalepta reconstituée avec de l’eau bactériostatique pour injection (contenant de l’alcool benzylique comme agent de conservation) ne doit pas être administrée aux patients de moins de 3 ans.
7.1.4 Personnes âgées
Les études cliniques sur Myalepta ne comportaient pas un nombre suffisant de patients âgés de 65 ans et plus (n = 1) pour déterminer s’ils répondent au traitement différemment des patients plus jeunes.
8 EFFETS INDÉSIRABLES
8.1 Aperçu des effets indésirables
Les effets indésirables les plus fréquents étaient la perte de poids (17 %), l’hypoglycémie (14 %) et la fatigue (7 %) (voir 4.1 Considérations posologiques, 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques).
Dans les essais cliniques (étude NIH 991265/20010769 et étude FHA101), les effets indésirables graves signalés par plus de 1 patient atteint de lipodystrophie généralisée étaient les douleurs abdominales et la pancréatite (4 patients chacun; 5 %), ainsi que la pneumonie, la septicémie, un trouble hépatique (aggravation d’une maladie hépatique sous-jacente), l’insuffisance cardiaque et l’élévation des résultats aux tests de la fonction hépatique (2 patients chacun; 3 %). Les effets indésirables graves les plus fréquents dans le sous-groupe de patients atteints de lipodystrophie partielle étaient les douleurs abdominales (3 patients; 8 %) et la cellulite (2 patients; 5 %). Des cas de maladies auto-immunes, y compris des cas d’hépatite auto-immune et de glomérulonéphrite membranoproliférative évolutives (associées à une protéinurie importante et à une insuffisance rénale) ont été observés chez certains patients atteints de lipodystrophie généralisée acquise recevant Myalepta (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
Dans l’ensemble, 7 patients (6 %) se sont retirés en raison d’un effet indésirable survenu en cours de traitement, soit 6 (8 %) des 75 patients du groupe de lipodystrophie généralisée et 1 (3 %) des 38 patients du sous-groupe de lipodystrophie partielle. Les effets indésirables survenus en cours de traitement ayant entraîné l’arrêt du traitement chez les patients atteints de lipodystrophie généralisée (signalés chez 1 patient chacun) étaient les suivants : diabète mal maîtrisé et augmentation de la triglycéridémie, insuffisance rénale, lymphome à cellules T périphérique non caractérisé, insuffisance hépatique chronique, arrêt cardiaque et adénocarcinome. Dans le sous-groupe des patients atteints de lipodystrophie partielle, un seul effet indésirable survenu en cours de traitement a entraîné l’arrêt du traitement, soit l’encéphalopathie hypoxique-ischémique. Cinq (4 %) patients sont décédés pendant les études, dont 4 des 6 patients atteints de lipodystrophie généralisée qui s’étaient retirés en raison d’un effet indésirable survenu en cours de traitement (insuffisance rénale, insuffisance hépatique chronique, arrêt cardiaque et adénocarcinone) et 1 des patients du sous-groupe de lipodystrophie partielle (encéphalopathie hypoxique-ischémique).
Les effets indésirables liés au médicament signalés après la commercialisation sont décrits dans la section 8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation.
8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques
Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui y sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique courante et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des études cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables provenant des études cliniques peuvent être utiles pour la détermination des effets indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux en contexte réel.
Les données sur l’innocuité et l’efficacité ont été analysées dans un sous-groupe de patients atteints de lipodystrophie partielle présentant les caractéristiques suivantes : âge de 12 ans et plus, taux de leptine < 12 ng/mL, taux de triglycérides ≥ 5,65 mmol/L et/ou taux d’HbA1c ≥ 6,5 %.
Au total, 113 patients (de 1 à 68 ans) atteints de lipodystrophie généralisée ou partielle ont reçu Myalepta dans le cadre d’études cliniques. Le suivi a duré de 79 jours à 14 ans et a été mené auprès de 75 patients atteints de lipodystrophie généralisée et de 38 patients du sous-groupe de lipodystrophie partielle.
Les effets indésirables survenant en cours de traitement signalés chez les patients recevant Myalepta (fréquence ≥ 5 %) sont présentés dans le Tableau 8.
Tableau 8. Effets indésirables survenant en cours de traitement signalés dans les essais cliniques (études NIH 991265/20010769 et FHA101; fréquence ≥ 5 %)
| Classification par système organique | Terme privilégié par MedDRA | Lipodystrophie généralisée (N = 75) n (%) | Lipodystrophie partielle (N = 38) n (%) | Ensemble (N = 113) n (%) |
| Affections gastro-intestinales | Douleur abdominale | 13 (17,3 %) | 7 (18,4 %) | 20 (17,7 %) |
| Constipation | 4 (5,3 %) | 3 (7,9 %) | 7 (6,2 %) | |
| Nausées | 7 (9,3 %) | 7 (18,4 %) | 14 (12,4 %) | |
| Vomissements | 3 (4,0 %) | 4 (10,5 %) | 7 (6,2 %) | |
| Troubles généraux et anomalies au site d’administration | Fatigue | 6 (8,0 %) | 4 (10,5 %) | 10 (8,8 %) |
| Infections et infestations | Infection de l’oreille | 8 (10,7 %) | 0 (0,0 %) | 8 (7,1 %) |
| Sinusite | 2 (2,7 %) | 4 (10,5 %) | 6 (5,3 %) | |
Infection des voies respiratoires supérieures | 7 (9,3 %) | 4 (10,5 %) | 11 (9,7 %) | |
| Infections des voies urinaires | 4 (5,3 %) | 4 (10,5 %) | 8 (7,1 %) | |
| Investigations | Perte de poids | 18 (24,0 %) | 2 (5,3 %) | 20 (17,7 %) |
Troubles du métabolisme et de la nutrition | Perte d’appétit | 8 (10,7 %) | 1 (2,6 %) | 9 (8,0 %) |
| Hypoglycémie | 12 (16,0 %) | 9 (23,7 %) | 21 (18,6 %) | |
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif | Arthralgie | 7 (9,3 %) | 3 (7,9 %) | 10 (8,8 %) |
| Dorsalgie | 5 (6,7 %) | 3 (7,9 %) | 8 (7,1 %) | |
| Douleur aux extrémités | 4 (5,3 %) | 2 (5,3 %) | 6 (5,3 %) | |
| Affections du système nerveux | Céphalées | 9 (12,0 %) | 1 (2,6 %) | 10 (8,8 %) |
Affections psychiatriques | Anxiété | 6 (8,0 %) | 2 (5,3 %) | 8 (7,1 %) |
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux | Toux | 4 (5,3 %) | 2 (5,3 %) | 6 (5,3 %) |
Affections de la peau et du tissu sous- cutané | Alopécie | 3 (4,0 %) | 3 (7,9 %) | 6 (5,3 %) |
| Affections vasculaires | Hypertension | 5 (6,7 %) | 1 (2,6 %) | 6 (5,3 %) |
La classification par système organique et les termes privilégiés sont désignés conformément à la version 19.0 du Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA).
Pancréatite aiguë
Au cours des essais cliniques, 6 patients (4 atteints de lipodystrophie généralisée et 2 de lipodystrophie partielle) ont présenté une pancréatite en cours de traitement. Tous les patients avaient des antécédents de pancréatite et d’hypertriglycéridémie. L’arrêt soudain et/ou la non-observance du traitement par la métréleptine ont été soupçonnés comme des facteurs ayant contribué à l’apparition de la pancréatite chez 2 patients (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
Hypoglycémie
Myalepta peut diminuer l’insulinorésistance en présence de diabète, ce qui entraîne une hypoglycémie chez les patients atteints de lipodystrophie et de diabète concomitant. Une hypoglycémie a été signalée chez 12 (16 %) des 75 patients du groupe de lipodystrophie généralisée. Sur les 38 patients du sous-groupe de lipodystrophie partielle, 9 (24 %) ont présenté des épisodes d’hypoglycémie pendant l’étude. Tous les cas d’hypoglycémie signalés étaient d’intensité légère à modérée, et aucun n’a entraîné l’abandon du traitement.
Il n’y avait pas de schéma d’apparition; les épisodes d’hypoglycémie sont survenus à différents moments après le début du traitement, dès la première semaine de traitement jusqu’à 2 à 10 ans après l’instauration du traitement. En règle générale, la consommation de nourriture permettait d’atténuer les symptômes d’hypoglycémie. Chez 4 patients, l’hypoglycémie a nécessité la modification de la dose du médicament antidiabétique.
Lymphome à cellules T
Trois cas de lymphome à cellules T ont été déclarés pendant l’utilisation de la métréleptine au cours des essais cliniques. Les trois patients étaient atteints de lipodystrophie généralisée acquise. Un diagnostic de lymphome T périphérique a été posé chez deux de ces patients pendant le traitement par le médicament à l’étude. Ces deux patients présentaient une immunodéficience et des anomalies hématologiques significatives, notamment des anomalies sévères de la moelle osseuse, avant le début du traitement. Un autre cas de lymphome anaplasique à grandes cellules a été signalé chez un enfant recevant le médicament à l’étude qui ne présentait aucune anomalie hématologique avant le traitement (voir 3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
Immunogénicité
Comme c’est le cas avec toutes les protéines thérapeutiques, il existe un risque d’immunogénicité. La détection des anticorps dépend fortement de la sensibilité et de la spécificité de l’épreuve employée. Les épreuves d’immunogénicité utilisées dans les essais cliniques n’étaient pas suffisamment sensibles, ce qui peut avoir entraîné la sous-estimation du nombre d’échantillons positifs pour les anticorps anti-métréleptine ayant une activité neutralisante. De plus, le taux observé de positivité pour la présence d’anticorps (y compris des anticorps neutralisants) peut avoir été influencé par plusieurs facteurs, dont la méthode d’analyse, la manipulation des échantillons, l’heure du prélèvement, les médicaments concomitants et la présence de maladies sous-jacentes. Il peut donc être trompeur de comparer l’incidence des anticorps contre la métréleptine à celle des anticorps contre d’autres produits.
Des données sur la liaison des anticorps anti-médicament (AAM) étaient disponibles chez 56 (50 %) des 113 patients dans les groupes combinés de lipodystrophie généralisée et de lipodystrophie partielle. Parmi ces 56 patients, 48 (86 %) présentaient des AAM tandis que les 8 autres (14 %) n’en avaient pas. Une activité bloquante (neutralisante) a été observée chez 95 % des patients d’un groupe élargi (78 patients sur 82). La base de données actuelle sur l’immunogénicité n’est pas assez exhaustive pour pouvoir saisir l’ampleur et la persistance des réponses AAM observées.
Des données sur les titres maximaux d’AAM étaient disponibles pour un sous-groupe de 31 patients atteints de lipodystrophie généralisée et 12 patients atteints de lipodystrophie partielle dans le sous-groupe. Chez ces 43 patients, les titres maximaux étaient ≤ 125 pour la majorité des patients (23, 53 %); les titres maximaux étaient de 625 ou de 3125 pour 15 patients (35 %) et ≥ 15 625 pour 5 patients (12 %).
Des infections graves et/ou sévères temporellement associées à une activité bloquant (neutralisant) la métréleptine sont survenues chez 6 patients atteints de lipodystrophie généralisée et 2 patients atteints de lipodystrophie partielle dans le sous-groupe. Ces infections comprenaient un épisode d’appendicite grave et sévère chez 1 patient, deux épisodes de pneumonie grave et sévère chez des patients, un épisode isolé de septicémie grave et sévère et de gingivite sévère non grave chez 1 patient, six épisodes de septicémie ou de bactériémie grave et sévère, deux épisodes de cellulite grave et sévère chez 2 patients (l’un de ces patients a également présenté une pharyngite grave et sévère causée par une infection sévère à streptocoque tandis que l’autre a contracté une ostéomyélite grave et sévère) et un épisode d’infection auriculaire sévère non grave chez 1 patient. Les patients atteints de lipodystrophie présentant une activité neutralisant la métréleptine et des infections concomitantes ont répondu au traitement standard (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
Réactions au point d’injection
Des réactions au point d’injection ont été signalées chez 3,4 % des patients atteints de lipodystrophie recevant la métréleptine. Toutes les réactions déclarées dans les essais cliniques chez les patients atteints de lipodystrophie étaient d’intensité légère à modérée. Aucune n’a entraîné l’arrêt du traitement. La plupart des réactions sont survenues dans les deux premiers mois suivant l’instauration du traitement.
8.2.1 Effets indésirables observés au cours des études cliniques – enfants
Au cours des deux essais cliniques terminés (NIH 991265/20010769 et FHA101), 53 enfants (5 dans le sous-groupe de lipodystrophie partielle et 48 dans le groupe de lipodystrophie généralisée) ont été inclus et exposés à Myalepta. Très peu de données sont disponibles sur les enfants de moins de 6 ans atteints de lipodystrophie généralisée (n = 5; plage : 1 à 4 ans) ou sur les enfants de moins de 18 ans atteints de lipodystrophie partielle (n = 5; plage : 15 à 17 ans). En général, le profil d’innocuité et de tolérabilité observé de Myalepta semble similaire chez les enfants et les adultes.
Chez les patients atteints de lipodystrophie généralisée, la fréquence globale des effets indésirables semble similaire, peu importe l’âge des patients. Des effets indésirables graves ont été signalés chez 2 patients, notamment l’aggravation d’une hypertension et un lymphome anaplasique à grandes cellules.
Chez les patients atteints de lipodystrophie partielle, l’évaluation entre les divers groupes d’âge est limitée en raison de la taille réduite de l’échantillon.
8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques
Tableau 9. Effets indésirables liés au traitement signalés pendant les essais cliniques (études NIH 991265/20010769, FHA101) à une fréquence inférieure à 5 %
| Classification par système organique | Terme privilégié par MedDRA | Lipodystrophie généralisée (N = 75) n (%) | Lipodystrophie partielle (N = 38) n (%) | Ensemble (N = 113) n (%) |
Affections hématologiques et du système lymphatique | Anémie ferriprive | 1 (1,3 %) | 0 (0,0 %) | 1 (0,9 %) |
| Affections cardiaques | Tachycardie | 1 (1,3 %) | 0 (0,0 %) | 1 (0,9 %) |
| Affections gastro-intestinales | Douleur abdominale | 1 (1,3 %) | 1 (2,6 %) | 2 (1,8 %) |
| Incontinence anale | 1 (1,3 %) | 0 (0,0 %) | 1 (0,9 %) | |
| Dyspepsie | 1 (1,3 %) | 0 (0,0 %) | 1 (0,9 %) | |
| Nausées | 2 (2,7 %) | 2 (5,3 %) | 4 (3,5 %) | |
| Vomissements | 1 (1,3 %) | 0 (0,0 %) | 1 (0,9 %) | |
| Troubles généraux et anomalies au site d’administration | Douleur thoracique | 1 (1,3 %) | 0 (0,0 %) | 1 (0,9 %) |
| Ecchymose au point d’injection | 1 (1,3 %) | 1 (2,6 %) | 2 (1,8 %) | |
| Érythème au point d’injection | 2 (2,7 %) | 0 (0,0 %) | 2 (1,8 %) | |
| Durcissement de la peau au point d’injection | 1 (1,3 %) | 0 (0,0 %) | 1 (0,9 %) | |
| Inflammation au point d’injection | 1 (1,3 %) | 0 (0,0 %) | 1 (0,9 %) | |
| Douleur au point d’injection | 0 (0,0 %) | 1 (2,6 %) | 1 (0,9 %) | |
| Réaction au point d’injection | 2 (2,7 %) | 2 (5,3 %) | 4 (3,5 %) | |
| Urticaire au point d’injection | 1 (1,3 %) | 1 (2,6 %) | 2 (1,8 %) | |
| Investigations | Élévation des taux aux tests de la fonction hépatique | 1 (1,3 %) | 0 (0,0 %) | 1 (0,9 %) |
| Présence d’anticorps neutralisants | 4 (5,3 %) | 0 (0,0 %) | 4 (3,5 %) | |
Troubles du métabolisme et de la nutrition | Perte d’appétit | 4 (5,3 %) | 0 (0,0 %) | 4 (3,5 %) |
| Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif | Arthralgie | 0 (0,0 %) | 1 (2,6 %) | 1 (0,9 %) |
| Classification par système organique | Terme privilégié par MedDRA | Lipodystrophie généralisée (N = 75) n (%) | Lipodystrophie partielle (N = 38) n (%) | Ensemble (N = 113) n (%) 1 (0,9 %) |
Néoplasmes bénins, malins et non précisés (y compris kystes et polypes) | Lymphome anaplasique à grandes cellules | 1 (1,3 %) | 0 (0,0 %) | |
Affections du système nerveux Affections du rein et des voies urinaires | Trouble de l’attention | 0 (0,0 %) | 1 (2,6 %) | 1 (0,9 %) |
| Étourdissements | 0 (0,0 %) | 1 (2,6 %) | 1 (0,9 %) | |
| Céphalées | 1 (1,3 %) | 1 (2,6 %) | 2 (1,8 %) | |
| Incontinence urinaire | 1 (1,3 %) | 0 (0,0 %) | 1 (0,9 %) | |
Affections des organes de reproduction et du sein Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux | Ménorragie | 2 (2,7 %) | 0 (0,0 %) | 2 (1,8 %) |
| Hémorragie vaginale | 1 (1,3 %) | 0 (0,0 %) | 1 (0,9 %) | |
| Détresse respiratoire | 1 (1,3 %) | 0 (0,0 %) | 1 (0,9 %) | |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané Affections vasculaires | Alopécie | 2 (2,7 %) | 2 (5,3 %) | 4 (3,5 %) |
| Sueurs nocturnes | 0 (0,0 %) | 1 (2,6 %) | 1 (0,9 %) | |
| Hypertension | 1 (1,3 %) | 0 (0,0 %) | 1 (0,9 %) |
La classification par système organique et les termes privilégiés sont désignés conformément à la version 19.0 du Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA).
Tableau 10. Effets indésirables graves ou sévères survenant pendant le traitement signalés pendant les essais cliniques à une fréquence inférieure à 5 % (2 à 5 patients)
| Classification par système organique | Terme privilégié par MedDRA | Lipodystrophie généralisée (N = 75) n (%) | Lipodystrophie partielle (N = 38) n (%) | Ensemble (N = 113) n (%) |
| Affections cardiaques | Insuffisance cardiaque | 2 (2,7 %) | 0 (0,0 %) | 2 (1,8 %) |
Affections gastro-intestinales Affections hépatobiliaires | Hémorragie des voies digestives basses | 1 (1,3 %) | 1 (2,6 %) | 2 (1,8 %) |
| Nausées | 2 (2,7 %) | 0 (0,0 %) | 2 (1,8 %) | |
| Pancréatite | 4 (5,3 %) | 1 (2,6 %) | 5 (4,4 %) | |
| Vomissements | 2 (2,7 %) | 0 (0,0 %) | 2 (1,8 %) | |
| Trouble hépatique | 2 (2,7 %) | 0 (0,0 %) | 2 (1,8 %) | |
Infections et infestations Investigations Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif Néoplasmes bénins, malins et non précisés (y compris kystes et polypes) | Cellulite | 0 (0,0 %) | 2 (5,3 %) | 2 (1,8 %) |
| Pneumonie | 3 (4,0 %) | 0 (0,0 %) | 3 (2,7 %) | |
| Septicémie | 2 (2,7 %) | 0 (0,0 %) | 2 (1,8 %) | |
| Élévation des taux aux tests de la fonction hépatique | 2 (2,7 %) | 0 (0,0 %) | 2 (1,8 %) | |
| Présence d’anticorps neutralisants | 4 (5,3 %) | 0 (0,0 %) | 4 (3,5 %) | |
| Dorsalgie | 1 (1,3 %) | 2 (5,3 %) | 3 (2,7 %) | |
| Douleur aux extrémités | 3 (4,0 %) | 0 (0,0 %) | 3 (2,7 %) | |
| Lymphome à cellules T périphérique non caractérisé | 2 (2,7 %) | 0 (0,0 %) | 2 (1,8 %) | |
Affections psychiatriques | Pensées suicidaires | 1 (1,3 %) | 1 (2,6 %) | 2 (1,8 %) |
Affections du rein et des voies urinaires Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux | Néphropathie terminale | 1 (1,3 %) | 1 (2,6 %) | 2 (1,8 %) |
| Protéinurie | 2 (2,7 %) | 0 (0,0 %) | 2 (1,8 %) | |
| Dyspnée | 2 (2,7 %) | 0 (0,0 %) | 2 (1,8 %) |
La classification par système organique et les termes privilégiés sont désignés conformément à la version 19.0 du Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA).
8.4 Résultats anormaux aux examens de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives
Données d’étude clinique
Fonction hépatique
Dans l’étude NIH 991265/2001769, des élévations des taux d’ALT ou d’AST de plus de 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ont été observées chez 4 patients atteints de lipodystrophie généralisée. Trois de ces 4 patients ont déclaré des effets indésirables associés à ces élévations : élévation des taux d’enzymes hépatiques, évolution de la maladie hépatique sous-jacente (trouble hépatique) et hypoalbuminémie, et élévation des taux d’ALT. Tous ces patients présentaient une maladie hépatique au départ, y compris une hépatite auto-immune, une fibrose hépatique, stéatohépatite non alcoolique, une stéatose hépatique ou une hépatomégalie.
Pendant l’étude FHA101, une élévation des taux aux tests de la fonction hépatique a été signalée comme effet indésirable chez 2 patients atteints de lipodystrophie généralisée (l’un d’entre eux présentait une élévation du taux d’AST de 5 à 20 fois la LSN) et chez 1 patient du sous-groupe de lipodystrophie partielle (élévation des taux d’ALT et d’AST de 1 à 3 fois la LSN).
Protéinurie
Dans l’étude NIH 991265/2001769, la protéinurie a été signalée comme effet indésirable (dont un cas grave) chez 5 patients atteints de lipodystrophie généralisée. Ces 5 patients présentaient des taux élevés d’excrétion des protéines au départ. Aucun cas de protéinurie n’a été signalé comme effet indésirable dans le sous-groupe de patients atteints de lipodystrophie partielle.
Les résultats des analyses d’urine n’ont pas été documentés dans l’étude FHA101.
8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation
Les effets indésirables suivants ont été rapportés lors de l’utilisation de Myalepta après son homologation. Comme ces effets ont été signalés volontairement par une population dont on ignore la taille, il n’est pas toujours possible d’en estimer la fréquence avec exactitude ou d’établir un lien de causalité avec l’exposition au médicament.
- Administration de la mauvaise dose; surdosage accidentel
- Réaction au point d’injection, y compris une inflammation et une hyperpigmentation
Erreur médicamenteuse
Dans un rapport de pharmacovigilance, un nourrisson a été exposé pendant 8 mois à une dose de Myalepta 10 fois supérieure à la dose habituelle. Dans ce cas, le surdosage prolongé a été associé à une anorexie sévère entraînant des carences en vitamines et en zinc, une anémie ferriprive, une malnutrition protéino-calorique et une prise de poids limitée; ces effets ont disparu après l’instauration d’un traitement symptomatique et l’ajustement de la dose (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses
Aucune étude sur les interactions médicamenteuses n’a été réalisée chez l’humain.
La leptine est une cytokine et a le potentiel de modifier la formation des enzymes du cytochrome P450 (CYP450). Comme on ne peut exclure la possibilité que la métréleptine réduise l’exposition aux substrats du CYP3A par l’intermédiaire de l’induction enzymatique, l’efficacité des contraceptifs hormonaux pourrait être diminuée en cas d’administration concomitante avec la métréleptine. Par conséquent, il faut envisager d’utiliser une méthode de contraception non hormonale additionnelle pendant le traitement. L’effet de la métréleptine sur les enzymes du CYP450 peut être significatif sur le plan clinique pour les substrats du CYP450 dont l’indice thérapeutique est étroit, lorsque la dose est adaptée individuellement. À l’instauration ou à l’interruption du traitement par la métréleptine, chez les patients qui prennent ce type de produits, il est recommandé de surveiller attentivement l’effet (p. ex., de la warfarine) ou les concentrations médicamenteuses (p. ex., de la cyclosporine ou de la théophylline) et d’ajuster la dose de chaque médicament au besoin. Au début du traitement par Myalepta, il existe un risque d’hypoglycémie chez les patients qui prennent des médicaments antidiabétiques, en particulier de l’insuline ou des sécrétagogues de l’insuline.
9.3 Interactions médicaments-comportement
Les interactions avec le comportement n’ont pas été établies.
9.4 Interactions médicament-médicament
Les interactions avec d’autres médicaments n’ont pas été établies.
9.5 Interactions médicament-aliment
Les interactions avec les aliments n’ont pas été établies.
9.6 Interactions médicament-plante médicinale
Les interactions avec les plantes médicinales n’ont pas été établies.
9.7 Interactions médicaments-examens de laboratoire
Les interactions avec les examens de laboratoire n’ont pas été établies.
10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE
10.1 Mode d’action
La métréleptine reproduit les effets physiologiques de la leptine en se liant au récepteur de la leptine humaine (ObR) et en l’activant. L’ObR appartient à la famille de récepteurs des cytokines de classe I qui émet des signaux par la voie de transduction JAK/STAT.
Seuls les effets métaboliques de la métréleptine ont été étudiés.
10.2 Pharmacodynamie
Aucune étude formelle n’a été menée sur la pharmacodynamie de la métréleptine.
10.3 Pharmacocinétique
Les données relatives à la pharmacocinétique de la métréleptine administrée par voie sous-cutanée à des patients atteints de lipodystrophie étant très limitées, l’incidence du type de maladie (LD généralisée ou partielle) sur la pharmacocinétique de la métréleptine est inconnue. Il convient de préciser que l’analyse de la métréleptine mesure les concentrations de leptine endogène ainsi que les concentrations de métréleptine administrées de façon exogène.
Tableau 11. Résumé des paramètres pharmacocinétiques groupés de la métréleptine chez 4 adultes atteints de lipodystrophie partielle et chez 1 adolescent de 16 ans atteint de lipodystrophie généralisée
| Cmax | Tmax | ASC0-10 | |||||||
| (ng/mL/kg) | (h) | (ng•h/mL/kg) | |||||||
Valeur moyenne ajustée par rapport au départ et normalisée en fonction de la dose (É.-T.) | 9,02 (5,555) | 4,00 (2,0, 6,0) | 58,55 (32,564) | ||||||
Cmax : concentration sérique maximale de métréleptine observée
Tmax : délai avant l’atteinte de la concentration sérique maximale de métréleptine (Cmax), exprimée sous forme de médiane (plage)
ASC0-10 : aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps (de 0 à 10 heures)
Absorption
L’exposition à la métréleptine a augmenté presque proportionnellement à la dose après l’administration sous-cutanée de doses uniques allant de 0,01 à 0,3 mg/kg à des sujets en bonne santé. Le Tmax moyen de la métréleptine était de 4 à 4,8 heures chez les sujets en bonne santé. Le Tmax médian de la métréleptine était de 4 heures (plage : 2 à 8 heures; N = 5) après l’administration d’une seule dose de métréleptine chez les patients atteints de lipodystrophie (Tableau 11).
Distribution
Le volume de distribution apparent observé pendant la phase terminale (Vz/F) après l’administration sous-cutanée d’un bolus chez des sujets en bonne santé variait de 803,8 mL/kg à 444,4 mL/kg à des doses allant de 0,01 à 0,3 mg/kg, respectivement.
Métabolisme
Aucune étude formelle sur le métabolisme n’a été menée.
Élimination
Les données non cliniques indiquent que la clairance rénale est la principale voie d’élimination de la métréleptine et que le métabolisme ou la dégradation systémique ne semblent pas y contribuer. Après l’administration sous-cutanée de doses individuelles de 0,01 à 0,3 mg/kg de métréleptine à des sujets adultes en bonne santé, la demi-vie était comprise entre 3,8 et 4,7 heures. La demi-vie de la métréleptine chez les patients atteints de lipodystrophie est inconnue. Une exposition plus importante à la métréleptine est observée avec des taux d’anticorps anti-médicament plus élevés.
Populations particulières et états pathologiques
Enfants : Des données pharmacocinétiques ont été recueillies pour 1 adolescent de 16 ans atteint de lipodystrophie généralisée. L’exposition à la métréleptine et le titre d’anticorps anti-médicament ont augmenté dans les trois mois suivant le début du traitement.
Très peu de données sont disponibles sur les enfants de moins de 6 ans atteints de lipodystrophie généralisée (n = 5; plage : 1 à 4 ans) et sur les enfants de moins de 18 ans atteints de lipodystrophie partielle (n = 5; plage : 15 à 17 ans). Santé Canada n’a pas autorisé d’indication pour les patients de < 2 ans atteints de lipodystrophie généralisée et pour les patients de < 12 ans atteints de lipodystrophie partielle.
- Âge, sexe, race, indice de masse corporelle : Aucune étude clinique spécifique n’a été menée pour évaluer les effets de l’âge, du sexe, de la race et de l’indice de masse corporelle sur la pharmacocinétique de la métréleptine chez les patients atteints de lipodystrophie.
- Insuffisance hépatique : Aucune étude de pharmacocinétique formelle n’a été menée chez des patients atteints d’insuffisance hépatique.
- Insuffisance rénale : Aucune étude de pharmacocinétique formelle n’a été menée chez des patients atteints d’insuffisance rénale.
11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT
- Myalepta doit être conservé au réfrigérateur à une température de 2 °C à 8 °C, à l’abri de la lumière, jusqu’au moment de la préparation. Les fioles de Myalepta doivent être conservées dans la boîte lorsqu’elles ne sont pas utilisées.
- Myalepta ne doit pas être utilisé après la date de péremption.
- Myalepta ne doit pas être congelé.
- Ne pas utiliser si le lyophilisat blanc a changé de couleur.
- Lorsque Myalepta à 11,3 mg est reconstitué avec de l’eau bactériostatique pour injection, la fiole peut être utilisée dans les trois jours suivants pour administrer plusieurs doses si elle est conservée au réfrigérateur à une température de 2 °C à 8 °C, à l’abri de la lumière.
- Lorsque Myalepta est reconstitué avec de l’eau stérile pour injection, la fiole peut être utilisée pour administrer une seule dose immédiatement. La portion inutilisée de la solution reconstituée ne peut pas être conservée pour un usage ultérieur et doit être jetée.
- Après la reconstitution, les fioles ne doivent pas être congelées (sous 0 °C) ni agitées vigoureusement. Si le produit reconstitué a été congelé par inadvertance, il doit être jeté.
- Garder hors de la portée des enfants.
12 PARTICULARITÉS DE MANIPULATION DU PRODUIT
Sans objet.
PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES
13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES
Substance pharmaceutique
Dénomination commune : métréleptine
Nom chimique : méthionyl-leptine recombinante humaine
Formule et masse moléculaires : C714H1167N191O221S6, poids moléculaire d’environ 16,15 kDa
Formule développée : La métréleptine est un polypeptide constitué de 147 acides aminés avec un pont disulfure entre les cystéines Cys-97 et Cys-147.
Propriétés physicochimiques : La métréleptine est une protéine acide ayant un point isoélectrique (pI) de 6,2 et un coefficient d’extinction de 0,97 (mg/mL)-1 cm-1 à 280 nm. La solubilité de la métréleptine à un pH de 4 est de plus de 70 mg/mL et diminue à environ 2 mg/mL à un pH neutre. La métréleptine s’associe pour former des oligomères solubles dans une solution aqueuse. Cette association réversible dépend de la concentration, de la température et du temps.
14 ÉTUDES CLINIQUES
14.1 Plan et caractéristiques démographiques de l’étude
Tableau 12. Résumé des caractéristiques démographiques des patients participant aux essais cliniques sur la lipodystrophie généralisée congénitale ou acquise et la lipodystrophie partielle familiale ou acquise
| No de l’étude | Plan de l’étude | Posologie, voie | Sujets de l’étude (n) | Âge médian | Sexe | ||
| d’administration | |||||||
| et durée | |||||||
NIH 991265/ 20010769 | Étude en mode ouvert à un seul groupe | Dose de métréleptine établie en fonction du poids, administrée par injection sous-cutanée Jusqu’à 14 ans | 107 (66 atteints de LD généralisée et 41 atteints de LD partielle) Sur 41 patients atteints de LD partielle, 31 étaient dans le sous-groupe de LD partielle* | LD généralisée : 15 ans Sous-groupe de LD partielle* : 38 ans | LD généralisée : 77 % de femmes, 23 % d’hommes Sous-groupe de LD partielle* : 97 % de femmes, 3 % d’hommes | ||
* Sous-groupe de LD partielle = patients ayant un taux d’HbA1c ≥ 6,5 % et/ou de triglycérides ≥ 5,65 mmol/L au départ
L’efficacité du traitement par la métréleptine a été évaluée dans le cadre de l’étude NIH 991265/20010769, un essai en mode ouvert, à un seul groupe. L’étude pilote (991265) était une étude à doses croissantes de courte durée (jusqu’à 8 mois). L’étude à long terme (20010769) permettait l’admission des patients ayant participé à l’étude pilote, ainsi que l’admission de nouveaux patients. Les patients (de sexe féminin et de sexe masculin) atteints de lipodystrophie généralisée congénitale ou acquise et de lipodystrophie partielle familiale ou acquise étaient admis s’ils présentaient au moins une des trois anomalies métaboliques suivantes :
- Diabète;
- Concentration d’insuline à jeun > 30 µU/mL;
- Taux de triglycérides à jeun > 2,26 mmol/L ou > 5,65 mmol/L après un repas.
Le schéma posologique des agents antihyperglycémiants et des agents hypolipidémiants administrés en concomitance n’était pas stable pendant l’étude. Par exemple, chez certains patients recevant de l’insuline, la dose a été augmentée, alors que chez d’autres patients, la dose a été réduite considérablement ou le traitement a été arrêté.
Lipodystrophie généralisée
Au total, 66 patients atteints de lipodystrophie généralisée ont été admis et ont reçu un traitement, y compris 45 patients atteints de la forme congénitale et 21 patients atteints de la forme acquise. Sur ces patients, 77 % étaient des femmes; 47 % étaient de race blanche; 3 % étaient d’origine hispanique; 24 % étaient de race noire. L’âge médian au départ était de 15 ans (plage : 1 à 68 ans); 45 (68 %) des patients étaient des enfants ou des adolescents (< 18 ans). La concentration médiane de leptine à jeun au départ était de 1,0 ng/mL (plage : 0,3 à 3,3 ng/mL) chez les hommes et de 1,1 ng/mL chez les femmes.
La durée globale médiane du traitement était de 49,9 mois (plage : 3,4 à 166,0 mois). Myalepta était administré par voie sous-cutanée une ou deux fois par jour (en deux doses égales). La dose quotidienne moyenne pondérée (c.-à-d. la dose moyenne qui tient compte de la durée du traitement à différentes doses) chez les patients pesant plus de 40 kg (48 patients) était de 2,6 mg chez les hommes et de 5,2 mg chez les femmes pendant la première année de traitement, et de 3,7 mg chez les hommes et de 6,5 mg chez les femmes pendant toute l’étude. Chez les 18 patients dont le poids corporel initial était inférieur ou égal à 40 kg, la dose quotidienne moyenne pondérée était de 2,0 mg chez les hommes et de 2,3 mg chez les femmes pendant la première année de traitement, et de 2,5 mg chez les hommes et de 3,2 mg chez les femmes pendant toute l’étude.
Lipodystrophie partielle
Au total, 41 patients atteints de lipodystrophie partielle ont été admis, dont 31 patients dans le sous-groupe de lipodystrophie partielle (patients ayant un taux d’HbA1c ≥ 6,5 % et/ou de triglycérides ≥ 5,65 mmol/L au départ) et inclus dans une analyse a posteriori. Le sous-groupe de lipodystrophie partielle comptait 27 patients atteints de la forme familiale et 4 patients atteints de la forme acquise. Parmi les patients du sous-groupe de lipodystrophie partielle, 97 % (30) étaient des femmes; 84 % étaient de race blanche; 7 % étaient d’origine hispanique; 0 % était de race noire. L’âge médian au départ était de 38 ans (plage : 15 à 64 ans); 5 (16 %) des patients étaient des adolescents (< 18 ans). La concentration médiane de leptine à jeun au départ était de 5,9 ng/mL (plage : 1,6 à 16,9 ng/mL) dans le sous-groupe de lipodystrophie partielle (le seul patient de sexe masculin dans ce sous-groupe avait une concentration médiane de leptine à jeun de 5,4 ng/mL au départ).
La durée globale médiane du traitement était de 29,3 mois (plage : 6,7 à 167,7 mois). Myalepta était administré par voie sous-cutanée une ou deux fois par jour (en deux doses égales). Les 31 patients du sous-groupe pesaient plus de 40 kg. La dose quotidienne moyenne pondérée pendant la première année de traitement était de 7 mg et de 8,4 mg pendant toute l’étude.
14.2 Résultats de l’étude
L’efficacité de la métréleptine a été mesurée d’après les paramètres d’évaluation principaux combinés suivants :
- variation absolue du taux d’HbA1c après 12 mois par rapport au départ;
- variation relative du taux sérique de triglycérides à jeun après 12 mois par rapport au départ.
Les résultats descriptifs pour la lipodystrophie généralisée et la lipodystrophie partielle sont présentés au Tableau 13 et au Tableau 14, respectivement.
Tableau 13. Résultats concernant le paramètre d’évaluation principal dans une étude en mode ouvert et à un seul groupe (NIH 991265/20010769) menée chez des patients atteints de lipodystrophie généralisée
| Paramètre | Départ | Mois 12 | Variation entre le départ et le mois 12 | |
| HbA1c (%) | N Moyenne (É.-T.) [IC à 95 %] | 62 8,6 (2,33) [8,0 à 9,2] | 59 6,4 (1,68) [6,0 à 6,9] | 59 -2,2 (2,15) [-2,7 à -1,6] |
| Triglycérides (mmol/L) | N Médiane (Q1, Q3) Moyenne (É.-T.) [IC à 95 %] | 61 4,6 (2,5, 13,8) 14,7 (25,66) [8,1 à 21,2] | 58 2,3 (1,5, 3,5) 4,5 (6,10) [2,9 à 6,1] | 57 -53,3 (-77,0, -0,2) -32,1 % (71,28 %) [-51,0 % à -13,2 %] |
Abréviations : É.-T. = écart-type; HbA1c = hémoglobine glyquée; IC = intervalle de confiance
Remarque :
a Les valeurs N dans le tableau correspondent au nombre de patients ayant présenté des variations par rapport au départ du paramètre analysé.
Tableau 14. Résultats concernant le paramètre d’évaluation principal dans une étude en mode ouvert et à un seul groupe (NIH 991265/20010769) menée chez des patients atteints de lipodystrophie partielle ayant un taux d’HbA1c ≥ 6,5 % et/ou de triglycérides ≥ 5,65 mmol/L au départ
| Paramètre | Départ | Mois 12 | Variation entre le départ et le mois 12 | |
| HbA1c (%) | N Moyenne (É.-T.) [IC à 95 %] | 29 8,8 (1,91) [8,1 à 9,5] | 27 8,0 (1,83) [7,2 à 8,7] | 27 -0,9 (1,23) [-1,4 à -0,4] |
| Triglycérides (mmol/L) | N Médiane (Q1, Q3) Moyenne (É.-T.) [IC à 95 %] | 29 5,7 (2,9, 14,0) 15,7 (26,42) [5,6 à 25,7] | 27 3,4 (2,0, 5,6) 6,0 (8,41) [2,7 à 9,4] | 27 -37,9 % (-54,2, -17,3) -37,4 % (30,81 %) [-49,6 % à -25,2 %] |
Abréviations : É.-T. = écart-type; HbA1c = hémoglobine glyquée; IC = intervalle de confiance
Remarque :
a Les valeurs N dans le tableau correspondent au nombre de patients ayant présenté des variations par rapport au départ du paramètre analysé.
15 MICROBIOLOGIE
Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.
16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE
Toxicologie générale : Deux études pivots de toxicité à doses répétées ont été menées chez des souris et des chiens. Des résultats semblables ont été obtenus chez les deux espèces quant aux effets pharmacodynamiques exagérés qui ont entraîné une perte de poids, une diminution de la consommation de nourriture et une atrophie du tissu adipeux.
La métréleptine (0, 0,3, 1, 3, 10 et 30 mg/kg) a été administrée par voie sous-cutanée une fois par jour à des souris pendant 3 ou 6 mois (y compris une évaluation du rétablissement de 28 jours après 6 mois de traitement). La dose sans effet nocif observé (DSENO) a été déterminée comme étant de 1 mg/kg/jour. Aucun effet indésirable n’a été observé à des doses correspondant à 0,12 et à 0,24 fois la dose clinique maximale recommandée en fonction de la surface corporelle d’un patient de 20 et de 60 kg, respectivement. Les principaux effets toxiques observés à des doses plus élevées étaient une diminution du poids du thymus et de la rate, une dégénérescence des hépatocytes centrolobulaires, une lymphocytolyse dans les tissus lymphoïdes et une érosion de la muqueuse gastrique. Un abcès des glandes préputiales avec ulcération de la peau et un ostéosarcome ont été observés chez une souris recevant une faible dose, et un lymphosarcome a été observé chez une souris recevant une forte dose. La relation entre ces résultats et la métréleptine n’a pas été établie.
La métréleptine (0,05, 0,15, 0,5, 1,5 et 5 mg/kg) a été administrée par voie sous-cutanée une fois par jour à des chiens pendant 1, 3 ou 6 mois. Une DSENO n’a pu être établie parce que des effets indésirables ont été observés à toutes les doses. La dose minimale avec effet nocif observé (DMENO) était à peu près égale à la dose clinique maximale recommandée en fonction de la surface corporelle d’un patient de 20 et de 60 kg.. Les effets nocifs comprenaient une hémorragie et une inflammation dans le tractus gastro-intestinal, les tissus gingivaux, la conjonctive de l’œil et la vessie; une périvasculite dans le tissu adipeux, le foie et les reins; une hyperplasie des ganglions lymphatiques, et une hypertrophie/hyperplasie de la thyroïde.
Cancérogénicité : Aucune étude sur la cancérogénicité de la métréleptine n’a été menée.
Génotoxicité : In vitro, le test de Ames a révélé que la métréleptine n’a aucun pouvoir mutagène et qu’elle n’a pas induit d’aberrations chromosomiques dans les lymphocytes du sang périphérique humain. Deux dosages distincts de mutation allélique directe de l’hypoxanthine-guanine-phosphoribosyltransférase (HGPRT) effectués sur des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO) ont également été jugés négatifs. Des études ont été menées in vivo afin d’évaluer la clastogénicité dans un test du micronoyau d’érythrocytes de mammifères chez des souris mâles CD-1 recevant des doses i.v. uniques de 0, 10, 30 et 100 mg/kg. Aucune augmentation des érythrocytes polychromatiques micronucléés n’a été observée chez les animaux testés 24 et 48 heures après l’administration.
Toxicologie pour la reproduction et le développement : Une étude de fertilité, une étude sur le développement embryofœtal, ainsi que deux études sur le développement prénatal et postnatal ont été menées chez des souris recevant la métréleptine. Une étude sur le développement embryofœtal, ui doit normalement être menée chez une deuxième espèce (comme les lapins), n’était pas disponible pour la métréleptine. D’après les études de toxicité pour la reproduction qui ont été menées, aucun effet indésirable sur l’accouplement, la fertilité ou le développement embryofœtal n’a été observé à des doses correspondant à 4 et à 7 fois la dose clinique maximale recommandée en fonction de la surface corporelle d’un patient de 20 et 60 kg, respectivement.
Deux études sur le développement prénatal et postnatal ont été menées chez des souris. Dans la première étude, la métréleptine (3, 10 et 30 mg/kg) a été administrée par voie sous-cutanée une fois par jour à des souris femelles accouplées à partir du 6e jour de gestation jusqu’au 20e jour de lactation. Dans la seconde étude, 10 mg/kg de métréleptine ont été administrés par voie sous-cutanée une fois par jour à des souris femelles accouplées pendant des durées variables (du 6e au 15e jour de gestation, du 15e au 18e jour de gestation ou du 6e au 18e jour de gestation). Une dose sans effet nocif observé (DSENO) n’a pu être établie dans ces études parce que la métréleptine a provoqué une gestation prolongée et une dystocie à toutes les doses évaluées. La dose minimale avec effet nocif observé (DMENO) était à peu près égale à la dose clinique maximale recommandée en fonction de la surface corporelle d’un patient de 60 kg. La gestation prolongée a entraîné la mort de certaines femelles pendant la parturition et une survie plus faible de la progéniture immédiatement après la naissance. Ces résultats sont considérés comme étant liés à la pharmacologie de la métréleptine, laquelle entraîne une carence nutritionnelle chez les animaux traités, et aussi peut-être à un effet inhibiteur sur les contractions spontanées et induites par l’ocytocine, comme il a été observé sur des échantillons de myomètre humain exposé à la leptine. Une diminution du poids corporel maternel a été observée de la gestation jusqu’à la lactation à toutes les doses, et a entraîné une réduction du poids de la progéniture à la naissance, qui a persisté à l’âge adulte. Cependant, aucune anomalie du développement n’a été observée, et la capacité reproductive de la première ou de la deuxième génération n’a pas été affectée, quelle que soit la dose du médicament.
Les études concernant les effets toxiques sur la reproduction ne comportaient pas d’analyse toxicocinétique. Cependant, des études séparées ont révélé que l’exposition de fœtus de souris à la métréleptine était faible (< 1 %) après l’administration sous-cutanée de métréleptine à des souris gravides. L’aire sous la courbe (ASC) de l’exposition des souris gravides était 2 à 3 fois plus élevée que celle observée chez les souris non gravides après l’administration sous-cutanée de 10 mg/kg de métréleptine. Les valeurs de la demi-vie (t½) étaient 4 à 5 fois plus élevées chez les souris gravides que chez les souris non gravides. L’exposition plus importante à la métréleptine et la demi-vie plus longue observées chez les animaux gravides pourraient être liées à une capacité d’élimination réduite causée par la liaison au récepteur soluble de la leptine présent à des taux plus élevés chez les souris gravides.
Toxicité chez les jeunes animaux : Aucune étude comportant l’administration directe de métréleptine à de jeunes animaux n’a été réalisée.