Methylprednisolone Sodium Succinate for Injection, USP (Hospira Healthcare, 1 G / 20 mL) : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

L’administration intraveineuse de Succinate sodique de méthylprednisolone pour injection, USP, est indiquée dans les situations requérant un effet hormonal rapide et intense, telles que :

États d’hypersensibilité et dermatoses

• État de mal asthmatique
• Réactions anaphylactiques (voir ci-après)
• Réactions médicamenteuses
• Eczéma de contact
• Urticaire
• Névrodermite généralisée
• Réactions aux piqûres d’insectes
• Pemphigus foliacé et vulgaire
• Dermatite exfoliative
• Érythème polymorphe

En cas de réaction anaphylactique, il faut administrer d’abord de l’épinéphrine ou de la norépinéphrine pour obtenir un effet hémodynamique immédiat, suivie d’une injection intraveineuse de Succinate sodique de méthylprednisolone pour injection, USP, et d’autres mesures acceptées. Il a été démontré que, du fait de leur effet hémodynamique prolongé, les corticostéroïdes aident à prévenir les récurrences de réactions anaphylactiques aiguës.

Dans les cas de réactions d’hypersensibilité, telles que la maladie sérique, la dermatose allergique (urticaire) et les réactions aux piqûres d’insectes, Succinate sodique de méthylprednisolone pour injection, USP, peut apporter un soulagement au bout de 0,5 à 2 heures après son administration. Chez certains asthmatiques, il peut être avantageux d’administrer Succinate sodique de méthylprednisolone pour injection, USP, lentement au goutte-à-goutte intraveineux en quelques heures.

Traitement adjuvant dans les cas suivants :

• Lupus érythémateux aigu disséminé
• Rhumatisme articulaire aigu
• Accès de goutte

Dans ces circonstances, on peut administrer Succinate sodique de méthylprednisolone pour injection, USP, lentement par voie intraveineuse, en quelques minutes. Ensuite, il faut administrer au patient un traitement par voie intramusculaire ou orale, au besoin, pour assurer un soulagement continu des symptômes. Dans ces conditions, il faut également prendre d’autres mesures thérapeutiques acceptées.

Colite ulcéreuse

Outre dans les situations ci-dessus, l’instillation colique de Succinate sodique de méthylprednisolone pour injection, USP, en lavement à garder ou par perfusion continue au goutte-à-goutte est utile en traitement adjuvant chez les personnes atteintes de colite ulcéreuse.

États de choc

Dans les cas de choc hémorragique ou traumatique graves, un traitement adjuvant par le succinate sodique de méthylprednisolone en injection intraveineuse peut aider à rétablir l’équilibre hémodynamique. La corticothérapie ne doit pas remplacer les méthodes standard de lutte contre le choc. Cela dit, les résultats actuels indiquent que des doses élevées de corticostéroïdes jumelées à d’autres mesures peuvent améliorer le taux de survie.

Greffes d’organe

On a utilisé des doses élevées de corticostéroïdes par voies parentérale et orale après des greffes d’organe en plus d’autres interventions visant à prévenir le phénomène de rejet. Succinate sodique de méthylprednisolone pour injection, USP, convient à de telles indications.

Œdème cérébral d’origine non traumatique

L’administration de Succinate sodique de méthylprednisolone pour injection, USP, immédiatement avant une intervention intracrânienne et durant la période postopératoire immédiate a permis de réduire la durée des complications postopératoires liées à l’œdème cérébral.

CONTRE-INDICATIONS

L’emploi de Succinate sodique de méthylprednisolone pour injection, USP, est contre-indiqué :

• dans les cas d’infections fongiques généralisées;
• chez les patients qui ont reçu un vaccin vivant ou vivant atténué pendant un traitement par des corticostéroïdes à des doses immunosuppressives;
• pour la voie intrathécale ou péridurale; des manifestations cliniques graves ont été associées à l’utilisation de ces voies d’administration;
• chez les nourrissons prématurés, car le diluant utilisé pour la reconstitution contient de l’alcool benzylique; voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités, Enfants;
• pour l’injection intramusculaire chez les patients atteints de purpura thrombocytopénique idiopathique, les corticostéroïdes étant contre-indiqués dans ce cas.

Sauf pour un traitement d’urgence ou de courte durée, Succinate sodique de méthylprednisolone pour injection, USP, est contre-indiqué en présence :

• d’une tuberculose non évolutive;
• d’une kératite herpétique;
• d’une psychose aiguë;
• d’un syndrome de Cushing
• d’un ulcère gastroduodénal;
• d’une créatininémie nettement élevée;
• de la vaccine ou de la varicelle.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Succinate sodique de méthylprednisolone pour injection, USP, ne doit pas être utilisé chez les nourrissons prématurés. Le diluant utilisé pour la reconstitution contient de l’alcool benzylique, une substance dont l’administration a été associée au « syndrome de halètement » mortel chez des prématurés. L’exposition à des quantités excessives d’alcool benzylique a été associée à des effets toxiques (hypotension, acidose métabolique), notamment chez les nouveau-nés, à une incidence accrue d’ictère nucléaire, notamment chez les nourrissons prématurés de petite taille, et à de rares cas de décès survenus essentiellement chez des nourrissons prématurés. On ignore quelle est la quantité minimale d’alcool benzylique susceptible d’entraîner des effets toxiques. Voir aussi CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Enfants.

L’alcool benzylique peut être toxique si on l’administre localement dans les tissus nerveux.

Généralités

L’administration de Succinate sodique de méthylprednisolone pour injection, USP, ne doit se faire que par les voies mentionnées à la rubrique RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT. Lors de l’administration de Succinate sodique de méthylprednisolone pour injection, USP, il est essentiel d’utiliser la technique appropriée et la voie d’administration recommandée.

Après quelques jours d’administration du médicament, il faut diminuer la dose ou cesser le traitement progressivement.

Il est important de demander aux patients de signaler à l’avenir à leur médecin qu’ils ont déjà suivi un traitement par Succinate sodique de méthylprednisolone pour injection, USP.

Des manifestations graves ont été associées à l’administration par voie intrathécale/péridurale (voir CONTRE-INDICATIONS et EFFETS INDÉSIRABLES).

Chez les patients sous corticothérapie soumis à un stress inhabituel, il est indiqué d’augmenter la dose de corticostéroïdes à action rapide avant, pendant et après l’épisode de stress.

Il importe de tenir compte de la vitesse d’absorption plus lente par la voie intramusculaire.

Les corticostéroïdes doivent être administrés à la plus faible dose permettant de maîtriser l’affection pour laquelle on les utilise. Étant donné que les complications de la corticothérapie dépendent de la dose et de la durée du traitement, il faut déterminer celles-ci et décider s’il faut avoir recours à une administration quotidienne ou à un traitement intermittent en pesant les risques et les avantages dans chaque cas.

En présence de diabète, d’ostéoporose, d’insuffisance rénale, de psychose chronique, d’hypertension, de myasthénie grave ou de prédisposition à la thrombophlébite, il faut administrer Succinate sodique de méthylprednisolone pour injection, USP, avec des précautions extrêmes.

Carcinogenèse et mutagenèse

Des cas de sarcome de Kaposi ont été signalés chez des patients sous corticothérapie. L’interruption de la corticothérapie pourrait entraîner une rémission clinique.

Des études menées chez des animaux ont mis en évidence un éventuel pouvoir tumorigène et mutagène des corticostéroïdes (voir TOXICOLOGIE, Carcinogenèse et Mutagenèse).

Système cardiovasculaire

On a signalé des cas d’arythmie cardiaque et/ou de collapsus circulatoire et/ou d’arrêt cardiaque après l’administration rapide de doses importantes de succinate sodique de méthylprednisolone par voie intraveineuse (plus de 0,5 g administré en moins de 10 minutes). On a aussi signalé des cas de bradycardie pendant ou après l’administration de doses élevées de succinate sodique de méthylprednisolone, qui peuvent n’avoir aucun lien avec la vitesse ou la durée de l’administration.

D’après certains articles publiés dans la littérature médicale, il y aurait un lien entre l’emploi de corticostéroïdes et la rupture de la paroi libre du ventricule gauche chez les patients ayant récemment subi un infarctus du myocarde. On doit donc faire preuve d’une grande prudence lorsqu’on utilise des corticostéroïdes chez ces patients.

Des cas de thrombose, y compris de thromboembolie veineuse, ont été signalés avec l’emploi de corticostéroïdes. Par conséquent, la prudence s’impose lorsqu’on prescrit des corticostéroïdes à des patients atteints d’un trouble thromboembolique ou à ceux qui pourraient y être prédisposés.

Comme la corticothérapie expose les patients à la rétention sodique ainsi qu’à l’œdème et à la déplétion potassique qui l’accompagnent, on ne doit y avoir recours en présence d’insuffisance cardiaque que si elle s’avère absolument nécessaire, auquel cas il faut faire preuve de prudence. La prudence s’impose également en présence d’hypertension ou d’insuffisance rénale. Voir aussi MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système endocrinien et métabolisme.

Les effets indésirables des glucocorticoïdes sur l’appareil cardiovasculaire, tels que la dyslipidémie et l’hypertension, peuvent prédisposer les patients présentant déjà des facteurs de risque à des effets cardiovasculaires additionnels, en cas d’administration de fortes doses ou d’un traitement prolongé. Par conséquent, la prudence est de mise lorsqu’on prescrit des corticostéroïdes à ces patients; il faut prêter une attention particulière à la modification des facteurs de risque et accroître la surveillance de la fonction cardiaque, le cas échéant.

Système endocrinien et métabolisme

L’administration de corticostéroïdes peut entraîner une suppression de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (insuffisance corticosurrénale secondaire). Le degré et la durée de cette insuffisance corticosurrénale sont variables selon les patients et dépendent de la dose, de la fréquence et du moment de l’administration, ainsi que de la durée du traitement. On peut réduire au minimum le risque d’insuffisance corticosurrénale secondaire due au médicament en réduisant graduellement la dose. Ce genre d’insuffisance relative peut durer plusieurs mois après l’interruption du traitement; c’est pourquoi, si un épisode de stress survient durant cette période, il peut être nécessaire de reprendre l’hormonothérapie.

L’arrêt soudain du traitement par des glucocorticoïdes peut provoquer une insuffisance surrénale aiguë d’issue mortelle.

Comme les glucocorticoïdes peuvent causer ou aggraver un syndrome de Cushing, leur administration est à proscrire en présence de cette maladie.

Des doses moyennes et élevées de corticostéroïdes peuvent entraîner une hausse de la tension artérielle, une rétention hydrosodée, ainsi qu’une excrétion potassique accrue. Ces effets sont moins susceptibles de se produire avec des dérivés synthétiques, sauf s’ils sont utilisés à fortes doses. Le patient peut devoir restreindre sa consommation de sel et prendre un supplément de potassium. Tous les corticostéroïdes augmentent l’excrétion de calcium. Voir aussi MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système cardiovasculaire.

Les corticostéroïdes, y compris la méthylprednisolone, peuvent accroître la glycémie, exacerber un diabète préexistant et prédisposer au diabète toute personne faisant l’objet d’une corticothérapie prolongée.

L’effet des corticostéroïdes est plus marqué chez les patients atteints d’hypothyroïdie. La clairance métabolique des corticostéroïdes diminue en cas d’hypothyroïdie et augmente en cas d’hyperthyroïdie. Tout changement de la fonction thyroïdienne peut donc commander un ajustement de la dose.

On a signalé des cas de crises hypertensives associées à un phéochromocytome après l’administration de corticostéroïdes à action générale, dont la méthylprednisolone. Ces crises peuvent être mortelles. Par conséquent, en présence d’un phéochromocytome présumé ou avéré, on n’aura recours à une corticothérapie que si l’on a soupesé convenablement les risques et les bienfaits associés à un tel traitement.

Appareil digestif

Il faut utiliser les corticostéroïdes avec prudence en présence de colite ulcéreuse non spécifique s’il y a risque de perforation imminente, d’abcès ou d’autres infections pyogènes, ainsi qu’en cas de diverticulite, d’anastomose intestinale récente ou d’ulcère gastroduodénal évolutif ou latent, puisque ces affections peuvent accroître le risque de perforation. Les signes d’irritation péritonéale après une perforation gastro-intestinale chez les patients traités par des corticostéroïdes peuvent être minimes, voire inexistants.

La glucocorticothérapie peut masquer les symptômes d’ulcère gastroduodénal à tel point que la douleur occasionnée par une perforation ou une hémorragie gastroduodénales peut être à peine perceptible. L’administration concomitante d’AINS, comme l’aspirine (acide acétylsalicylique), et de corticostéroïdes augmente le risque d’ulcères gastro-intestinaux.

Appareil circulatoire

Dans les cas d’hypoprothrombinémie, user de prudence s’il faut administrer de l’aspirine (acide acétylsalicylique) au cours d’une corticothérapie.

Fonction hépatique/biliaire/pancréatique

L’administration séquentielle d’injections intraveineuses pulsées de méthylprednisolone (habituellement à une dose initiale ≥ 1 g par jour) peut entraîner des lésions hépatiques d’origine médicamenteuse, telle une hépatite aiguë, qui peuvent se déclarer après plusieurs semaines de traitement ou une plus longue période. On a constaté que ces manifestations indésirables hépatiques cédaient à l’arrêt du traitement.

L’effet des corticostéroïdes est plus marqué chez les patients présentant une cirrhose.

La prise de fortes doses de corticostéroïdes peut provoquer une pancréatite aiguë.

Système immunitaire

Les corticostéroïdes peuvent affaiblir le système immunitaire et masquer certains signes d’infection, et de nouvelles infections peuvent survenir durant leur utilisation. La corticothérapie peut réduire la résistance du patient à l’infection et la possibilité d’en délimiter le siège. Des infections d’origine virale, bactérienne, fongique, protozoaire ou helminthique, quel qu’en soit le siège, peuvent être associées à l’administration de corticostéroïdes seuls ou en association avec d’autres immunosuppresseurs qui modifient l’immunité cellulaire ou humorale ou qui affectent la fonction des leucocytes neutrophiles. Ces infections peuvent être légères, mais également graves et parfois mortelles. La fréquence des complications infectieuses augmente avec la dose.

Les résultats d’études récentes portent à croire qu’il ne faut pas employer de corticostéroïdes en cas de choc septique (indication non approuvée) et indiquent qu’une hausse de la mortalité peut survenir dans certains sous-groupes de patients exposés à un risque élevé (p. ex., créatininémie élevée [> 2,0 mg/dL] ou infections secondaires).

En présence d’une infection aiguë localisée, ne pas faire d’injection dans les articulations, les bourses séreuses ni les tendons pour obtenir un effet local.

Infections fongiques

Étant donné que les corticostéroïdes sont susceptibles d’exacerber les infections fongiques généralisées, il ne faut pas les utiliser en présence de telles infections, à moins que la corticothérapie n’ait pour but de maîtriser les effets indésirables d’un médicament. On a rapporté des cas d’hypertrophie du cœur et d’insuffisance cardiaque par suite de l’emploi concomitant d’amphotéricine B et d’hydrocortisone. Voir aussi CONTRE-INDICATIONS et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES.

Agents pathogènes particuliers

Une maladie latente peut être activée ou il peut y avoir une exacerbation d’infections intercurrentes causées par certains agents pathogènes, dont les amibes et ceux des genres Candida, Cryptococcus, Mycobacterium, Nocardia, Pneumocystis et Toxoplasma.

Il est recommandé d’écarter toute possibilité d’une amibiase latente ou évolutive avant d’entreprendre une corticothérapie chez les patients qui ont séjourné dans des pays tropicaux ou qui présentent une diarrhée sans cause connue.

De même, les corticostéroïdes devraient être utilisés avec une grande prudence dans les cas d’infestation par Strongyloïdes (un nématode) connue ou soupçonnée. Chez ces patients, l’immunosuppression provoquée par les corticostéroïdes peut entraîner une surinfection et la dissémination de Strongyloïdes, la migration massive des larves s’accompagnant souvent d’une grave entérocolite et d’une septicémie à organismes Gram− dont l’issue peut être mortelle.

Les corticostéroïdes ne doivent pas être utilisés pour le traitement du paludisme cérébral, puisqu’ils n’ont pas encore fait la preuve de leur efficacité dans ce cas.

Si des corticostéroïdes sont indiqués chez des patients atteints de tuberculose latente ou réagissant à la tuberculine, il faut exercer une surveillance étroite, car la maladie peut se manifester de nouveau. Dans le cas d’une corticothérapie prolongée, ces patients doivent être soumis à une chimioprophylaxie.

Vaccination

L’administration de vaccins à virus vivants ou vivants atténués est contre-indiquée chez les patients recevant des corticostéroïdes à des doses immunosuppressives (voir CONTRE-INDICATIONS). Les vaccins à virus morts ou inactivés peuvent cependant leur être administrés. Toutefois, la réponse vaccinale peut être diminuée dans ces cas. Les vaccinations indiquées peuvent être effectuées chez les patients traités par des corticostéroïdes à des doses non immunosuppressives.

On ne doit pas administrer de vaccin antivariolique aux patients qui suivent une corticothérapie, particulièrement à des doses élevées, ni procéder à d’autres types d’immunisation chez ces patients, en raison du risque de complications d’origine neurologique et de l’absence de réaction immunitaire.

Infections virales

La varicelle et la rougeole peuvent avoir une issue plus grave, voire mortelle, chez les enfants non immunisés et chez les adultes sous corticostéroïdes. Il faut veiller tout particulièrement à ce que les enfants et les adultes qui n’ont jamais contracté ces infections n’y soient pas exposés. On ignore dans quelle mesure l’affection sous-jacente et/ou les corticothérapies antérieures accroissent le risque. Dans le cas d’une exposition à la varicelle, un traitement prophylactique par des immunoglobulines antivaricelle-zona (VZIG) pourrait être indiqué. Dans le cas d’une exposition à la rougeole, un traitement prophylactique par des immunoglobulines (IG) pourrait être indiqué. (Pour obtenir les renseignements posologiques complets sur les VZIG et les IG, voir les dépliants de conditionnement respectifs de ces agents.) Dans les cas de varicelle, il faut envisager un traitement antiviral.

Les études récentes n’appuient pas l’emploi de Succinate sodique de méthylprednisolone pour injection, USP, dans les cas de choc septique et dénotent un accroissement de la mortalité dans certains sous-groupes exposés à un risque élevé (p. ex., créatininémie élevée [> 2 mg/dL] ou infections secondaires).

Appareil locomoteur

On a observé une myopathie aiguë après l’administration de fortes doses de corticostéroïdes, le plus souvent chez des patients atteints d’anomalies de la transmission neuromusculaire (p. ex., myasthénie grave, voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système nerveux) ou des patients recevant simultanément des anticholinergiques, notamment des médicaments bloquant la transmission neuromusculaire (p. ex., pancuronium). Cette myopathie aiguë, qui est généralisée, peut affecter les muscles oculaires et respiratoires et entraîner une quadriparésie. Le taux de créatine kinase peut être augmenté. L’amélioration clinique ou le rétablissement de la fonction musculaire après l’arrêt de la corticothérapie peut prendre des semaines, voire des années.

Les corticostéroïdes ralentissent l’ostéogenèse et accélèrent la résorption osseuse en agissant sur la régulation du calcium (diminution de l’absorption et augmentation de l’excrétion du calcium) et en inhibant la fonction des ostéoblastes. Lorsque ces effets sont associés à une diminution de la production d’hormones sexuelles et à une fragilisation de la trame protéique des os secondaire à une augmentation du catabolisme protéique, ils peuvent inhiber la croissance des os chez l’enfant et favoriser l’apparition d’une ostéoporose quel que soit l’âge du patient. Il faut en tenir compte avant de prescrire une corticothérapie aux patients qui présentent un risque élevé d’ostéoporose (notamment, les femmes ménopausées).

L’ostéoporose est un effet indésirable courant, mais rarement décelé, associé à l’utilisation prolongée de fortes doses de glucocorticoïdes.

Système nerveux

On a signalé des cas de convulsions à la suite de l’administration concomitante de méthylprednisolone et de cyclosporine. Étant donné que l’administration concomitante de ces agents produit une inhibition mutuelle de leur biotransformation, il est possible qu’elle augmente le risque de convulsions et d’autres réactions indésirables associées à l’utilisation de ces médicaments en monothérapie.

Les corticostéroïdes à action générale ne sont pas indiqués dans le traitement des traumatismes crâniens et ne devraient donc pas être utilisés à cette fin. Selon un essai multicentrique, comparatif avec placebo, l’administration de succinate sodique de méthylprednisolone a été associée à une hausse du taux de mortalité 2 semaines et 6 mois après la blessure.

Il convient d’utiliser les corticostéroïdes avec prudence en présence de troubles convulsifs.

Il faut utiliser les corticostéroïdes avec prudence en cas de myasthénie grave.

On a signalé des cas de lipomatose épidurale chez des patients sous corticothérapie (y compris chez des enfants).

Fonction visuelle

L’usage de corticostéroïdes peut causer des cataractes sous-capsulaires postérieures et des cataractes nucléaires (surtout chez l’enfant), une exophtalmie ou une élévation de la pression intraoculaire, ce qui peut se traduire par l’apparition d’un glaucome et d’une éventuelle atteinte des nerfs optiques. Il peut aussi favoriser la survenue d’infections oculaires secondaires bactériennes, fongiques ou virales. Par ailleurs, on observe une élévation de la pression intraoculaire dans certains cas. Il faut surveiller la pression intraoculaire des patients qui suivent une corticothérapie de plus de 6 semaines.

L’emploi de corticostéroïdes oraux n’est pas recommandé pour le traitement de la névrite optique et peut même accroître le risque de nouveaux épisodes. Compte tenu du risque de perforation de la cornée, on veillera à utiliser les corticostéroïdes avec prudence chez les patients atteints d’herpès oculaire.

La corticothérapie a été associée à une choriorétinopathie séreuse centrale, ce qui peut entraîner un décollement de la rétine.

Facultés mentales

Les corticostéroïdes peuvent provoquer des troubles psychiques comme l’euphorie, l’insomnie, des sautes d’humeur, des modifications de la personnalité et même une dépression grave ou des manifestations psychotiques franches. Ils peuvent aussi aggraver une instabilité émotionnelle existante ou des tendances psychotiques. La prudence est donc de mise.

L’administration d’une corticothérapie à action générale peut s’accompagner de réactions psychiatriques pouvant être graves. Les symptômes se manifestent généralement dans les quelques jours ou semaines suivant le début du traitement. La plupart des réactions se résorbent après la réduction de la dose ou l’arrêt du médicament, mais un traitement particulier peut s’avérer nécessaire dans certains cas.

Des effets psychologiques ont été rapportés après l’arrêt du traitement par des corticostéroïdes; la fréquence de telles réactions est inconnue. Patients et aidants doivent être avisés de consulter un médecin advenant tout symptôme psychologique, notamment s’ils soupçonnent la présence de dépression ou d’idées suicidaires. Il faut également les mettre en garde contre l’éventuelle survenue de troubles psychiatriques pendant ou immédiatement après l’ajustement de la dose ou l’arrêt des corticostéroïdes.

Fonction rénale et appareil urinaire

La prudence est de mise chez les patients atteints de sclérose systémique, car une fréquence accrue de crises de sclérodermie rénale a été observée avec l’administration de corticostéroïdes, y compris la méthylprednisolone.

Hypersensibilité et résistance

Des réactions allergiques sont possibles. De rares réactions cutanées ou anaphylactiques/anaphylactoïdes s’étant manifestées chez des patients soumis à une corticothérapie, il importe de prendre les mesures préventives appropriées avant l’administration, surtout si le patient a des antécédents d’allergie médicamenteuse (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Fonction sexuelle et reproduction

Les corticostéroïdes peuvent accroître ou réduire le nombre de spermatozoïdes ainsi que la motilité de ceux-ci.

Peau

L’injection de Succinate sodique de méthylprednisolone pour injection, USP, peut occasionner des modifications dermiques et/ou hypodermiques causant une dépression au point d’injection. Afin de réduire au minimum le risque d’atrophie dermique ou hypodermique, il faut prendre soin de ne pas dépasser les doses recommandées. On doit éviter d’injecter le produit dans le muscle deltoïde, à cause du risque élevé d’atrophie sous-cutanée.

Populations particulières

Femmes enceintes : Les corticostéroïdes franchissent facilement la barrière placentaire. Les corticostéroïdes se sont révélés tératogènes chez de nombreuses espèces à des doses équivalentes à la dose recommandée chez l’humain. L’administration de corticostéroïdes à des animaux gravides peut causer des malformations fœtales (fente palatine, malformations du squelette) et un retard de croissance intra-utérin (voir TOXICOLOGIE, Toxicité sur la reproduction).

Lors d’une étude rétrospective, les bébés des mères sous corticostéroïdes ont été plus nombreux à présenter un faible poids à la naissance. Des cas de cataractes ont été observés chez des nouveau-nés de mères ayant suivi une corticothérapie prolongée durant la grossesse.

Étant donné qu’aucune étude rigoureuse des effets du succinate sodique de la méthylprednisolone sur la reproduction humaine n’a été effectuée, Succinate sodique de méthylprednisolone pour injection, USP, ne doit être administré aux femmes enceintes à la plus faible dose possible que si le traitement est absolument nécessaire et que les bienfaits possibles pour la mère l’emportent sur les risques éventuels pour l’embryon ou le fœtus.

Il convient de surveiller les nouveau-nés de mères ayant reçu des doses importantes de corticostéroïdes durant la grossesse pour déceler les signes d’insuffisance surrénale, et de prendre des mesures appropriées en présence de tels signes. Les corticostéroïdes n’ont aucun effet connu sur le travail ni sur l’accouchement.

De l’alcool benzylique peut se retrouver dans la solution lorsque le contenu des fioles régulières de Succinate sodique de méthylprednisolone pour injection, USP, est reconstitué avec de l’eau bactériostatique pour injection USP (qui contient de l’alcool benzylique comme agent de conservation) selon les instructions.

L’alcool benzylique traverse la barrière placentaire.

Femmes qui allaitent : Les corticostéroïdes sont excrétés dans le lait maternel et peuvent inhiber la croissance des nouveau-nés allaités, perturber la production endogène de corticostéroïdes ou entraîner d’autres effets indésirables.

Étant donné qu’un nourrisson qui est exposé à un corticostéroïde durant l’allaitement risque d’avoir des réactions indésirables graves, il convient de peser soigneusement les bienfaits et les risques pour déterminer s’il faut soit interrompre l’allaitement, soit abandonner le traitement, en tenant compte de l’importance de ce dernier pour la mère.

Enfants : Succinate sodique de méthylprednisolone pour injection, USP, est contre-indiqué chez les nourrissons prématurés (voir CONTRE-INDICATIONS). De l’alcool benzylique peut se retrouver dans la solution lorsque le contenu des fioles régulières de Succinate sodique de méthylprednisolone pour injection, USP, est reconstitué avec de l’eau bactériostatique pour injection USP (qui contient de l’alcool benzylique comme agent de conservation). L’alcool benzylique a été associé, surtout chez l’enfant, à des effets indésirables graves, notamment à des cas de « syndrome du halètement » chez des nouveau-nés et des nourrissons ayant un faible poids à la naissance, ainsi qu’à des décès. Le « syndrome du halètement » est caractérisé par une dépression du système nerveux central, une acidose métabolique, une respiration haletante et des concentrations élevées d’alcool benzylique et de métabolites de ce dernier dans le sang et l’urine. Il peut aussi se manifester par une détérioration progressive de l’état neurologique, des convulsions, une hémorragie intracrânienne, des anomalies hématologiques, des ruptures de l’épiderme, une insuffisance hépatique ou rénale, une hypotension, une bradycardie et un collapsus cardiovasculaire. On ignore quelle est la quantité minimale d’alcool benzylique susceptible d’entraîner des effets toxiques. Les nourrissons prématurés, les nourrissons ayant un faible poids à la naissance et les patients qui reçoivent de fortes doses de corticostéroïdes (> 90 mg/kg/jour) pourraient être exposés à un risque de toxicité accru. Tout professionnel de la santé qui administre cet agent et d’autres médicaments qui contiennent de l’alcool benzylique doit tenir compte de l’apport quotidien global d’alcool benzylique provenant de toutes ces sources.

Les enfants peuvent connaître un ralentissement de leur croissance, lequel s’observe à de faibles doses systémiques et en l’absence de signes cliniques de suppression de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien. Chez l’enfant, la vitesse de la croissance serait donc un indicateur de l’exposition à des corticostéroïdes à action générale plus sensible que certaines méthodes d’évaluation de la fonction de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien qui sont utilisées couramment. Afin de réduire au minimum les effets possibles des corticostéroïdes sur la croissance, il faut les employer chez l’enfant à la dose efficace la plus faible.

Lors d’une corticothérapie prolongée, la croissance et le développement des nourrissons et des enfants doivent faire l’objet d’une étroite surveillance. Par ailleurs, il est essentiel de surveiller attentivement un enfant qui reçoit des corticostéroïdes, comme on le ferait pour un adulte, en mesurant fréquemment sa tension artérielle, son poids, sa taille et sa pression intraoculaire, et en le soumettant à des examens cliniques visant à déceler d’éventuels signes d’infection, de troubles psychosociaux, de thromboembolie, d’ulcère gastroduodénal, de cataracte ou d’ostéoporose.

Les nourrissons et les enfants sous corticothérapie prolongée présentent un risque particulier d’hypertension intracrânienne.

La prise de fortes doses de corticostéroïdes peut provoquer une pancréatite chez les enfants.

Personnes âgées : En général, on doit déterminer la dose d’un patient âgé avec prudence et commencer habituellement au bas de l’éventail des doses, vu la fréquence accrue d’un dysfonctionnement hépatique, rénal ou cardiaque, d’une maladie concomitante ou d’un autre traitement médicamenteux. La prudence est de mise chez les personnes âgées qui suivent une corticothérapie prolongée, puisqu’elles sont exposées à un risque accru d’ostéoporose et de rétention hydrique (laquelle peut entraîner une hypertension).

Surveillance et épreuves de laboratoire

Les corticostéroïdes peuvent supprimer les réactions aux tests cutanés.

La méthylprednisolone supprime l’activité corticosurrénale endogène. Il est donc extrêmement important de surveiller de près le patient qui reçoit Succinate sodique de méthylprednisolone pour injection, USP, non seulement durant le traitement, mais aussi durant un certain temps par la suite. La surveillance des signes et des symptômes éventuels d’une insuffisance corticosurrénale secondaire d’origine médicamenteuse peut devoir se poursuivre jusqu’à un an après l’arrêt d’une corticothérapie prolongée ou par de fortes doses.

RÉACTIONS INDÉSIRABLES

On a signalé les effets indésirables suivants avec l’utilisation par voie générale de Succinate sodique de méthylprednisolone pour injection, USP, et d’autres corticostéroïdes.

Les effets indésirables énumérés ci-après ont été associés aux voies d’administration suivantes :

Voie intrathécale/péridurale : arachnoïdite, dysfonctionnement intestinal/vésical, céphalées, méningite, paraparésie/paraplégie, convulsions, troubles sensoriels

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

La méthylprednisolone, un substrat des isoenzymes du cytochrome P450 (CYP), est métabolisée essentiellement par la CYP3A4. Cette dernière est l’isoenzyme prédominante de la sous-famille de CYP majoritairement présente dans le foie de l’adulte. Elle catalyse la 6β-hydroxylation des stéroïdes, réaction de phase I essentielle à la biotransformation des corticostéroïdes tant endogènes que synthétiques. De nombreuses molécules (médicamenteuses ou non) sont des substrats de la CYP3A4; certaines d’entre elles agissent sur la biotransformation des glucocorticoïdes par induction (régulation positive) ou inhibition de la CYP3A4.

INHIBITEURS DE LA CYP3A4 – Les médicaments qui inhibent l’activité de la CYP3A4 réduisent habituellement la clairance hépatique et accroissent la concentration plasmatique des substrats de la CYP3A4 (comme la méthylprednisolone). Lors de l’administration concomitante d’un inhibiteur de la CYP3A4, il convient de réduire la dose de méthylprednisolone pour éviter tout effet toxique.

INDUCTEURS DE LA CYP3A4 – Les médicaments qui induisent l’activité de la CYP3A4 accroissent habituellement la clairance hépatique, d’où une diminution de la concentration plasmatique des substrats de la CYP3A4. Ainsi, lors de l’administration concomitante, il pourrait être nécessaire d’augmenter la dose de méthylprednisolone pour obtenir l’effet escompté.

SUBSTRATS DE LA CYP3A4 – En présence d’un autre substrat de la CYP3A4, la clairance hépatique de la méthylprednisolone peut être modifiée; la posologie doit donc être ajustée en conséquence. Il est possible que les effets indésirables de chacun des médicaments soient plus susceptibles de se manifester au cours d’une administration concomitante.

EFFETS NON TRIBUTAIRES DE LA CYP3A4 – D’autres effets et interactions observés durant le traitement par la méthylprednisolone sont décrits dans le tableau suivant.

Interactions médicament-médicament

Le tableau suivant énumère et décrit les interactions médicamenteuses ou les effets les plus fréquents ou les plus importants sur le plan clinique associés à l’utilisation de méthylprednisolone.

Anticholinestérasiques Néostigmine

Pyridostigmine

Précipitation de crises

myasthéniques

Il faut interrompre

l’administration de l’agent

Incompatibilités

Pour éviter les problèmes de compatibilité et de stabilité, il est recommandé d’administrer le succinate sodique de méthylprednisolone séparément des autres composés administrés par voie intraveineuse. Parmi les médicaments qui sont incompatibles dans une solution comportant du succinate sodique de méthylprednisolone, on compte l’allopurinol sodique, le chlorhydrate de doxapram, la tigécycline, le chlorhydrate de diltiazem, le gluconate de calcium, le bromure de vencuronium, le bromure de rocuronium, le bésylate de cisatracurium, le glycopyrrolate et le propofol (voir aussi POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION, Compatibilité).

Interactions médicament-aliment

Les interactions avec les aliments n’ont pas été établies.

Le jus de pamplemousse est un inhibiteur de la CYP3A4. Voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, INHIBITEURS DE LA CYP3A4.

Interactions médicament-herbe médicinale

Les interactions avec les herbes médicinales n’ont pas été établies.

Effets du médicament sur les résultats d’épreuves de laboratoire

Tests cutanés : Les corticostéroïdes peuvent supprimer les réactions aux tests cutanés.

Interactions du médicament sur le mode de vie

Étourdissements, vertiges, troubles visuels et fatigue sont des effets indésirables possibles de la corticothérapie. Le cas échéant, le patient doit s’abstenir de conduire ou de faire fonctionner des machines.

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Posologie recommandée et réglage posologique

La corticothérapie est destinée à suppléer le traitement habituel et non à s’y substituer.

En traitement adjuvant dans les états mettant la vie du patient en danger (c’est-à-dire, états de choc), la dose recommandée de Succinate sodique de méthylprednisolone pour injection, USP, est de 30 mg par kg, administrée par voie intraveineuse en 30 minutes au moins. Cette dose élevée peut être renouvelée toutes les 4 à 6 heures pendant 48 heures tout au plus.

Pour les autres indications, la dose initiale varie de 10 à 500 mg selon l’affection traitée. Il faudra peut-être administrer des doses plus importantes pendant de courtes durées pour traiter des états aigus graves. On peut commencer le traitement par l’administration intraveineuse de Succinate sodique de méthylprednisolone pour injection, USP, durant au moins 5 minutes (pour les doses n’excédant pas 250 mg) et jusqu’à au moins 30 minutes (pour les doses > 250 mg). Les doses subséquentes peuvent être administrées par voie intraveineuse ou intramusculaire à des intervalles déterminés par la réponse et l’état du patient.

On a montré que Succinate sodique de méthylprednisolone pour injection, USP, à des doses de 40 à 120 mg, administré en lavement à garder ou par perfusion continue au goutte-à-goutte de 3 à 7 fois par semaine pendant 2 semaines ou plus, pouvait être un appoint utile pour le traitement de certains cas de colite ulcéreuse. Beaucoup de ces cas peuvent être maîtrisés avec 40 mg de Succinate sodique de méthylprednisolone pour injection, USP, administrés dans 30 à 300 mL d’eau, selon l’importance de l’atteinte de la muqueuse colique enflammée. Bien entendu, il faut prendre les autres mesures thérapeutiques qui s’imposent.

Administration

On peut administrer Succinate sodique de méthylprednisolone pour injection, USP, par injection intraveineuse ou intramusculaire ou par perfusion intraveineuse. L’injection intraveineuse est la méthode préférée pour l’utilisation initiale en cas d’urgence.

Pour administrer Succinate sodique de méthylprednisolone pour injection, USP, en injection intraveineuse ou intramusculaire, préparer la solution selon les instructions.

Reconstitution :

1. 1. Enlever le sceau de protection en plastique.
2. 2. Nettoyer le bouchon de caoutchouc avec une solution antiseptique et injecter dans la fiole la quantité requise de diluant à l’aide d’une seringue.
3. 3. Bien agiter la fiole pour dissoudre la poudre.
4. 4. Prélever la dose de la manière habituelle à l’aide d’une seringue. Toute portion inutilisée doit être jetée.

Reconstituer avec de l’eau stérile pour injection, ou, au besoin, de l’eau bactériostatique pour injection comme suit :

TABLEAU DE RECONSTITUTION

L’eau bactériostatique pour injection fournie dans chaque emballage de Succinate sodique de méthylprednisolone pour injection, USP, contient de l’alcool benzylique comme agent de conservation. Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Enfants.

Les suspensions destinées à la voie parentérale doivent être examinées avant d’être administrées, dans la mesure où le produit et le contenant le permettent, pour s’assurer de l’absence de particules et de décoloration.

Conserver la poudre à une température de 15 à 25 ºC. Lorsque le produit est reconstitué avec de l’eau bactériostatique pour injection, la solution obtenue peut être conservée jusqu’à 48 heures à une température de 15 à 25 ºC. Lorsque le produit est reconstitué avec de l’eau stérile pour injection, la solution obtenue peut être conservée jusqu’à 24 heures à une température de 15 à 25 ºC, en raison du risque de contamination microbienne. Toute solution d’apparence trouble doit être jetée. Les fioles sont à dose unique. Jeter toute portion inutilisée.

Préparation des solutions pour perfusion i.v. :

Préparer d’abord la solution pour injection selon les instructions. Si une dilution plus importante est requise, elle doit se faire immédiatement après la reconstitution.

Si on le souhaite, le médicament peut être administré en solution diluée en mélangeant le produit reconstitué avec du chlorure de sodium à 0,9 % pour injection ou du dextrose à 5 % pour injection. Les solutions diluées de 1 mg/mL sont physiquement et chimiquement stables pendant 24 heures à une température de 15 à 25 ºC.

Les suspensions destinées à la voie parentérale doivent être examinées avant d’être administrées, dans la mesure où le produit et le contenant le permettent, pour s’assurer de l’absence de particules et de décoloration.

Compatibilité

La compatibilité et la stabilité de Succinate sodique de méthylprednisolone pour injection, USP, dans les solutions et en mélange intraveineux avec d’autres médicaments dépendent du pH du mélange, de la concentration, du temps, de la température et de la solubilité de la méthylprednisolone. Pour éviter les problèmes de compatibilité et de stabilité, il faut donc, dans la mesure du possible, administrer Succinate sodique de méthylprednisolone pour injection, USP, séparément des autres médicaments, par voie intraveineuse directe, par l’intermédiaire d’une chambre de médication i.v. ou par perfusion intraveineuse jumelée.

SURDOSAGE

Le traitement du surdosage aigu consiste à prodiguer des soins de soutien et à soulager les symptômes. Pour éviter un surdosage chronique en présence d’une maladie grave nécessitant une corticothérapie continue, on peut réduire la posologie du corticostéroïde (pourvu que cet ajustement soit temporaire) ou administrer ce dernier de manière intermittente. En cas de surdosage continu, réduire très graduellement la dose de façon à empêcher l’apparition d’une insuffisance surrénale aiguë.

La méthylprednisolone est dialysable.

En cas de surdosage soupçonné, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Pharmacodynamie

La méthylprednisolone est un puissant corticostéroïde anti-inflammatoire.

Le succinate sodique de méthylprednisolone a les mêmes propriétés métaboliques et anti-inflammatoires que la méthylprednisolone. Administrés par voie parentérale et en quantités équimolaires, ces deux composés ont une activité biologique équivalente. La puissance relative du succinate sodique de méthylprednisolone est au moins 4 fois plus élevée que celle du succinate sodique d’hydrocortisone après administration intraveineuse. Ce résultat concorde avec la puissance relative de la méthylprednisolone et de l’hydrocortisone administrées par voie orale.

La biotransformation et l’excrétion du succinate sodique de méthylprednisolone sont semblables à celles des autres corticostéroïdes. Elles ont un effet sur le métabolisme des glucides, des protéines, des lipides et de la purine, sur l’équilibre hydroélectrolytique et sur les capacités fonctionnelles du système cardiovasculaire, des reins, des muscles squelettiques, du système nerveux et d’autres organes et tissus.

Du fait de ses propriétés anti-inflammatoires supérieures à celles de la prednisolone et de sa tendance moindre à provoquer une rétention hydrosodée, le succinate sodique de méthylprednisolone peut être administré à des doses plus faibles dont l’intervalle entre les effets anti-inflammatoires et les effets minéralocorticoïdes est plus large. Le succinate sodique de méthylprednisolone peut donc être prescrit en cas d’urgence aux personnes chez qui une augmentation de la rétention sodée serait dangereuse.

La puissance relative du succinate sodique de méthylprednisolone est au moins 4 fois supérieure à celle du succinate sodique d’hydrocortisone, selon la réduction du nombre d’éosinophiles après administration intraveineuse. Ce résultat concorde avec la puissance relative de la méthylprednisolone et de l’hydrocortisone administrées par voie orale. Certaines études indiquent que l’administration de méthylprednisolone se traduit par une persistance notable de la concentration plasmatique corticostéroïdienne par rapport à la concentration obtenue après administration d’une dose équivalente d’hydrocortisone ou de prednisolone. Dans le tableau qui suit, cette persistance de la concentration sanguine est exprimée en demi-vie (minutes) de la concentration de 17-hydroxy-corticostéroïde obtenue après l’administration par voie intraveineuse de méthylprednisolone, de prednisolone et d’hydrocortisone.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de la méthylprednisolone est linéaire, quelle que soit la voie d’administration choisie.

Absorption : Après l’administration par voie intramusculaire d’une dose de 40 mg de succinate sodique de méthylprednisolone à 14 adultes volontaires en santé de sexe masculin, la concentration maximale moyenne de 454 mg/mL a été atteinte en 1 heure. Après 12 heures, la concentration plasmatique de méthylprednisolone avait diminué à 31,9 mg/mL. La méthylprednisolone n’était plus décelable 18 heures après son administration. D’après l’aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps, qui indique la quantité totale de médicament absorbé, une dose de succinate sodique de méthylprednisolone administrée par voie intramusculaire est bioéquivalente à la même dose administrée par voie intraveineuse.

L’ester succinate sodique de la méthylprednisolone est largement et rapidement converti en fraction active de la méthylprednisolone, quelle que soit la voie d’administration utilisée. Le degré d’absorption de la forme libre de la méthylprednisolone s’est révélé bioéquivalent par suite de l’administration intramusculaire ou intraveineuse de l’agent, et nettement plus important que lorsque la méthylprednisolone était administrée par voie orale, sous forme de solution ou de comprimé. Puisque le degré d’absorption de la méthylprednisolone était équivalent lorsque l’agent est administré par voie intraveineuse ou intramusculaire, en dépit d’une plus grande quantité d’ester hémisuccinate atteignant la grande circulation après l’administration intraveineuse, il semble que l’ester soit converti dans les tissus après l’injection intramusculaire, puis absorbé sous forme de méthylprednisolone libre.

Distribution : La méthylprednisolone se distribue largement dans les tissus, traverse la barrière hémato-encéphalique et est excrétée dans le lait maternel. Son volume de distribution apparent est d’environ 1,4 L/kg. Chez l’humain, elle se lie aux protéines plasmatiques dans une proportion d’environ 77 %.

Biotransformation : Chez l’humain, la méthylprednisolone est transformée dans le foie en métabolites inactifs, dont les principaux sont la 20α-hydroxyméthylprednisolone et la 20β-

hydroxyméthylprednisolone. La biotransformation hépatique est essentiellement tributaire de la CYP3A4 (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

La méthylprednisolone, à l’instar de nombreux autres substrats de la CYP3A4, peut également être un substrat de la glycoprotéine P – de la superfamille des transporteurs ABC (pour ATP-binding cassette) –, ce qui influe sur la distribution tissulaire de l’agent et ses interactions avec certains autres médicaments modulées par la glycoprotéine P.

Excrétion : La demi-vie d’élimination moyenne de la méthylprednisolone totale est de l’ordre de 1,8 à 5,2 heures. La clairance totale est d’environ 5 à 6 mL/min/kg.

STABILITÉ ET CONSERVATION

Fioles de produit non reconstitué :

Conserver le produit entre 15 et 25 °C. Protéger de la lumière.

Solution reconstituée :

Quand le médicament est reconstitué avec de l’eau bactériostatique pour injection, la solution reconstituée peut être conservée entre 15 et 25 °C jusqu’à 48 heures.

Quand le médicament est reconstitué avec de l’eau stérile pour injection, la solution reconstituée peut être conservée entre 15 et 25 °C jusqu’à 24 heures en raison des risques de contamination microbienne. Toute solution d’apparence trouble doit être jetée. Jeter toute portion inutilisée.

PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Succinate sodique de méthylprednisolone pour injection, USP, est une poudre lyophilisée stérile présentée dans une fiole en verre transparent, équivalant à 500 mg et à 1000 mg de méthylprednisolone par fiole. Un emballage de Succinate sodique de méthylprednisolone pour injection, USP, à 500 mg et à 1000 mg par fiole comprend, respectivement, une fiole de 10 mL et de 20 mL d’eau bactériostatique pour injection (fournie comme diluant) contenant 0,9 % v/v d’alcool benzylique comme agent de conservation.

Composition

Les fioles de Succinate sodique de méthylprednisolone pour injection, USP, contiennent :

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination commune : succinate sodique de méthylprednisolone pour injection,

USP (le succinate sodique de méthylprednisolone est préparé in situ à partir d’hémisuccinate de

méthylprednisolone à l’aide d’hydroxyde de sodium)

Formule moléculaire : sel monosodique de la (6α,11ß)-21-(3-carboxy-1- oxopropoxy)-11,17-dihydroxy-6-méthylprégna-1,4-

diène-3,20-dione

Masse moléculaire : 496,53

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : solide blanc ou blanchâtre, inodore, hygroscopique, amorphe, très soluble dans l’eau et l’alcool, insoluble dans le chloroforme, très peu soluble dans l’acétone; point de fusion : 228 à 237 °C; pKa de 4,6; coefficient de partage (butyronitrile-eau) de 0,03 à pH 8,5

ESSAIS CLINIQUES

Affections allergiques et cutanées

État de mal asthmatique

Au cours d’un essai comparatif avec placebo, mené à double insu après répartition aléatoire, des patients se présentant aux services des urgences en crise d’asthme bronchique ont reçu 125 mg de méthylprednisolone par voie intraveineuse en plus des soins d’urgence habituels de l’asthme, ce qui a réduit le nombre d’hospitalisations. Neuf des 48 patients (19 %) traités par la méthylprednisolone ont dû être hospitalisés comparativement à 23 des 49 patients (47 %) du groupe témoin (p < 0,003).

Pemphigus vulgaire

Une étude rétrospective de faible envergure (n = 15) a servi à comparer l’injection pulsée de fortes doses de succinate sodique de méthylprednisolone à l’administration orale de prednisone chez des sujets atteints de pemphigus vulgaire. Le succinate sodique de méthylprednisolone a été administré par voie intraveineuse (n = 9); la dose variait entre 250 et 1000 mg/jour durant 2 à 5 jours. Quatre des 6 sujets ayant répondu au succinate sodique de méthylprednisolone sont demeurés en rémission sans prendre de prednisone durant près de 2 ans. Les sujets du groupe témoin (n = 6) traités à la prednisone ont eu besoin d’un traitement prolongé par de plus fortes doses de prednisone; aucun d’entre eux n’a bénéficié d’une longue rémission.

Lupus érythémateux disséminé aigu

On a évalué l’administration de fortes doses de méthylprednisolone par injection intraveineuse pulsée chez 34 patients (30 adultes et 4 adolescents) atteints d’une néphropathie lupique. Les 30 adultes ont reçu 1 g de méthylprednisolone par voie intraveineuse durant 30 minutes pendant 3 jours consécutifs; les 4 adolescents ont reçu 15 mg/kg/jour durant 3 jours. Douze des 34 patients ont répondu au traitement, en bénéficiant d’une amélioration d’au moins 20 % de la fonction rénale qui coïncidait avec une amélioration de la clairance de la créatinine. Ces améliorations se sont maintenues durant au moins 6 mois chez 60 % des patients ayant répondu au traitement.

Colite ulcéreuse

Au cours d’une étude prospective, en mode à l’insu, 60 sujets atteints de colite ulcéreuse évolutive ont été répartis aléatoirement pour recevoir des lavements au sucralfate (20 g/100 mL) ou à la méthylprednisolone (20 mg/100 mL). Durant la 1^re semaine, les sujets ont reçu un lavement 2 fois par jour; ensuite, ils ont reçu un lavement par jour durant 3 semaines. Les résultats montrent des réductions semblables des taux de diarrhée et de rectorragie après 2 et 4 semaines dans les 2 groupes. Un examen endoscopique de la muqueuse rectale a révélé des améliorations notables équivalentes de l’aspect macroscopique de la muqueuse dans les 2 groupes (8,28 à 6,20 dans le groupe sucralfate, p < 0,02; 8,72 à 6,36 dans le groupe méthylprednisolone, p < 0,04). L’examen histologique de coupes de tissu rectal prélevé par biopsie au début de l’étude ainsi qu’après 4 semaines de traitement a également révélé une amélioration équivalente dans les 2 groupes.

Greffes d’organe

On a mené une étude prospective comparative chez 100 receveurs de rein, afin d’évaluer 2 traitements immunosuppresseurs différents. Au cours de l’étude, 86 patients ont reçu un rein prélevé sur des cadavres; 14 patients ont reçu un rein donné par un proche. Les patients ont été répartis entre 2 groupes pour recevoir 2 médicaments (méthylprednisolone et cyclosporine) ou 3 médicaments (méthylprednisolone, cyclosporine et azathioprine). Dans les 2 groupes, les patients ont reçu une injection intraveineuse pulsée de 0,5 g de méthylprednisolone au moment de la transplantation. Par la suite, ils ont pris de la méthylprednisolone par voie orale, le matin, à raison d’une dose de 16 mg jusqu’à la fin du 3^e mois. Ils ont pris ensuite 12 mg/jour de méthylprednisolone par voie orale jusqu’à la fin du 6^e mois, suivis d’une dose d’entretien de 8 mg/jour. Les résultats se sont révélés semblables dans les 2 groupes de traitement. Aucune différence significative n’a été décelée entre les groupes quant au taux de survie des patients et des greffes rénales sur 2 ans.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacodynamie et Pharmacocinétique.

TOXICOLOGIE

Toxicologie aiguë

La DL₅₀ aiguë du succinate sodique de méthylprednisolone administré par voie intrapéritonéale à des souris est de 850 mg/kg. La DL₅₀ par voie orale de ce médicament chez le rat est de 5150 mg/kg. Les chiens à qui on a administré une dose unique de succinate sodique de méthylprednisolone variant de 4,4 à 6,4 mg/kg par injection intraveineuse n’ont présenté aucun signe clinique d’intoxication médicamenteuse durant les 24 heures d’observation ayant suivi l’injection.

Carcinogenèse

On n’a pas mené d’études chez les rongeurs afin d’évaluer les effets cancérogènes possibles de la méthylprednisolone.

L’évaluation de la cancérogénicité d’autres glucocorticoïdes chez la souris et le rat a entraîné des résultats variables. Toutefois, selon les données publiées, plusieurs glucocorticoïdes apparentés à la méthylprednisolone (notamment le budésonide, la prednisolone et l’acétonide de triamcinolone) peuvent accroître l’incidence d’adénomes et de carcinomes hépatocellulaires chez les rats mâles qui ont ingéré le médicament avec leur eau. Ces effets tumorigènes se sont produits à des doses (en mg/m²) inférieures à celles utilisées normalement en pratique clinique.

Mutagenèse

La génotoxicité de la méthylprednisolone n’a pas été évaluée.

Cependant, le sulfonate de méthylprednisolone, qui présente une structure similaire à celle du succinate sodique de méthylprednisolone, ne s’est pas révélé mutagène pour les souches de Salmonella typhimurium, avec ou sans activation métabolique, ni pour les cellules de mammifères (cellules ovariennes du hamster chinois) ayant fait l’objet d’une analyse de mutagenèse. Le suleptanate de méthylprednisolone n’a pas induit de synthèse d’ADN non programmée sur des cultures primaires d’hépatocytes de rat. De plus, selon une revue des données publiées, le farnésylate de prednisolone, qui présente une structure similaire à celle de la méthylprednisolone, ne s’est pas révélé mutagène pour les souches de Salmonella typhimurium et d’Escherichia coli, avec ou sans activation métabolique. Dans une lignée cellulaire de fibroblastes du hamster chinois, le farnésylate de prednisolone a légèrement accru l’incidence d’aberrations chromosomiques structurelles (avec activation métabolique) à la plus forte concentration testée.

Toxicité sur la reproduction

L’administration de corticostéroïdes chez le rat a entraîné une baisse de la fertilité. Des rats mâles ayant reçu de la corticostérone à raison de 0, 10 et 25 mg/kg/jour par injection sous-cutanée 1 fois par jour pendant 6 semaines ont été accouplés à des femelles non traitées. La dose la plus élevée a été ramenée à 20 mg/kg/jour après le jour 15. On a observé une diminution des bouchons copulatoires, phénomène qui pourrait découler d’une baisse de poids des organes accessoires. Il y a eu moins d’implantations et de fœtus vivants chez les femelles non traitées accouplées aux mâles qui avaient reçu des doses de 10 et de 25 mg/kg/jour.

Les corticostéroïdes se sont révélés tératogènes chez de nombreuses espèces à des doses équivalentes à la dose recommandée chez l’humain. Dans le cadre d’études sur la reproduction animale, on a montré que les glucocorticoïdes, comme la méthylprednisolone, accroissent l’incidence de malformations (fente palatine, malformations du squelette), de mortalité embryofœtale (augmentation du nombre de résorptions, par exemple) et de retard de croissance intra-utérin.

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