Movapo : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

Adultes

MOVAPO (chlorhydrate d’apomorphine à 10 mg/mL) est indiqué pour :

• le traitement aigu et intermittent de l’hypomobilité, soit les périodes « off » (épuisement de l’effet thérapeutique en fin de dose et épisodes « on-off » imprévisibles) chez les patients atteints de la maladie de Parkinson à un stade avancé.

MOVAPO a été étudié seulement pour des injections sous-cutanées intermittentes et comme traitement d’appoint à d’autres médicaments utilisés pour traiter la maladie de Parkinson.

MOVAPO ne doit pas être administré par voie intraveineuse (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Général).

Le traitement par MOVAPO devrait être initié avec l’utilisation concomitante d’un antiémétique et dans un cadre médical où le personnel médical peut surveiller étroitement la pression artérielle et le pouls (voir CONTRE-INDICATIONS; MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire; POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Considérations posologiques).

Gériatrie (> 65 ans) : Parmi les patients atteints de la maladie de Parkinson à un stade avancé qui ont utilisé MOVAPO dans le cadre des études cliniques, plus de la moitié avaient 65 ans ou plus. MOVAPO peut être titré normalement chez les patients âgés, mais il est recommandé d’agir avec prudence à cause des effets de l’âge avancé et de toute affection concomitante et la fréquence potentiellement accrue de certains effets indésirables (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières).

Pédiatrie (< 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité de MOVAPO n’ont pas été établies chez les patients âgés de moins de 18 ans. Par conséquent, l’utilisation de MOVAPO est déconseillée dans ce groupe d’âge.

CONTRE-INDICATIONS

MOVAPO est contre-indiqué chez les patients :

• Hypersensibles au chlorhydrate d’apomorphine ou à tout autre ingrédient (notamment le métabisulfite de sodium [E223] et le bisulfite de sodium [E222]) du produit ou à l’un des composants de son contenant (voir FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT). Les patients ayant une sensibilité aux sulfites peuvent présenter des réactions de type allergique caractérisées par des symptômes anaphylactiques et des crises d’asthme potentiellement mortel. Les patients ayant connu une hypersensibilité ou une réaction allergique au MOVAPO ne devraient plus prendre MOVAPO.

• Utilisant en concomitance des médicaments de la classe des antagonistes des récepteurs 5-

  HT₃, incluant les antiémétiques (p. ex., l’ondansétron, le granisétron et le palonosétron). Une hypotension marquée et une perte de conscience ont été rapportées lorsque le chlorhydrate d’apomorphine est administré avec de l’ondansétron (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

• Utilisant en concomitance des antihypertenseurs ou des vasodilatateurs. L’effet hypotenseur du chlorhydrate d’apomorphine peut être potentialisé par l’utilisation concomitante d’antihypertenseurs ou de vasodilatateurs. Il n’y a pas de données disponibles provenant d’études ayant évaluées systématiquement l’interaction potentielle entre le chlorhydrate d’apomorphine et les antihypertenseurs ou vasodilatateurs (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire; MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Baisse de la tension artérielle; INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

• Présentant une insuffisance hépatique ou rénale sévère (voir MODE D’ACTION ET

  PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations particulières).

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Effets indésirables graves suivant une administration intraveineuse

MOVAPO ne doit pas être administré par voie intraveineuse. De graves effets indésirables (comme la cristallisation de l’apomorphine dans une veine, entraînant la formation d’un thrombus et une embolie pulmonaire) ont été observés suite à l’administration intraveineuse de MOVAPO.

Mises en garde et précautions importantes

Accès d’endormissement soudains

Certains patients traités par MOVAPO (chlorhydrate d’apomorphine) ou par d’autres agents dopaminergiques ont rapporté s’être endormis subitement alors qu’ils se livraient à leurs activités quotidiennes, y compris la conduite d’un véhicule, ce qui a parfois provoqué des accidents. Même si certains patients se sont plaints de somnolence lors d’un traitement par le chlorhydrate d’apomorphine, d’autres n’ont ressenti aucun signe avant-coureur, tel qu’une somnolence excessive, et ont eu l’impression d’être bien éveillés juste avant l’épisode d’endormissement.

Les médecins devraient mettre en garde leurs patients au sujet des cas rapportés d’endormissement soudain, en se rappelant que ces épisodes NE surviennent PAS uniquement au début du traitement. Les patients doivent aussi savoir que ces cas d’endormissement soudain sont survenus sans signe avant-coureur. Le patient qui éprouve de la somnolence ou subit un accès d’endormissement soudain doit consulter immédiatement son médecin.

Jusqu’à ce qu’on en sache davantage sur la prise en charge de cette manifestation indésirable grave et imprévisible, il faut aviser les patients de ne pas conduire ou d’effectuer des tâches exigeant de la vigilance (p.ex., l’utilisation de machines), pour éviter de s’exposer ou d’exposer les autres à un risque de blessure grave ou de mort. De tels épisodes ont également été signalés avec d’autres agents dopaminergiques; les symptômes pourraient donc ne pas être atténués si l’on effectue une substitution par ces produits.

À l’heure actuelle, on ignore la cause exacte de cette manifestation. On sait toutefois que la maladie de Parkinson s’accompagne souvent d’altérations de l’architecture du sommeil, lesquelles se traduisent par une somnolence diurne excessive ou des accès d’endormissement soudains, et que les agents dopaminergiques peuvent aussi provoquer de la somnolence. En raison de l’insuffisance actuelle de données, on n’est pas en mesure de déterminer si les accès de sommeil sont attribuables à MOVAPO, aux agents dopaminergiques en général ou à la maladie de Parkinson en soi.

Chutes

Les patients atteints de la maladie de Parkinson sont particulièrement prédisposés aux chutes en raison d’une instabilité posturale sous-jacente, à une atteinte de la motricité automatique et le risque de syncope causé par les effets hypotensifs des médicaments utilisés pour traiter la maladie de Parkinson. L’administration sous-cutanée de MOVAPO pourrait accroître le risque de chute en abaissant la pression artérielle et en altérant la mobilité de façon simultanée (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire).

Durant les études cliniques, 30% des patients ont subi des événements pouvant raisonnablement être considérés comme des chutes dont 5% ont été considérés comme sérieux.

Alcool

Les patients ne devraient pas consommer de l’alcool pendant leur traitement avec MOVAPO parce que les effets hypotenseur et sédatif du chlorhydrate d’apomorphine peuvent être amplifiés par l’alcool. Il n’y a pas de données disponibles provenant d’études ayant évaluées systématiquement l’effet de l’interaction potentielle entre MOVAPO et l’alcool sur la pression artérielle (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire; MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Baisse de la pression artérielle; INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Carcinogenèse et mutagenèse

Voir Partie II : TOXICOLOGIE, Carcinogénicité.

Appareil cardiovasculaire

Utilisation concomitante d’antihypertenseurs et vasodilatateurs

Voir CONTRE-INDICATIONS; INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES.

Hypotension orthostatique

Les agonistes dopaminergiques, incluant MOVAPO, semblent altérer la régulation systémique de la pression artérielle, ce qui provoque des épisodes d’hypotension orthostatique (posturale), surtout lors de l’augmentation de la dose. Les patients qui reçoivent des agonistes dopaminergiques pour le traitement de la maladie de Parkinson nécessitent une surveillance attentive des signes et symptômes de l’hypotension orthostatique, surtout lors que l’augmentation de la dose, et doivent être informés de ce risque. Il faut redoubler de vigilance chez les patients atteints de la maladie de Parkinson, vu leur moins grande capacité à répondre aux épreuves de provocation posturale.

MOVAPO induit des baisses reliées à la dose de la pression systolique et de la pression diastolique (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Baisse de la pression artérielle). Le début du traitement avec MOVAPO et la période d’ajustement posologique devraient être effectués dans un cadre médical où le personnel médical peut surveiller étroitement la pression artérielle et le pouls (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Posologie recommandée et ajustement posologique). L’utilisation de MOVAPO est contre-indiquée chez les patients traités avec des antihypertenseurs ou des vasodilatateurs à cause de potentiels effets additifs sur la pression artérielle (voir CONTRE-INDICATIONS).

Suite à une titration de MOVAPO allant de 2 mg à 10 mg chez 56 patients apomorphine-naïfs atteints de la maladie de Parkison à un stade avancé, une augmentation de l’incidence (de 4 % avant l’administration de la dose à 18% après l’administration de la dose) de l’hypotension orthostatique systolique (définie comme une diminution ≥ 20 mmHg) a été observée lorsqu’évaluée à différents moments après l’administration dans un cabinet médical. Un petit nombre de patients a développé une hypotension orthostatique systolique sévère (diminution ≥ 30 mmHg et pression artérielle systolique ≤ 90 mmHg) après une injection sous-cutanée de MOVAPO. Pour la plupart des doses, la proportion de patients rapportant des symptômes orthostatiques 20 minutes après la dose était supérieure à la proportion de patients rencontrant les critères de l’hypotension orthostatique (une diminution de la pression artérielle systolique de > 20 mmHg). Les patients atteints de la maladie de Parkinson à un stade avancé qui ont utilisé l’apomorphine durant plusieurs mois avant leur entrée dans d’autres essais cliniques ont aussi montré une augmentation de fréquence d’hypotension orthostatique (diminution > 20 mmHg de la pression artérielle systolique ou une diminution >10 mmHg de la pression artérielle diastolique) 20 minutes après l’administration de la dose quand ils étaient traités avec MOVAPO comparativement au placébo.

Au cours des essais cliniques menés chez les patients atteints de la maladie de Parkinson à un stade avancé, 59 des 550 patients (11%) ont eu une hypotension orthostatique, une hypotension et/ou une syncope comme effets indésirables. Ces effets étaient considérés comme graves chez 4 patients (< 1%) et ont conduit à l’abandon du traitement avec MOVAPO chez 10 patients (2%). Ces effets se sont manifestés aussi bien durant l’initiation du traitement que durant un traitement de longue période. La contribution de l’hypotension à d’autres évènements indésirables (p.ex. chutes) demeure inconnue.

Syncope

Les agonistes dopaminergiques, dont MOVAPO, ont été associés à des cas de syncope. La prudence s’impose à cet égard, surtout chez les patients ayant une maladie cardiovasculaire grave ou des antécédents d’hypotension orthostatique ou de syncope. Au cours des études cliniques, approximativement 2% des patients traités avec MOVAPO ont eu des syncopes.

Accidents coronariens

Parmi les 550 patients atteints de la maladie de Parkinson à un stade avancé qui ont été traités avec MOVAPO dans le cadre des études cliniques, 4% présentaient des effets indésirables tels qu’une angine de poitrine, un infarctus du myocarde, un arrêt cardiaque et/ou une mort soudaine; certains cas d’angine de poitrine et d’infarctus du myocarde se sont produits peu de temps après une dose de MOVAPO (dans les 2 heures), tandis que les autres cas d’arrêt cardiaque et de mort soudaine ont été observés à des moments non reliés à la prise du traitement. Il a été démontré que MOVAPO réduit la pression artérielle systolique et diastolique au repos et pourrait exacerber l’ischémie coronarienne (et cérébrale) chez les patients ayant une maladie cardiovasculaire et cérébrovasculaire. Les médecins devraient réévaluer l’utilisation de MOVAPO chez les patients développant des signes ou symptômes d’ischémie coronarienne ou cérébrale.

Allongement de l’intervalle QT et effets proarythmiques potentiels

Au cours des essais cliniques menés chez des patients atteints de la maladie de Parkinson à un stade avancé, une petite augmentation de l’intervalle QTc, relié à la dose, a été observée avec des doses de MOVAPO supérieures à 6 mg (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE). Les doses supérieures à 6 mg n’offrent aucun bienfait clinique additionnel et ne sont pas recommandées (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Les médicaments qui prolongent l’intervalle QTc ont été associés à des torsades de pointes et une mort soudaine. La relation entre la prolongation de l’intervalle QTc et les torsades de pointes est plus évidente pour de larges augmentations (20 msec et plus), mais il est possible que des plus petites prolongations de l’intervalle QTc puissent également augmenter le risque ou l’augmente chez des personnes prédisposées, telles que les personnes souffrant d’hypokaliémie, d’hypomagnésémie, de bradycardie, utilisant en concomitance des médicaments qui prolongent l’intervalle QTc ou génétiquement prédisposées (p.ex., un allongement congénital de l’intervalle QTc) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système gastro-intestinal; INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES). Bien qu’aucun cas de torsade de pointe n’ait été associé à l’administration de MOVAPO aux doses recommandées durant les études cliniques, l’expérience acquise n’est pas suffisante pour écarter la possibilité d’un risque accru. Des palpitations et des syncopes pourraient signaler l’apparition d’un épisode de torsades de pointes.

Les effets du chlorhydrate d’apomorphine sur l’intervalle QTc n’ont pas été évalués lors d’une étude approfondie sur l’intervalle QTc. Les risques et les bienfaits liés au traitement avec MOVAPO doivent être évalués avant d’initier le traitement aux patients qui présentent des facteurs de risque d’allongement de l’intervalle QTc.

Tissu conjonctif

Complications fibreuses

Des cas de fibrose rétropéritonéale, d’infiltration pulmonaire, d’épanchement pleural, d’épaississement pleural, de péricardite et de valvulopathie cardiaque ont été rapportés chez certains patients traités avec des agents dopaminergiques dérivés de l’ergot. Bien que ces complications puissent disparaître à l’arrêt du traitement, la guérison n’est pas toujours complète.

Bien que de tels effets soient soupçonnés d'être liés à la composante ergoline de ces substances, on ignore s’ils peuvent se produire avec des agonistes dopaminergiques non dérivés de l’ergot.

Système gastro-intestinal

MOVAPO provoque des nausées et vomissements graves lorsqu’il est administré aux doses recommandées; le traitement devrait être initié avec l’utilisation concomitante d’un antiémétique. L’emploi de l’antiémétique devra débuter au moins 2 jours avant la prise de la première dose de MOVAPO. La dose et la durée d’utilisation de l’antiémétique devraient être conformes aux recommandations posologiques de l’antiémétique et le besoin du traitement concomitant devrait être réévalué régulièrement.

Au cours les essais cliniques sur MOVAPO, 98 % de tous les patients étaient pré médicamentés avec du triméthobenzamide (un antiémétique non disponible au Canada) durant les trois jours précédents l’enrôlement dans l’étude, et étaient encouragés à continuer l’antiémétique durant au moins 6 semaines. Malgré l’utilisation concomitante d’un antiémétique durant les études cliniques, 31 % et 11 % des patients traités avec MOVAPO ont eu, respectivement, des nausées et des vomissements; de plus, 3 % et 2 % des patients ont cessé d’utiliser MOVAPO à cause des nausées et des vomissements, respectivement. Des 522 patients traités, 262 (50 %) ont cessé l’utilisation de l’antiémétique tout en prenant MOVAPO. Le délai moyen pour arrêter l’antiémétique était d’environ 2 mois (intervalle : 1 jour à 33 mois). Sur les 262 patients qui ont cessé l’antiémétique, 249 ont continué d’utiliser MOVAPO sans antiémétique pour une durée de suivi avoisinant en moyenne 1 an (intervalle : de 0 à 3 ans).

La capacité des autres antiémétiques administrés simultanément à réduire les incidences de nausées et/ou de vomissements chez les patients traités avec MOVAPO n’a pas été étudiée lors des essais cliniques. Les antiémétiques à actions antidopaminergiques centrales (p.ex. : l’halopéridol, la chlorpromazine, la prométhazine, la prochlorpérazine et la métaclopramide) ont le potentiel d’aggraver les symptômes chez les patients atteints de la maladie de Parkinson et sont donc à éviter. L’administration concomitante d’antiémétiques appartenant à la classe des antagonistes 5-HT₃ (p.ex., l’ondansétron, le granisétron et le planosétron) est contre-indiquée à cause de rapports signalant que des hypotensions marquées et des pertes de conscience peuvent survenir lorsque le chlorhydrate d’apomorphine est administré avec de l’ondansétron (voir CONTRE-INDICATIONS).

Lorsque le dompéridone est prescrit comme antiémétique en association avec MOVAPO, il faut faire preuve de prudence et prendre des précautions quant aux considérations posologiques, la durée du traitement et l’effet du dompéridone sur l’allongement de l’intervalle QT.

Hématologique

Anémie hémolytique

Des cas d’anémie hémolytique nécessitant une hospitalisation ont été signalés à la suite d’un traitement par apomorphine après la commercialisation du produit (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables observés après la mise en marché). Plusieurs des cas signalés montraient des résultats positifs au test direct à l’antiglobuline (test de Coombs), suggérant possiblement une hémolyse à médiation immunitaire. Des cas d’anémie grave, d’angine de poitrine et de dyspnée sont survenus avec une anémie hémolytique. Certains patients ont été traités avec des glucocorticoïdes à dose élevée ou des transfusions sanguines. L’anémie hémolytique peut apparaître à tout moment après le traitement par l’apomorphine. Si un patient présente une anémie pendant qu’il prend MOVAPO, envisagez un bilan exploratoire pour une anémie hémolytique. En cas d’anémie hémolytique, envisagez l’arrêt du traitement par apomorphine.

Hypersensibilité

Sensibilité aux sulfites

Les ampoules MOVAPO renferment du métabisulfite de sodium et les stylos injecteurs MOVAPO, du bisulfite de sodium. Les sulfites peuvent provoquer des réactions de type allergique caractérisées par des symptômes anaphylactiques et des crises d’asthme modéré ou potentiellement mortel chez les personnes prédisposées. La prévalence exacte de la sensibilité aux sulfites dans la population générale n’est pas connue, mais elle est plus élevée chez les personnes asthmatiques.

Système nerveux

Dyskinésie

MOVAPO peut causer une dyskinésie ou exacerber une dyskinésie préexistante. Au cours du développement clinique, des cas de dyskinésie ont été signalés chez 24 % des patients. Globalement, 2% des patients traités avec MOVAPO se sont retirés des études pour cause de dyskinésie.

Syndrome malin des neuroleptiques

Un complexe symptomatologique ressemblant au syndrome neuroleptique malin (caractérisé par une température élevée, une rigidité musculaire, une altération de la conscience et une instabilité du système nerveux autonome), sans autre étiologie évidente, a été signalé en association avec une diminution rapide de la dose, l’arrêt ou à la modification du traitement antiparkinsonien.

Somnolence

Au cours d’une étude clinique randomisée, à double-insu et contrôlée par placebo incluant des patients atteints de la maladie de Parkinson à un stade avancé, des cas de somnolence ont été rapportés chez 35% des patients traités avec MOVAPO et aucun chez ceux traités avec le placebo (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Mises en garde et précautions importantes; EFFETS INDÉSIRABLES).

Ophtalmique

Pathologie rétinienne

Dans une étude de carconogénicité de deux ans où du chlorhydrate d’apomorphine a été administré par voie sous-cutanée à des rats albinos, une atrophie de la rétine a été observée pour toutes les doses testées (jusqu’à 0,8 mg/kg/jour et 2 mg/kg/jour chez les mâles et les femelles respectivement, moins que la dose maximale recommandée chez l’humain (DMRH) de 20 mg/kg/jour en fonction de la surface corporelle (mg/m²)). Une atrophie/dégénérescence rétinienne a été observée chez les rats albinos traités durant une longue période par d’autres agonistes dopaminergiques (généralement pendant des études de carcinogénicité de deux ans). Aucune anomalie touchant la rétine n’a été constatée au cours d’une étude de 39 semaines sur la toxicité de l’apomorphine administrée par voie sous-cutanée durant laquelle des singes ont reçu des doses jusqu’à 1,5 mg/kg/jour, soit une dose similaire à la DMRH calculée en fonction de la surface corporelle (mg/m²).

La portée clinique de l’observation faite chez l’homme n’a pas été établie, mais le risque ne peut être écarté en raison de l’éventuelle perturbation d’un mécanisme présent chez tous les vertébrés (p. ex., la régénération des disques). Bien que la pertinence éventuelle de cet effet pour les humains n’ait pas été établie, la possibilité que les individus albinos (ou les personnes souffrant d’albinismus oculi) puissent être plus sensibles au chlorhydrate d’apomorphine que les personnes à pigmentation normale ne peut être exclue.

Fonction mentale et psychique

De façon générale, la prescription de chlorhydrate d’apomorphine aux patients atteints d’un trouble psychotique majeur devrait être évitée, en raison du risque d’exacerbation de la psychose. Par ailleurs, certains médicaments utilisés pour traiter la psychose (antagonistes dopaminergiques) pourraient aggraver les symptômes parkinsoniens et réduire l’efficacité du chlorhydrate d’apomorphine (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Hallucinations

Au cours des essais cliniques, 14 % des patients traités avec MOVAPO ont rapporté des hallucinations. Les hallucinations ont mené à l’arrêt du traitement chez 1 % des patients traités avec MOVAPO. Lors d’une étude avec répartition aléatoire menée à double insu et contrôlée par placebo, des hallucinations ou de la confusion ont été notées chez 10 % des patients traités avec MOVAPO et chez 0 % des patients traités avec placebo.

Selon des rapports de post-commercialisation, MOVAPO peut provoquer une altération ou une détérioration de l’état mental et du comportement, qui peut être grave (p. ex., comportement psychotique), au début du traitement ou au moment de l’augmentation de la dose. D’autres médicaments prescrits pour atténuer les symptômes parkinsoniens peuvent avoir des effets semblables sur la pensée et le comportement. Ce mode de pensée et de comportement anormal peut être constitué d’une ou plusieurs manifestations: idéations paranoïaques, délires, hallucinations, confusion, désorientation, agressivité, agitation et délirium.

Troubles du contrôle des impulsions

Des troubles du contrôle des impulsions incluant des comportements compulsifs tels que le jeu pathologique, une intensification de la libido, les dépenses ou achats compulsifs, une frénésie alimentaire ou un appétit compulsif, le punding et/ou d’autres pulsions intenses ont été rapportés chez les patients atteints de la maladie de Parkinson traités par des agonistes dopaminergiques, dont MOVAPO. Comme ces comportements ne sont pas nécessairement perçus comme anormaux, il est important que le médecin s’enquière de leur apparition auprès des patients et de leurs aidants. Si le patient développe de telles pulsions pendant le traitement avec MOVAPO, il faut envisager de réduire la dose ou de cesser le traitement.

La littérature médicale et les rapports de post-commercialisation font état d’un comportement de dépendance très rare lié au traitement dopaminergique substitutif, caractérisé par l’utilisation chez les patients de doses supérieures de chlorhydrate d’apomorphine ou de levodopa aux doses nécessaires pour obtenir la maîtrise des symptômes moteurs. Parce que les patients pourraient ne pas identifier ces comportements comme anormaux, le médecin devrait demander spécifiquement aux patients et aux aidants d’identifier tout nouveau comportement. En présence de tels symptômes, il est recommandé de réévaluer le traitement.

Fonction sexuelle/reproduction

Priapisme

MOVAPO peut provoquer des érections prolongées douloureuses chez certains patients. Dans les études cliniques, des érections douloureuses ont été rapportées chez 3 des 361 hommes (< 1 %) traités avec MOVAPO; l’un d’entre eux a mis fin à son traitement pour cette raison. Les cas graves de priapisme peuvent nécessiter une chirurgie; aucun des participants des études cliniques n’a toutefois dû subir ce type d’intervention.

Peau

Mélanome

Des études épidémiologiques ont révélé que le risque de développer un mélanome est plus élevé (de 2 à 6 fois environ) chez les patients atteints de la maladie de Parkinson que dans la population générale. Il n’a pas été établi si ce risque plus élevé était attribuable à la maladie de Parkinson ou à d’autres facteurs, tels que les médicaments utilisés pour la traiter.

Pour ces raisons, les patients et le personnel soignant doivent donc surveiller étroitement l’apparition de d’éventuels mélanomes durant le traitement avec MOVAPO (quelle qu’en soit l’indication). Idéalement, des examens fréquents et réguliers de la peaudevraient être effectués par des professionnels qualifiés (p. ex., un dermatologue).

Réactions au point d’injection

Des 550 patients ayant reçu des injections sous-cutanées de MOVAPO durant les études cliniques, 27 % ont signalé des réactions au point d’injection, notamment des ecchymoses (16 %), la formation de granulomes (4 %) et du prurit (2 %). Changer le site d’injection à chaque injection peut réduire les réactions au site d’injection.

Populations particulières

Femmes enceintes : Aucune étude adéquate et bien contrôlée n’a été menée chez les femmes enceintes. MOVAPO s’est révélé tératogène chez le lapin et embryolétal chez le rat lorsqu’administré aux doses cliniquement appropriées (voir TOXICOLOGIE). MOVAPO ne doit être utilisé durant la grossesse que si les avantages potentiels pour la mère justifient les risques pour le fœtus.

L’administration de chlorhydrate d’apomorphine à des femelles durant la gestation et la lactation a induit une augmentation de la mortalité de la progéniture à la plus haute dose testée. Il n’y a eu aucun effet sur les paramètres de développement ou les performances de reproduction chez la progéniture survivante. La dose sans effet toxique sur le développement (1 mg/kg/jour) est moindre que la DMRH calculée en fonction de la surface corporelle en mg/m² (voir TOXICOLOGIE).

Femmes qui allaitent : On ignore si MOVAPO est excrété dans le lait maternel humain. Puisque beaucoup de médicaments sont excrétés dans le lait maternel humain, le risque de préjudices graves chez les nourrissons allaités ne peut être exclu. Par conséquent, l’allaitement n’est pas recommandé au cours d’un traitement avec MOVAPO. La décision d’arrêter l’allaitement ou le médicament devrait prendre en compte le bénéfice d’allaiter le nourrisson et le bénéfice du traitement pour la mère.

Pédiatrie (< 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité de MOVAPO n’ont pas été établies chez les patients âgés de moins de 18 ans. MOVAPO n’est pas recommandé dans cette population.

Gériatrie (> 65 ans) : Durant le développement clinique de MOVAPO, 239 patients étaient âgés de moins de 65 ans tandis que 311 patients avaient 65 ans ou plus. De la confusion et des hallucinations ont été rapportés plus fréquemment chez les patients âgés de 65 ans et plus comparativement aux patients plus jeunes. Des effets indésirables graves (mettant la vie en danger ou des effets nécessitant une hospitalisation et/ou augmentant l’invalidité) étaient plus communs chez les patients de plus 65 ans et plus. Les patients âgés de 65 ans et plus étaient plus susceptibles de tomber (subissant des traumatismes osseux et articulaires), d’avoir des incidents cardiovasculaires, de développer des troubles respiratoires et des incidents gastro-intestinaux. Les patients âgés de 65 ans et plus étaient aussi plus susceptibles d’arrêter le traitement à la suite d’un ou plusieurs de ces effets indésirables.

Insuffisants hépatiques : La prudence est de mise lorsqu’on administre MOVAPO à des patients atteints d’une insuffisance hépatique légère ou modérée en raison de l’élévation de la C_max et de l’ASC chez ces patients (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION; MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations particulières et états pathologiques). Aucune étude n’a été réalisée chez des sujets atteints d’insuffisance hépatique grave. MOVAPO est contre-indiqué chez les patients souffrants d’une insuffisance hépatique grave.

Insuffisants rénaux : La dose initiale de MOVAPO doit être réduite chez les patients atteints d’une insuffisance rénale légère ou modérée en raison de l’élévation de la C_max et de l’ASC (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION; MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations particulières et états pathologiques). Aucune étude n’a été réalisée chez des sujets atteints d’insuffisance rénale grave. MOVAPO est contre-indiqué chez les patients souffrants d’une insuffisance rénale grave.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

MOVAPO a été administré à 550 patients atteints de la maladie de Parkinson à un stade avancé, majoritairement au cours d’études cliniques à traitement ouvert. Un total de 122 patients sur 550 ont reçu de l’apomorphine au cours d’études contrôlées par placebo, dont une majorité de patients recevant une seule injection sous-cutanée de MOVAPO. Un total de 311 patients et de 171 patients ont été traités par MOVAPO pour une durée d’au moins 6 mois et d’au moins 12 mois respectivement. Tous les patients ont reçu de la levodopa comme médication concomitante et 86% des patients ont reçu un agoniste dopaminergique en concomitance. Tous les patients avaient certaines périodes spontanées d’hypomobilité (épisodes « off ») au début de l’étude.

Les effets indésirables les plus communs survenus pendant le traitement avec MOVAPO chez les patients (incidence d’au moins 5% et au moins le double de celle du groupe placebo) étaient les suivants : bâillements, somnolence, sédation, dyskinésie, étourdissements/hypotension orthostatique, rhinorrhée, nausées et/ou vomissements, hallucinations/confusion, œdèmes/enflure des extrémités, sudation accrue, bouffées vasomotrices, pâleur et maux de tête.

Réactions indésirables associées à l’arrêt du traitement.

Sur les 550 patients traités avec MOVAPO, 25 % ont mis fin à leur traitement en raison d’effets indésirables. Les manifestations ayant mené à une interruption de l’étude chez 2 % et plus des patients étaient les nausées (3 %), la dyskinésie (2 %), les étourdissements (2 %), les vomissements (2 %) et la somnolence (2 %).

Le risque d’abandon du traitement était un peu plus élevé chez les patients âgés de ≥ 65 ans (29 % vs 21 %) et les femmes (30 % vs 23 %), mais s’est révélé similaire chez les patients qui prenaient des inhibiteurs de la COMT (25 % vs 26 %) ou des vasodilatateurs (22 % vs 26 %) (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Effets indésirables à un médicament déterminés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique courante et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables associés à un médicament qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des événements indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux.

Fréquence des effets indésirables dans les essais cliniques contrôlés:

Les effets indésirables ont été consignés par les investigateurs selon la terminologie de leur choix. Pour obtenir une estimation significative de la proportion de sujets ayant éprouvé des effets indésirables, les effets semblables ont été regroupés dans des catégories standardisées faisant appel à la terminologie du dictionnaire MedDRA. Les différences au niveau de la conception des études et des durées de traitement empêchent de regrouper tous les effets indésirables observés durant les études controlées par placebo.

Le tableau 1 présente les effets indésirables les plus fréquemment rapportés par les patients atteints de la maladie de Parkinson à un stade avancé, n’ayant jamais reçu d’apomorphine auparavant, ayant participé à un essai clinique randomisé, contrôlé par placebo et à groupes parallèles et ayant été traités sur une période allant jusqu`à 4 semaines (Étude 1). Les doses individuelles de MOVAPO au cours de cette étude variaient de 2 mg à 10 mg et étaient optimisées afin de façon à obtenir une tolérance et une maîtrise des symptômes.

Tableau 1: Effets indésirables survenus pendant le traitement et rapportés par au moins 2 patients traités avec MOVAPO dans l’étude 1 et plus fréquemment avec MOVAPO qu’avec le placebo.

Effets indésirables

Autres effets indésirables survenus pendant le traitement :

Le tableau 2 énumère les effets indésirables survenus durant le traitement chez ≥ 1 % des 550 patients atteints de la maladie de Parkinson à un stade avancé ayant reçu MOVAPO et qui ne sont pas listés dans le tableau 1. Le tableau 2 n’inclut pas les évènements dont la cause médicamenteuse était peu probable, signalés en terme trop imprécis pour être informatifs, ou considérés comme.

Tableau 2 : Fréquence des effets indésirables survenus durant le traitement chez ≥ 1 % des patients traités par MOVAPO lors des études cliniques de phase II/III contrôlées par placebo.

¹Réactions au site d’injection incluent contusions (16%), granulome (4%), prurit, réaction (2% chacun), induration, érythème et douleur (1% chacun) au site d’injection.

Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques (< 1 %)

En plus des effets indésirables survenus durant le traitement au cours des essais cliniques mentionnés ci-haut, les effets indésirables suivants survenus au cours du traitement ont été rapportés durant les essais cliniques conduits avec MOVAPO chez les patients atteints de la maladie de Parkinson à un stade avancé. La liste ne comprend pas les évènements 1) déjà capturés dans les autres tableaux, 2) dont la cause médicamenteuse était peu probable, 3) signalés en terme trop imprécis pour être informatifs, 4) considérés comme n’ayant aucune importance sur le plan clinique.

Troubles sanguins et lymphatiques : anomalie des érythrocytes, trouble leucocytaire.

Troubles cardiaques : extrasystoles ventriculaires, flutter auriculaire, bigéminisme, bradycardie sinusale, tachycardie auriculaire, arrêt sinusal, tachycardie, œdème des membres supérieurs, œdème périphérique, sensation de serrement dans la poitrine.

Troubles oculaires : troubles de la vue, irritation oculaire, blépharospasme, douleur oculaire, photophobie.

Troubles gastro-intestinaux : flatulences, distension abdominale, éructation, haut-le-cœur, bruits gastro-intestinaux anormaux.

Troubles généraux et touchant le point d’administration : réactions au point d’injection (notamment hémorragie, dermatite, œdème, sensation de brûlure, fibrose, irritation, inflammation, nécrose, paresthésie, ulcère et urticaire), diminution de l’effet du médicament.

Troubles hépatobiliaires : hépatomégalie.

Troubles du système immunitaire : déficit immunitaire sélectif en IgA.

Blessure et empoisonnement : toxicité médicamenteuse, surdose.

Examens : allongement de l’intervalle QT à l’électrocardiogramme (ECG), anomalie du segment ST à l’ECG, irrégularité de la fréquence cardiaque, augmentation de la fréquence cardiaque, résultat positif au test de Coombs direct, augmentation du nombre d’éosinophiles, anomalies de l’hématocrite, baisse de la numération leucocytaire, baisse de la numération plaquettaire, élévation du taux de bêta -2-microglobuline, élévation des taux sanguins d’immunoglobulines G et M.

Troubles métaboliques et nutritionnels : anorexie, augmentation de l’appétit, diabète insulinodépendant.

Troubles de l’appareil locomoteur et du tissu conjonctif : douleurs musculosquelettiques, sensation de lourdeur, raideur des articulations.

Tumeurs bénignes et malignes : gammopathie monoclonale de portée inconnue, cancer du sein (femmes).

Troubles du système nerveux : parosmie, aggravation de la migraine, céphalées de tension, troubles cognitifs, troubles de la mémoire, syndrome hyperkinétique, opisthotonos, aggravation des tremblements, signes neurologiques (y compris aggravation de l’ataxie, troubles de la coordination, dysarthrie, perte de conscience, paresthésie orale, syndrome des jambes sans repos, stupeur).

Troubles psychiatriques : hallucinations auditives, aggravation des hallucinations, lenteur d’esprit, impulsivité, aggravation de la confusion, délire, troubles anxieux (y compris nervosité, aggravation de l’agitation, crise de panique), agressivité, irritabilité, troubles psychotiques (y compris aggravation de la psychose, trouble psychotique), troubles de l’humeur (y compris sautes d’humeur, euphorie, trouble de l’humeur), impatience, apathie, changements de comportement (irritabilité, agressivité), troubles sexuels (augmentation de la libido, anorgasmie, diminution de la libido), perte de la mémoire à court terme.

Troubles rénaux et urinaires : rétention liquidienne.

Troubles de l’appareil reproducteur et des seins : impuissance, priapisme.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : oppression thoracique, rhinite, congestion des sinus, spasme oropharyngé, éternuements, hyperventilation.

Troubles de la peau et du tissu sous-cutané : érythème, prurit, purpura, œdème du visage, urticaire, décoloration de la peau, ulcère et nodule cutanés.

Troubles vasculaires : froideur des extrémités.

Effets indésirables observés après la mise en marché

Les effets indésirables suivants ont été signalés depuis la mise en marché de l’apomorphine. Étant donné que ces effets sont signalés sur une base volontaire par une population dont la taille est incertaine, il n’est pas toujours possible d’estimer avec précision leur fréquence ou d’établir un lien de causalité avec l’exposition au médicament.

Hématologique : Anémie hémolytique nécessitant une hospitalisation (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hématologique Anémie hémolytique).

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicament-médicament

Carbidopa et lévodopa

Les propriétés pharmacocinétiques de la lévodopa n’ont pas été modifiées suite à l’administration concomitante de chlorhydrate d’apomorphine et de lévodopa par voie sous-cutanée. Cependant, des différences significatives quant à la réponse motrice ont été mises en évidence. Ainsi, la concentration seuil de lévodopa nécessaire à l’amélioration de la réponse motrice s’est révélée considérablement réduite, ce qui a conduit à une augmentation de la durée de l’effet sans modifier la réponse maximale à la lévodopa.

Antagonistes des récepteurs 5-HT3

Des cas d’hypotension et de perte de conscience ont été associés à l’administration concomitante de MOVAPO et de l’ondansétron; par conséquent, l’emploi concomitant de MOVAPO et de médicaments de la classe des antagonistes des récepteurs 5-HT₃, incluant les antiémétiques (p. ex., l’ondansétron, le granisétron et le palonosétron) est contre-indiqué.

Antihypertenseurs et vasodilatateurs

Une hypotension orthostatique symptomatique peut survenir lorsque le chlorhydrate d’apomorphine est administré conjointement avec des antihypertenseurs ou vasodilatateurs. Il n’y a pas de données disponibles provenant d’études ayant évaluées systématiquement une interaction potentielle entre le chlorhydrate d’apomorphine et les antihypertenseurs ou vasodilatateurs. Par conséquent, MOVAPO est contre-indiqué chez les patients traités avec des antihypertenseurs ou des vasodilatateurs (voir CONTRE-INDICATIONS; MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire).

Les effets indésirables suivants ont été observés au cours des études cliniques menées chez des patients atteints de la maladie de Parkinson à un stade avancé qui ont reçu MOVAPO et des antihypertenseurs ou des vasodilatateurs (n=94) comparativement à des patients n’ayant pas reçu ces médicaments conjointement avec MOVAPO (n=456): hypotension 10% versus 4%, infarctus du myocarde 3% versus 1%, pneumonie sévère 5% versus 3%, chutes sérieuses 9% versus 3%, traumatismes osseux et articulaires 6% versus 2%. Le mécanisme à l’origine de la plupart de ces effets indésirables n’est pas connu, mais pourrait être dû à une augmentation de l’hypotension.

Antagonistes dopaminergiques

Comme le chlorhydrate d’apomorphine est un agoniste dopaminergique, son utilisation concomitante avec des antagonistes dopaminergiques, comme les neuroleptiques (phénothiazines, butyrophénones, thioxathènes) ou le métoclopramide, pourrait diminuer l’efficacité de MOVAPO. Les patients souffrant de graves troubles psychotiques traités par des neuroleptiques ne devraient recevoir des agonistes dopaminergiques que si les bienfaits éventuels l’emportent sur les risques.

Autres médicaments éliminés par métabolisme hépatique

Selon les résultats d’une étude in vitro, les enzymes du cytochrome P₄₅₀ interviennent peu dans le métabolisme de l’apomorphine. Les études in vitro ont également montré que les interactions médicamenteuses sont peu probables du fait que le chlorhydrate d’apomorphine agit comme un substrat, un inhibiteur ou un inducteur des enzymes du cytochrome P₄₅₀.

Alcool

Les effets sédatifs et hypotenseurs de MOVAPO pourraient être potentialisés par l’alcool. Les patients devraient éviter de consommer de l’alcool quand ils sont traités avec MOVAPO (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Général).

Sédatifs

Le chlorhydrate d’apomorphine provoque de la somnolence (voir EFFETS INDÉSIRABLES). Il faut mettre en garde les patients contre les effets additifs possibles des sédatifs ou d’autres dépresseurs du système nerveux central (benzodiazépines, antipsychotiques, antidépresseurs) administrés avec MOVAPO.

Médicaments qui allongent l’intervalle QT /QTc

On doit user de prudence lorsqu’on prescrit MOVAPO en concomitance avec des médicaments qui allongent l’intervalle QT/QTc (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire).

En plus des antiarythmiques de la classe IA et III, d’autres médicaments qui ont été associés à un allongement de l’intervalle QT/QTc et/ou à une torsade de pointes incluent, entre autres, les produits de la liste qui suit. Les classes chimiques/pharmacologiques sont indiquées si certains, mais pas nécessairement la totalité, des membres de la classe ont été mis en cause dans l’allongement de l’intervalle QT/QTc ou la torsade de pointes :

Antiarythmiques de la classe 1C (p. ex. flécaïnide, propafénone); antipsychotiques (p. ex. chlorpromazine, halopéridol); antidépresseurs (p. ex. fluoxétine, antidépresseurs tricycliques/tétracycliques tels que l’amitriptyline, l’imipramine, la maprotiline); opioïdes (p. ex. méthadone); antibiotiques macrolides et analogues (p. ex. érythromycine, clarithromycine, tacrolimus); antibiotiques de la famille des quinolones (p. ex. ciprofloxacine); antipaludéens (p. ex. quinine, chloroquine); antifongiques azolés (p. ex. kétoconazole); dompéridone, antagonistes des récepteurs 5-HT₃ (p. ex. ondansétron); inhibiteurs de la tyrosine kinase (p. ex. sunitinib); Inhibiteurs de l’histone déacétylase (p. ex. vorinostat); agonistes des récepteurs β2-adrénergiques (p. ex. salmétérol). Des sources d’information actuelles devraient être consultées pour connaitre les médicaments nouvellement approuvés qui ont le potentiel de prolonger l’intervalle QT/QTc de même que pour les médicaments plus anciens pour lesquels cet effet a récemment été etabli.

Interactions médicament-aliment

Aucune interaction avec des aliments n’a été établie.

Interactions médicament-plante médicinale

Aucune interaction avec des produits à base de plantes médicinales n’a été établie.

Interactions du médicament sur les essais de laboratoire

Aucune interaction avec les résultats des examens de laboratoire n’a été établie.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

MOVAPO est indiqué pour le traitement aigu et intermittent de l’hypomobilité, les périodes « off » par injection sous-cutanée uniquement. L’administration de MOVAPO par infusion sous-cutanée continue n’a pas été étudiée.

MOVAPO ne doit pas être administré par voie intraveineuse (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Général).

L’établissement de la dose initiale et l’ajustement posologique doivent être effectués par un professionnel de la santé. La pression artérielle et la fréquence cardiaque doivent être mesurées en position allongée et debout avant et après l’administration de la dose. L’injection de MOVAPO peut être faite par un aidant ou par le patient lui-même si le professionnel de la santé le juge approprier. Rappeler aux patients qu’ils doivent suivre le mode d’emploi qui figure sur le feuillet de renseignements pour les patients sur les médicaments. La dose prescrite de MOVAPO doit toujours être exprimée en millilitres (mL) pour éviter toute confusion.

Avant l’administration, il convient d’examiner la solution MOVAPO afin d’y déceler toute particule ou décoloration. La solution ne doit pas être utilisée si elle est décolorée (elle doit être incolore) ou trouble, ou si elle contient des particules étrangères. Il est important de faire une rotation des zones d’injections afin de réduire le risque de réactions cutanées au point d’injection et d’utiliser une technique aseptique appropriée.

Le traitement avec MOVAPO devrait être initié avec l’utilisation concomitante d’un antiémétique. L’emploi de l’antiémétique devra débuter au moins 2 jours avant la prise de la première dose de MOVAPO. La dose et la durée d’utilisation de l’antiémétique devrait être conforme aux recommandations posologiques de l’antiémétique et son besoin devrait être réévalué régulièrement. Des cas d’hypotensions marquées et de pertes de consciences ont été rapportés lorsque le chlorhydrate d’apomorphine était administré avec de l’ondansétron; l’utilisation concomitante du chlorhydrate d’apomorphine avec des médicaments de la classe des antagonistes des récepteurs 5-HT₃, incluant les antiémétiques (p. ex., l’ondansétron, le granisétron et le palonosétron) est contre-indiquée (voir MISES EN GARDES ET PRÉCAUTIONS; INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Posologie recommandée et ajustement posologique

La dose initiale recommandée de MOVAPO est de 0,2 ml (2 mg). Ajuster la dose en fonction de l’efficacité et de la tolérance, jusqu’à un maximum recommandé de 0.6 mL (6 mg).

Au cours des essais cliniques contrôlés, des doses supérieures à 0,6 mL (6 mg) n’ont pas mené à une efficacité supérieure; Par conséquent, l’administration de doses individuelles supérieures à 0,6 mL (6 mg) n’est pas recommandée. Les doses les plus fréquemment administrées lors des études cliniques s’étendaient de 0,2 mL (2 mg) à 0,4 mL (4 mg). La fréquence moyenne d’administration était de 3 fois par jour, avec une majorité de patients utilisant ≤ 3 injections par jour. L’expérience est limitée quant à l’emploi de doses uniques supérieures à 0,6 mL (6 mg), à une fréquence d’administration de plus de 5 fois par jour et à l’utilisation de doses quotidiennes totales dépassant 2 mL (20 mg). La dose quotidienne totale ne devrait pas dépasser 2 mL (20 mg).

Commencer le dosage quand les patients sont dans un état « off ». La dose initiale devrait être une dose d’essai de 0,2 mL (2 mg) instaurée dans un cadre médical où le personnel médical peut surveiller étroitement la pression artérielle et le pouls. La pression artérielle mesurée en position assise et debout et le pouls doivent être examinés avant l’administration de la dose puis 20 minutes, 40 minutes et 60 minutes après l’administration de la dose (et au-delà de 60 minutes s’il existe une hypotension significative après la 60^ème minute). Les patients qui présentent une hypotension orthostatique d’importance clinique en réponse à la dose d’essai ne doivent pas être considérés comme des candidats pour le traitement avec MOVAPO.

Si le patient tolère la dose de 0,2 mL (2 mg) et y répond adéquatement, la dose de départ devrait être de 0,2 mL (2 mg), administrée au besoin pour traiter les épisodes « off » récurrents. Si nécessaire, la dose peut être augmentée par palier de 0,1 mL (1 mg) tous les 2 ou 3 jours en consultation externe.

Le principe directeur pour l’établissement des doses subséquentes (décrit en détails ci-dessous) consiste à déterminer les besoins du patient et si celui-ci peut tolérer une dose d’essai plus élevée, soit de 0,3 mL ou 0,4 mL (3 mg ou 4 mg, respectivement), administrée sous étroite surveillance médicale. Un essai de dosage chez le patient externe (évaluant régulièrement l’efficacité et la tolérance) peut suivre en utilisant une dose de 0,1 ml (1 mg) plus faible que la dose d’essai tolérée.

Si le patient tolère la dose d’essai de 0,2 mL (2 mg), mais n’y répond pas adéquatement, une dose de 0,4 mL (4 mg) peut être injectée sous surveillance médicale, au minimum 2 heures après la dose d’essai initiale, à la prochaine période « off » observée. Si le patient tolère et répond à la dose d’essai de 0,4 mL (4 mg), la dose initiale d’entretien devrait être de 0,3 mL (3 mg) administrée au besoin pour traiter les épisodes « off » récurrents en consultation externe. Si nécessaire, la dose peut être augmentée par palier de 0,1 mL (1 mg) tous les 2 ou 3 jours en consultation externe.

Si le patient ne tolère pas la dose d’essai de 0,4 mL (4 mg), une dose de 0,3 mL (3 mg) pourrait être administrée durant un épisode « off » différent sous supervision médicale, au minimum 2 heures après la dose précédente. Si le patient tolère la dose de 0,3 mL (3 mg), la dose initiale d’entretien devrait être de 0,2 mL (2 mg) administrée au besoin pour traiter les épisodes « off » existants. Si nécessaire, et si la dose de 0,2 mL (2 mg) est tolérée, la dose peut être augmentée à 0,3 mL (3 mg) après quelques jours. Chez ce type de patient, la dose ne devra pas être augmentée à 0,4 mL (4 mg) en consultation externe.

Réadministration et interruption du traitement

Si l’administration d’une dose unique de MOVAPO se révèle inefficace pour traiter une période « off », une deuxième dose ne doit pas être administrée durant cet épisode. L’efficacité et l’innocuité de l’administration d’une deuxième dose au cours d’un même épisode « off » n’ont pas été étudiées systématiquement. Il ne faut pas administrer une autre dose de MOVAPO dans les deux heures suivant la dose précédente.

Si le traitement est interrompu pendant plus d’une semaine, celui-ci devra être recommencé à la dose de 0,2 mL (2 mg) et devra être réajusté progressivement en fonction de l’efficacité et de la tolérance.

Administration

L’administration sous-cutanée doit être pratiquée uniquement dans des conditions aseptiques dans la partie supérieure des bras, des cuisses ou de l’abdomen. Il faut alterner les points d’injections. Des précautions doivent être prises afin d’éviter d’injecter dans un vaisseau sanguin.

Une ampoule ou un stylo injecteur vide ne doit jamais être réutilisé(e) et doit être jeté(e) de façon sécuritaire.

Ampoules MOVAPO

Une ampoule ne doit pas être réutilisée le jour suivant son ouverture et devrait être jetée.

Stylos injecteurs MOVAPO

Chaque nouveau stylo injecteur MOVAPO peut être utilisé pendant une période maximale de 48 heures s’il est conservé à température ambiante.

Populations particulières

Patient atteints d’insuffisance rénale : Chez les patients souffrant d’une insuffisance rénale légère ou modérée, la dose d’essai, puis la dose de départ doivent être réduites à 0,1 mL (1 mg). MOVAPO est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisante rénale sévère (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations particulières).

Patient atteints d’insuffisance hépatique : Surveillez étroitement les patients atteints d’insuffisance hépatique légère ou modérée. MOVAPO est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisante hépatique sévère (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations particulières).

SURDOSAGE

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

Un homme de 62 ans s’est accidentellement injecté une dose de 25 mg de MOVAPO par voie sous-cutanée. Trois minutes après l’injection, il s’est senti nauséeux et a perdu connaissance pendant 20 minutes. Après être revenu à lui, le patient affichait une fréquence cardiaque de 40 battements par minute et une tension artérielle de 90/50 en position allongée. Il s’est rétabli complètement en moins de 1 heure.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Le chlorhydrate d’apomorphine est un puissant agoniste des récepteurs dopaminergiques D₁-D₂ de type non ergoline, relativement moins sélectif pour les récepteurs dopaminergiques D₁, D₂, D₃, D₄ et D₅. Le mode d’action précis de MOVAPO dans le traitement de la maladie de Parkinson n’est pas connu, bien qu’il semble résulter d’une stimulation des récepteurs postsynaptiques de type D₂ dans le putamen et le noyau caudé du cerveau.

Pharmacodynamie

Allongement de l’intervalle QTc :

Les effets du chlorhydrate d’apomorphine sur l’intervalle QTc n’ont pas été évalués au cours d’une étude rigoureuse sur l’intervalle QTc.

Dans une étude contrôlée par placebo conduite chez 56 patients atteints de la maladie de Parkinson à un stade avancé recevant des doses uniques croissantes de MOVAPO allant de 2 à 10 mg, la différence moyenne enregistrée pour l’intervalle QTc (mesuré par un moniteur Holter) avec MOVAPO par rapport au placebo était de 0 ms à la dose de 4 mg, de 1 ms à la dose de 6 mg et de 7 ms à la dose de 8 mg. Le nombre de patients ayant reçu une dose de 10 mg était trop faible pour permettre de caractériser adéquatement la variation de l’intervalle QTc à cette dose.

Au cours d’une étude contrôlée au cours de laquelle 62 patients atteints de la maladie de Parkinson à un stade avancé ont reçu un placebo ou une dose unique de MOVAPO (dose moyenne de 5,2 mg; variant de 2 à 10 mg), la différence moyenne observée entre MOVAPO et le placebo au niveau de l’intervalle QTc était d’environ 3 ms après 20 minutes et 90 minutes. Selon l’information recueillie de l’ensemble de la base de données, 2 patients (1 à 2 mg et 6 mg; 1 à 6 mg) ont présenté un allongement marqué de l’intervalle QTc (> 60 ms par rapport à la mesure obtenue avant l’administration de la dose) et ont rapidement atteint une valeur supérieure à 500 ms après l’administration de la dose.

Les résultats de ces études suggèrent que des doses de 6 mg ou moins pourraient être associées à des allongements minimes de l’intervalle QTc; cependant, trop peu de patients ont été traités avec des doses supérieures à 6 mg pour permettre de caractériser correctement l’ampleur des changements à ces doses. Les risques et avantages du traitement avec MOVAPO devraient être considérés avant l’initiation du traitement chez des patients présentant des facteurs de risques pour l’allongement QTc.

Baisses de la pression artérielle :

Dans une étude clinique incluant 56 patients naïfs à l’apomorphine et atteints de la maladie de Parkinson à un stade avancé, soumis à un ajustement de dose allant de 2 mg à 10 mg, la pression artérielle a été mesurée avant l’administration puis 20, 40 et 90 minutes après l’administration de la dose. On a observé des diminutions moyennes de la pression artérielle systolique proportionnelles à la dose allant de 5 mmHg après l’administration d’une dose de 2 mg à 16 mmHg après l’administration d’une dose de 10 mg. Les baisses moyennes de la pression artérielle diastolique proportionnelles à la dose variaient entre 3 mmHg pour une dose MOVAPO de 2 mg et 8 mmHg pour une dose de MOVAPO 10 mg. Les plus grandes diminutions ont été observées avec des doses de 6 mg ou plus. Ces variations ont été observées 20 minutes après l’administration de la dose et ont atteint leur maximum 20 à 40 minutes après celle-ci. Dans une proportion plus faible, mais tout de même notable, les baisses de pression artérielle ont persisté jusqu’à 90 minutes au moins après l’administration de la dose.

Pharmacocinétique

Absorption : Le chlorhydrate d’apomorphine est une molécule lipophile rapidement absorbée (délai de 10 à 60 minutes pour atteindre la concentration maximale) après son administration sous-cutanée dans la paroi abdominale. Après une administration sous-cutanée, la biodisponibilité du chlorhydrate d’apomorphine semble être équivalente à celle observée après une administration intraveineuse. Le chlorhydrate d’apomorphine présente une pharmacocinétique linéaire pour des doses allant de 2 à 8 mg après une injection sous-cutanée unique dans la paroi abdominale chez des patients atteints de la maladie de Parkinson idiopathique.

Distribution : Le rapport entre les concentrations plasmatique et sanguine totales de chlorhydrate d’apomorphine est égal à 1. La valeur moyenne (plage) du volume de distribution apparent était de 218 L (de 123 à 404 L). Les concentrations maximales dans le liquide céphalorachidien (LCR) sont inférieures à 10 % des concentrations plasmatiques maximales et sont atteintes de 10 à 20 minutes plus tard.

Métabolisme et excrétion: La clairance apparente moyenne (plage) du chlorhydrate d’apomorphine est de 223 L/h (de 125 à 401 L/h) et sa demi-vie d’élimination terminale moyenne d’environ 40 minutes (plage de 30 à 60 minutes). Les voies métaboliques du chlorhydrate d’apomorphine chez l’humain ne sont pas connues. Les voies métaboliques potentielles comprennent la sulfatation, la N-déméthylation, la glucuronidation et l’oxydation. Interactions avec la COMT : Une interaction pharmacocinétique entre le chlorhydrate d’apomorphine et les inhibiteurs de la catéchol-O-méthyltransférase (COMT) ou des médicaments métabolisés par cette voie est peu probable puisque le chlorhydrate d’apomorphine ne semble pas être lui-même métabolisé par la COMT.

Populations particulières et états pathologiques

La clairance de MOVAPO ne semble pas liée à l’âge, au sexe ou au poids du patient, ni à la durée de la maladie de Parkinson, à la dose de lévodopa administrée ou à la durée du traitement.

Pédiatrie : Les propriétés pharmacocinétiques n’ont pas été établies chez les sujets âgés de moins de 18 ans.

Gériatrie : Les propriétés pharmacocinétiques n’ont pas été établies chez les personnes âgées.

Insuffisance hépatique : Dans le cadre d’une étude visant à comparer des sujets atteints d’insuffisance hépatique (atteinte modérée selon la classification de Child-Pugh) à des volontaires sains, les valeurs de l’ASC_0-∞ et de la C_max ont augmenté d’environ 10 % et 25 %, respectivement, après l’administration d’une dose unique de MOVAPO par voie sous-cutanée dans la paroi abdominale. Les patients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée devraient être surveillés étroitement. Aucune étude n’a été réalisée chez des sujets atteints d’insuffisance hépatique grave; MOVAPO est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance hépatique grave (voir CONTRE-INDICATIONS; MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières).

Insuffisance rénale : Dans le cadre d’une étude visant à comparer des sujets atteints d’insuffisance rénale (atteinte modérée définie selon la clairance estimée de la créatinine) à des volontaires sains, les valeurs de l’ASC_0-∞ et de la C_max ont augmenté d’environ 16 % et 50 % respectivement, après l’administration d’une dose unique de MOVAPO par voie sous-cutanée dans la paroi abdominale. Le délai moyen pour atteindre la concentration maximale et la demi-vie terminale moyenne de MOVAPO n’était pas affecté par la fonction rénale de ces sujets. La dose initiale de MOVAPO doit être réduite chez les patients atteints d’une insuffisance rénale légère ou modérée. Aucune étude n’a été réalisée chez des sujets atteints d’insuffisance rénale grave; MOVAPO est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave (voir CONTRE-INDICATIONS; MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières; POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Ampoules MOVAPO

Ampoules intactes :

Les ampoules qui n’ont pas été ouvertes doivent être conservées à une température de 25 ^oC; des écarts sont permis entre 15 ^oC à 30 ^oC. Conserver les ampoules qui n’ont pas été ouvertes dans leur boîte pour les protéger de la lumière.

Ampoules ouvertes :

Une ampoule ne doit pas être réutilisée le jour suivant son ouverture et toute portion inutilisée doit être jetée.

Stylos injecteurs MOVAPO

Stylos injecteurs intacts :

Les stylos injecteurs qui n’ont pas été ouverts doivent être conservés à une température de 25 ^oC; des écarts sont permis entre 15 ^oC à 30 ^oC. Conserver les stylos injecteurs intacts dans leur boîte pour les protéger de la lumière.

Stylos injecteurs ouverts (en cours d’utilisation) :

Un stylo jetable ouvert en cours d’utilisation peut être conservé à température ambiante pour une durée maximale de 48 heures (entre 15 ^oC à 30 ^oC). Un stylo ouvert ne peut pas être réutilisé après ce délai. Un nouveau stylo devra être utilisé après 48 heures. S’il reste du chlorhydrate d’apomorphine dans un stylo après 48 heures, jetez-le.

Garder hors de la portée et de la vue des enfants.

INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

MOVAPO ne doit être administré que si la solution est limpide et incolore. MOVAPO ne doit pas être utilisé si la solution est trouble, verdâtre, ou si elle contient des particules. Examiner la solution à l’œil nu avant l’administration (voir la section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Administration). Se reporter également à la PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LES PATIENTS SUR LES MÉDICAMENTS.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Les ampoules et les stylos injecteurs multi doses jetables contiennent une solution stérile de chlorhydrate d’apomorphine, sans agent de conservation, pour une administration par injection sous-cutanée.

Chaque millilitre de MOVAPO renferme 10 mg de chlorhydrate d’apomorphine. Les ampoules MOVAPO renferment les excipients suivants : métabisulfite de sodium (E223) et eau pour injection. Les stylos injecteurs MOVAPO renferment du bisulfite de sodium (E222) et de l’eau pour injection.

MOVAPO peut également contenir de l’acide chlorhydrique et de l’hydroxyde de sodium pour ajuster le pH.

MOVAPO (chlorhydrate d’apomorphine à 10 mg/mL) est offert dans les formats suivants :

• Ampoule de 2 mL, boîte de 5
• Stylo injecteur (multi dose pré-rempli) jetable de 3 mL, boîte de 1
• Stylo injecteur (multi dose pré-rempli) jetable de 3 mL, boîte de 5
• Stylo injecteur (multi dose pré-rempli) jetable de 3 mL, boîte de 10

Les formats et présentations ne sont pas nécessairement tous commercialisés.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination commune : chlorhydrate d’apomorphine

Nom chimique : chlorhydrate hémihydrate de 6aβ-aporphine-10,11-diol

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₁₇H₁₇NO₂ • HCl • 1/2H₂O et 312,79

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : petits cristaux brillants blancs ou d’un blanc grisâtre ou poudre blanche soluble dans l’eau à 80 ^oC

ESSAIS CLINIQUES

Données démographiques et méthodologie des essais

L’efficacité de MOVAPO dans le traitement symptomatique aigu des épisodes récurrents d’hypomobilité, les phases « off » (épuisement de l’effet thérapeutique en fin de dose et épisodes « on-off » imprévisibles) associés à la maladie de Parkinson à un stade avancé, a été établie dans le cadre de trois études randomisées contrôlées. Au début de ces études, les patients admis souffraient de la maladie depuis en moyenne 11 ans. Tous les participants recevaient de la lévodopa au départ; 86 % recevaient également un agoniste dopaminergique à prise orale, 31 % un inhibiteur de la catéchol-O-méthyltransférase (COMT) et 10 % un inhibiteur de la monoamine-oxydase (MAO) de type B. Les patients souffrant d’une forme atypique de la maladie de Parkinson, de psychose, de démence, d’hypotension ou traités par des antagonistes dopaminergiques ont été exclus de toutes les études.

L’étude 1 a été menée chez des patients n’ayant jamais été exposés à MOVAPO (MOVAPO-naïfs); les études 2 et 3 ont été menées chez des patients traités avec MOVAPO depuis au moins 3 mois au moment de leur admission. Presque tous les patients non exposés préalablement à MOVAPO ont commencé à prendre un antiémétique 3 jour avant la prise de MOVAPO; 50 % d’entre eux ont pu arrêter la prise concomitante de l’antiémétique, en moyenne 2 mois après l’initiation du traitement avec MOVAPO.

Dans chaque étude, le paramètre d’évaluation principal était la variation du score initial de Partie III de l’échelle UDPRS (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale) 20 minutes après l’administration de médicament. La Partie III de l’échelle UPDRS comprend 14 éléments permettant d’évaluer la gravité des principaux symptômes moteurs (p. ex., tremblements, rigidité, bradykinésie, instabilité posturale, etc.) chez les patients atteints de la maladie de Parkinson.

Étude 1 :

L’étude 1 consistait en un essai randomisé, contrôlé par placebo, à double insu et groupes parallèles mené auprès de 29 patients atteints de la maladie de Parkinson à un stade avancé qui présentaient des périodes « off » d’une durée d’au moins 2 heures par jour malgré un traitement oral optimisé par la lévodopa et un agoniste dopaminergique. Dans le cabinet médical, une hypomobilité était induite suite à la suspension, pour toute une nuit, de toute médication orale antiparkinsonienne. Le lendemain matin, les patients (dans un état d’hypomobilité) étaient répartis aléatoirement dans une proportion de 2:1 pour recevoir soit 2 mg de MOVAPO ou du placebo administré par voie sous-cutanée. Chaque patient recevait par la suite, dans délai minimum de 2 heures après la première dose, des doses répétées jusqu’à l’observation d’une réponse thérapeutique (définie comme la réponse à l’UDPRS comparable à celle que le patient obtenait avec sa dose habituelle de lévodopa) ou jusqu’à ce qu’un total de 10 mg de MOVAPO ou qu’un volume équivalent du placebo ait été administré. À chaque nouvelle injection, la dose du médicament à l’étude était augmentée par paliers de 2 mg jusqu’à 4 mg, 6 mg, 8 mg ou 10 mg de MOVAPO ou un volume équivalent du placebo.

Après environ 20 minutes, 18 des 20 patients traités par MOVAPO ont obtenu une réponse thérapeutique. La dose moyenne de MOVAPO était de 5,4 mg (3 patients ont reçu une dose 2 mg, 7 patients une dose de 4 mg, 5 patients une dose de 6 mg, 3 patients une dose de 8 mg et 2 patients une dose de 10 mg). En revanche, aucun des 9 patients assignés au groupe placebo n’a obtenu de réponse thérapeutique. La variation moyenne du score relatif à la motricité (Partie III) sur l’échelle UPDRS entre le début et la fin du traitement s’est révélée statistiquement significative pour le groupe MOVAPO (à la dose la plus élevée) comparativement au groupe placebo (voir le tableau 3 ci-dessous).

Tableau 3 : Variation moyenne du score relatif à la motricité sur l’échelle UPDRS entre le début et la fin du traitement dans la population « en intention de traiter » lors de l’étude 1

* p < 0,0001 pour MOVAPO par rapport au placebo

Les patients ont par la suite continué à recevoir le traitement à l’étude (MOVAPO ou placebo) pour traiter au besoin les épisodes « off » durant 4 semaines en consultation externe. Durant cette phase ambulatoire de l’étude, les carnets des patients ont été utilisés pour documenter les épisodes « off » et « on » quotidiens survenant 2 jours avant et 2 jours après chaque visite programmée. Au début, la durée moyenne quotidienne des périodes « off » était de 5,86 heures pour le groupe MOVAPO et de 6,5 heures pour le groupe placebo; les patients dans les 2 groupes avaient, en moyenne, une période « off » de 3,5 heures par jour. En conditions ambulatoires, en moyenne, 95% des épisodes « off » traités ont été supprimés suite à l’administration de MOVAPO comparativement à 23% suite à l’administration du placebo. Dans le groupe MOVAPO, la durée quotidienne des épisodes « off » a été réduite en moyenne de 1,7 heure comparativement à aucune réduction dans le groupe placebo. Les changements moyens quotidiens des épisodes « on » n’ont pas pu être estimés précisément à partir des données disponibles dans les carnets des patients.

Étude 2 :

L’étude 2 consistait en un essai contrôlé par placebo, avec répartition aléatoire et permutations mené auprès de 17 patients atteints de la maladie de Parkinson à un stade avancé et traités par MOVAPO depuis au moins 3 mois avant leur entrée dans l’étude. Les patients ont reçu les doses matinales habituelles de leurs traitements antiparkinsoniens, puis ont été suivis jusqu’à la survenue d’une hypomobilité. À ce moment, une dose unique de MOVAPO (à leur dose d’entretien habituelle, entre 2 mg et 10 mg) ou du placebo était administrée par voie sous-cutanée à des jours différents, selon un ordre aléatoire. Le score relatif à la motricité (Partie III) sur l’échelle UPDRS était évalué au fil du temps. La dose moyenne de MOVAPO était de 4 mg (2 patients ont reçu une dose de 2 mg, 9 patients une dose de 3 mg, 2 patients une dose de 4 mg, et 1 patient une dose de 4.5 mg, 5 mg, 8 mg et de 10 mg chacun). La variation moyenne du score relatif de la motricité (Partie III) sur l’échelle UPDRS entre le début et la fin du traitement s’est révélée statistiquement significative pour le groupe MOVAPO comparativement au groupe placebo comme le montre le tableau 4 ci-dessous :

Tableau 4 : Variation moyenne du score relatif à la motricité sur l’échelle UPDRS entre le début et la fin du traitement dans la population « en intention de traiter » lors de l’étude 2

* p < 0,0001 pour MOVAPO par rapport au placebo

Étude 3

L’étude 3 a été réalisée avec répartition aléatoire, à double-insu, contrôlée par placebo et à groupes parallèles auprès de 62 patients atteints de la maladie de Parkinson à un stade avancé (MOVAPO : 35; placebo : 27) qui recevaient MOVAPO depuis au moins 3 mois pour un traitement intermittent d’épisodes « off ». Les patients ont été répartis au hasard pour recevoir l’un des 4 traitements suivants :

1. 1) MOVAPO à la dose d’entretien habituelle (dose moyenne de 4,6 mg),
2. 2) un placebo à un volume correspondant à celui de la dose habituelle de MOVAPO,
3. 3) MOVAPO à la dose d’entretien habituelle + 2 mg (0,2 mL) (dose moyenne de 5,8 mg), ou
4. 4)

   un placebo à un volume correspondant à celui de la dose habituelle de MOVAPO +

   0,2 mL.

Les patients ont reçu les doses matinales habituelles de leurs traitements antiparkinsoniens, puis ont été suivis jusqu’à la survenue d’une hypomobilité. On leur a alors administré l’un des traitements établis de façon aléatoire. Les doses de MOVAPO variaient de 2 à 10 mg. La variation moyenne du score relatif à la motricité (Partie III) sur l’échelle UPDRS observée 20 minutes après l’administration de la dose s’est révélée statistiquement significative pour le groupe qui recevait MOVAPO comparativement au groupe placebo (tableau 5). La figure 1 montre la variation moyenne du score au fil du temps après l’administration MOVAPO (données regroupées) et du placebo (données regroupées).

Tableau 5 : Variation moyenne du score relatif à la motricité sur l’échelle UPDRS entre le début et la fin du traitement dans la population « en intention de traiter » lors de l’étude 3

* p < 0,0001 pour MOVAPO par rapport au placebo

Figure 1 : Variation moyenne du score relatif à la motricité sur l’échelle UPDRS entre le début et la fin du traitement chez les patients ayant reçu MOVAPO (données regroupées) et le placebo (données regroupées) lors de l’étude 3

Dans l’étude 3, la variation moyenne du score initial relatif à la motricité (Partie III) sur l’échelle UPDRS observée 20 minutes après l’administration était de 24 dans le groupe MOVAPO qui a reçu la dose d’entretien habituelle (Groupe 1, dose moyenne de 4,6 mg) et de 25 pour le groupe MOVAPO ayant reçu la dose d’entretien habituelle + 2 mg (Groupe 3, dose moyenne de 5,8 mg). Ce résultat suggère que les patients traités chroniquement à une dose de 4 mg pourraient obtenir peu bénéfice additionnel d’une augmentation de dose de 2 mg. Une augmentation de l’incidence des effets indésirables chez les patients randomisés au groupe MOVAPO recevant de plus fortes doses (Groupe 3) a aussi été observée.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Mode d’action

Le chlorhydrate d’apomorphine est un puissant agoniste des récepteurs dopaminergiques D₁-D₂ de type non ergoline, relativement moins sélectif pour les récepteurs dopaminergiques D₁, D₂, D₃, D₄ et D₅.

Le chlorhydrate d’apomorphine s’est révélé efficace pour améliorer la fonction motrice dans un modèle animal de la maladie de Parkinson. Plus particulièrement, le chlorhydrate d’apomorphine atténue les troubles moteurs provoqués par des lésions de la voie dopaminergique ascendante nigrostriée induites par la neurotoxine 1-méthyl-4*phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine (MPTP) chez les primates.

TOXICOLOGIE

Essais toxicologiques avec des administrations répétées

La toxicité générale a été évaluée chez des rats et des singes cynomolgus avec du chlorhydrate d’apomorphine administré en doses fractionnées sous-cutanées à raison de 4 fois par jour chez les rats et de 6 fois par jour chez les singes. Le comportement stéréotypé induit par l’apomorphine (comportement anormalement répétitif accompagné d’une hyperactivité qui se développe en réponse à la stimulation dopaminergique excessive) était dose-limitant chez les rats et les singes. Les plus fortes doses étaient de 4 mg/kg/jour (approximativement 2 fois la dose maximale recommandée chez l’humain (DMRH), exprimée en mg/m²) sur 4 et 13 semaines et de 3 mg/kg/jour sur 26 semaines chez les rats. Chez les singes, une dose de 3 mg/kg/jour (approximativement 3 fois la DMRH exprimée en mg/m²) a été administrée pendant 13 semaines et cette dose avait été sélectionnée comme la dose la plus forte pour une étude de 39 semaines. En raison de la sévérité des signes cliniques, la dose a été diminuée à 1,5 mg/kg/jour. Une irritation aux points d’injections a été observée chez les rats et les singes traités par le véhicule témoin et l’apomorphine pendant 13 semaines et plus. Des diminutions du poids corporel et du gain pondéral chez les rats étaient attribuées à l’augmentation de leur activité. Une hypertrophie corticosurrénalienne a été observée chez les rats mâles à 0,4, 1,0 et 4,0 mg/kg/jour après 13 semaines de dosage. Des constatations similaires n’ont pas été notées durant l’étude de 26 semaines à 0,3, 1,0 et 3,0 mg/kg/jour. Une baisse significative du poids des testicules reliée à la dose, sans corrélation histologique, a été observée pendant l’étude de 39 semaines chez les singes cynomolgus à 0,3, 1,0 et 1,5 mg/kg/jour. On n’a signalé aucun effet sur le plan de l’hématologie, mais des changements sporadiques des paramètres biochimiques ont été observés. Aucune observation ophtalmique reliée à l’apomorphine n’a été constatée, aussi bien pour les rats que pour les singes.

Carcinogenèse

Des études sur la carcinogénicité du chlorhydrate d’apomorphine, administré en sous-cutané une fois par jour, ont été réalisées chez des rats (0,1 , 0,3 et 0,8 mg/kg/jour) et des rates (0,3 , 0,8 et 2 mg/kg/jour) sur une période de 22 à 23 mois. Une augmentation des tumeurs des cellules de Leydig a été notée chez les mâles à la dose de 0,8 mg/kg/jour, laquelle est inférieure à la DMRH (20 mg) calculée selon la superficie corporelle (mg/m²). La portée de cette observation est discutable étant donné que les mécanismes endocriniens potentiellement impliqués dans l’apparition de ce type de tumeurs chez le rat ne sont pas jugés pertinents chez l’humain. Aucune formation tumorale liée au traitement n’a été notée chez les femelles; la plus forte dose étudiée était comparable à la DMRH exprimée en mg/m². Une atrophie rétinienne a été observée dans tous les groupes traités par l’apomorphine.

Lors d’une étude de carcinogénicité de 26 semaines menée chez des souris transgéniques dépourvues du gène P53, aucun signe potentiel carcinogène n’a été observé à la suite de l’administration sous-cutanée du chlorhydrate d’apomorphine à des doses pouvant atteindre 20 mg/kg/jour (mâles) ou 40 mg/kg/jour (femelles).

Génotoxicité

L’apomorphine s’est révélée mutagène lors du test in vitro de mutation inverse bactérienne (test d’Ames) et lors du test in vitro sur les cellules de lymphome murin à gène tk. L’apomorphine s’est révélée clastogène dans le cadre du test in vitro d’aberration chromosomique mené sur des lymphocytes humains et dans le cadre du test in vitro sur des cellules de lymphomes murin à gène tk. Le test in vivo sur les micronoyaux de la souris s'est révélé négatif pour l’apomorphine.

Toxicité sur la reproduction

Fertilité

Le chlorhydrate d’apomorphine a été administré par voie sous-cutanée à des doses allant jusqu’à 3 mg/kg/jour (environ 1,5 fois la DMRH, calculée selon la superficie corporelle [mg/m²]) à des rats et des rates avant et pendant la période d’accouplement, puis jusqu’au 6^e jour de la gestation chez les femelles. Aucun effet néfaste sur la fertilité ou sur la viabilité précoce des fœtus n’a été mis en évidence. Une baisse significative du poids des testicules a été observée durant une étude de 39 semaines menée chez les singes cynomolgus, et ce, à toutes les doses étudiées; la plus faible dose étudiée était inférieure à la DMRH exprimée en mg/m² (voir TOXICOLOGIE, Essais toxicologiques avec des administrations répétées).

Développememt embryo-fétal

Aucun effet néfaste sur le développement n’a été observé lorsque le chlorhydrate d’apomorphine (0,3 , 1 et 3 mg/kg/jour) a été administré par injection sous-cutanée à des rates gravides tout au long de l’organogenèse; la plus forte dose étudiée (3 mg/kg/jour) correspondait à 1,5 fois la DMRH calculée selon la superficie corporelle en mg/m². L’administration du chlorhydrate d’apomorphine (0.3, 1, and 3 mg/kg/jour) par injection sous-cutanée à des lapines gestantes durant l’organogenèse, a résulté en 1 et 2 fœtus ayant une anomalie cardiaque ou au niveau des grands vaisseaux à des doses de 1 et 3 mg/kg/jour respectivement, comparativement à aucun dans le groupe contrôle à la dose de 0.3 mg/kg/jour.

Développement prénatal et post-natal

Le chlorhydrate d’apomorphine (0.3, 1, et 3 mg/kg/jour), administré (0.3, 1, et 3 mg/kg/jour) par voie sous-cutanée à des femelles durant la gestation et la lactation, a induit une augmentation de la mortalité de la progéniture incluant une perte totale de la portée chez les femelles traitées à une dose de 3 mg/kg/jour. Il n’y a eu aucun effet sur les paramètres de développement ou les performances de reproduction chez la progéniture survivante. La dose sans effet toxicité sur le développement (1 mg/kg/jour) est moindre que la DMRH calculée en fonction de la surface corporelle en mg/m²

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