Solu-Medrol (Pfizer Canada, 1 G, ..., 125 mg) : monographie de produit

MODIFICATIONS IMPORTANTES APPORTÉES RÉCEMMENT À LA MONOGRAPHIE

TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

MODIFICATIONS IMPORTANTES APPORTÉES RÉCEMMENT À LA MONOGRAPHIE ..................2

TABLE DES MATIÈRES ...........................................................................................................2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PROFESSIONNELS DE LA SANTÉ.........................4

1 INDICATIONS.............................................................................................................4

1.1 Pédiatrie.................................................................................................................5

1.2 Gériatrie.................................................................................................................5

2 CONTRE-INDICATIONS...............................................................................................5

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION..............................................................................6

4.1 Considérations posologiques.................................................................................6

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique...........................................7

4.3 Reconstitution........................................................................................................7

4.4 Administration .......................................................................................................9

5 SURDOSAGE..............................................................................................................9

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT .... 10

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.......................................................................... 11

7.1 Populations particulières.....................................................................................18

7.1.1 Femmes enceintes...........................................................................................18

7.1.2 Allaitement.......................................................................................................19

7.1.3 Enfants et adolescents.....................................................................................19

7.1.4 Personnes âgées ..............................................................................................20

8 EFFETS INDÉSIRABLES.............................................................................................. 20

8.1 Aperçu des effets indésirables.............................................................................20

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES........................................................................ 23

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses.........................................................23

9.4 Interactions médicament-médicament...............................................................23 9.5 Interactions médicament-aliment.......................................................................28

9.6 Interactions médicament-plante médicinale ......................................................28

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire.............................................28

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE.................................................................................... 28

10.1 Mode d’action......................................................................................................28

10.2 Pharmacodynamie...............................................................................................29

10.3 Pharmacocinétique..............................................................................................30

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT........................................................ 31

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION DU PRODUIT............................. 31

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES...................................................................... 32

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES .................................................................. 32

14 ÉTUDES CLINIQUES.................................................................................................. 32

15 MICROBIOLOGIE...................................................................................................... 33

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE .................................................................................. 34

Renseignements destinés aux patient·e·s............................................................................ 36 PARTIE I : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PROFESSIONNELS DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

L’administration intraveineuse de SOLU-MEDROL (succinate sodique de méthylprednisolone) est indiquée dans les situations requérant un effet hormonal rapide et intense.

SOLU-MEDROL (succinate sodique de méthylprednisolone) est indiqué pour :

• États d’hypersensibilité et dermatoses

  • État de mal asthmatique
  • Réactions anaphylactiques
  • Réactions médicamenteuses
  • Eczéma de contact
  • Urticaire
  • Névrodermite généralisée
  • Réactions aux piqûres d’insectes
  • Pemphigus foliacé et vulgaire
  • Dermatite exfoliative
  • Érythème polymorphe
• En cas de réaction anaphylactique, il faut administrer d’abord de l’épinéphrine ou de la norépinéphrine pour obtenir un effet hémodynamique immédiat, suivie d’une injection intraveineuse de SOLU-MEDROL et d’autres mesures acceptées. Il a été démontré que, du fait de leur effet hémodynamique prolongé, les corticostéroïdes aident à prévenir les récurrences de réactions anaphylactiques aiguës.

• Dans les cas de réactions d’hypersensibilité, telles que la maladie sérique, la dermatose allergique

  (urticaire) et les réactions aux piqûres d’insectes, SOLU-MEDROL peut apporter un soulagement dans un délai de 0,5 à 2 heures après son administration. Chez certains asthmatiques, il peut être avantageux d’administrer SOLU-MEDROL lentement au goutte-à-goutte intraveineux en quelques heures.

• Traitement adjuvant dans les cas suivants :

  • Lupus érythémateux aigu disséminé
  • Rhumatisme articulaire aigu
  • Accès de goutte

Dans ces circonstances, on peut administrer SOLU-MEDROL lentement par voie intraveineuse, en quelques minutes. Ensuite, administrer au patient un traitement par voie intramusculaire ou orale, au besoin, pour assurer un soulagement continu des symptômes. Dans ces conditions, il faut également prendre d’autres mesures thérapeutiques acceptées.

• Colite ulcéreuse

  L’instillation colique de SOLU-MEDROL en lavement à garder ou par proctoclyse est utile en traitement adjuvant chez les personnes atteintes de colite ulcéreuse.

• États de choc

  Dans les cas de choc hémorragique ou traumatique sévères, un traitement adjuvant par SOLU-MEDROL en injection intraveineuse peut aider à rétablir l’équilibre hémodynamique. La corticothérapie ne doit pas remplacer les méthodes standard de lutte contre le choc. Cela dit, les résultats actuels indiquent que des doses élevées de corticostéroïdes jumelées à d’autres mesures peuvent améliorer le taux de survie.

• Greffes d’organe

  On a utilisé des doses élevées de corticostéroïdes par voies parentérale et orale après des greffes d’organe en plus d’autres interventions visant à prévenir le phénomène de rejet. SOLU-MEDROL convient à ces indications.

• Œdème cérébral d’origine non traumatique

  L’administration de SOLU-MEDROL immédiatement avant une intervention intracrânienne et durant la période postopératoire immédiate a permis de réduire la durée des complications postopératoires liées à l’œdème cérébral.

1.1 Pédiatrie

SOLU-MEDROL est contre-indiqué chez les nourrissons prématurés (voir 2 CONTRE-INDICATIONS) et doit être utilisé avec prudence dans la population pédiatrique (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, 7.1.3 Enfants et adolescents).

1.2 Gériatrie

Les données tirées des études cliniques et l’expérience acquise auprès des personnes âgées laissent croire que l’innocuité et l’efficacité du médicament varient selon l’âge.

2

CONTRE-INDICATIONS

L’emploi de SOLU-MEDROL est contre-indiqué :

• chez les patients présentant une hypersensibilité connue à l’un des ingrédients du produit.

  SOLU-MEDROL ACT-O-VIAL à 40 mg contient du lactose produit à partir de lait de vache. Comme cette forme posologique peut contenir des traces d’ingrédients laitiers, elle est contre-indiquée chez les patients ayant une hypersensibilité connue ou soupçonnée au lait de vache, à ses composants ou à d’autres produits laitiers;

• dans les cas d’infections fongiques généralisées;
• chez les patients à qui on a administré un vaccin vivant ou vivant atténué alors qu’ils reçoivent des corticostéroïdes à des doses immunosuppressives;
• pour la voie intrathécale ou péridurale. Des manifestations cliniques graves ont été associées à l’utilisation de ces voies d’administration;
• chez les nourrissons prématurés, car l’eau bactériostatique pour injection qui est indiquée pour la reconstitution des produits SOLU-MEDROL offerts en fioles régulières contient de l’alcool benzylique. Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, 7.1.3 Enfants et adolescents; • pour l’injection intramusculaire chez les patients atteints de purpura thrombocytopénique idiopathique.

Sauf pour un traitement d’urgence de courte durée, SOLU-MEDROL est contre-indiqué en présence :

• d’une tuberculose non évolutive;
• d’une kératite herpétique;
• d’une psychose aiguë;
• d’un syndrome de Cushing;
• d’un ulcère gastroduodénal;
• d’une créatininémie nettement élevée;
• de la vaccine ou de la varicelle.

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

• Étant donné que les complications du traitement aux glucocorticoïdes dépendent de la dose du médicament et de la durée du traitement, les décisions portant sur la dose et la durée ainsi que sur la fréquence d’administration, quotidienne ou intermittente, doivent être fondées sur l’évaluation des risques et des bienfaits.
• Les corticostéroïdes doivent être administrés à la plus faible dose permettant de maîtriser l’affection pour laquelle on les utilise.

• Conseiller aux patients d’informer les autres médecins traitants de toute utilisation antérieure de

  SOLU-MEDROL.

• En présence de diabète, d’ostéoporose, d’insuffisance rénale, de psychose chronique, de maladie cardiovasculaire, de myasthénie grave ou de prédisposition à la thrombophlébite, administrer SOLU-MEDROL avec une extrême prudence.

• Certaines situations peuvent nécessiter un réglage de la posologie :

  • rémission de la maladie;
  • exacerbation de la maladie;
  • réponse du patient au traitement;
  • effet de l’exposition du patient à un stress émotionnel ou physique (p. ex., infection grave, chirurgie ou lésion). Il pourrait être nécessaire d’accroître la dose de SOLU-MEDROL pendant et après la situation stressante.
• Personnes âgées : En général, on doit déterminer la dose d’un patient âgé avec prudence et commencer habituellement au bas de l’éventail des doses, vu la fréquence accrue d’un dysfonctionnement hépatique, rénal ou cardiaque, d’une maladie concomitante ou d’un autre traitement médicamenteux.
• La prudence est de mise chez les personnes âgées qui suivent une corticothérapie prolongée, puisqu’elles sont exposées à un risque accru d’ostéoporose et de rétention hydrique (laquelle peut entraîner une hypertension).
• Enfants et adolescents : SOLU-MEDROL est contre-indiqué chez les nourrissons prématurés (voir

2 CONTRE-INDICATIONS

) et doit être utilisé avec prudence dans la population pédiatrique (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, 7.1.3 Enfants et adolescents).

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

• La corticothérapie est destinée à suppléer le traitement habituel et non à s’y substituer.
• En traitement adjuvant dans les états mettant la vie du patient en danger (c’est-à-dire, états de choc), la dose recommandée de SOLU-MEDROL est de 30 mg par kg, administrée par voie intraveineuse en 30 minutes au moins. Cette dose élevée peut être renouvelée toutes les 4 à 6 heures pendant 48 heures tout au plus.
• Pour les autres indications, la dose initiale varie de 10 à 500 mg selon l’affection traitée. Il faudra peut-être administrer des doses plus importantes pendant de courtes durées pour traiter des états aigus sévères. On peut commencer le traitement par l’administration intraveineuse de SOLU-MEDROL durant au moins 5 minutes (pour les doses n’excédant pas 250 mg) jusqu’à 30 minutes au moins (pour les doses > 250 mg). Les doses subséquentes peuvent être administrées par voie intraveineuse ou intramusculaire à des intervalles déterminés par la réponse et l’état du patient.
• On a montré que SOLU-MEDROL à des doses de 40 à 120 mg, administré en lavement à garder ou par proctoclyse de 3 à 7 fois par semaine pendant 2 semaines ou plus, pouvait être un appoint utile pour le traitement de certains cas de colite ulcéreuse. Beaucoup de ces cas peuvent être maîtrisés avec 40 mg de SOLU-MEDROL administrés dans 30 à 300 mL d’eau, selon l’importance de l’atteinte de la muqueuse colique enflammée. Bien entendu, il faut prendre les autres mesures thérapeutiques qui s’imposent.

4.3 Reconstitution

Produits parentéraux/par voie parentérale

MODE D’EMPLOI DE LA FIOLE RÉGULIÈRE

Fiole de 500 mg de SOLU-MEDROL : Reconstituer avec 8 mL d’eau bactériostatique pour injection, USP (contenant de l’alcool benzylique comme agent de conservation).

Fiole de 1 g de SOLU-MEDROL : Reconstituer avec 16 mL d’eau bactériostatique pour injection, USP (contenant de l’alcool benzylique comme agent de conservation).

MODE D’EMPLOI DU DISPOSITIF ACT-O-VIAL

1. 1. Appuyer sur le piston en plastique pour pousser le diluant dans le compartiment inférieur. 2. Agiter doucement pour dissoudre la poudre.
2. 3. Enlever la languette de plastique au centre du bouchon.
3. 4. Stériliser le dessus du bouchon à l’aide d’un antiseptique (p. ex., avec un tampon imbibé d’alcool).
4. 5. Insérer l’aiguille perpendiculairement au centre du bouchon de façon que la pointe de l’aiguille soit tout juste visible.
5. 6. Renverser la fiole et prélever la dose.

Les suspensions destinées à la voie parentérale doivent être examinées avant d’être administrées, dans la mesure où le produit et le contenant le permettent, pour s’assurer de l’absence de particules et de décoloration.

Compatibilité

La compatibilité et la stabilité de SOLU-MEDROL dans les solutions et en mélange intraveineux avec d’autres médicaments dépendent du pH du mélange, de la concentration, du temps, de la température et de la solubilité de la méthylprednisolone. Pour éviter les problèmes de compatibilité et de stabilité, il faut donc, dans la mesure du possible, administrer SOLU-MEDROL séparément des autres médicaments, par voie intraveineuse directe, par l’intermédiaire d’une chambre de médication i.v. ou par perfusion intraveineuse jumelée. Au besoin, on peut diluer le succinate sodique de méthylprednisolone reconstitué avec du dextrose à 5 % dans de l’eau, un soluté physiologique normal ou du dextrose à 5 % dans du chlorure de sodium à 0,45 % ou à 0,9 %. Les solutions ainsi obtenues demeurent physiquement et chimiquement stables pendant 48 heures.

4.4 Administration

On peut administrer SOLU-MEDROL par injection intraveineuse ou intramusculaire ou par perfusion intraveineuse. L’injection intraveineuse est la méthode préférée pour l’utilisation initiale en cas d’urgence.

Pour administrer SOLU-MEDROL, reconstituer le contenu de la fiole régulière ou de la fiole ACT-O-VIAL en suivant le mode d’emploi. Conserver la solution reconstituée à la température ambiante (entre 15 et 30 °C). Utiliser la solution reconstituée dans les 48 heures suivant le mélange. Les fioles régulières de SOLU-MEDROL et les fioles de SOLU-MEDROL ACT-O-VIAL sont des fioles à dose unique. Jeter toute portion inutilisée.

Une fois reconstitués, les produits SOLU-MEDROL peuvent être administrés directement par injection intraveineuse ou intramusculaire.

Dans le cas d’une perfusion intraveineuse, les produits SOLU-MEDROL reconstitués peuvent être dilués avec l’un des solutés suivants :

• du dextrose à 5 % dans de l’eau
• du chlorure de sodium à 0,9 %
• du dextrose à 5 % dans du chlorure de sodium à 0,45 %

Les solutions diluées à 0,25 mg/mL ou plus sont physiquement et chimiquement stables pendant 48 heures.

5 SURDOSAGE

Le traitement du surdosage aigu consiste à prodiguer des soins de soutien et à soulager les symptômes.

Pour éviter un surdosage chronique en présence d’une maladie sévère nécessitant une corticothérapie continue, on peut réduire la posologie du corticostéroïde (pourvu que cet ajustement soit temporaire) ou administrer ce dernier de manière intermittente. En cas de surdosage continu, réduire très graduellement la dose de façon à empêcher l’apparition d’une insuffisance surrénale aiguë.

La méthylprednisolone est dialysable.

Pour traiter une surdose présumée, communiquer avec le centre antipoison de la région. 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Tableau – Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

SOLU-MEDROL est offert comme suit :

Fioles régulières

SOLU-MEDROL, fiole de 500 mg, emballage de 5 fioles.

SOLU-MEDROL, fiole de 1 g, emballage de 1 fiole.

Fioles ACT-O-VIAL

SOLU-MEDROL Act-O-Vial de 40 mg, emballage de 10 fioles. SOLU-MEDROL Act-O-Vial de 125 mg, emballage de 10 fioles. SOLU-MEDROL Act-O-Vial de 500 mg, emballage de 5 fioles. SOLU-MEDROL Act-O-Vial de 1 g, emballage de 1 fiole.

Composition

Chaque fiole régulière de SOLU-MEDROL contient :

Chaque fiole de SOLU-MEDROL ACT-O-VIAL contient :

Le pH de chaque préparation a été ajusté, au besoin, avec de l’hydroxyde de sodium, pour que le pH de la solution reconstituée se situe entre 7 et 8.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

L’administration de SOLU-MEDROL ne doit se faire que par les voies mentionnées à la rubrique 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT. Lors de l’administration de SOLU-MEDROL, il est essentiel d’utiliser la technique appropriée et la voie d’administration recommandée.

Après quelques jours d’administration du médicament, il faut diminuer la dose ou cesser le traitement progressivement.

Conseiller aux patients d’informer les autres professionnels de la santé traitants de toute utilisation antérieure de SOLU-MEDROL.

Il importe de tenir compte de la vitesse d’absorption plus lente par la voie intramusculaire.

Carcinogenèse et mutagenèse

Des cas de sarcome de Kaposi ont été signalés chez des patients sous corticothérapie. L’interruption de la corticothérapie pourrait entraîner une rémission clinique.

Des études menées chez des animaux ont mis en évidence un éventuel pouvoir tumorigène et mutagène des corticostéroïdes (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Carcinogenèse et Mutagenèse).

Appareil cardiovasculaire

On a signalé des cas d’arythmie cardiaque et/ou de collapsus circulatoire et/ou d’arrêt cardiaque après l’administration rapide de doses importantes de succinate sodique de méthylprednisolone par voie intraveineuse (plus de 0,5 g administré en moins de 10 minutes). On a aussi signalé des cas de bradycardie pendant ou après l’administration de doses élevées de succinate sodique de méthylprednisolone, qui peuvent n’avoir aucun lien avec la vitesse ou la durée de l’administration.

D’après certains articles publiés dans la littérature médicale, il y aurait un lien entre l’emploi de corticostéroïdes et la rupture de la paroi libre du ventricule gauche chez les patients ayant récemment subi un infarctus du myocarde. On doit donc faire preuve d’une grande prudence lorsqu’on utilise des corticostéroïdes chez ces patients.

Des cas de thrombose, y compris de thromboembolie veineuse, ont été signalés avec l’emploi de corticostéroïdes. Par conséquent, la prudence s’impose lorsqu’on prescrit des corticostéroïdes à des patients atteints d’un trouble thromboembolique ou à ceux qui pourraient y être prédisposés.

Comme la corticothérapie expose les patients à la rétention sodique ainsi qu’à l’œdème et à la déplétion potassique qui l’accompagnent, on ne doit y avoir recours en présence d’insuffisance cardiaque que si elle s’avère absolument nécessaire, auquel cas il faut faire preuve de prudence. La prudence s’impose également en présence d’hypertension ou d’insuffisance rénale. Voir aussi 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système endocrinien et métabolisme.

Les effets indésirables des glucocorticoïdes sur l’appareil cardiovasculaire, tels que la dyslipidémie et l’hypertension, peuvent prédisposer les patients présentant des facteurs de risque préexistants à des effets cardiovasculaires additionnels, en cas de fortes doses ou d’un traitement prolongé. Par conséquent, la prudence est de mise lorsqu’on prescrit des corticostéroïdes à ces patients; il faut prêter une attention particulière à la modification des facteurs de risque et accroître la surveillance de la fonction cardiaque, le cas échéant.

Conduite et utilisation de machines

Étourdissements, vertiges, troubles visuels et fatigue sont des effets indésirables possibles de la corticothérapie. S’ils se produisent, le patient doit s’abstenir de conduire ou de faire fonctionner des machines.

Système endocrinien et métabolisme

L’administration de corticostéroïdes peut entraîner une suppression de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (insuffisance corticosurrénale secondaire). Le degré et la durée de cette insuffisance corticosurrénale sont variables selon les patients et dépendent de la dose, de la fréquence et du moment de l’administration ainsi que de la durée du traitement. On peut réduire au minimum le risque d’insuffisance corticosurrénale secondaire due au médicament en réduisant graduellement la dose. Ce genre d’insuffisance relative peut durer plusieurs mois après l’interruption du traitement; c’est pourquoi, si un épisode de stress survient durant cette période, il peut être nécessaire de reprendre l’hormonothérapie.

L’arrêt soudain du traitement par des glucocorticoïdes peut provoquer une insuffisance surrénale aiguë d’issue mortelle.

Comme les glucocorticoïdes peuvent causer ou aggraver un syndrome de Cushing, leur administration est à proscrire en présence de cette maladie.

Des doses moyennes et élevées de corticostéroïdes peuvent entraîner une hausse de la tension artérielle, une rétention hydrosodée, ainsi qu’une excrétion potassique accrue. Ces effets sont moins susceptibles de se produire avec des dérivés synthétiques, sauf s’ils sont utilisés à fortes doses. Le patient peut devoir restreindre sa consommation de sel et prendre un supplément de potassium. Tous les corticostéroïdes augmentent l’excrétion de calcium. Voir aussi 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire.

Les corticostéroïdes, y compris la méthylprednisolone, peuvent accroître la glycémie, exacerber un diabète préexistant et prédisposer au diabète toute personne faisant l’objet d’une corticothérapie prolongée.

L’effet des corticostéroïdes est plus marqué chez les patients atteints d’hypothyroïdie. La clairance métabolique des corticostéroïdes diminue en cas d’hypothyroïdie et augmente en cas d’hyperthyroïdie. Tout changement de la fonction thyroïdienne peut donc commander un ajustement de la dose.

On a signalé des cas de crises hypertensives associées à un phéochromocytome après l’administration de corticostéroïdes à action générale, dont la méthylprednisolone. Ces crises peuvent être mortelles. Par conséquent, en présence d’un phéochromocytome présumé ou avéré, on n’aura recours à une corticothérapie que si l’on a soupesé convenablement les risques et les bienfaits associés à un tel traitement.

Des cas de syndrome de lyse tumorale ont été signalés après la commercialisation du produit chez des patients atteints d’un cancer, y compris des patients présentant des hémopathies malignes ou des tumeurs solides, qui avaient pris des corticostéroïdes à action générale seuls ou en association avec d’autres agents chimiothérapeutiques. Les patients exposés à un risque élevé de syndrome de lyse tumorale, tels que ceux qui présentent une tumeur fortement proliférative, une importante charge tumorale et une grande sensibilité aux agents cytotoxiques, doivent faire l’objet d’une étroite surveillance et des mesures de précaution appropriées.

Appareil digestif

Il faut utiliser les corticostéroïdes avec prudence en présence de colite ulcéreuse non spécifique s’il y a risque de perforation imminente, d’abcès ou d’autres infections pyogènes, ainsi qu’en cas de diverticulite, d’anastomose intestinale récente ou d’ulcère gastroduodénal évolutif ou latent, puisque ces affections peuvent accroître le risque de perforation. Les signes d’irritation péritonéale après une perforation gastro-intestinale chez les patients traités par des corticostéroïdes peuvent être minimes, voire inexistants.

La glucocorticothérapie peut masquer les symptômes d’ulcère gastroduodénal à tel point que la douleur occasionnée par une perforation ou une hémorragie gastroduodénales peut être à peine perceptible. L’administration concomitante d’AINS, comme l’aspirine (acide acétylsalicylique), et de corticostéroïdes augmente le risque d’ulcères gastro-intestinaux.

Hématologie

Dans les cas d’hypoprothrombinémie, user de prudence s’il faut administrer de l’aspirine (acide acétylsalicylique) au cours d’une corticothérapie.

Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique

L’administration séquentielle d’injections intraveineuses pulsées de méthylprednisolone (habituellement à une dose initiale ≥ 1 g par jour) peut entraîner des lésions hépatiques d’origine médicamenteuse, telle une hépatite aiguë, qui peut se déclarer après plusieurs semaines de traitement ou une plus longue période. On a constaté que ces manifestations indésirables hépatiques cédaient à l’arrêt du traitement.

L’effet des corticostéroïdes est plus marqué chez les patients présentant une cirrhose.

La prise de fortes doses de corticostéroïdes peut provoquer une pancréatite aiguë.

Système immunitaire

Les corticostéroïdes peuvent affaiblir le système immunitaire, masquer certains signes d’infection, exacerber des infections existantes et accroître le risque de réactivation ou d’exacerbation d’infections latentes. Par ailleurs, de nouvelles infections peuvent survenir durant leur utilisation. La corticothérapie peut réduire la résistance du patient à l’infection et la possibilité d’en délimiter le siège. Des infections d’origine virale, bactérienne, fongique, protozoaire ou helminthique, quel qu’en soit le siège, peuvent être associées à l’administration de corticostéroïdes seuls ou en association avec d’autres immunosuppresseurs qui modifient l’immunité cellulaire ou humorale ou qui affectent la fonction des leucocytes neutrophiles. Ces infections peuvent être légères, mais également sévères et parfois mortelles. La fréquence des complications infectieuses augmente avec la dose. Surveiller l’apparition d’une infection et envisager de cesser d’administrer les corticostéroïdes ou d’en réduire la dose au besoin.

Les résultats d’études récentes portent à croire qu’il ne faut pas employer de corticostéroïdes en cas de choc septique (indication non approuvée) et indiquent qu’une hausse de la mortalité peut survenir dans certains sous-groupes de patients exposés à un risque élevé (p. ex., créatininémie élevée [> 2,0 mg/dL] ou infections secondaires).

En présence d’une infection aiguë localisée, ne pas faire d’injection dans les articulations, les bourses séreuses ni les tendons pour obtenir un effet local.

Infections fongiques

Étant donné que les corticostéroïdes sont susceptibles d’exacerber les infections fongiques généralisées, il ne faut pas les utiliser en présence de telles infections, à moins que la corticothérapie n’ait pour but de maîtriser les effets indésirables d’un médicament. On a rapporté des cas d’hypertrophie du cœur et d’insuffisance cardiaque par suite de l’emploi concomitant d’amphotéricine B et d’hydrocortisone. Voir aussi 2 CONTRE-INDICATIONS et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES.

Agents pathogènes particuliers

Une maladie latente peut être activée ou il peut y avoir une exacerbation d’infections intercurrentes causées par certains agents pathogènes, dont les amibes, Candida, Cryptococcus, Mycobacterium, Nocardia, Pneumocystis et Toxoplasma.

Il est recommandé d’écarter toute possibilité d’une amibiase latente ou évolutive avant d’entreprendre une corticothérapie chez les patients qui ont séjourné dans des pays tropicaux ou qui présentent une diarrhée sans cause connue.

De même, les corticostéroïdes devraient être utilisés avec une grande prudence dans les cas d’infestation par Strongyloides (un nématode) connue ou soupçonnée. Chez ces patients, l’immunosuppression provoquée par les corticostéroïdes peut entraîner une surinfection et la dissémination de Strongyloides, la migration massive des larves s’accompagnant souvent d’une entérocolite sévère et d’une septicémie à organismes Gram− dont l’issue peut être mortelle.

Les corticostéroïdes ne doivent pas être utilisés pour le traitement du paludisme cérébral, puisqu’ils n’ont pas encore fait la preuve de leur efficacité dans ce cas.

Si des corticostéroïdes sont indiqués chez des patients atteints de tuberculose latente ou réagissant à la tuberculine, il faut exercer une surveillance étroite, car la maladie peut se manifester de nouveau. Dans le cas d’une corticothérapie prolongée, ces patients doivent être soumis à une chimioprophylaxie.

Vaccination

L’administration de vaccins à virus vivants ou vivants atténués est contre-indiquée chez les patients recevant des corticostéroïdes à des doses immunosuppressives (voir 2 CONTRE-INDICATIONS). Les vaccins à virus morts ou inactivés peuvent cependant leur être administrés. Toutefois, la réponse vaccinale peut être diminuée dans ces cas. Les vaccinations indiquées peuvent être effectuées chez les patients traités par des corticostéroïdes à des doses non immunosuppressives.

On ne doit pas administrer de vaccin antivariolique aux patients qui suivent une corticothérapie, particulièrement à des doses élevées, ni procéder à d’autres types d’immunisation chez ces patients, en raison du risque de complications d’origine neurologique et de l’absence de réaction immunitaire.

Infections virales

La varicelle et la rougeole peuvent avoir une issue plus grave, voire mortelle, chez les enfants non immunisés et chez les adultes sous corticostéroïdes. Il faut veiller tout particulièrement à ce que les enfants et les adultes qui n’ont jamais contracté ces infections n’y soient pas exposés. On ignore dans quelle mesure l’affection sous-jacente et/ou les corticothérapies antérieures accroissent le risque. Dans le cas d’une exposition à la varicelle, un traitement prophylactique par des immunoglobulines antivaricelle-zona (VZIG) pourrait être indiqué. Dans le cas d’une exposition à la rougeole, un traitement prophylactique par des immunoglobulines (IG) pourrait être indiqué. (Pour obtenir des renseignements thérapeutiques complets sur les VZIG et les IG, veuillez consulter les notices d’emballage respectives de ces agents.) Si la varicelle est contractée, l’utilisation d’antiviraux peut être envisagée.

Les études récentes n’appuient pas l’emploi de SOLU-MEDROL dans les cas de choc septique et portent à croire à un accroissement de la mortalité dans certains sous-groupes exposés à un risque élevé (p. ex., créatininémie élevée, > 2 mg/dL, ou infections secondaires).

Surveillance et examens de laboratoire

Les corticostéroïdes peuvent supprimer les réactions aux tests cutanés.

La méthylprednisolone supprime l’activité corticosurrénale endogène. Il est donc extrêmement important de surveiller de près le patient qui reçoit SOLU-MEDROL, non seulement durant le traitement, mais aussi durant un certain temps par la suite. La surveillance des signes et des symptômes éventuels d’une insuffisance corticosurrénale secondaire d’origine médicamenteuse peut devoir se poursuivre jusqu’à un an après l’arrêt d’une corticothérapie prolongée ou par de fortes doses.

Appareil muscolosquelettique

On a observé une myopathie aiguë après l’administration de fortes doses de corticostéroïdes, le plus souvent chez des patients atteints d’anomalies de la transmission neuromusculaire (p. ex., myasthénie grave, voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système nerveux) ou des patients recevant simultanément des anticholinergiques, notamment des médicaments bloquant la transmission neuromusculaire (p. ex., pancuronium). Cette myopathie aiguë, qui est généralisée, peut affecter les muscles oculaires et respiratoires et entraîner une quadriparésie. Le taux de créatine kinase peut être augmenté. Des cas de rhabdomyolyse ont été signalés. L’amélioration clinique ou le rétablissement de la fonction musculaire après l’arrêt de la corticothérapie peut prendre des semaines, voire des années.

Les corticostéroïdes ralentissent l’ostéogenèse et accélèrent la résorption osseuse en agissant sur la régulation du calcium (diminution de l’absorption et augmentation de l’excrétion du calcium) et en inhibant la fonction des ostéoblastes. Lorsque ces effets sont associés à une diminution de la production d’hormones sexuelles et à une fragilisation de la trame protéique des os secondaire à une augmentation du catabolisme protéique, ils peuvent inhiber la croissance des os chez l’enfant et favoriser l’apparition d’une ostéoporose quel que soit l’âge du patient. Il faut en tenir compte avant de prescrire une corticothérapie aux patients qui présentent un risque élevé d’ostéoporose (notamment, les femmes ménopausées).

L’ostéoporose est un effet indésirable courant, mais rarement décelé, associé à l’utilisation prolongée de fortes doses de glucocorticoïdes.

Système nerveux

On a signalé des cas de convulsions à la suite de l’administration concomitante de méthylprednisolone et de cyclosporine. Étant donné que l’administration concomitante de ces agents produit une inhibition mutuelle de leur biotransformation, il est possible qu’elle augmente le risque de convulsions et d’autres réactions indésirables associées à l’utilisation de ces médicaments en monothérapie.

Les corticostéroïdes à action générale ne sont pas indiqués dans le traitement des traumatismes crâniens et ne devraient donc pas être utilisés à cette fin. Selon un essai multicentrique, comparatif avec placebo, l’administration de succinate sodique de méthylprednisolone s’est associée à une hausse du taux de mortalité 2 semaines et 6 mois après la blessure.

Il convient d’utiliser les corticostéroïdes avec prudence en présence de troubles convulsifs.

Il faut utiliser les corticostéroïdes avec prudence en cas de myasthénie grave.

On a signalé des cas de lipomatose épidurale chez des patients sous corticothérapie (y compris chez des enfants).

Fonction visuelle

L’usage de corticostéroïdes peut causer des cataractes sous-capsulaires postérieures et des cataractes nucléaires (surtout chez l’enfant), une exophtalmie ou une élévation de la pression intraoculaire, ce qui peut se traduire par l’apparition d’un glaucome et d’une éventuelle atteinte des nerfs optiques. Il peut aussi favoriser la survenue d’infections oculaires secondaires bactériennes, fongiques ou virales. Par ailleurs, on observe une élévation de la pression intraoculaire dans certains cas. Il faut surveiller la pression intraoculaire des patients qui suivent une corticothérapie de plus de 6 semaines.

L’emploi de corticostéroïdes oraux n’est pas recommandé pour le traitement de la névrite optique et peut même accroître le risque de nouveaux épisodes. Compte tenu du risque de perforation de la cornée, on veillera à utiliser les corticostéroïdes avec prudence chez les patients atteints d’herpès oculaire.

La corticothérapie a été associée à une choriorétinopathie séreuse centrale, ce qui peut entraîner un décollement de la rétine.

Fonction psychiatrique

Les corticostéroïdes peuvent provoquer des troubles psychiques comme l’euphorie, l’insomnie, des sautes d’humeur, des modifications de la personnalité et même une dépression sévère ou des manifestations psychotiques franches. Ils peuvent aussi aggraver une instabilité émotionnelle existante ou des tendances psychotiques. La prudence est donc de mise.

L’administration d’une corticothérapie à action générale peut s’accompagner de réactions psychiatriques pouvant être sévères. Les symptômes se manifestent généralement dans les quelques jours ou semaines suivant le début du traitement. La plupart des réactions se résorbent après la réduction de la dose ou l’arrêt du médicament, mais un traitement particulier peut s’avérer nécessaire dans certains cas.

Des effets psychologiques ont été rapportés après l’arrêt du traitement par des corticostéroïdes; la fréquence de telles réactions est inconnue. Patients et aidants doivent être avisés de consulter un médecin advenant tout symptôme psychologique, notamment s’ils soupçonnent la présence de dépression ou d’idées suicidaires. Il faut également les mettre en garde contre l’éventuelle survenue de troubles psychiatriques pendant ou immédiatement après l’ajustement de la dose ou l’arrêt des corticostéroïdes.

Fonction rénale

La prudence est de mise chez les patients atteints de sclérose systémique, car une fréquence accrue de crises de sclérodermie rénale a été observée avec l’administration de corticostéroïdes, y compris la méthylprednisolone.

Il faut utiliser les corticostéroïdes avec précaution chez les patients présentant une insuffisance rénale.

Santé reproductive : risque pour les femmes et les hommes

• Fertilité

Les corticostéroïdes peuvent accroître ou réduire le nombre de spermatozoïdes ainsi que la motilité de ceux-ci (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE).

Sensibilité et résistance

Des réactions allergiques sont possibles. De rares réactions cutanées ou

anaphylactiques/anaphylactoïdes s’étant manifestées chez des patients soumis à une corticothérapie, il importe de prendre les mesures préventives appropriées avant l’administration, surtout si le patient a des antécédents d’allergie médicamenteuse.

Chez les patients qui reçoivent SOLU-MEDROL ACT-O-VIAL à 40 mg pour le traitement de réactions allergiques aiguës, si les symptômes s’aggravent ou que tout nouveau symptôme d’allergie apparaît, il faut considérer qu’il puisse s’agir de réactions d’hypersensibilité à des ingrédients du lait de vache (voir 2 CONTRE-INDICATIONS). Le cas échéant, il faudra cesser l’administration de succinate sodique de méthylprednisolone et traiter de façon appropriée les symptômes du patient. D’autres traitements, y compris l’utilisation de préparations de corticostéroïdes ne renfermant pas d’ingrédients produits à partir du lait de vache, doivent être envisagés pour la prise en charge des réactions allergiques aiguës, s’il y a lieu.

Appareil cutané

L’injection de SOLU-MEDROL peut occasionner des modifications dermiques et/ou hypodermiques causant une dépression au point d’injection. Afin de réduire au minimum le risque d’atrophie dermique ou hypodermique, il faut prendre soin de ne pas dépasser les doses recommandées. On doit éviter d’injecter le produit dans le muscle deltoïde, à cause du risque élevé d’atrophie sous-cutanée.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

Les corticostéroïdes franchissent facilement la barrière placentaire. Les corticostéroïdes se sont révélés tératogènes chez de nombreuses espèces à des doses équivalentes à la dose recommandée chez l’humain. L’administration de corticostéroïdes à des animaux gravides peut causer des malformations fœtales (fente palatine, malformations du squelette) et un retard de croissance intra-utérin (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Toxicité pour la reproduction et le développement).

Lors d’une étude rétrospective, les bébés des mères sous corticostéroïdes ont été plus nombreux à présenter un faible poids à la naissance. Des cas de cataractes ont été observés chez des nouveau-nés de mères ayant suivi une corticothérapie prolongée durant la grossesse.

Étant donné qu’aucune étude rigoureuse des effets du succinate sodique de la méthylprednisolone sur la reproduction humaine n’a été effectuée, SOLU-MEDROL ne doit être administré aux femmes enceintes à la plus faible dose possible que si le traitement est absolument nécessaire et que les bienfaits possibles pour la mère l’emportent sur les risques éventuels pour l’embryon ou le fœtus. Il convient de surveiller les nouveau-nés de mères ayant reçu des doses importantes de corticostéroïdes durant la grossesse pour déceler les signes d’insuffisance surrénale, et de prendre des mesures appropriées en présence de tels signes. Les corticostéroïdes n’ont aucun effet connu sur le travail ni sur l’accouchement.

De l’alcool benzylique peut se retrouver dans la solution lorsque le contenu des fioles régulières de SOLU-MEDROL est reconstitué avec de l’eau bactériostatique pour injection USP (qui contient de l’alcool benzylique comme agent de conservation) suivant les instructions. L’alcool benzylique peut traverser la barrière placentaire.

7.1.2 Allaitement

Les corticostéroïdes sont excrétés dans le lait maternel et peuvent inhiber la croissance des nouveau-nés allaités, perturber la production endogène de corticostéroïdes ou entraîner d’autres effets indésirables.

Étant donné qu’un nourrisson qui est exposé à un corticostéroïde durant l’allaitement risque d’avoir des réactions indésirables graves, il convient de peser soigneusement les bienfaits et les risques pour déterminer s’il faut soit interrompre l’allaitement, soit abandonner le traitement, en tenant compte de l’importance de ce dernier pour la mère.

7.1.3 Enfants et adolescents

SOLU-MEDROL est contre-indiqué chez les nourrissons prématurés (voir 2 CONTRE-INDICATIONS). De l’alcool benzylique peut se retrouver dans la solution lorsque le contenu des fioles régulières de SOLU-MEDROL est reconstitué avec de l’eau bactériostatique pour injection USP (qui contient de l’alcool benzylique comme agent de conservation). L’alcool benzylique a été associé, surtout chez l’enfant, à des effets indésirables graves, notamment à des cas de « syndrome du halètement » chez des nouveau-nés et des nourrissons ayant un faible poids à la naissance, ainsi qu’à des décès. Le « syndrome du halètement » est caractérisé par une dépression du système nerveux central, une acidose métabolique, une respiration haletante et des concentrations élevées d’alcool benzylique et de métabolites de ce dernier dans le sang et l’urine. Il peut aussi se manifester par une détérioration progressive de l’état neurologique, des convulsions, une hémorragie intracrânienne, des anomalies hématologiques, des ruptures de l’épiderme, une insuffisance hépatique ou rénale, une hypotension, une bradycardie et un collapsus cardiovasculaire. On ignore quelle est la quantité minimale d’alcool benzylique susceptible d’entraîner des effets toxiques. Les nourrissons prématurés, les nourrissons ayant un faible poids à la naissance et les patients qui reçoivent de fortes doses de corticostéroïdes (> 90 mg/kg/jour) pourraient être exposés à un risque de toxicité accru. Tout professionnel de la santé qui administre SOLU-MEDROL en concomitance avec d’autres médicaments qui contiennent de l’alcool benzylique doit tenir compte de l’apport quotidien global d’alcool benzylique provenant de toutes ces sources.

Les enfants peuvent connaître un ralentissement de leur croissance, lequel s’observe à de faibles doses systémiques et en l’absence de signes cliniques de suppression de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien. Chez l’enfant, la vitesse de la croissance serait donc un indicateur de l’exposition à des corticostéroïdes à action générale plus sensible que certaines méthodes d’évaluation de la fonction de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien qui sont utilisées couramment. Afin de réduire au minimum les effets possibles des corticostéroïdes sur la croissance, il faut les employer chez l’enfant à la dose efficace la plus faible.

Lors d’une corticothérapie prolongée, la croissance et le développement des nourrissons et des enfants doivent faire l’objet d’une étroite surveillance. Par ailleurs, il est essentiel de surveiller attentivement un enfant qui reçoit des corticostéroïdes, comme on le ferait pour un adulte, en mesurant fréquemment sa tension artérielle, son poids, sa taille et sa pression intraoculaire, et en le soumettant à des examens cliniques visant à déceler d’éventuels signes d’infection, de troubles psychosociaux, de thromboembolie, d’ulcère gastroduodénal, de cataracte ou d’ostéoporose.

Les nourrissons et les enfants sous corticothérapie prolongée présentent un risque particulier d’hypertension intracrânienne.

La prise de fortes doses de corticostéroïdes peut provoquer une pancréatite chez les enfants.

Une myocardiopathie hypertrophique a été signalée chez des nourrissons prématurés traités par la méthylprednisolone. Par conséquent, il faut mener une évaluation diagnostique appropriée et surveiller étroitement la fonction et la structure cardiaque.

7.1.4 Personnes âgées

Voir la section 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, 4.1 Considérations posologiques, Personnes âgées.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

On a signalé les effets indésirables suivants avec l’utilisation de SOLU-MEDROL ou d’autres corticostéroïdes.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

La méthylprednisolone, un substrat des isoenzymes du cytochrome P450 (CYP), est métabolisée essentiellement par la CYP3A4. Cette dernière est l’isoenzyme prédominante de la sous-famille de CYP majoritairement présente dans le foie de l’adulte. Elle catalyse la 6β-hydroxylation des stéroïdes, réaction de phase I essentielle à la biotransformation des corticostéroïdes tant endogènes que synthétiques. De nombreuses molécules (médicamenteuses ou non) sont des substrats de la CYP3A4; certaines d’entre elles agissent sur la biotransformation des glucocorticoïdes par induction (régulation positive) ou inhibition de la CYP3A4.

INHIBITEURS DE LA CYP3A4 – Les médicaments qui inhibent l’activité de la CYP3A4 réduisent habituellement la clairance hépatique et accroissent la concentration plasmatique des substrats de la CYP3A4 (comme la méthylprednisolone). Lors de l’administration concomitante d’un inhibiteur de la CYP3A4, il convient de réduire la dose de méthylprednisolone pour éviter tout effet toxique.

INDUCTEURS DE LA CYP3A4 – Les médicaments qui induisent l’activité de la CYP3A4 accroissent habituellement la clairance hépatique, d’où une diminution de la concentration plasmatique des substrats de la CYP3A4. Ainsi, lors de l’administration concomitante, il pourrait être nécessaire d’augmenter la dose de méthylprednisolone pour obtenir l’effet escompté.

SUBSTRATS DE LA CYP3A4 – En présence d’un autre substrat de la CYP3A4, la clairance hépatique de la méthylprednisolone peut être modifiée; la posologie doit donc être ajustée en conséquence. Il est possible que les effets indésirables de chacun des médicaments soient plus susceptibles de se manifester au cours d’une administration concomitante.

EFFETS NON TRIBUTAIRES DE LA CYP3A4 – D’autres effets et interactions observés durant le traitement par la méthylprednisolone sont décrits dans le tableau suivant.

9.4 Interactions médicament-médicament

Le tableau suivant énumère les médicaments pouvant interagir avec la méthylprednisolone.

Antibiotiques et antifongiques

Troléandomycine

(non

commercialisée au

Canada)

Érythromycine

Kétoconazole

Itraconazole

Accentuation des effets cliniques et des effets indésirables de la méthylprednisolone.

Inhibition enzymatique : élimination réduite de la méthylprednisolone

Isoniazide La méthylprednisolone peut

augmenter le taux d’acétylation et la clairance de l’isoniazide

Inhibiteur de la CYP3A4

Rifampine Peut réduire l’efficacité; un réglage

de la posologie peut être nécessaire.

Induction enzymatique, augmentation de la clairance

Anticoagulants Anticoagulants

oraux ou héparine

L’effet de la méthylprednisolone sur les anticoagulants oraux, y compris les antagonistes de la vitamine K (p. ex., warfarine, acénocoumarol, fluindione), est variable. D’après certains rapports, l’effet des anticoagulants administrés en même temps que des corticostéroïdes peut être accentué ou réduit. Par conséquent, pour assurer l’effet anticoagulant désiré, il faut surveiller les indices de coagulation.

Cardiotoniques Digoxine et autres

glucosides digitaliques

Potentialisation de la toxicité de la digoxine

Risque accru d’arythmie imputable à l’hypokaliémie

Déplétion potassique provoquée par les corticostéroïdes (effet minéralocorticoïde)

Immunosuppres-seurs

Méthotrexate Azathioprine

Peut permettre l’administration d’une dose réduite de

corticostéroïde.

Effet synergique sur l’affection

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

P. ex., aspirine 1) La prise concomitante d’un AINS et

d’un corticostéroïde augmente le risque de manifestations

indésirables gastro-intestinales.

Clairance accrue et concentration plasmatique réduite

1. 2)

   L’AAS doit être utilisé avec

   précaution en association avec les corticostéroïdes chez les patients souffrant

   d’hypoprothrombinémie.

   Inhibiteur de la CYP3A4

2. 3)

   Les hémorragies et les ulcères

   digestifs pourraient être plus fréquents lorsqu’on administre en concomitance des

   corticostéroïdes et des AINS.

Incompatibilités

Pour éviter les problèmes de compatibilité et de stabilité, il est recommandé d’administrer le succinate sodique de méthylprednisolone séparément des autres composés administrés par voie intraveineuse. Parmi les médicaments qui sont incompatibles dans une solution comportant du succinate sodique de méthylprednisolone, on compte l’allopurinol sodique, le chlorhydrate de doxapram, la tigécycline, le chlorhydrate de diltiazem, le gluconate de calcium, le bromure de vécuronium, le bromure de rocuronium, le bésylate de cisatracurium, le glycopyrrolate et le propofol (voir aussi 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Compatibilité).

9.5 Interactions médicament-aliment

Les interactions avec les aliments n’ont pas été établies.

Le jus de pamplemousse est un inhibiteur de la CYP3A4. Voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, INHIBITEURS DE LA CYP3A4.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Les interactions avec des produits à base de plante médicinale n’ont pas été établies.

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire

Les corticostéroïdes peuvent supprimer les réactions aux tests cutanés.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

Les corticostéroïdes se lient aux récepteurs intracellulaires des glucocorticoïdes. Le complexe corticoïde-récepteur est un médiateur de changements dans l’expression génique qui entraînent de multiples effets en aval pendant des heures ou des jours. L’action des corticostéroïdes inhibe les signaux pro-inflammatoires et favorise les signaux anti-inflammatoires. Les glucocorticoïdes inhibent l’apoptose et la démargination des neutrophiles; ils inhibent la phospholipase A2, ce qui réduit la formation de dérivés de l’acide arachidonique; ils inhibent d’autres facteurs de transcription inflammatoires et favorisent des gènes de molécules anti-inflammatoires comme l’interleukine 10.

De faibles doses de corticostéroïdes produisent un effet anti-inflammatoire, tandis que de fortes doses ont un effet immunosuppresseur. Les glucocorticoïdes pris à des doses élevées pendant une longue période se lient aux récepteurs minéralocorticoïdes, faisant augmenter les taux de sodium et diminuer les taux de potassium.

10.2 Pharmacodynamie

La méthylprednisolone est un puissant corticostéroïde anti-inflammatoire.

Le succinate sodique de méthylprednisolone a les mêmes propriétés métaboliques et anti-inflammatoires que la méthylprednisolone. Administrés par voie parentérale et en quantités équimolaires, ces 2 composés ont une activité biologique équivalente. La puissance relative du succinate sodique de méthylprednisolone est au moins 4 fois plus élevée que celle du succinate sodique d’hydrocortisone après administration intraveineuse. Ce résultat concorde avec la puissance relative de la méthylprednisolone et de l’hydrocortisone administrées par voie orale.

La biotransformation et l’excrétion du succinate sodique de méthylprednisolone sont semblables à celles des autres corticostéroïdes. Elles ont un effet sur le métabolisme des glucides, des protéines, des lipides et de la purine, sur l’équilibre hydroélectrolytique et sur les capacités fonctionnelles du système cardiovasculaire, des reins, des muscles squelettiques, du système nerveux et d’autres organes et tissus.

Du fait de ses propriétés anti-inflammatoires supérieures à celles de la prednisolone et de sa tendance moindre à provoquer une rétention hydrosodée, le succinate sodique de méthylprednisolone peut être administré à des doses plus faibles dont l’intervalle entre les effets anti-inflammatoires et les effets minéralocorticoïdes est plus large. Le succinate sodique de méthylprednisolone peut donc être prescrit en cas d’urgence aux personnes chez qui une augmentation de la rétention sodée serait dangereuse.

La puissance relative du succinate sodique de méthylprednisolone (SOLU-MEDROL) est au moins 4 fois supérieure à celle du succinate sodique d’hydrocortisone (SOLU-CORTEF), selon la réduction du nombre d’éosinophiles après administration intraveineuse. Ce résultat concorde avec la puissance relative de la méthylprednisolone (MEDROL) et de l’hydrocortisone (CORTEF) administrées par voie orale. Certaines études indiquent que l’administration de méthylprednisolone se traduit par une persistance notable de la concentration plasmatique corticostéroïdienne par rapport à la concentration obtenue après administration d’une dose équivalente d’hydrocortisone ou de prednisolone. Dans le tableau qui suit, cette persistance de la concentration sanguine est exprimée en demi-vie (minutes) de la concentration de 17-hydroxy-corticostéroïde obtenue après l’administration par voie intraveineuse de méthylprednisolone, de prednisolone et d’hydrocortisone.

10.3 Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de la méthylprednisolone est linéaire, quelle que soit la voie d’administration choisie.

Absorption

Après l’administration par voie intramusculaire d’une dose de 40 mg de succinate sodique de méthylprednisolone à 14 adultes volontaires en santé de sexe masculin, la concentration maximale moyenne de 454 ng/mL a été atteinte en 1 heure. Après 12 heures, la concentration plasmatique de méthylprednisolone avait diminué à 31,9 ng/mL. La méthylprednisolone n’était plus décelable 18 heures après son administration. D’après l’aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps, qui indique la quantité totale de médicament absorbé, une dose de succinate sodique de méthylprednisolone administrée par voie intramusculaire est bioéquivalente à la même dose administrée par voie intraveineuse.

L’ester succinate sodique de la méthylprednisolone est largement et rapidement converti en fraction active de la méthylprednisolone, quelle que soit la voie d’administration utilisée. Le degré d’absorption de la forme libre de la méthylprednisolone s’est révélé bioéquivalent par suite de l’administration intramusculaire ou intraveineuse de l’agent, et nettement plus important que lorsque la méthylprednisolone était administrée par voie orale, sous forme de solution ou de comprimé. Puisque le degré d’absorption de la méthylprednisolone était équivalent lorsque l’agent est administré par voie intraveineuse ou intramusculaire, en dépit d’une plus grande quantité d’ester hémisuccinate atteignant la grande circulation après l’administration intraveineuse, il semble que l’ester soit converti dans les tissus après l’injection intramusculaire, puis absorbé sous forme de méthylprednisolone libre.

Distribution

La méthylprednisolone se distribue largement dans les tissus, traverse la barrière hémato-encéphalique et est excrétée dans le lait maternel. Son volume de distribution apparent est d’environ 1,4 L/kg. Chez l’humain, elle se lie aux protéines plasmatiques dans une proportion d’environ 77 %.

Métabolisme

Chez l’humain, la méthylprednisolone est transformée dans le foie en métabolites inactifs, dont les principaux sont la 20α-hydroxyméthylprednisolone et la 20β-hydroxyméthylprednisolone. La biotransformation hépatique est essentiellement tributaire de la CYP3A4 (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

La méthylprednisolone, à l’instar de nombreux autres substrats de la CYP3A4, peut également être un substrat de la glycoprotéine P – de la superfamille des transporteurs ABC (pour ATP-binding cassette) –, ce qui influe sur la distribution tissulaire de l’agent et ses interactions avec certains autres médicaments modulées par la glycoprotéine P.

Élimination

La demi-vie d’élimination moyenne de la méthylprednisolone totale est de l’ordre de 1,8 à 5,2 heures. La clairance totale est d’environ 5 à 6 mL/min/kg.

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT

Conserver les produits SOLU-MEDROL non reconstitués et reconstitués à la température ambiante (entre 15 et 30 °C).

Garder les produits à l’abri de la lumière.

Utiliser la solution reconstituée dans les 48 heures suivant le mélange.

Garder les produits en lieu sûr, hors de la vue et de la portée des enfants.

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION DU PRODUIT

Cette information n’est pas disponible pour ce produit pharmaceutique.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Dénomination commune : succinate sodique de méthylprednisolone pour injection

Nom chimique : sel monosodique de la (6α,11β)-21-(3-carboxy-1-oxopropoxy)-11,17-dihydroxy-6-méthylprégna-1,4-diène-3,20-dione

Formule moléculaire et masse moléculaire : 496,53

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : solide blanc ou blanchâtre, inodore, hygroscopique, amorphe, très soluble dans l’eau et l’alcool, insoluble dans le chloroforme, très peu soluble dans l’acétone; point de fusion : 228 à 237 °C; pKa de 4,6; coefficient de partage (butyronitrile-eau) de 0,03 à pH 8,5

14 ÉTUDES CLINIQUES

Affections allergiques et cutanées

État de mal asthmatique

Au cours d’un essai comparatif avec placebo, mené à double insu après répartition aléatoire, des patients se présentant aux services des urgences en crise d’asthme bronchique ont reçu 125 mg de méthylprednisolone par voie intraveineuse en plus des soins d’urgence habituels de l’asthme, ce qui a réduit le nombre d’hospitalisations. Neuf des 48 patients (19 %) traités par la méthylprednisolone ont dû être hospitalisés comparativement à 23 des 49 patients (47 %) du groupe témoin (p < 0,003). Pemphigus vulgaire

Une étude rétrospective de faible envergure (n = 15) a servi à comparer l’injection pulsée de fortes doses de succinate sodique de méthylprednisolone à l’administration orale de prednisone chez des sujets atteints de pemphigus vulgaire. Le succinate sodique de méthylprednisolone a été administré par voie intraveineuse (n = 9); la dose variait entre 250 et 1000 mg/jour durant 2 à 5 jours. Quatre des 6 sujets ayant répondu au succinate sodique de méthylprednisolone sont demeurés en rémission sans prendre de prednisone durant près de 2 ans. Les sujets du groupe témoin (n = 6) traités à la prednisone ont eu besoin d’un traitement prolongé par de plus fortes doses de prednisone; aucun d’entre eux n’a bénéficié d’une longue rémission.

Lupus érythémateux disséminé aigu

On a évalué l’administration de fortes doses de méthylprednisolone par injection intraveineuse pulsée chez 34 patients (30 adultes et 4 adolescents) atteints d’une néphropathie lupique. Les 30 adultes ont reçu 1 g de méthylprednisolone par voie intraveineuse durant 30 minutes pendant 3 jours consécutifs; les 4 adolescents ont reçu 15 mg/kg/jour durant 3 jours. Douze des 34 patients ont répondu au traitement, en bénéficiant d’une amélioration d’au moins 20 % de la fonction rénale qui coïncidait avec une amélioration de la clairance de la créatinine. Ces améliorations se sont maintenues durant au moins 6 mois chez 60 % des patients ayant répondu au traitement.

Colite ulcéreuse

Au cours d’une étude prospective, en mode à l’insu, 60 sujets atteints de colite ulcéreuse évolutive ont été répartis aléatoirement pour recevoir des lavements au sucralfate (20 g/100 mL) ou à la méthylprednisolone (20 mg/100 mL). Durant la 1^re semaine, les sujets ont reçu un lavement 2 fois par jour; ensuite, ils ont reçu un lavement par jour durant 3 semaines. Les résultats montrent des réductions semblables des taux de diarrhée et de rectorragie après 2 et 4 semaines dans les 2 groupes. Un examen endoscopique de la muqueuse rectale a révélé des améliorations notables équivalentes de l’aspect macroscopique de la muqueuse dans les 2 groupes (8,28 à 6,20 dans le groupe sucralfate, p < 0,02; 8,72 à 6,36 dans le groupe méthylprednisolone, p < 0,04). L’examen histologique de coupes de tissu rectal prélevé par biopsie au début de l’étude ainsi qu’après 4 semaines de traitement a également révélé une amélioration équivalente dans les 2 groupes.

Greffes d’organe

On a mené une étude prospective comparative chez 100 receveurs de rein, afin d’évaluer 2 traitements immunosuppresseurs différents. Au cours de l’étude, 86 patients ont reçu un rein prélevé sur des cadavres; 14 patients ont reçu un rein donné par un proche. Les patients ont été répartis entre 2 groupes pour recevoir 2 médicaments (méthylprednisolone et cyclosporine) ou 3 médicaments (méthylprednisolone, cyclosporine et azathioprine). Dans les 2 groupes, les patients ont reçu une injection intraveineuse pulsée de 0,5 g de méthylprednisolone au moment de la transplantation. Par la suite, ils ont pris de la méthylprednisolone par voie orale, le matin, à raison d’une dose de 16 mg jusqu’à la fin du 3^e mois. Ils ont pris ensuite 12 mg/jour de méthylprednisolone par voie orale jusqu’à la fin du 6^e mois, suivis d’une dose d’entretien de 8 mg/jour. Les résultats se sont révélés semblables dans les 2 groupes de traitement. Aucune différence significative n’a été décelée entre les groupes quant au taux de survie des patients et des greffes rénales sur 2 ans.

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie aiguë

La DL₅₀ aiguë du succinate sodique de méthylprednisolone administré par voie intrapéritonéale à des souris est de 850 mg/kg. La DL₅₀ par voie orale de ce médicament chez le rat est de 5150 mg/kg. Les chiens à qui on a administré une dose unique de succinate sodique de méthylprednisolone variant de 4,4 à 6,4 mg/kg par injection intraveineuse n’ont présenté aucun signe clinique d’intoxication médicamenteuse durant les 24 heures d’observation ayant suivi l’injection.

Carcinogenèse

On n’a pas mené d’études chez les rongeurs afin d’évaluer les effets cancérogènes possibles de la méthylprednisolone.

L’évaluation de la cancérogénicité d’autres glucocorticoïdes chez la souris et le rat a entraîné des résultats variables. Toutefois, selon les données publiées, plusieurs glucocorticoïdes apparentés à la méthylprednisolone (notamment le budésonide, la prednisolone et l’acétonide de triamcinolone) peuvent accroître l’incidence d’adénomes et de carcinomes hépatocellulaires chez les rats mâles qui ont ingéré le médicament avec leur eau. Ces effets tumorigènes se sont produits à des doses (en mg/m²) inférieures à celles utilisées normalement en pratique clinique.

Mutagenèse

La génotoxicité de la méthylprednisolone n’a pas été évaluée.

Cependant, le sulfonate de méthylprednisolone, qui présente une structure similaire à celle du succinate sodique de méthylprednisolone, ne s’est pas révélé mutagène pour les souches de Salmonella typhimurium, avec ou sans activation métabolique, ni pour les cellules de mammifères (cellules ovariennes du hamster chinois) ayant fait l’objet d’une analyse de mutagenèse. Le suleptanate de méthylprednisolone n’a pas induit de synthèse d’ADN non programmée sur des cultures primaires d’hépatocytes de rat. De plus, selon une revue des données publiées, le farnésylate de prednisolone, qui présente une structure similaire à celle de la méthylprednisolone, ne s’est pas révélé mutagène pour les souches de Salmonella typhimurium et d’Escherichia coli, avec ou sans activation métabolique. Dans une lignée cellulaire de fibroblastes du hamster chinois, le farnésylate de prednisolone a légèrement accru l’incidence d’aberrations chromosomiques structurelles (avec activation métabolique) à la plus forte concentration testée.

Toxicité pour la reproduction et le développement

L’administration de corticostéroïdes chez le rat a entraîné une baisse de la fertilité. Des rats mâles ayant reçu de la corticostérone à raison de 0, 10 et 25 mg/kg/jour par injection sous-cutanée 1 fois par jour pendant 6 semaines ont été accouplés à des femelles non traitées. La dose la plus élevée a été ramenée à 20 mg/kg/jour après le jour 15. On a observé une diminution des bouchons copulatoires, phénomène qui pourrait découler d’une baisse de poids des organes accessoires. Il y a eu moins d’implantations et de fœtus vivants chez les femelles non traitées accouplées aux mâles qui avaient reçu des doses de 10 et de 25 mg/kg/jour.

Les corticostéroïdes se sont révélés tératogènes chez de nombreuses espèces à des doses équivalentes à la dose recommandée chez l’humain. Dans le cadre d’études sur la reproduction animale, on a montré que les glucocorticoïdes, comme la méthylprednisolone, accroissent l’incidence de malformations (fente palatine, malformations du squelette), de mortalité embryofœtale (augmentation du nombre de résorptions, par exemple) et de retard de croissance intra-utérin.