Litfulo : monographie de produit

MODIFICATIONS IMPORTANTES APPORTÉES RÉCEMMENT À LA MONOGRAPHIE

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TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

MODIFICATIONS IMPORTANTES APPORTÉES RÉCEMMENT À LA MONOGRAPHIE .................. 2

TABLE DES MATIÈRES ........................................................................................................... 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PROFESSIONNELS DE LA SANTÉ.........................4

1 INDICATIONS.............................................................................................................4

1.1 Enfants ...................................................................................................................4

1.2 Personnes âgées ....................................................................................................4

2 CONTRE-INDICATIONS...............................................................................................4

3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES........................4

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION..............................................................................5

4.1 Considérations posologiques.................................................................................5

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique...........................................6

4.4 Administration .......................................................................................................7

4.5 Dose omise.............................................................................................................8

5 SURDOSAGE..............................................................................................................8

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ......9

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS............................................................................9

7.1 Populations particulières.....................................................................................12

7.1.1 Femmes enceintes...........................................................................................12

7.1.2 Femmes qui allaitent .......................................................................................12

7.1.3 Enfants .............................................................................................................13

7.1.4 Personnes âgées ..............................................................................................13

8 EFFETS INDÉSIRABLES.............................................................................................. 13

8.1 Aperçu des effets indésirables.............................................................................13

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques................................13

8.2.1 Effets indésirables observés au cours des études cliniques – enfants............15 8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques ........16

8.4 Résultats anormaux aux épreuves de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives ................................................16

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation....................................16

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES........................................................................ 16

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses.........................................................16

9.3 Interactions médicament-comportement...........................................................17

9.4 Interactions médicament-médicament...............................................................17

9.5 Interactions médicament-aliment.......................................................................18

9.6 Interactions médicament-plante médicinale ......................................................18

9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire.............................................18

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE.................................................................................... 18

10.1 Mode d’action......................................................................................................18

10.2 Pharmacodynamie...............................................................................................19

10.3 Pharmacocinétique..............................................................................................19

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT........................................................ 21

12 PARTICULARITÉS DE MANIPULATION DU PRODUIT .................................................. 22

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES...................................................................... 23

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES .................................................................. 23

14 ÉTUDES CLINIQUES.................................................................................................. 23

14.1 Plan et caractéristiques démographiques des études.........................................23

14.2 Résultats de l’étude .............................................................................................24

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE .................................................................................. 28

RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PATIENTS....................................................................... 30 PARTIE I : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PROFESSIONNELS DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

LITFULO (ritlécitinib) est indiqué pour :

• le traitement de l’alopécie areata sévère chez les adultes et les adolescents de 12 ans ou plus.

Limites de l’utilisation : L’emploi concomitant avec un inhibiteur des protéines JAK (Janus kinases), un immunomodulateur biologique ou un immunosuppresseur puissant tel que la cyclosporine n’est pas recommandé.

1.1 Enfants

De 12 à 17 ans : D’après les données soumises à Santé Canada et examinées par l’organisme, l’innocuité et l’efficacité de LITFULO pour le traitement de l’alopécie areata sévère ont été établies chez les enfants de 12 à 17 ans.

Moins de 12 ans : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée et n’a donc pas autorisé d’indication pour les enfants de moins de 12 ans.

1.2 Personnes âgées

Les données disponibles sur les patients âgés de 65 ans ou plus sont limitées. Comme les infections sont en général plus fréquentes chez les personnes âgées, il faut employer le ritlécitinib avec prudence dans cette population (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique et 7.1.4 Personnes âgées).

2 CONTRE-INDICATIONS

• LITFULO est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament,

  à un ingrédient de sa présentation, y compris à un ingrédient non médicinal, ou à un composant du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.

• LITFULO est contre-indiqué chez les femmes enceintes et les femmes qui allaitent (voir

  7.1.1 Femmes enceintes et 7.1.2 Femmes qui allaitent).

• LITFULO est contre-indiqué en présence d’une insuffisance hépatique sévère (voir

  10.3 Pharmacocinétique, Populations particulières et états pathologiques).

3

ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES

Mises en garde et précautions importantes

Infections graves

Le traitement par LITFULO peut accroître le risque d’infections graves susceptibles de mener à une hospitalisation ou à la mort (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Infections signalées chez des patients qui ont reçu un inhibiteur de Janus kinases (JAK) pour le traitement de maladies inflammatoires :

• Tuberculose évolutive, pouvant se présenter sous forme disséminée ou extrapulmonaire. Il faut dépister la tuberculose latente avant et pendant le traitement par LITFULO, et amorcer un traitement de la tuberculose latente le cas échéant avant de mettre le traitement par LITFULO en route. Il faut aussi surveiller tous les patients pour détecter une éventuelle tuberculose évolutive au cours du traitement, même les patients dont le dépistage de la tuberculose latente effectué avant la mise en route du traitement était négatif.
• Infections fongiques envahissantes, incluant la cryptococcose et la pneumocystose. Chez les patients ayant contracté une infection fongique envahissante, l’infection peut se présenter sous forme disséminée plutôt que localisée.
• Infections bactériennes ou virales, y compris le zona, et autres infections provoquées par des agents pathogènes opportunistes.

Il faut éviter d’administrer LITFULO à un patient qui présente une infection évolutive grave. Si une infection grave ou opportuniste se déclare pendant le traitement, il faut interrompre la prise de LITFULO jusqu’à ce qu’elle soit maîtrisée. Il faut soupeser les risques et les bienfaits de LITFULO avant sa mise en route chez les patients atteints d’une infection chronique ou récurrente.

Pendant et après le traitement par LITFULO, les patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite visant à déceler tout signe ou symptôme d’infection (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Cancers

Des cancers ont été signalés chez des patients traités par LITFULO (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

Le traitement doit être instauré et supervisé par un professionnel de la santé ayant de l’expérience dans le diagnostic et le traitement de l’alopécie areata. Les risques et les bienfaits du traitement doivent être réévalués de façon périodique au cas par cas.

L’abandon du traitement devrait être envisagé chez les patients qui ne présentent aucun bienfait thérapeutique après 36 semaines de traitement.

Examens et vaccins recommandés avant la mise en route du traitement

Les examens suivants doivent être faits avant de commencer le traitement par LITFULO :

• Un test de dépistage de la tuberculose s’impose avant l’instauration du traitement. LITFULO ne doit pas être administré aux patients atteints d’une tuberculose évolutive. En cas de tuberculose latente nouvellement diagnostiquée ou d’antécédents de tuberculose latente non traitée, un traitement antituberculeux doit être instauré avant la mise en route de LITFULO. En cas de résultat négatif au dépistage de la tuberculose latente, il faut envisager d’administrer un traitement antituberculeux avant la mise en route de LITFULO si le patient est exposé à un risque élevé (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
• Il faut réaliser un dépistage de l’hépatite virale conformément aux lignes directrices cliniques : il est déconseillé de mettre un traitement par LITFULO en route chez un patient atteint d’hépatite B ou d’hépatite C (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
• Il ne faut pas instaurer de traitement par LITFULO chez les patients qui ont un nombre absolu de lymphocytes (NAL) < 500/mm³ ou une numération plaquettaire < 100 000/mm³ (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
• Une analyse sanguine doit être effectuée au début du traitement et, par la suite, dans le cadre de la prise en charge normale du patient pour vérifier les taux d’enzymes hépatiques. Une analyse rapide pour déterminer la cause des éventuelles élévations de ces enzymes est recommandée afin de repérer les cas possibles de lésion hépatique d’origine médicamenteuse. Si une élévation des taux d’alanine aminotransférase (ALAT) ou d’aspartate aminotransférase (ASAT) est observée et que la présence d’une lésion hépatique est soupçonnée, interrompre le traitement par LITFULO (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).
• Les patients doivent recevoir tous les vaccins recommandés, conformément aux directives d’immunisation en vigueur (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
• Il est recommandé d’effectuer des examens de la peau en vue de déceler l’apparition d’un cancer avant l’instauration du traitement et à intervalles réguliers par la suite, en particulier chez les patients exposés à un risque accru de cancer de la peau (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

• La dose recommandée de LITFULO est de 50 mg, 1 fois par jour, par voie orale.

Personnes âgées

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les personnes de 65 ans ou plus (voir 10.3 Pharmacocinétique, Populations particulières et états pathologiques).

Enfants

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les adolescents de 12 à 17 ans (voir 10.3 Pharmacocinétique, Populations particulières et états pathologiques).

Moins de 12 ans : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée et n’a donc pas autorisé d’indication pour cette population.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique ne s’impose en cas d’insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) ou modérée (classe B de Child-Pugh) (voir 10.3 Pharmacocinétique, Populations particulières et états pathologiques). LITFULO est contre-indiqué chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en cas d’insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (voir 10.3 Pharmacocinétique, Populations particulières et états pathologiques).

L’utilisation de LITFULO n’a pas été évaluée auprès de patients atteints de néphropathie terminale ni de patients ayant reçu une transplantation rénale. Par conséquent, son emploi n’est pas recommandé dans cette population de patients.

Interruption ou abandon du traitement

Le temps écoulé avant la réponse au traitement est variable. L’abandon du traitement doit être envisagé chez les patients qui ne présentent aucun bienfait thérapeutique après 36 semaines de traitement. Les risques et les bienfaits du traitement doivent être réévalués de façon périodique au cas par cas.

Si une interruption du traitement s’impose, un arrêt temporaire de moins de 6 semaines ne devrait pas entraîner de chute significative des cheveux qui avaient repoussé.

Infections

Si une infection grave ou opportuniste se déclare pendant le traitement, il faut interrompre la prise de LITFULO jusqu’à ce qu’elle soit maîtrisée (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Anomalies des paramètres hématologiques

Le tableau 1 résume les recommandations pour l’interruption ou l’abandon du traitement par LITFULO en cas d’anomalies des paramètres hématologiques.

Surveillance pendant le traitement

Envisager un dépistage de la tuberculose pendant le traitement par LITFULO chez les patients qui présentent un risque élevé de cette maladie.

Tableau 1 – Épreuves de laboratoire et principes de surveillance

NAL : nombre absolu de lymphocytes

Effet de LITFULO sur les substrats de la CYP3A

La prudence est de mise en cas d’utilisation concomitante de LITFULO et de substrats de la CYP3A, car même une légère variation de la concentration peut entraîner de graves effets indésirables. Il faut envisager de suivre les recommandations pour l’ajustement posologique du substrat de la CYP3A indiquées dans la monographie officielle du produit (voir 10.3 Pharmacocinétique).

Effet de LITFULO sur les substrats de la CYP1A2

La prudence est de mise en cas d’utilisation concomitante de LITFULO et d’un substrat de la CYP1A2, car même une légère variation de la concentration peut entraîner de graves effets indésirables. Il faut envisager de suivre les recommandations pour l’ajustement posologique du substrat de la CYP1A2 indiquées dans la monographie officielle du produit (voir 10.3 Pharmacocinétique).

4.4 Administration

LITFULO doit être pris une fois par jour, par voie orale, avec ou sans nourriture (voir 10.3 Pharmacocinétique). Les capsules doivent être avalées entières et ne doivent pas être coupées, écrasées, ni mâchées.

4.5 Dose omise

Il faut informer le patient que s’il oublie une dose, il devra la prendre le plus vite possible, sauf s’il reste moins de 8 heures avant l’heure prévue de la prochaine dose, auquel cas il devra sauter la dose oubliée. Par la suite, il devra recommencer à prendre son médicament à l’heure prévue.

5 SURDOSAGE

Il n’existe pas d’antidote propre à une surdose de LITFULO. Le traitement doit être symptomatique et de soutien, et il faut surveiller l’apparition de signes et de symptômes d’effets indésirables (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Pour traiter une surdose présumée, communiquer avec le centre antipoison de la région. 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Tableau 2 – Voie d’administration, formes pharmaceutiques, teneurs et composition

La capsule de 50 mg est une capsule opaque au corps jaune et au capuchon bleu. La capsule porte deux inscriptions en noir : « RCB 50 » sur le corps et « Pfizer » sur le capuchon.

Conditionnement

LITFULO est offert dans des flacons ou des plaquettes alvéolées. Chaque boîte contient 30 capsules (3 plaquettes de 10 capsules) et chaque flacon en contient 28.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Voir 3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES.

Cancérogenèse et mutagenèse

Cancer (y compris le cancer de la peau non mélanique)

Des cas de cancer, y compris de cancer de la peau non mélanique, ont été observés chez des patients traités par le ritlécitinib.

On ignore si l’inhibition sélective des protéines JAK3 pourrait être associée aux effets indésirables de l’inhibition des protéines JAK (Janus Kinases) touchant principalement les protéines JAK1 et JAK2. Lors d’une vaste étude comparative avec agent actif et répartition aléatoire portant sur l’utilisation du tofacitinib (un autre inhibiteur de JAK) dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde chez des patients de 50 ans et plus qui présentaient au moins un autre facteur de risque cardiovasculaire, les taux de cancers, en particulier de cancer du poumon, de lymphome et de cancer de la peau non mélanique, ont été plus élevés chez les patients traités par le tofacitinib que chez ceux qui recevaient un inhibiteur du facteur de nécrose tumorale (anti-TNF, pour tumour necrosis factor).

Les données cliniques disponibles sont insuffisantes pour que la relation qui pourrait exister entre l’exposition au ritlécitinib et l’apparition d’un cancer puisse être évaluée. L’innocuité à long terme du ritlécitinib est en cours d’évaluation. On doit informer les patients que LITFULO pourrait augmenter leur risque d’avoir certains types de cancers, y compris les cancers de la peau, et leur dire d’avertir leur professionnel de la santé s’ils ont déjà eu un cancer de quelque type que ce soit. Il convient d’évaluer les risques et les bienfaits du traitement par le ritlécitinib avant sa mise en route chez les patients que l’on sait atteints d’un cancer autre qu’un cancer de la peau non mélanique ou un cancer du col de l’utérus traité avec succès, ou lorsqu’on envisage de poursuivre le traitement chez de tels patients.

Il est recommandé d’effectuer des examens de la peau à intervalles réguliers chez les patients exposés à un risque accru de cancer de la peau.

Appareil cardiovasculaire

Manifestations cardiovasculaires graves, thrombose veineuse profonde (TVP) et embolie pulmonaire (EP)

Des cas de thromboembolie veineuse et artérielle, y compris de manifestations cardiovasculaires graves, ont été signalés chez des patients traités par le ritlécitinib.

On ignore si l’inhibition sélective des protéines JAK3 pourrait être associée aux effets indésirables de l’inhibition des protéines JAK touchant principalement les protéines JAK1 et JAK2. Lors d’une vaste étude comparative avec agent actif et répartition aléatoire portant sur l’utilisation du tofacitinib (un autre inhibiteur de JAK) dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde chez des patients de 50 ans et plus qui présentaient au moins un autre facteur de risque cardiovasculaire, le taux de manifestations cardiovasculaires graves (qui comprenaient par définition la mort d’origine cardiovasculaire, l’infarctus du myocarde non mortel et l’accident vasculaire cérébral non mortel) ainsi que le taux de thromboembolie veineuse (y compris la TVP et l’EP) étaient plus élevés dans le groupe traité par le tofacitinib que dans le groupe traité par des inhibiteurs du TNF.

L’innocuité à long terme du ritlécitinib est en cours d’évaluation. Le ritlécitinib doit être administré avec prudence aux patients présentant des facteurs de risque connus de thromboembolie. Dans les cas soupçonnés de manifestation thromboembolique, on recommande d’arrêter le traitement par le ritlécitinib et de procéder rapidement à une réévaluation du patient. Avant d’entreprendre un traitement par le ritlécitinib, il faut en soupeser les risques et les bienfaits.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

LITFULO n’a aucune incidence connue sur la capacité à conduire et à utiliser des machines.

Système sanguin et lymphatique

Une baisse du nombre de lymphocytes et de plaquettes a été observée chez des patients traités par LITFULO (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES). Il faut mesurer le NAL et la numération plaquettaire avant de mettre le traitement par LITFULO en route. Il ne faut pas instaurer de traitement par LITFULO chez les patients qui ont un NAL < 500/mm³ ou une numération plaquettaire < 100 000/mm³. Il est recommandé de vérifier le NAL et la numération plaquettaire 4 semaines après l’instauration du traitement par le ritlécitinib, puis de les surveiller régulièrement par la suite dans le cadre de la prise en charge normale du patient. Une fois le traitement par LITFULO commencé, il est recommandé de l’interrompre ou de l’abandonner si le NAL ou la numération plaquettaire deviennent anormaux (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique).

Infections

Infections graves

Des infections graves ont été signalées chez des patients traités par LITFULO. Les infections graves les plus fréquentes ont été l’appendicite, la COVID-19 (y compris la pneumonie) et la sepsie (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES). Entre autres infections opportunistes, des cas de zona multimétamérique ont été signalés chez des patients traités par LITFULO. Il faut éviter d’administrer LITFULO à un patient qui présente une infection évolutive grave.

Il faut soupeser les risques et les bienfaits du traitement chez les patients :

• atteints d’une infection chronique ou récurrente;
• ayant été exposés à la tuberculose;
• présentant des antécédents d’infection grave ou opportuniste;
• ayant résidé ou voyagé dans des régions où sévit une endémie de tuberculose ou de mycose; ou • atteints d’une affection sous-jacente susceptible de les prédisposer aux infections.

Pendant et après le traitement par LITFULO, les patients doivent faire l’objet d’une étroite surveillance visant à détecter tout signe ou symptôme d’infection. Il faut interrompre l’administration du traitement chez un patient qui présente une infection grave ou opportuniste. Si un patient contracte une nouvelle infection pendant le traitement par LITFULO, il doit se soumettre rapidement à des examens diagnostiques complets adaptés à son état immunodéprimé et commencer le traitement antimicrobien qui s’impose. De plus, il devra faire l’objet d’une étroite surveillance. Le prescripteur doit évaluer si l’interruption du traitement de l’alopécie areata par LITFULO est la meilleure marche à suivre pour un patient donné. Si le traitement par LITFULO doit être interrompu, il peut être repris une fois l’infection maîtrisée.

Étant donné que la fréquence des infections est plus élevée dans les populations de patients âgés et de patients diabétiques en général, il faut faire preuve de prudence lorsqu’on administre LITFULO à ces deux types de patients, et il faut porter une attention particulière à la survenue d’infections.

Tuberculose

Un test de dépistage de la tuberculose s’impose avant l’instauration du traitement. LITFULO ne doit pas être administré aux patients atteints d’une tuberculose évolutive. Un traitement antituberculeux doit être instauré avant la mise en route de LITFULO en cas de tuberculose latente nouvellement diagnostiquée ou d’antécédents de tuberculose latente non traitée. En cas de résultat négatif au dépistage de la tuberculose latente, il faut envisager d’administrer un traitement antituberculeux avant la mise en route de LITFULO si le patient est exposé à un risque élevé. Il faut également envisager de répéter le dépistage de la tuberculose latente durant le traitement chez les patients exposés à un risque élevé.

Réactivation virale

Des cas de réactivation virale, comme la réactivation de l’herpèsvirus (p. ex., le virus responsable du zona), ont été signalés lors des études cliniques (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES). Il faut envisager d’interrompre le traitement chez un patient qui est atteint de zona, jusqu’à ce que l’épisode prenne fin.

Il faut effectuer un dépistage de l’hépatite virale conformément aux lignes directrices cliniques avant l’instauration du traitement par LITFULO. Les patients qui présentaient des signes d’une infection par le virus de l’hépatite B ou par le virus de l’hépatite C ont été exclus des études cliniques. Pendant le traitement par le ritlécitinib, on recommande d’instaurer une surveillance en vue de détecter toute réactivation d’une hépatite virale, conformément aux lignes directrices cliniques. En présence de signes de réactivation, un hépatologue doit être consulté.

Système immunitaire

Dermatite atopique

Des poussées de dermatite atopique ont été observées dans les essais cliniques sur LITFULO. Les professionnels de la santé doivent surveiller l’apparition de tout symptôme pertinent.

Hypersensibilité

Des réactions telles qu’une urticaire, une éruption cutanée et une réaction anaphylactique, qui peuvent dénoter une hypersensibilité au médicament, ont été observées dans les études cliniques chez des patients qui recevaient LITFULO, y compris des cas graves. En cas de réaction d’hypersensibilité d’importance clinique, il faut mettre fin à la prise de LITFULO et administrer le traitement qui s’impose (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Vaccination

On ne dispose d’aucune donnée sur la réponse à la vaccination des patients traités par LITFULO. Il faut éviter d’administrer un vaccin à virus vivant atténué pendant le traitement ou peu de temps avant sa mise en route. Les patients devraient recevoir tous les vaccins recommandés dans les directives d’immunisation en vigueur avant de commencer un traitement par LITFULO, y compris un vaccin préventif contre le zona.

Surveillance et épreuves de laboratoire

Le tableau 1 résume les recommandations pour l’interruption ou l’abandon du traitement par LITFULO en cas d’anomalies des paramètres hématologiques.

Système nerveux

Des cas de dystrophie axonale liée au ritlécitinib ont été observés lors d’études de toxicité chronique effectuées chez le chien beagle (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE). Le traitement par le ritlécitinib doit être arrêté si des symptômes neurologiques inexpliqués surviennent.

Santé reproductive : risque pour les femmes et les hommes

Il faut conseiller aux personnes aptes à procréer d’utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par LITFULO et pendant un mois après la prise de la dernière dose. Il faut envisager des mesures de planification des naissances et de contraception chez les personnes aptes à procréer. Il faut dire aux patientes d’arrêter le traitement par LITFULO si elles deviennent enceintes, car LITFULO est contre-indiqué pendant la grossesse (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

• Fertilité

Aucun effet sur la fertilité des rats mâles et femelles n’a été observé après une exposition jugée pertinente sur le plan clinique (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE).

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

Les données sur l’utilisation du ritlécitinib pendant la grossesse humaine sont limitées. Les études chez l’animal ont mis en évidence une toxicité pour le développement, mais il n’y avait pas d’effet avec les doses usuelles (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE). LITFULO ne doit pas être utilisé durant la grossesse (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

7.1.2 Femmes qui allaitent

On ne dispose d’aucune donnée sur la présence du ritlécitinib dans le lait maternel ni sur les effets du ritlécitinib sur les nourrissons allaités ou la production de lait maternel. Le ritlécitinib est excrété dans le lait des rates en lactation. Comme la possibilité que le nouveau-né ou le nourrisson soit exposé à un risque ne peut être écartée, LITFULO ne doit pas être utilisé durant l’allaitement (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

7.1.3 Enfants

Au total, 181 adolescents âgés de 12 à moins de 18 ans ont participé aux études cliniques sur l’alopécie areata. De ce nombre, 105 adolescents ont été répartis aléatoirement pour recevoir un traitement dans le cadre d’une étude déterminante comparative avec placebo et menée à double insu (étude AA-I). La marge d’innocuité chez les adolescents était généralement comparable à celle observée chez les adultes.

LITFULO n’a pas été évalué auprès d’enfants de moins de 12 ans. Par conséquent, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication pour les enfants de cet âge.

7.1.4 Personnes âgées

65 ans ou plus : Au total, 28 des patients qui ont participé aux études sur le traitement de l’alopécie areata étaient âgés de 65 ans ou plus, et aucun participant n’était âgé de 75 ans ou plus. Les participants de 65 ans ou plus n’étaient pas suffisamment nombreux dans les études cliniques sur LITFULO pour déterminer si les adultes plus âgés répondent différemment au traitement que les adultes plus jeunes.

Comme les infections sont en général plus fréquentes chez les personnes âgées, il faut utiliser ce traitement avec prudence dans cette population. L’âge semblait être un facteur de risque de faible NAL chez les patients de 65 ans ou plus.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Dans les études comparatives avec placebo, les effets indésirables fréquents qui ont été signalés chez au moins 2 % des patients traités par LITFULO comprenaient la diarrhée (9,2 %), l’acné (6,2 %), les infections des voies respiratoires supérieures (6,2 %), l’urticaire (4,6 %), l’éruption cutanée (3,8 %), la folliculite (3,1 %) et les étourdissements (2,3 %).

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui y sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique courante et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des études cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables provenant des études cliniques peuvent être utiles pour la détermination des effets indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux en contexte réel.

L’innocuité de LITFULO a été évaluée dans le cadre de trois études cliniques comparatives avec placebo avec répartition aléatoire et d’une étude de longue durée, toutes menées auprès de patients atteints d’alopécie areata, incluant l’alopécie totalis et l’alopécie universalis, et âgés de 12 ans ou plus. En tout, 1628 patients ont reçu le ritlécitinib lors des études, ce qui représente une exposition de 2085 années-patients. En outre, 1011 patients ont été exposés au ritlécitinib durant au moins un an. Durant la période comparative avec placebo des études cliniques sur le traitement de l’alopécie areata, 668 patients au total ont été exposés au ritlécitinib, parmi lesquels 130 patients qui ont reçu 50 mg 1 fois par jour pendant tout au plus 24 semaines. L’âge médian de ces patients était de 33 ans; 105 patients (11,9 %) étaient âgés de 12 à moins de 18 ans, et 22 patients (2,5 %), de 65 ans ou plus. Les patients étaient en majorité de race blanche (70,7 %) et de sexe féminin (63,6 %). Le tableau 3 présente par terme préférentiel les effets indésirables liés au médicament signalés pendant ces études.

Tableau 3 – Effets indésirables signalés chez ≥ 1 % des patients ayant participé aux études cliniques sur le traitement de l’alopécie areata par LITFULO^a pendant une période maximale de 24 semaines

a. Effets indésirables signalés chez ≥ 1 % des patients et à une fréquence plus élevée que celle enregistrée avec le placebo, sur une période maximale de 24 semaines, à l’exception des infections des voies respiratoires supérieures.

Effets indésirables choisis

Pour tous les effets indésirables indiqués dans la présente section, les taux d’incidence ajustés en fonction de l’exposition ont été corrigés afin de tenir compte de l’ampleur des études cliniques.

Infections, tous types confondus

Lors des études comparatives avec placebo, menées pendant une période allant jusqu’à 24 semaines, des infections de tous types ont été signalées chez 66 patients (80,35 cas par 100 années-patients) recevant le placebo et 43 patients (74,53 cas par 100 années-patients) traités par LITFULO à 50 mg. Dans les 5 études cliniques, y compris l’étude de longue durée, des infections de tous types ont été signalées chez 645 patients (50,71 cas par 100 années-patients) ayant reçu LITFULO à une dose de 50 mg ou plus.

Infections graves

Lors des études comparatives avec placebo, menées pendant une période allant jusqu’à 24 semaines, aucune infection grave n’a été signalée chez les patients qui ont reçu le placebo ni chez ceux qui ont été traités par LITFULO à 50 mg. Dans le groupe ritlécitinib à 200/50 mg (200 mg 1 fois par jour pendant 4 semaines, puis 50 mg 1 fois par jour), 2 patients (2,66 cas par 100 années-patients) ont signalé une infection grave. Dans les 5 études cliniques regroupées, une infection grave a été signalée chez 12 patients (0,66 cas par 100 années-patients) traités par LITFULO à 50 mg ou plus. Les infections graves les plus fréquentes ont été l’appendicite, la COVID-19 (incluant la pneumonie) et la sepsie.

Zona

Lors des études comparatives avec placebo, menées pendant une période allant jusqu’à 24 semaines, 2 cas de zona (2,74 cas par 100 années-patients) ont été signalés chez les patients qui ont été traités par LITFULO à 50 mg, alors qu’aucun cas de zona n’a été enregistré chez les patients qui ont reçu le placebo. Dans les 5 études cliniques regroupées, y compris l’étude de longue durée, un zona a été signalé chez 21 patients (1,17 cas par 100 années-patients) traités par LITFULO à 50 mg ou plus. Un zona multimétamérique (une infection opportuniste) a été signalé chez 1 patient (0,50 cas par 100 années-patients) traité par le ritlécitinib à 200/50 mg dans les études comparatives avec placebo; dans l’ensemble des études cliniques, cette infection a été signalée chez 2 patients (0,1 cas par 100 années-patients) traités par LITFULO à 50 mg ou plus.

Taux élevé d’enzymes hépatiques

Dans les études comparatives avec placebo, menées pendant une période allant jusqu’à 24 semaines, des élévations des taux d’ALAT et d’ASAT (> 3 × la limite supérieure de la normale [LSN]) ont été signalées chez 3 patients (0,9 %) et chez 2 patients (0,6 %) traités par LITFULO à 50 mg ou plus, respectivement. La plupart de ces élévations étaient passagères, et aucune d’entre elles n’a mené à l’abandon du traitement.

Urticaire

Lors des études comparatives avec placebo, menées pendant une période allant jusqu’à 24 semaines, des cas d’urticaire ont été signalés chez 28 patients à toutes les doses de ritlécitinib évaluées et chez 3 patients ayant reçu le placebo. La fréquence de l’urticaire a été de 8,23 cas par 100 années-patients chez les patients traités par le ritlécitinib à 50 mg et de 4,03 cas par 100 années-patients chez ceux recevant le placebo. Dans l’ensemble des études cliniques, y compris l’étude de longue durée, de l’urticaire a été signalée chez 76 patients traités par LITFULO à 50 mg ou plus. Dans l’analyse des données d’innocuité groupées, la fréquence de l’urticaire était de 4,10 cas par 100 années-patients chez l’ensemble des patients traités par le ritlécitinib à 50 mg ou plus. La médiane du temps écoulé avant le premier épisode était de 8 semaines et la durée médiane des épisodes, de 7 jours. L’urticaire était légère ou modérée dans la plupart des cas.

8.2.1 Effets indésirables observés au cours des études cliniques – enfants

Au total, 181 adolescents âgés de 12 à moins de 18 ans ont participé aux études cliniques sur l’alopécie areata. De ce nombre, 105 adolescents ont été répartis aléatoirement pour recevoir un traitement dans le cadre d’une étude déterminante comparative avec placebo et menée à double insu (étude AA-I). Le tableau des effets indésirables observés chez ces adolescents était généralement comparable à celui noté chez les adultes. La fréquence de l’acné et des infections des voies respiratoires supérieures (IVRS) était plus élevée chez les enfants que chez les adultes.

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques

Affections du système immunitaire : hypersensibilité, réaction anaphylactique

Examens et épreuves de laboratoire : baisse de la numération plaquettaire, baisse du nombre de lymphocytes

8.4 Résultats anormaux aux épreuves de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives

Données d’études cliniques

Hausse du taux de créatine kinase

Lors des études comparatives avec placebo, menées pendant une période allant jusqu’à 24 semaines, une hausse du taux de créatine kinase a été signalée chez 5 patients (2,5 %) traités par LITFULO à 50 mg et chez 2 patients (0,7 %) recevant le placebo. Deux patients (0,4 %) traités par LITFULO à 50 mg ou plus et 1 patient (0,4 %) recevant le placebo ont abandonné le traitement en raison de cette manifestation indésirable. Dans l’ensemble des 5 études cliniques, y compris l’étude de longue durée, une hausse du taux de créatine kinase a été signalée chez 46 patients (3,0 %) traités par LITFULO à 50 mg ou plus, et 4 patients (0,3 %) ont abandonné le traitement en raison de cette manifestation indésirable. Aucun cas de myopathie ni de rhabdomyolyse n’a été enregistré.

Baisse du nombre de lymphocytes

Dans les 5 études cliniques regroupées, y compris l’étude de longue durée, un cas de NAL < 500/mm³

(< 0,1 %) a été confirmé parmi les patients traités par LITFULO à 50 mg. L’âge semblait être un facteur de risque de faible NAL chez les patients de 65 ans ou plus.

Baisse de la numération plaquettaire

Lors des études comparatives avec placebo, menées pendant une période allant jusqu’à 24 semaines, le traitement par LITFULO a été associé à une baisse de la numération plaquettaire. Les effets les plus marqués du traitement sur la numération plaquettaire ont été observés en l’espace de 4 semaines; après quoi, ce paramètre est demeuré stable pendant le reste du traitement, à un nombre inférieur à celui enregistré au départ. Dans les 5 études cliniques regroupées, y compris l’étude de longue durée, une numération plaquettaire < 100 000/mm³ a été confirmée chez un patient (< 0,1 %). Aucun cas confirmé de numération plaquettaire < 75 000/mm³ n’a été recensé.

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation

Sans objet

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Les inducteurs de la CYP3A entraînent une diminution de la concentration plasmatique de LITFULO, et LITFULO entraîne une augmentation de la concentration plasmatique des substrats de la CYP3A et de la CYP1A2.

9.3 Interactions médicament-comportement

Les interactions avec les comportements n’ont pas été établies.

9.4 Interactions médicament-médicament

La sélection des médicaments énumérés dans les tableaux 4 et 5 se fonde sur des études d’interactions médicamenteuses.

Tableau 4 – Interactions médicament-médicament établies ou potentielles – Effet des médicaments administrés en concomitance sur la pharmacocinétique du ritlécitinib

Légende – ASC : aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps; C_max : concentration plasmatique maximale; EC : étude clinique

Effet du ritlécitinib sur la pharmacocinétique des médicaments administrés en concomitance

Tableau 5 – Interactions médicament-médicament établies ou potentielles – Effet du ritlécitinib sur la pharmacocinétique des médicaments administrés en concomitance

Légende – ASC : aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps; C_max : concentration plasmatique maximale; EC : étude clinique; OCT1 : organic cation transporter 1 (transporteur de cations organiques 1)

9.5 Interactions médicament-aliment

LITFULO peut être pris avec ou sans nourriture.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Les interactions avec des produits à base de plante médicinale n’ont pas été établies.

9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire

Les interactions avec les épreuves de laboratoire n’ont pas été établies.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

Le ritlécitinib exerce, de façon sélective et irréversible, un effet inhibiteur sur la Janus kinase 3 (JAK3) et les kinases de la famille Tec (tyrosine kinase expressed in hepatocellular carcinoma [tyrosines kinases exprimées en présence d’un carcinome hépatocellulaire]) en bloquant le site de liaison de celles-ci à l’adénosine triphosphate (ATP). Dans le milieu cellulaire, le ritlécitinib inhibe spécifiquement les cytokines à chaîne gamma commune (IL-2, IL-4, IL-7, IL-15 et IL-21) dont la signalisation par les récepteurs partageant cette chaîne gamma commune dépend de la JAK3. De plus, par son effet inhibiteur sur les kinases de la famille Tec, le ritlécitinib réduit l’activité cytolytique des cellules tueuses naturelles (NK, pour natural killer) et des lymphocytes T CD8+. La voie de signalisation médiée par la JAK3 et celle médiée par les kinases de la famille Tec interviennent toutes les deux dans la pathogenèse de l’alopécie areata, mais la physiopathologie de la maladie n’est pas encore entièrement comprise.

10.2 Pharmacodynamie

Sous-ensembles de lymphocytes

Chez des patients atteints d’alopécie areata, le traitement par le ritlécitinib a entraîné une diminution rapide et proportionnelle à la dose du NAL, du nombre de lymphocytes T (CD3) et du nombre de certains sous-ensembles de lymphocytes T (CD4 et CD8). À 50 mg une fois par jour, on a noté une baisse initiale du nombre médian de lymphocytes, qui est demeuré constant jusqu’à la 48^e semaine. Aucune variation du nombre de lymphocytes B (CD19) n’a été observée dans l’un ou l’autre des groupes de traitement. Une diminution rapide et proportionnelle à la dose du nombre de cellules NK (CD16/56) a été observée, et ce nombre s’est maintenu au plus bas sur une période allant jusqu’à 48 semaines.

Immunoglobulines

Chez des patients atteints d’alopécie areata, le traitement par le ritlécitinib n’a pas entraîné de variation d’importance clinique des concentrations d’IgG, d’IgM et d’IgA sur une période allant jusqu’à 48 semaines, ce qui montre l’absence d’immunosuppression humorale générale.

Électrophysiologie cardiaque

Chez des patients atteints d’alopécie areata, une exposition au ritlécitinib 12 fois plus élevée que l’exposition maximale moyenne à la dose quotidienne de 50 mg n’a pas eu d’effet d’importance clinique sur l’intervalle QTc.

10.3 Pharmacocinétique

Tableau 6 – Résumé des paramètres pharmacocinétiques non compartimentaux du ritlécitinib chez des participants en bonne santé et des patients atteints d’alopécie areata (AA)

a. Moyenne géométrique (CV [%]) pour tous les paramètres.

Abréviations – ASC_τ : aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps, de 0 au temps τ, c’est-à-dire l’intervalle posologique, où τ = 24 h pour une administration 1 f.p.j. et 12 h pour une administration 2 f.p.j.; C_max : concentration plasmatique maximale; f.p.j. : fois par jour; h : heure; mL : millilitre; ng : nanogramme

Absorption

Le ritlécitinib est bien absorbé, dans une proportion d’environ 89 % (f_a), lorsqu’il est administré par voie orale, et sa biodisponibilité orale absolue est d’environ 64 %. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en une heure. L’état d’équilibre peut être atteint en environ 4 jours.

Effet de la nourriture

L’administration concomitante d’une capsule de tosylate de ritlécitinib à 100 mg avec un repas riche en matières grasses et en calories a retardé l’absorption du ritlécitinib de 2 heures (T_max médian : 3 heures), réduit la C_max d’environ 32 % et augmenté l’ASC_inf de 11 %. LITFULO a été administré sans égard aux repas lors des études cliniques, et il peut être pris avec ou sans nourriture. Distribution

Lorsque le ritlécitinib est administré par voie intraveineuse, son volume de distribution est d’environ 74 L. Le ritlécitinib en circulation se lie aux protéines plasmatiques dans une proportion d’environ 14 %. Son rapport de distribution entre le sang et le plasma est de 1,62.

Métabolisme

Le métabolisme du ritlécitinib s’effectue par l’intermédiaire de diverses isoformes de la glutathion S-transférase (GST A1/3, M1/3/5, P1, S1, T2 et Z1 cytosoliques, et MAPEG [pour Membrane Associated Proteins involved in Eicosanoid and Glutathione metabolism, ou protéines associées aux membranes participant au métabolisme des eicosanoïdes et du glutathion] 1/2/3 microsomales) et d’enzymes CYP (CYP3A, CYP2C8, CYP1A2 et CYP2C9). Aucune des voies de clairance du ritlécitinib n’est responsable de plus de 25 % de son élimination. Il est donc peu probable que les médicaments qui inhibent une voie métabolique sélective influent sur l’exposition générale au ritlécitinib. Les inhibiteurs spécifiques de transporteurs sont peu susceptibles d’entraîner une variation d’importance clinique de la biodisponibilité du ritlécitinib. Dans le cadre d’une étude sur l’administration de doses radiomarquées de ritlécitinib menée chez l’humain, ce médicament était la principale substance circulante (30,4 % de la radioactivité circulante) après son administration par voie intraveineuse, suivi du métabolite conjugué majeur de la cystéine M2 (16,5 %), qui est inactif sur le plan pharmacologique.

Élimination

Le ritlécitinib est principalement éliminé par voie métabolique, et environ 4 % de la dose est excrétée dans les urines sous forme inchangée. Les métabolites du ritlécitinib sont éliminés dans les urines (66 % de la radioactivité récupérée) et les fèces (20 %). Après l’administration de multiples doses par voie orale, l’état d’équilibre a été atteint au 4^e jour environ en raison d’une pharmacocinétique non stationnaire. À l’état d’équilibre, les paramètres pharmacocinétiques de l’ASC_τ et de la C_max ont semblé augmenter de façon quasi proportionnelle à la dose, avec une demi-vie terminale moyenne variant de 1,3 à 2,3 heures.

Populations particulières et états pathologiques

• Enfants

Adolescents (de 12 à < 18 ans)

L’analyse pharmacocinétique populationnelle n’a révélé aucune différence d’importance clinique de l’exposition au ritlécitinib entre les adolescents et les adultes.

Enfants (< 12 ans)

La pharmacocinétique du ritlécitinib n’a pas été établie chez les patients âgés de moins de 12 ans.

• Personnes âgées

Une analyse pharmacocinétique populationnelle portant sur un groupe de patients âgés de 65 à 74 ans n’a pas révélé que l’âge était un facteur d’importance clinique pouvant influencer l’exposition au ritlécitinib.

• Sexe

Le sexe n’a pas eu d’effet d’importance clinique sur l’exposition au ritlécitinib.

• Femmes enceintes ou qui allaitent

Les données sur l’utilisation du ritlécitinib pendant la grossesse humaine sont limitées. Les études chez l’animal ont mis en évidence une toxicité pour le développement, mais il n’y avait pas d’effet avec les doses usuelles (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE). LITFULO est contre-indiqué durant la grossesse.

On ne dispose d’aucune donnée sur la présence du ritlécitinib dans le lait maternel ni sur les effets du ritlécitinib sur les nourrissons allaités ou la production de lait maternel. Le ritlécitinib est excrété dans le lait des rates en lactation. Comme la possibilité que le nouveau-né ou le nourrisson soit exposé à un risque ne peut être écartée, LITFULO est contre-indiqué durant la grossesse et l’allaitement (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

• Polymorphisme génétique

Les génotypes GST P1, M1 et T1 n’ont pas eu d’effet d’importance clinique sur l’exposition au ritlécitinib.

• Origine ethnique

L’origine ethnique n’a pas eu d’effet d’importance clinique sur l’exposition au ritlécitinib.

• Insuffisance hépatique

L’aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps, de 0 à 24 heures (ASC₂₄) du ritlécitinib a augmenté de 18,5 % chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) comparativement aux patients dont la fonction hépatique était normale. Étant donné ces considérations, aucun ajustement posologique n’est requis chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique). Le ritlécitinib n’a pas été évalué auprès de patients atteints d’une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh); il est donc contre-indiqué dans cette population (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

• Insuffisance rénale

L’ASC₂₄ enregistrée chez les patients atteints d’une insuffisance rénale sévère (taux de filtration glomérulaire estimé [TFGe] < 30 mL/min) était 55,2 % plus élevée que l’ASC₂₄ observée chez les participants appariés dont la fonction rénale était normale. Le ritlécitinib n’a pas été évalué auprès de patients atteints d’une insuffisance rénale légère (TFGe de 60 à < 90 mL/min) ou modérée (TFGe de 30 à < 60 mL/min), puisqu’on ne s’attend pas à une augmentation cliniquement pertinente de l’exposition au médicament dans cette population. Le TFGe des patients et la classification de la fonction rénale ont été déterminés au moyen de l’équation MDRD (Modification of Diet in Renal Disease). Le ritlécitinib n’a pas été étudié auprès de patients atteints de néphropathie terminale ou ayant reçu une transplantation rénale.

• Poids corporel

Le poids corporel n’a pas eu d’effet d’importance clinique sur l’exposition au ritlécitinib.

• Âge

L’âge n’a pas eu d’effet d’importance clinique sur l’exposition au ritlécitinib.

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT

Conserver LITFULO à la température ambiante (entre 15 et 30 °C), dans son emballage d’origine.

Toute portion inutilisée de LITFULO doit être éliminée conformément aux exigences locales. 12 PARTICULARITÉS DE MANIPULATION DU PRODUIT

Aucune

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination commune : tosylate de ritlécitinib

Nom chimique : 1-{(2S,5R)-2-méthyl-5-[(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]pipéridin-1-yl}prop-2-én-1-one, acide 4-méthylbenzène-1-sulfonique

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₂₂H₂₇N₅O₄S et 457,55 daltons (Da)

Formule développée :

Propriétés physicochimiques :

Les capsules LITFULO (ritlécitinib) renferment du tosylate de ritlécitinib (un sel de ritlécitinib).

Le tosylate de ritlécitinib est un solide blanc, blanc cassé ou rose pâle qui se dissout entièrement dans l’eau.

14 ÉTUDES CLINIQUES

14.1 Plan et caractéristiques démographiques des études

L’efficacité et l’innocuité du ritlécitinib ont été évaluées dans le cadre de l’étude déterminante AA-I (B7981015), comparative avec placebo, à double insu et à répartition aléatoire, menée auprès de patients de 12 ans ou plus atteints d’alopécie areata et ayant perdu au moins 50 % de leurs cheveux, y compris de patients atteints d’alopécie totalis ou d’alopécie universalis. L’étude comportait une phase comparative avec placebo de 24 semaines et une phase de prolongation de 24 semaines. Dans l’étude AA-I, 718 patients ont été répartis aléatoirement dans un rapport 2:2:2:2:1:1:1 pour recevoir à l’insu un total de 7 séquences de traitement par le ritlécitinib ou un placebo correspondant selon l’un des schémas thérapeutiques suivants durant 48 semaines : 1) 200 mg 1 fois par jour pendant 4 semaines, puis 50 mg 1 fois par jour pendant 44 semaines; 2) 200 mg 1 fois par jour pendant 4 semaines, puis 30 mg 1 fois par jour pendant 44 semaines; 3) 50 mg 1 fois par jour pendant 48 semaines; 4) 30 mg 1 fois par jour pendant 48 semaines; 5) 10 mg 1 fois par jour pendant 48 semaines; 6) placebo pendant 24 semaines, puis 200 mg 1 fois par jour pendant 4 semaines et 50 mg 1 fois par jour pendant 20 semaines; ou 7) placebo pendant 24 semaines, puis 50 mg pendant 24 semaines. Les patients qui ont mené cette étude déterminante à bien pouvaient participer à l’étude de longue durée AA-II (B7981032), menée sans insu.

Tableau 7 – Résumé des données démographiques dans l’étude clinique sur l’alopécie areata

Abréviation – f.p.j. : fois par jour

La dose de ritlécitinib recommandée est de 50 mg 1 fois par jour, et les résultats d’étude qui ont permis d’établir cette dose sont présentés ci-après.

Dans l’ensemble des groupes de traitement, 62,1 % des patients étaient de sexe féminin, 68,0 % étaient blancs, 25,9 % étaient asiatiques et 3,8 % étaient noirs ou afro-américains. La majorité des patients (85,4 %) étaient adultes (≥ 18 ans), et l’âge moyen était de 33,7 ans. En tout, 105 patients (14,6 %) de 12 à moins de 18 ans, et 20 patients (2,8 %) de 65 ans ou plus ont participé à l’étude. Au début de l’étude, le score SALT (Severity of Alopecia Tool [outil d’évaluation de la gravité de l’alopécie]) moyen variait de 88,3 à 93,0 dans les différents groupes de traitement. Chez les patients qui ne présentaient pas d’alopécie totalis ni d’alopécie universalis au début de l’étude, le score SALT moyen variait de 78,3 à 87,0. La majorité des patients de tous les groupes de traitement présentaient une anomalie de leurs sourcils (83,0 %) ou de leurs cils (74,7 %) au début de l’étude. La médiane du temps écoulé depuis le diagnostic de l’alopécie areata était de 6,9 ans et la durée médiane de l’épisode en cours, de 2,5 ans. La répartition aléatoire a été stratifiée en fonction de la présence ou de l’absence d’une alopécie totalis ou d’une alopécie universalis; on a jugé que 46 % des patients étaient atteints de l’une ou l’autre de ces formes d’alopécie étant donné leur score SALT initial de 100.

14.2 Résultats de l’étude

Le principal paramètre d’évaluation de cette étude était la proportion de patients ayant obtenu un score SALT ≤ 20 (couverture du cuir chevelu d’au moins 80 %) à la 24^e semaine. Et parmi les paramètres d’évaluation secondaires de l’étude, il y avait l’obtention d’un score SALT ≤ 10 (couverture du cuir chevelu d’au moins 90 %) à la 24^e semaine, la variation au fil du temps des scores SALT par rapport au début de l’étude, et l’amélioration de la repousse des sourcils et/ou des cils à la 24^e semaine. La réponse PGI-C (Patient’s Global Impression of Change [impression globale du changement pour le patient]) est un paramètre évalué par les patients à qui il est demandé si leur affection s’est globalement améliorée ou aggravée depuis le début de l’étude. L’évaluation de la réponse PGI-C (définie par un score d’« amélioration modérée » ou d’« amélioration marquée » d’après une échelle de Likert à 7 points allant d’« amélioration marquée » à « aggravation marquée ») à la 24^e semaine a servi à mesurer les bienfaits du traitement du point de vue du patient et à démontrer la valeur du produit.

La perte de cheveux a été évaluée d’après le score SALT. À la 24^e semaine, la proportion de patients qui présentaient une réponse SALT ≤ 20 (perte de cheveux de 20 % ou moins) était significativement plus élevée parmi ceux traités par LITFULO à 50 mg que parmi ceux recevant le placebo (tableau 8). Le taux de réponse SALT ≤ 20 a continué d’augmenter de la 24^e à la 48^e semaine chez les patients traités par LITFULO. La figure 1 indique le pourcentage de patients qui ont obtenu un score SALT ≤ 20 à chacune des visites. La première différence statistique du taux de réponse SALT ≤ 20 entre LITFULO et le placebo a été observée à la 18^e semaine de traitement.

À la 24^e semaine, la proportion de patients qui présentaient une réponse SALT ≤ 10 (perte de cheveux de 10 % ou moins) était significativement plus élevée parmi ceux traités par LITFULO à 50 mg que parmi ceux recevant le placebo (tableau 8). Le taux de réponse SALT ≤ 10 avait encore augmenté à la 48^e semaine de traitement.

Le score PGI-C (Patient’s Global Impression of Change [impression globale du changement pour le patient]) était significativement meilleur à la 24^e semaine chez les patients traités par LITFULO à 50 mg que chez ceux recevant le placebo, et le taux de réponse a continué d’augmenter jusqu’à la 48^e semaine (figure 2).

À la 24^e semaine, les patients traités par LITFULO à 50 mg présentaient une amélioration plus marquée de leur score SALT au fil du temps, mesurée selon la variation du score par rapport au début de l’étude, que celle observée chez les patients recevant le placebo, et l’écart a continué de se creuser jusqu’à la 48^e semaine (figure 1).

Les effets thérapeutiques observés dans les sous-groupes (âge au début de l’étude, sexe, origine ethnique, région géographique, poids corporel, nombre d’années écoulées depuis le diagnostic, durée de l’épisode en cours et traitement pharmacologique antérieur) concordaient avec les résultats enregistrés pour l’ensemble de la population de l’étude. Les effets du traitement ont été moins marqués dans le sous-groupe de patients qui présentaient une alopécie totalis ou une alopécie universalis que dans le sous-groupe de patients qui ne présentaient aucune de ces formes d’alopécie.

Parmi les patients qui présentaient une anomalie de leurs sourcils et/ou de leurs cils au début de l’étude, une repousse des sourcils et/ou des cils a été constatée à la 24^e semaine chez ceux traités par LITFULO à 50 mg, et cette repousse s’était accentuée à la 48^e semaine.

Tableau 8 – Résultats relatifs à l’efficacité de LITFULO à la 24^e semaine

Abréviations – EBA : Eyebrow Assessment (évaluation des sourcils); ELA : Eyelash Assessment (évaluation des cils); f.p.j. : fois par jour; IC : intervalle de confiance; N : nombre total de patients; PGI-C : Patient’s Global Impression of Change (impression globale du changement pour le patient); SALT : Severity of Alopecia Tool (outil d’évaluation de la gravité de l’alopécie).

a. Les patients qui présentaient une réponse SALT ≤ 20 avaient une perte de cheveux inférieure ou égale à 20 %.

Le score SALT varie de 0 à 100, où 0 désigne l’absence de perte de cheveux et 100, la perte totale des cheveux.

b. Résultat statistiquement significatif, après correction pour la multiplicité.

c. Les patients qui présentaient une réponse SALT ≤ 10 avaient une perte de cheveux inférieure ou égale à 10 %. d. Les patients qui présentaient une réponse PGI-C avaient obtenu le score « amélioration modérée » ou

« amélioration importante » sur une échelle de 7 points, allant d’« amélioration importante » à « détérioration importante ».

e. La réponse EBA est définie par une amélioration d’au moins 2 grades par rapport au début de l’étude ou par un score EBA normal chez les patients dont les sourcils étaient anormaux au départ. f. La réponse ELA est définie par une amélioration d’au moins 2 grades par rapport au début de l’étude ou par un score ELA normal chez les patients dont les cils étaient anormaux au départ.

Figure 1 – Réponse SALT ≤ 20 et variation du score SALT entre le début et la 48^e semaine de l’étude

Abréviations – f.p.j. : fois par jour; IC : intervalle de confiance; N : nombre total de patients; SALT : Severity of Alopecia Tool (outil d’évaluation de la gravité de l’alopécie).

Figure 2 – Réponse PGI-C jusqu’à la 48^e semaine

Abréviations – f.p.j. : fois par jour; IC : intervalle de confiance; N : nombre total de patients; PGI-C : Patient’s Global Impression of Change (impression globale du changement pour le patient).

Population pédiatrique

L’efficacité du traitement chez les enfants a été évaluée dans l’étude AA-I, qui comptait 105 patients de 12 à moins de 18 ans. Les résultats relatifs à l’efficacité du traitement pour cette tranche d’âge sont présentés au tableau 9 et concordent avec les résultats enregistrés dans la population globale de l’étude.

Tableau 9 – Résultats relatifs à l’efficacité de LITFULO à la 24^e semaine chez les patients de 12 à moins de 18 ans

Abréviations – f.p.j. : fois par jour; IC : intervalle de confiance; N : nombre total de patients; SALT : Severity of Alopecia Tool (outil d’évaluation de la gravité de l’alopécie).

a. Les patients qui présentaient une réponse SALT ≤ 20 avaient une perte de cheveux inférieure ou égale à 20 %.

Le score SALT varie de 0 à 100, où 0 désigne l’absence de perte de cheveux et 100, la perte totale des cheveux.

b. Les patients qui présentaient une réponse SALT ≤ 10 avaient une perte de cheveux inférieure ou égale à 10 %.

Le score SALT varie de 0 à 100, où 0 désigne l’absence de perte de cheveux et 100, la perte totale des cheveux.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale : La baisse du nombre de lymphocytes et la diminution de la cellularité lymphoïde des organes et tissus des systèmes immunitaire et hématolymphopoïétique observées lors d’études de toxicité non cliniques ont été attribuées aux propriétés pharmacologiques du ritlécitinib (inhibition de la JAK3 et des kinases de la famille Tec). Des études de toxicité chronique menée chez le chien ont mis en évidence les signes d’une infection opportuniste réversible secondaire à une immunosuppression à des doses équivalant à 14 fois ou plus la dose maximale recommandée chez l’humain (DMRH).

Cancérogénicité : Aucun signe de cancérogénicité n’a été observé chez des souris Tg.rasH2 de 6 mois qui ont reçu le ritlécitinib à une dose correspondant à une exposition 11 fois supérieure à la DMRH, selon l’aire sous la courbe (ASC) de la fraction libre. Dans une étude de cancérogénicité de 2 ans menée chez le rat, une augmentation de l’incidence des cas de thymomes bénins et malins regroupés chez les rates, de même que de l’incidence des cas d’adénomes folliculaires de la thyroïde et des cas d’adénomes et de carcinomes folliculaires regroupés chez les rats mâles a été observée après l’administration de ritlécitinib à une dose correspondant à une exposition 29 fois supérieure à la DMRH, selon l’ASC de la fraction libre. Aucun thymome ni adénome folliculaire de la thyroïde en lien avec le ritlécitinib n’a été observé à une exposition 6,3 fois supérieure à la DMRH, selon l’ASC de la fraction libre.

Génotoxicité : Le ritlécitinib ne s’est pas révélé mutagène lors du test de mutation bactérienne (test d’Ames). Le ritlécitinib est aneugène in vitro, mais il n’est pas aneugène ni clastogène à une exposition 130 fois supérieure à la DMRH, selon l’ASC de la fraction libre, d’après les résultats du test du micronoyau sur des cellules de moelle osseuse de rat (in vivo). Le ritlécitinib ne présente pas de risque de génotoxicité cliniquement pertinent.

Toxicologie pour la reproduction et le développement : Le ritlécitinib n’a eu aucun effet sur la fertilité des rates à une exposition 55 fois supérieure à la DMRH, selon l’ASC de la fraction libre. Des effets sur la fertilité des rats mâles ont été observés (augmentation de la perte embryonnaire avant l’implantation entraînant une diminution du nombre de sites d’implantation et, par conséquent, de la taille de la portée chez des rates qui n’avaient pas reçu de ritlécitinib, mais qui s’étaient accouplées avec des mâles en ayant reçu) à une exposition 55 fois supérieure à la DMRH, selon l’ASC de la fraction libre. Le ritlécitinib n’a exercé aucun effet sur la fertilité des rats mâles à une exposition 14 fois supérieure à la DMRH, selon l’ASC de la fraction libre. Aucun effet sur la spermatogenèse (nombre de spermatozoïdes, production de sperme ainsi que motilité et morphologie des spermatozoïdes) n’a été noté, quelle que soit la dose administrée.

Dans une étude sur le développement embryofœtal menée chez des rates gravides, l’administration de ritlécitinib par voie orale du 6^e au 17^e jour de gestation a entraîné des malformations et anomalies du squelette et une diminution du poids des fœtus à une exposition supérieure ou égale à 49 fois l’ASC de la fraction libre observée après l’administration de la DMRH. Aucun effet sur le développement embryofœtal n’a été noté à une exposition 16 fois supérieure à l’ASC de la fraction libre observée après l’administration de la DMRH.

Dans une étude sur le développement embryofœtal menée chez des lapines gravides, l’administration de ritlécitinib par voie orale du 7^e au 19^e jour de gestation a été associée à une diminution du poids fœtal moyen et à une augmentation de l’incidence des pertes embryonnaires après l’implantation, des malformations viscérales ainsi que des malformations et anomalies squelettiques à une exposition 55 fois supérieure à l’ASC de la fraction libre observée après l’administration de la DMRH. Aucun effet sur le développement embryofœtal n’a été noté à une exposition 12 fois supérieure à l’ASC de la fraction libre observée après l’administration de la DMRH.

Lors d’une étude sur le développement prénatal et postnatal chez le rat, l’administration de ritlécitinib par voie orale du 6^e jour de gestation au 20^e jour de lactation a eu des effets toxiques sur le développement, notamment une diminution de la survie postnatale et du poids corporel des rejetons ainsi qu’un retard de développement secondaire (p. ex., perméabilité vaginale retardée), à une exposition 41 fois supérieure à l’ASC de la fraction libre observée après l’administration de la DMRH. Le nombre moyen de corps jaunes et, par conséquent, le nombre de sites d’implantation était moins élevé chez les femelles de la génération F1 à une exposition 41 fois supérieure à l’ASC de la fraction libre observée après l’administration de la DMRH. Aucun effet sur le développement prénatal et postnatal n’a été noté à une exposition 14 fois supérieure à l’ASC de la fraction libre observée après l’administration de la DMRH.

Dans le cadre d’une étude sur la toxicité, le ritlécitinib a été administré par gavage à des ratons, de leur 10^e à leur 60^e jour de vie (ce qui pourrait se comparer à l’administration à des humains de la naissance à l’adolescence). On a observé un poids corporel et des gains pondéraux inférieurs ayant des conséquences sur le moment de la séparation du prépuce ainsi que des fémurs plus courts chez les mâles qui ont reçu une dose correspondant à une exposition 19 fois supérieure à la DMRH, selon l’ASC de la fraction libre. On n’a observé aucun effet du ritlécitinib sur la perméabilité vaginale, le système nerveux central ou le squelette.

Lactation : À la suite de l’administration de ritlécitinib à des rates en lactation, les concentrations de ritlécitinib dans le lait étaient plus élevées au fil du temps que les concentrations dans le plasma, avec un rapport moyen entre l’ASC du lait maternel et l’ASC plasmatique de 2,2.

Toxicité neurologique : Au cours d’études de 9 mois sur la toxicité de doses multiples menées chez le chien, une dystrophie axonale réversible a été observée dans le système nerveux central (SNC) et le système nerveux périphérique (SNP) à des doses de 20 mg/kg/jour ou plus (≥ 14 fois la DMRH, en fonction de l’ASC). Aux doses de 40 mg/kg/jour (33 fois la DMRH, en fonction de l’ASC), la dystrophie axonale liée au ritlécitinib a causé une perte auditive et des anomalies des ondes du test des potentiels évoqués auditifs du tronc cérébral (PEATC), les deux manifestations ayant été réversibles. D’autres études mécanistes ont fourni des données préliminaires indiquant que la dystrophie axonale liée au ritlécitinib pourrait être due à des liaisons hors cible, sans toutefois élucider le mécanisme sous-jacent de la dystrophie axonale chez le chien. Bien que ces études aient montré le caractère réversible de ces effets après l’arrêt de l’administration du ritlécitinib chez les chiens, on ne peut exclure totalement l’existence d’un risque pour les patients exposés à un schéma posologique à long terme (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système nerveux).