Mylan-Azithromycin : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

Pour l’administration orale d’azithromycine

MYLAN-AZITHROMYCIN (azithromycine) sont indiqués pour le traitement des infections d’intensité légère à modérée, énumérées ci-dessous, attribuables aux souches sensibles des micro-organismes spécifiés. Les doses recommandées, la durée du traitement et la population de patients concernés diffèrent d’un type d’infection à l’autre (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Comme certaines souches de micro-organismes sont résistantes à l’azithromycine, il convient d’effectuer les cultures et les antibiogrammes appropriés avant le traitement, afin de déterminer le micro-organisme en cause et sa sensibilité à l’azithromycine. On peut toutefois amorcer traitement par MYLAN-AZITHROMYCIN avant de connaître les résultats des épreuves. On modifiera l’antibiothérapie au besoin, en fonction des résultats obtenus.

Chez l’adulte

Pharyngite et amygdalite

La pharyngite et l’amygdalite dues à Streptococcus pyogenes (streptocoque ß-hémolytique du groupe A) chez les patients qui ne tolèrent pas le traitement de première intention.

REMARQUE : La pénicilline est habituellement l’antibiotique de première intention pour le traitement de la pharyngite à Streptococcus pyogenes et la prévention du rhumatisme articulaire aigu. L’azithromycine permet généralement d’éliminer efficacement les souches sensibles de streptocoques de l’oropharynx; on n’a pas encore déterminé toutefois si l’azithromycine peut prévenir le rhumatisme articulaire aigu, une affection consécutive à la pharyngite streptococcique.

Surinfections des bronchopneumopathies chroniques obstructives

Les surinfections des bronchopneumopathies chroniques obstructives dues à Hæmophilus influenzæ, à Moraxella catarrhalis ou à Streptococcus pneumoniæ.

Pneumonie extrahospitalière

Les pneumonies extrahospitalières causées par Streptococcus pneumoniæ, Hæmophilus influenzæ, Mycoplasma pneumoniæ ou Chlamydia pneumoniæ, dans les cas où le traitement par voie orale est approprié.

Il est déconseillé d’administrer de l’azithromycine aux patients souffrant d’une pneumonie chez qui on juge que l’antibiothérapie par voie orale ne convient pas, en raison du caractère modéré ou grave de l’infection ou de la présence de l’un ou l’autre des facteurs de risque suivants : fibrose kystique, infection nosocomiale, bactériémie confirmée ou soupçonnée, affections nécessitant une hospitalisation, âge avancé ou affaiblissement et affections sous-jacentes notables pouvant compromettre la capacité de lutter contre l’infection (notamment, chez les patients immunodéprimés et ceux atteints d’asplénie fonctionnelle).

Infections non compliquées de la peau et de ses annexes

Les infections non compliquées de la peau et de ses annexes causées par Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes ou Streptococcus agalactiæ.

Infections génito-urinaires

L’urétrite et la cervicite à Neisseria gonorrhœæ ou à Chlamydia trachomatis. Les ulcérations génitales attribuables à Hæmophilus ducreyi (chancre mou) chez l’homme. Étant donné que peu de femmes ont participé aux essais cliniques, on n’a pas établi l’efficacité de l’azithromycine pour le traitement du chancre mou chez la femme.

Au moment du diagnostic, il convient d’effectuer des analyses sérologiques pour dépister la présence de syphilis et des cultures bactériennes pour déceler la présence de gonorrhée. Si les résultats confirment la présence de ces infections, il faut administrer l’antibiothérapie appropriée et effectuer des analyses de contrôle.

Prévention des infections disséminées à Mycobacterium avium-intracellulaire (MAI)

L’azithromycine, administrée à une dose hebdomadaire de 1200 mg, seul ou en association avec de la rifabutine à la dose recommandée, est indiqué pour la prévention des infections disséminées à Mycobacterium avium-intracellulaire (MAI) chez les personnes souffrant d’une infection à VIH à un stade avancé (voir ESSAIS CLINIQUES).

Au cours des essais cliniques menés chez l’enfant, on n’a pas pu démontrer l’efficacité et l’innocuité du produit pour les pneumonies à Hæmophilus influenzæ et à Streptococcus pneumoniæ sur le plan bactériologique à cause de la difficulté à obtenir des prélèvements.

Afin de réduire la résistance bactérienne aux médicaments et de maintenir l’efficacité de MYLAN-AZITHROMYCIN et des autres antibactériens, il faut recourir à MYLAN-AZITHROMYCIN et AZITHROMYCIN seulement contre les infections causées par des bactéries dont on sait ou dont on soupçonne fortement qu’elles sont sensibles à ce produit. Lorsque des cultures ou des antibiogrammes ont été réalisés, leurs résultats devraient guider le choix ou l’adaptation du traitement antibiotique. À défaut de tels résultats, les données épidémiologiques et les profils de sensibilité locaux pourraient faciliter le choix empirique du traitement.

CONTRE-INDICATIONS

MYLAN-AZITHROMYCIN sont contre-indiqués chez les patients qui ont des antécédents d’ictère cholostatique ou de dysfonctionnement hépatique lié à l’utilisation d’azithromycine et ceux qui sont hypersensibles à l’azithromycine, à l’érythromycine, à tout antibiotique de la famille des macrolides, dont les kétolides, ou à toute substance entrant dans la composition du produit ou du contenant. Pour obtenir une liste complète, veuillez consulter la rubrique PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

On a rapporté, quoique très peu souvent, des réactions allergiques graves, y compris des cas (rarement mortels) d’œdème angioneurotique, d’anaphylaxie et de réactions dermatologiques, notamment la pustulose exanthématique aiguë généralisée, le syndrome de Stevens-Johnson, le syndrome de Lyell (épidermolyse toxique ou érythrodermie bulleuse avec épidermolyse) et le syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse ou syndrome DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) chez des patients traités par l’azithromycine (voir CONTRE-INDICATIONS). Des réactions allergiques peuvent survenir pendant ou peu après un traitement par l’azithromycine. Malgré un traitement initial efficace des symptômes d’allergie, ces derniers sont réapparus dès l’abandon du traitement symptomatique chez certains patients, même s’ils ne prenaient plus d’azithromycine; leur état a requis de longues périodes de surveillance et un traitement symptomatique. En cas de réaction allergique, on devrait donc interrompre l’administration de l’antibiotique et établir un traitement approprié. Les médecins doivent tenir compte du fait que les symptômes d’allergie peuvent réapparaître lorsqu’on interrompt le traitement symptomatique.

L’emploi d’azithromycine avec d’autres médicaments peut entraîner des interactions médicament-médicament. Veuillez consulter la rubrique INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES pour plus de précisions sur les interactions médicamenteuses possibles ou confirmées.

Étant donné qu’on ne dispose d’aucune donnée sur la biotransformation et la pharmacocinétique de l’azithromycine chez les patients souffrant de dyslipidoses (p. ex., maladies de Tay-Sachs et de Niemann-Pick), on déconseille l’emploi de MYLAN-AZITHROMYCIN chez ces patients.

Il faut éviter d’utiliser en concomitance de l’azithromycine et des dérivés de l’ergot de seigle, car les macrolides peuvent déclencher une intoxication à l’ergot. Une intoxication aiguë à l’ergot caractérisé par des angiospasmes périphériques importants, une ischémie des membres, une dysesthésie et de possibles effets sur le système nerveux central.

Comme lors de tout traitement antibiotique, il est conseillé d’être à l’affût de signes de surinfection due à des micro-organismes non sensibles au médicament, y compris les champignons.

Étant donné que l’enrobage des comprimés MYLAN-AZITHROMYCIN renferme du lactose, l’emploi de ces derniers est déconseillé chez les patients qui sont porteurs d’une maladie héréditaire rare telle qu’une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose-galactose.

Carcinogenèse et mutagenèse

On n’a pas mené d’essais à long terme chez l’animal, afin d’évaluer les effets cancérogènes possibles de l’azithromycine. On n’a observé aucun signe d’activité génotoxique ou mutagène à l’issue des analyses de laboratoire standard (voir TOXICOLOGIE).

Système cardiovasculaire

Durant le traitement par des macrolides, y compris l’azithromycine, il peut survenir un prolongement de la repolarisation cardiaque et de l’intervalle QT qui entraîne un risque d’arythmie cardiaque et de torsades de pointes (voir EFFETS INDÉSIRABLES). Par conséquent, lorsque le médecin prescripteur soupèse les bienfaits et les risques associés au traitement par l’azithromycine, il doit notamment tenir compte du risque d’allongement de l’intervalle QT, allongement qui peut avoir des conséquences mortelles. Les patients qui sont prédisposés aux torsades de pointe sont ceux qui :

• ont des antécédents de torsades de pointes;
• présentent un allongement congénital ou documenté de l’intervalle QT; • reçoivent un traitement par d’autres médicaments connus pour prolonger l’intervalle QT, comme les antiarythmiques de classe IA et de classe III, les antipsychotiques, les antidépresseurs et les fluoroquinolones;
• présentent un déséquilibre électrolytique, particulièrement en présence d’hypokaliémie et d’hypomagnésémie;
• souffrent de bradycardie, d’arythmie cardiaque ou d’insuffisance cardiaque d’importance clinique;
• sont âgés, puisqu’ils risquent d’être plus sensibles aux effets des médicaments sur l’intervalle QT;
• sont exposés à des concentrations plasmatiques d’azithromycine élevées (ceux qui reçoivent de l’azithromycine par voie intraveineuse ou qui présentent une insuffisance hépatobiliaire).

Des manifestations indésirables associées à l’intervalle QT peuvent se produire chez certains patients prenant de l’azithromycine, bien qu’on n’en ait pas signalées au cours des essais cliniques portant sur l’azithromycine. Après la commercialisation du produit, des rapports spontanés ont fait état d’un prolongement de l’intervalle QT et de torsades de pointes (voir EFFETS INDÉSIRABLES – Données postérieures à la commercialisation). On a rapporté entre autres les cas suivants : un prolongement de l’intervalle QT et des torsades de pointes chez un sidéen qui avait reçu de 750 mg à 1 g d’azithromycine par jour; des torsades de pointes suivies d’un infarctus du myocarde après un traitement par l’azithromycine chez un patient ayant des antécédents d’arythmies; un prolongement de l’intervalle QT, qui est revenu à la normale après l’arrêt du traitement, chez un enfant prenant une dose thérapeutique d’azithromycine (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE – Électrophysiologie cardiaque).

Appareil digestif

On a noté une incidence plus importante (8 sujets sur 19) d’effets indésirables touchant l’appareil digestif chez les quelques sujets ayant une filtration glomérulaire (FG) inférieure à 10 mL/min qui ont reçu l’azithromycine.

Infection à Clostridium difficile

On a signalé des cas d’infection à Clostridium difficile à la suite de l’emploi de nombreux antibiotiques, y compris l’azithromycine. Les manifestations peuvent aller de la diarrhée légère à la colite mortelle. Il convient de songer à ce diagnostic en présence de diarrhée ou de symptômes de colite, de colite pseudomembraneuse, de mégacôlon toxique ou en présence d’une perforation du côlon consécutive à l’administration d’un antibiotique. On a observé que cette affection se manifestait dans les 2 mois suivant l’administration des antibiotiques.

Le traitement par un antibiotique peut perturber la flore normale du côlon et favoriser ainsi la prolifération de Clostridium difficile. Clostridium difficile sécrète deux toxines (A et B) qui sont à l’origine de la maladie. L’affection peut être responsable d’une importante morbimortalité. Elle peut être réfractaire au traitement antimicrobien.

Les mesures thérapeutiques appropriées doivent être instaurées si on confirme ou soupçonne une infection à Clostridium difficile. Les formes légères cèdent généralement à l’interruption du traitement antibiotique inactif contre Clostridium difficile. Pour les formes modérées ou graves, diverses mesures peuvent être envisagées : administration de liquides et d’électrolytes, suppléments de protéines, traitement par un antibiotique efficace contre Clostridium difficile. Si la situation clinique l’indique, une évaluation chirurgicale peut être entreprise, car certains cas graves peuvent commander une intervention chirurgicale (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Système hématopoïétique

Une neutropénie marquée (nombre de globules blancs < 1000/mm³) peut nuire à la distribution de l’azithromycine et à son transport au siège de l’infection. Il faut utiliser des antibiotiques dont l’efficacité a été prouvée dans de telles circonstances, conformément aux lignes directrices pour le traitement des patients ayant une neutropénie marquée. L’efficacité et l’innocuité de l’azithromycine n’ont pas été étudiées chez des patients présentant une neutropénie marquée.

Fonction hépatique/biliaire/pancréatique

Le foie étant la principale voie d’élimination de l’azithromycine, la prudence s’impose lorsqu’il s’agit de prescrire des préparations d’azithromycine destinées à la voie orale à des patients présentant une altération de la fonction hépatique. L’azithromycine n’a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Hépatotoxicité

Des cas d’anomalies de la fonction hépatique, d’hépatite, d’ictère cholostatique, de nécrose hépatique et d’insuffisance hépatique ont été signalés, certaines de ces réactions ayant entraîné la mort. On a rapporté de rares cas de nécrose hépatique aiguë ayant nécessité une transplantation hépatique ou ayant causé la mort chez des patients qui suivaient un traitement à l’azithromycine par voie orale. Le traitement par l’azithromycine doit être arrêté immédiatement en présence de signes et de symptômes d’hépatite (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Myasthénie grave

On a signalé une exacerbation des symptômes de myasthénie grave et l’apparition d’un syndrome myasthénique chez des patients sous azithromycine. On ne recommande pas l’emploi de l’azithromycine chez les patients ayant des antécédents avérés de myasthénie grave.

Fonction rénale

On n’a pas déterminé l’innocuité, l’efficacité ni la pharmacocinétique de l’azithromycine en présence de dysfonction rénale. Aucun réglage posologique n’est recommandé pour les patients dont la filtration glomérulaire (FG) se situe entre 10 et 80 mL/min. Par contre, la prudence est de mise chez les patients dont la FG est inférieure à 10 mL/min. Cette précaution découle des résultats d’une étude clinique sur les comprimés d’azithromycine à libération immédiate, au cours de laquelle, chez les patients ayant une FG < 10 mL/min, la moyenne de la Cmax et l’exposition générale à l’azithromycine avaient augmenté considérablement (de 61 % et 35 %, respectivement), tout comme l’incidence d’effets indésirables d’ordre gastro-intestinal (8 des 19 sujets concernés). Chez les patients dont la FG se situait entre 10 et 80 mL/min, la concentration sérique d’azithromycine n’était que légèrement supérieure à celle des patients ayant une fonction rénale normale.

Comme on dispose de peu de données sur l’administration par voie orale de l’azithromycine à des patients dont la FG est inférieure à 10 mL/min, la prudence est de mise lorsqu’on prescrit l’azithromycine à ces patients (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE). Fonction sexuelle/reproduction

Aucune étude comparative rigoureuse n’a été menée à ce sujet chez les humains. Au cours des études de fertilité réalisées chez le rat, on a observé une diminution du taux de gravidité à la suite de l’administration d’azithromycine. On ignore la valeur prédictive de ces données pour l’humain (voir TOXICOLOGIE).

Sensibilité/résistance

Émergence de bactéries résistantes

Prescrire MYLAN-AZITHROMYCIN à un patient en l’absence d’infection bactérienne confirmée ou fortement soupçonnée est peu susceptible de lui être profitable et accroît le risque d’apparition de souches résistantes.

Populations particulières

Femmes enceintes

Aucune étude comparative rigoureuse n’a été menée chez la femme enceinte. Il ne faut administrer l’azithromycine à la femme enceinte que si les bienfaits escomptés pour cette dernière l’emportent sur les risques éventuels pour le fœtus. Durant des essais chez le rat et la souris, où des doses pouvant atteindre 200 mg/kg/jour (modérément toxiques pour la mère) ont été administrées, on a observé des effets chez le rat à la dose de 200 mg/kg/jour, durant les périodes de croissance prénatale (retard de l’ossification) et postnatale (diminution de la viabilité, retard de l’apparition des repères de croissance, différence de performance aux tests d’apprentissage). La dose de 200 mg/kg/jour représente la moitié, chez la souris, et la totalité, chez le rat, de la dose unique administrée par voie orale aux adultes (2 g), en fonction de la surface corporelle en mg/m2. Au cours de ces études, les données pharmacocinétiques associées à la dose de 200 mg/kg/jour ont montré que l’azithromycine traverse la barrière placentaire et se distribue dans les tissus du fœtus, où elle atteint de 5 à 9 fois la Cmax plasmatique de la mère, qui est de 2 mcg/mL (voir TOXICOLOGIE).

Femmes qui allaitent

On a observé que l’azithromycine était excrétée dans le lait maternel; cependant, aucune étude clinique comparative rigoureuse n’a été réalisée chez des femmes qui allaitaient pour décrire la pharmacocinétique de ce phénomène. Par ailleurs, on n’a pas étudié l’innocuité de MYLAN-AZITHROMYCIN chez des nourrissons de moins de 6 mois. En conséquence, il ne faut administrer l’azithromycine à la femme qui allaite que si les bienfaits escomptés pour cette dernière l’emportent sur les risques éventuels pour le nourrisson. Comme l’azithromycine peut s’accumuler dans le lait maternel durant l’emploi continu de MYLAN- AZITHROMYCIN, la mère qui allaite doit exprimer et jeter son lait durant le traitement par l’azithromycine.

Personnes âgées

La pharmacocinétique de l’azithromycine chez des volontaires âgés (de 65 à 85 ans) durant un traitement de 5 jours par la voie orale a été comparable à celle observée chez des volontaires plus jeunes (âgés de 18 à 40 ans). Chez les patients âgés qui reçoivent ce traitement et dont les fonctions rénale et hépatique sont normales, un réglage posologique ne serait donc pas nécessaire. On n’a pas encore mené d’études pharmacocinétiques de l’azithromycine administrée par voie intraveineuse chez la personne âgée. D’après les essais cliniques, il ne semble pas y avoir de différence notable quant à l’innocuité et à la tolérabilité de l’azithromycine administrée par voie intraveineuse entre les personnes âgées (≥ 65 ans) et les plus jeunes (de 16 à ≤ 64 ans).

Surveillance et épreuves de laboratoire

Selon le cas, il peut être nécessaire de surveiller les intervalles QT ou QTc durant le traitement par MYLAN-AZITHROMYCIN et AZITHROMYCIN.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

La plupart des effets indésirables observés au cours des essais cliniques comparatifs avec placebo, effectués chez des enfants et des adultes recevant de l’azithromycine par voie orale, se sont révélés bénins et transitoires. Environ 0,7 % des adultes (n = 3812) et des enfants (n = 2878) ayant reçu des doses multiples de l’azithromycine durant 5 jours ont abandonné le traitement en raison d’effets indésirables associés au produit. Parmi les adultes ayant reçu l’azithromycine par la voie intraveineuse, 1, 2 % des sujets atteints d’une PEH et 2 % des sujets atteints d’une infection génitale haute ont dû abandonner le traitement. Le taux d’abandon a été légèrement plus élevé chez les patientes atteintes d’une infection génitale haute qui recevaient du métronidazole en concomitance (4 %).

Chez des adultes ayant reçu 500 mg/jour d’azithromycine durant 3 jours, le taux d’abandon pour cause d’effets indésirables associés au traitement a été de 0,4 %. Durant les essais cliniques au cours desquels des enfants ont reçu 30 mg/kg d’azithromycine par voie orale, soit en une dose unique (n = 487) ou sur une période de 3 jours (n = 1729), le taux d’abandon pour cause d’effets indésirables a été d’environ 1 %.

Pour la voie d’administration orale, la plupart des effets indésirables ayant entraîné l’abandon étaient de nature digestive, tels que nausées, vomissements, diarrhée associée à des douleurs abdominales. Parmi les effets indésirables potentiellement dangereux associés au traitement, on compte l’œdème angioneurotique et l’ictère cholostatique, qui se sont produits chez moins de 1 % des patients.

Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un médicament qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des manifestations indésirables liées aux médicaments et pour l’estimation des taux.

Traitement par la voie orale chez l’adulte

Traitements comportant des doses multiples :

Les effets indésirables associés au traitement les plus fréquents chez les adultes ayant reçu des doses multiples de l’azithromycine par voie orale pendant 3 ou 5 jours touchaient l’appareil digestif : diarrhée/selles molles (4-5 %), douleurs abdominales (2-3 %), vomissements (1 %) et nausées (3-4 %).

Les effets indésirables associés au traitement qui sont survenus à une fréquence de 1 % ou moins incluent :

Appareil cardiovasculaire : hypertension

Appareil digestif : sécheresse de la bouche, œsophagite, gastroentérite, hémorragie rectale et ictère cholostatique Appareil génito-urinaire : ménorragie, pollakiurie et vaginite

Organes sensoriels : conjonctivite Système nerveux : étourdissements

Allergies : prurit

Traitement comportant une dose unique de 1 gramme

Les effets indésirables suivants sont survenus chez plus de 1 % des patients adultes (n = 904) ayant reçu une seule dose de 1 gramme d’azithromycine: diarrhée (6,1 %), nausées (4,9 %), douleurs abdominales (4,9 %), vomissements (1,7 %), vaginite (1,3 %), selles molles (1,2 %) et dyspepsie (1,1 %).

Traitement comportant une dose unique de 2 grammes

En général, les effets indésirables les plus fréquents chez les patients ayant reçu une seule dose de 2 grammes d’azithromycine touchaient l’appareil digestif. Les effets survenus chez 1 % ou plus des patients adultes ayant participé à cette étude ont été les suivants : nausées (18,2 %), diarrhée et selles molles (13,8 %), vomissements (6,7 %), douleurs abdominales (6,7 %), vaginite (2,2 %), étourdissements (1,3 %) et dyspepsie (1,1 %). La plupart de ces symptômes étaient de nature bénigne.

Prévention des infections à Mycobacterium avium-intracellulaire (MAI)

Traitement de longue durée par l’azithromycine à raison de 1200 mg par semaine : Les effets indésirables associés à l’azithromycine, administré à raison de 1200 mg par semaine pour prévenir les infections à Mycobacterium avium-intracellulaire chez des patients infectés par le VIH et gravement immunodéprimés, se sont révélés semblables à ceux observés lors d’un traitement de courte durée.

Fréquence1 (%) des effets indésirables** associés au traitement* chez les patients infectés par le VIH recevant un traitement préventif contre les infections disséminées à MAI

Étude n^o 155 Étude n^o 174

Placebo

Azithromycin

e (n = 91) 1200 mg

par

semaine (n-89)

Azithromycine Rifabutine Azithromycine 1200 mg 300 mg et rifabutine par semaine par jour

(n = 233) (n = 236) (n = 224)

Durée moyenne du

traitement (jours)

Abandon du traitement (%)

303,8 402,9

2,3 8,2

315 296,1 344,4

13,5 15,9 22,7 SYSTÈME NERVEUX AUTONOME

0 0 0 3,0 2,7 Sécheresse de la bouche

SYSTÈME NERVEUX CENTRAL

0 1,1 3,9 1,7 0,4 Étourdissements

Céphalées 0 0 3,0 5,5 4,5

APPAREIL DIGESTIF

15,4 52,8 50,2 19,1 50,9 Diarrhée

Selles molles 6,6 19,1 12,9 3,0 9,4

Douleurs abdominales 6,6 27 32,2 12,3 31,7

Dyspepsie 1,1 9 4,7 1,7 1,8

Flatulence 4,4 9 10,7 5,1 5,8

Nausées 11 32,6 27,0 16,5 28,1

Vomissements 1,1 6,7 9,0 3,8 5,8

DIVERS

1,1 0 2,1 4,2 4,9 Fièvre

Fatigue 0 2,2 3,9 2,1 3,1

Malaises 0 1,1 0,4 0 2,2

Étude n^o 155 Étude n^o 174

Placebo

Azithromycin

e (n = 91) 1200 mg

par

semaine (n-89)

Azithromycine Rifabutine Azithromycine 1200 mg 300 mg et rifabutine par semaine par jour

(n = 233) (n = 236) (n = 224)

APPAREIL LOCOMOTEUR

0 0 3,0 4,2 7,1 Arthralgie

PSYCHIATRIE

1,1 0 2,1 2,1 3,1 Anorexie

PEAU ET ANNEXES

3,3 0 3,9 3,4 7,6 Prurit

Éruption cutanée 3,2 3,4 8,1 9,4 11,1

Coloration anormale de la peau 0 0 0 2,1 2,2

ORGANES SENSORIELS

4,4 3,4 0,9 1,3 0,9 Acouphènes

Surdité partielle 2,2 1,1 0,9 0,4 0

Dysgueusie 0 0 1,3 2,5 1,3

* Comprennent les effets indésirables considérés comme possiblement ou vraisemblablement liés au médicament à l’étude.

** Taux d’effets indésirables > 2 % pour chaque groupe de traitement.

1. 1. Représente un taux d’effets indésirables ≥ 1 % pour toute la période de traitement.

Les effets indésirables de nature digestive ont été plus fréquents chez les patients traités par l’azithromycine que chez ceux ayant reçu un placebo ou de la rifabutine. Au cours d’un essai, 86 % des cas de diarrhée ont été légers ou modérés, et ils ont entraîné l’abandon du traitement chez seulement 9 (3,8 %) des 233 sujets affectés.

Traitement séquentiel chez l’adulte

Au cours des essais cliniques, les effets indésirables les plus fréquents (> 1 %) chez des patients adultes atteints d’une pneumonie extrahospitalière qui ont reçu un traitement séquentiel (oral) par l’azithromycine ont été de nature digestive : diarrhée ou selles molles (4,3 %), nausées (3,9 %), douleurs abdominales (2,7 %) et vomissements (1,4 %).

Chez des femmes adultes qui ont reçu un traitement séquentiel IV – oral par l’azithromycine au cours d’essais cliniques sur les infections génitales hautes, les effets indésirables les plus fréquents (> 1 %) ont été de nature digestive. La diarrhée (8,5 %) et les nausées (6,6 %) ont été les plus fréquentes, suivies de la vaginite (2,8 %), des douleurs abdominales (1,9 %), de l’anorexie (1,9 %), des éruptions cutanées et du prurit (1,9 %). Au cours des mêmes essais, quand l’azithromycine a été administrée en concomitance avec du métronidazole, une proportion plus élevée de femmes ont subi les effets indésirables suivants : nausées (10,3 %), douleurs abdominales (3,7 %), vomissements (2,8 %) et enfin, réaction au point d’injection, stomatite, étourdissements ou dyspnée (1,9 % chacun).

Les effets indésirables suivants sont apparus à une fréquence de 1 % ou moins :

Appareil digestif : dyspepsie, flatulence, mucosité, muguet et gastrite

Système nerveux : céphalée et somnolence

Allergies : bronchospasmes

Organes sensoriels : dysgueusie

Anomalies dans les résultats hématologiques et biologiques

Traitement par la voie orale :

Chez l’adulte

Au cours des essais cliniques, on a rapporté les anomalies d’importance clinique suivantes (liées ou non au traitement) :

Fréquence supérieure à 1 % : baisse de l’hémoglobinémie, de l’hématocrite, du nombre de lymphocytes et de monocytes, de l’albuminémie et de la glycémie; hausse du taux sérique de créatine phosphokinase, de la kaliémie, des taux sériques d’ALAT (SGPT), de γ-GT, d’ASAT (SGOT), du taux d’azote uréique sanguin, de la créatininémie, de la glycémie, du nombre de plaquettes, d’éosinophiles et de monocytes.

Fréquence inférieure à 1 % : leucopénie, neutropénie, diminution du nombre de plaquettes, hausse du taux sérique de phosphatase alcaline, de la bilirubinémie, du taux sérique de LDH et de la phosphatémie.

Chez la plupart des sujets ayant présenté un taux sérique élevé de créatine, la valeur mesurée au départ se situait à l’extérieur des limites de la normale.

Le suivi des patients a révélé que les anomalies mises en évidence par les épreuves de laboratoire étaient réversibles.

Au cours d’essais cliniques où on a administré des doses multiples à plus de 4500 sujets, trois d’entre eux ont abandonné le traitement en raison d’anomalies des enzymes hépatiques reliées au traitement, un à cause d’une hausse des transaminases et des triglycérides associée au traitement et un autre, à cause d’une anomalie de la fonction rénale.

Prévention des infections à Mycobacterium avium-intracellulaire (MAI)

Chez les patients immunodéprimés souffrant d’une infection à VIH à un stade avancé qui ont présenté des anomalies des constantes biologiques durant l’étude, il a fallu parfois utiliser des critères additionnels pour évaluer ces anomalies lorsque ces constantes se situaient hors des limites de la normale dès le début.

Prévention des infections disséminées à MAI Anomalies des constantes biologiques

Étude n^o 155 Étude n^o 174

Critèresa

Azithromycine

Placebo 1200 mg

(n= 88) par

semaine

(n = 89)

Azithromycine

1200 mg par

semaine

(n=208)

Rifabutine

300 mg par jour

(n =205)

Azithromycine et rifabutine (n = 199)

Hémoglobine < 0,8 x LINb 31 % 30 % 19 % 26 % 21 %

Nbre de plaque. < 0,75 x LIN 19 % 16 % 11 % 10 % 16 %

Nbre de gl. bl. < 0,75 x LIN 48 % 49 % 60 % 53 % 60 %

Neutrophiles < 0,5 xLIN

< 500/mm3

16 % 28 %

6 % 13 %

23 % 20 % 29 %

5 % 6 % 8 %

ASAT (SGOT) > 2,0 x LSNc

> 200 U/L

28 % 39 %

10 % 8 %

33 % 18 % 30 %

8 % 3 % 6 % ALAT (SGPT) > 2,0 x LSN 24 % 34 % 31 % 15 % 27 %

> 250 U/L

2 % 6 % 8 % 2 % 6 % a. Critères additionnels utilisés lorsque les valeurs initiales de ces constantes étaient anormales : hémoglobine : baisse de 10 %; nbre de plaquettes : diminution de 20 %; nbre de globules blancs : diminution de 25 %; neutrophiles : diminution de 50 %; ASAT (SGOT) : hausse de 50 %; ALAT (SGPT) : hausse de 50 %.

b. Limite inférieure de la normale

c. Limite supérieure de la normale

Au cours d’un essai de phase 1 sur les interactions médicamenteuses effectué chez des volontaires sains, 1 des 6 sujets ayant reçu en concomitance de l’azithromycine et de la rifabutine, 1 des 7 sujets traités uniquement par la rifabutine et aucun des 6 sujets traités uniquement par l’azithromycine ont présenté une neutropénie d’importance clinique (< 500 cellules/mm3).

Données postérieures à la commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été signalés dans certaines situations (p. ex., étude sans insu, usage commercial) où la relation de cause à effet est incertaine ou encore, chez des patients qui ont reçu durant de longues périodes des doses beaucoup plus élevées que les doses recommandées :

En outre, comme ces effets sont signalés spontanément par une population dont on ignore la taille exacte, il n’est pas toujours possible de faire une estimation fiable de leur fréquence.

Affections hématologiques et

du système lymphatique : agranulocytose, anémie hémolytique, thrombopénie.

Affections musculo-

squelettiques et du tissu

conjonctif : myasthénie grave

Allergies : arthralgie, œdème, anaphylaxie (y compris de rares cas mortels)

(voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS), maladie sérique, urticaire, vascularite, œdème angioneurotique et prurit

Appareil cardiovasculaire : arythmie (y compris tachycardie ventriculaire), palpitations et hypotension; on a rapporté de rares cas de prolongement de l’intervalle QT et de torsades de pointe chez des patients recevant des doses thérapeutiques d’azithromycine, notamment un prolongement de l’intervalle QT qui est revenu à la normale après l’arrêt du traitement, chez un enfant (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Appareil digestif : anorexie, constipation, hypoglycémie, déshydratation, vomissements et diarrhée évoluant rarement vers une déshydratation, pancréatite, colite pseudomembraneuse, rares cas de changement de couleur de la langue et sténose du pylore/ sténose hypertrophique du pylore infantile

Divers : asthénie, paresthésie, fatigue et douleurs musculaires

Appareil génito-urinaire : néphrite interstitielle, insuffisance rénale aiguë, syndrome néphrotique et vaginite

Foie et voies biliaires : hépatite fulminante. Des altérations de la fonction hépatique, y compris des cas d’hépatite médicamenteuse et d’ictère cholostatique, ont été rapportées; on a également rapporté de rares cas de nécrose hépatique et d’insuffisance hépatique, qui ont entraîné la mort (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Système nerveux : étourdissements, hyperactivité, hypoesthésie, crise épileptique, convulsions et syncope

Facultés mentales : réaction d’agressivité, anxiété, nervosité, agitation, délire et hallucinations

Peau et annexes : réactions cutanées graves, y compris érythème polymorphe, érythrodermie exfoliative, pustulose exanthématique aiguë généralisée, syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell (érythrodermie bulleuse avec épidermolyse) et syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse ou syndrome DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS)

Organes sensoriels : troubles de l’audition, y compris surdité partielle, baisse de l’acuité auditive, surdité ou acouphènes, vertiges, altération ou perte du goût et/ou de l’odorat et vision anormale

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

La prudence s’impose lors de l’administration d’azithromycine à un patient qui présente des antécédents d’un trouble important de la repolarisation cardiaque ou qui prend d’autres médicaments susceptibles de prolonger l’intervalle QT (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Système cardiovasculaire et EFFETS INDÉSIRABLES – Données postérieures à la commercialisation).

L’azithromycine n’interagit pas de manière notable avec le système hépatique du cytochrome P450. C’est pourquoi des interactions pharmacocinétiques telles qu’elles sont connues pour l’érythromycine et d’autres macrolides ne sont pas escomptées avec l’azithromycine. Une induction du système hépatique du cytochrome P450 ou une inactivation par un complexe cytochrome-métabolite n’a pas lieu avec l’azithromycine.

L’emploi d’azithromycine avec des substrats de la glycoprotéine P peut faire augmenter les taux sériques de ces derniers. Par ailleurs, l’emploi d’azithromycine à libération prolongée avec des inhibiteurs de la glycoprotéine P n’a eu qu’un effet minime sur la pharmacocinétique de l’azithromycine.

Interactions médicament-médicament

Interactions médicamenteuses possibles ou confirmées

Légende: EC = essai clinique

Traitements concomitants

Au cours des essais cliniques sur l’azithromycine, on n’a relevé aucune des interactions médicamenteuses mentionnées ci-dessous. Cependant, on n’a pas mené d’études systématiques pour évaluer les interactions médicamenteuses potentielles. Ces interactions ont été néanmoins observées avec d’autres macrolides et on a rapporté de rares cas d’interaction entre certains de ces médicaments et MYLAN-AZITHROMYCIN, après la commercialisation de celle-ci. Par conséquent, d’ici à ce que l’on dispose de plus de données sur les interactions possibles entre ces médicaments et l’azithromycine, en cas de traitement concomitant, on recommande de garder le patient sous étroite surveillance pendant le traitement et durant une courte période par la suite.

Antihistaminiques

On a observé une prolongation de l’intervalle QT, des palpitations ou des arythmies cardiaques par suite de l’administration concomitante d’astémizole ou de terfénadine.

Cisapride, hexobarbital, phénytoïne

On a noté une augmentation des concentrations plasmatiques de l’hexobarbital, du cisapride et de la phénytoïne.

Digoxine et autres substrats de la glycoprotéine P

L’administration de certains macrolides et de substrats de la glycoprotéine P, dont la digoxine, s’est traduite par une augmentation de la concentration sérique des substrats en question. En conséquence, si l’azithromycine et des substrats de la glycoprotéine P, comme la digoxine sont administrés simultanément, il faut envisager la possibilité que les concentrations sériques de digoxine augmentent. Durant le traitement par l’azithromycine et après son arrêt, il est nécessaire d’effectuer un suivi clinique et, possiblement, de surveiller la concentration sérique de digoxine.

Disopyramide

On a observé une augmentation des effets pharmacodynamiques de ce produit.

Ergotamine et dihydroergotamine

Il faut éviter d’utiliser en concomitance de l’azithromycine et des dérivés de l’ergot de seigle, car les macrolides peuvent déclencher une intoxication à l’ergot. Une intoxication aiguë à l’ergot se caractérise par des angiospasmes périphériques importants, se manifestant entre autres par une ischémie des membres, par une dysesthésie et de possibles effets sur le système nerveux central.

Gentamicine

On ne dispose d’aucune donnée sur l’administration concomitante d’azithromycine et de gentamicine ou d’autres médicaments amphophiles qui, selon certains rapports, altéreraient le métabolisme lipidique intracellulaire.

Triazolam

On a observé une diminution de la clairance du triazolam et une augmentation de l’effet pharmacodynamique de ce produit.

Interactions médicament-aliment

Les comprimés et la poudre pour suspension orale d’azithromycine peuvent être pris avec ou sans nourriture.

Interactions médicament-herbe médicinale

On n’a pas établi si l’azithromycine interagissait avec les produits à base de plantes médicinales.

Effets du médicament sur les résultats des épreuves de laboratoire

On n’a pas établi si l’azithromycine avait un quelconque effet sur les résultats des épreuves de laboratoire.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

Général

Atteinte hépatique

Il n’est pas nécessaire de régler la posologie de MYLAN-AZITHROMYCIN pour la voie orale chez les patients souffrant d’une dysfonction hépatique légère ou modérée. L’azithromycine n’a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave. Néanmoins, le foie étant la principale voie d’élimination de l’azithromycine, la prudence s’impose lorsqu’il s’agit de prescrire MYLAN-AZITHROMYCIN pour la voie orale à des patients présentant une altération de la fonction hépatique (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Atteinte rénale

Aucun réglage posologique n’est recommandé lorsqu’on administre MYLAN-AZITHROMYCIN par voie orale à des patients atteints d’insuffisance rénale légère ou modérée (FG : 10-80 mL/min). L’ASC0-120 moyenne a augmenté de 35 % chez les patients dont la FG était < 10 mL/min, comparativement aux sujets dont la fonction rénale était normale. Il faut donc faire preuve de prudence lorsqu’on administre de l’azithromycine aux patients atteints d’insuffisance rénale grave. On n’a réalisé aucune étude sur des patients hémodialysé (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Posologie recommandée et réglage posologique

TRAITEMENT PAR LA VOIE ORALE de MYLAN-AZITHROMYCIN

Adultes

ADMINISTRATION et ALIMENTATION :

Comprimés : Les comprimés MYLAN-AZITHROMYCIN peuvent être administrés avec ou sans nourriture.

Infections des voies respiratoires supérieures et inférieurs et infections de la peau et de ses annexes :

La posologie recommandée de MYLAN-AZITHROMYCIN pour le traitement des personnes âgées de 16 ans ou plus atteintes d’une surinfection de bronchopneumopathie chronique obstructive d’intensité légère à modérée causée par les micro-organismes indiqués est de 500 mg par jour durant 3 jours ou de 500 mg en une seule prise le 1er jour, suivis de 250 mg, une fois par jour, du 2e au 5e jour, soit une dose totale de 1,5 gramme.

La posologie recommandée de MYLAN-AZITHROMYCIN pour le traitement des personnes atteintes d’une pneumonie extrahospitalière d’intensité légère, d’une infection non compliquée de la peau et de ses annexes, d’une pharyngite ou d’une amygdalite (en deuxième intention), causées par les micro-organismes indiqués, est de 500 mg en une seule prise le 1er jour, suivis de 250 mg, une fois par jour, du 2e au 5e jour, soit une dose totale de 1,5 gramme.

Infections génito-urinaires :

La posologie recommandée de MYLAN-AZITHROMYCIN pour le traitement des ulcérations génitales attribuables à Hæmophilus ducreyi (chancre mou) et de l’urétrite ou de la cervicite non gonococciques causées par Chlamydia trachomatis est la suivante : une dose orale unique de 1 g (1000 mg). Cette dose peut être administrée sous forme de 4 comprimés à 250 mg.

La posologie recommandée de MYLAN-AZITHROMYCIN pour le traitement de l’urétrite et de la cervicite attribuables à Neisseria gonorrhœæ est la suivante : une dose orale unique de 2 g (2000 mg). Cette dose peut être administrée sous forme de 8 comprimés à 250 mg.

Prévention des infections disséminées à Mycobacterium Avium- Intracellulaire (MAI) :

La posologie recommandée de MYLAN-AZITHROMYCIN pour la prévention des infections disséminées à Mycobacterium avium-intracellulaire (MAI) est de 1200 mg (2 comprimés à 600 mg) une fois par semaine. On peut continuer d’administrer cette dose en concomitance avec la posologie recommandée de rifabutine.

SURDOSAGE

L’administration de charbon activé peut aider à éliminer le médicament non absorbé. Un traitement de soutien général est recommandé.

Des manifestations d’ototoxicité et des effets indésirables d’ordre gastro-intestinal peuvent découler d’un surdosage d’azithromycine.

Au cours d’essais cliniques, on a administré jusqu’à 15 grammes d’azithromycine sur une période de 10 jours sans observer d’effets nocifs.

Les réactions indésirables rapportées chez les sujets ayant pris des doses supérieures à celles recommandées se sont révélées semblables à celles observées aux doses normales.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

L’azithromycine, un antibiotique de type macrolide appartenant au sous-groupe des azalides, exerce son effet antibactérien en se liant à l’ARN ribosomique 23S de la sous-unité 50S des ribosomes des bactéries sensibles. Il empêche la synthèse des protéines en inhibant l’étape préalable de la transpeptidation et de la translocation ainsi que l’assemblage de la sous-unité 50S des ribosomes bactériens.

Pharmacodynamie

Électrophysiologie cardiaque

Le risque d’allongement de l’intervalle QTc a été évalué dans le cadre d’une étude comparative avec placebo et groupes parallèles. Sur les 119 sujets en bonne santé ayant été recrutés (âge moyen : 35,5 ans; min.-max. : 18-55 ans), 116 (dont 97 hommes) ont terminé l’étude et ont été pris en compte dans l’analyse. Les sujets ont été répartis aléatoirement dans cinq groupes et ont reçu, par voie orale, un placebo, 600 mg de chloroquine base ou 600 mg de chloroquine base en association avec 500, 1000 ou 1500 mg d’azithromycine, une fois par jour pendant trois jours. Le 3e jour, les Cmax plasmatiques moyennes d’azithromycine observées après l’administration des doses de 500, de 1000 et de 1500 mg atteignaient 0,536 (coefficient de variation [CV] : 33 %), 0,957 (CV : 31 %) et 1,54 mcg/mL (CV : 28 %). L’allongement de l’intervalle QTc associé à l’administration concomitante d’azithromycine et de chloroquine était fonction de la dose et de la concentration d’azithromycine. Les doses de 500, de 1000 et de 1500 mg d’azithromycine administrées en concomitance avec la chloroquine ont entraîné, après 3 jours, des allongements maximaux moyens de l’intervalle QTcF (borne supérieure de l’intervalle de confiance à 90 %) de 5 ms (10 ms), de 7 ms (12 ms) et de 9 ms (14 ms), comparativement à la chloroquine administrée seule.

Pharmacocinétique

On ne dispose d’aucune donnée sur l’importance de l’accumulation d’azithromycine dans les tissus nerveux tels la rétine et la cochlée, sur la durée d’exposition de ces tissus à l’azithromycine et sur la biotransformation et les mécanismes d’élimination de l’azithromycine de ces tissus chez l’humain.

Pharmacocinétique chez l’adulte

La concentration plasmatique de l’azithromycine diminue en suivant une courbe polyphasique, ce qui se traduit par une demi-vie terminale moyenne de 68 heures. La demi-vie prolongée de l’azithromycine est probablement attribuable à sa forte pénétration dans les tissus, suivie de sa libération des mêmes tissus. Pour la gamme des doses orales allant de 250 à 1000 mg, la concentration plasmatique est proportionnelle à la dose administrée.

Données pharmacocinétiques recueillies chez les patients adultes :

)

a. 0 - 48 h; b. 0 - moment du dernier dosage

Absorption

Après son administration par voie orale, l’azithromycine est rapidement absorbée (Tmax : 2 à 3 h) et elle se distribue rapidement dans tout l’organisme (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE).

La biodisponibilité absolue de l’azithromycine est d’environ 37 %.

Les aliments ne modifient pas l’absorption de l’azithromycine en comprimés. Les comprimés d’azithromycine peuvent être pris avec ou sans nourriture.

Distribution

La fixation de l’azithromycine aux protéines sériques est en fonction inverse de la concentration : de 51 % à 0,02 mcg/mL, elle passe à 7 % à 2,0 mcg/mL. À la suite de l’administration orale, l’azithromycine se distribue largement dans tout l’organisme, son volume de distribution apparent à l’état d’équilibre se chiffrant à 31,1 L/kg.

Le passage rapide de l’azithromycine du sang aux tissus lui permet d’atteindre une concentration nettement plus élevée dans les tissus que dans le plasma (jusqu’à 50 fois la concentration maximale mesurée dans le plasma; voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE).

La longue demi-vie tissulaire et le large volume de distribution de l’azithromycine résultent de son absorption intracytoplasmique et de sa mise en réserve sous forme de complexes phospholipidiques lysosomiaux.

Biotransformation

L’azithromycine disponible est en majeure partie excrétée sous forme inchangée dans la bile. Des métabolites de l’azithromycine ont été repérés dans la bile, mais n’ont pas fait l’objet de plus amples études (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE).

Excrétion

L’excrétion biliaire de l’azithromycine, surtout sous forme inchangée, est la principale voie d’élimination de cet antibiotique. En l’espace d’une semaine, environ 6 % de la dose administrée oralement est excrétée dans l’urine sous forme inchangée (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE).

Populations particulières et états pathologiques

Pharmacocinétique chez la personne âgée

Au cours des essais menés auprès de sujets en santé âgés de 65 à 85 ans, les paramètres pharmacocinétiques de l’azithromycine chez les hommes âgés ont été semblables à ceux relevés chez les jeunes adultes. Cependant, chez les femmes âgées, même si les concentrations maximales étaient plus élevées (de 30 à 50 %), il n’y a pas eu d’accumulation importante du produit.

Pharmacocinétique chez l’homme et chez la femme

Il n’y a pas de différence significative entre les hommes et les femmes quant au devenir de l’azithromycine à libération immédiate. Aucun réglage de la posologie de l’azithromycine n’est donc recommandé selon le sexe.

Pharmacocinétique en présence d’insuffisance hépatique

On n’a décelé aucune variation importante de la pharmacocinétique de l’azithromycine dans le sang, après son administration par voie orale, chez les patients atteints d’une dysfonction hépatique légère ou modérée, comparativement à ceux dont la fonction hépatique était normale. Par ailleurs, l’élimination de l’azithromycine par la voie urinaire semble augmenter chez ces patients. Il n’est donc pas nécessaire de régler la posologie chez les patients souffrant d’une dysfonction hépatique légère ou modérée. L’azithromycine n’a pas été étudiée chez les patients ayant une insuffisance hépatique grave.

Pharmacocinétique en présence d’insuffisance rénale

La pharmacocinétique de l’azithromycine a été étudiée chez 42 adultes (âgés de 21 à 85 ans) atteints d’insuffisance rénale à divers degrés. Après l’administration par voie orale d’une dose unique de 1000 mg d’azithromycine, la Cmax et l’ASC0-120 moyennes ont augmenté de 5,1 % et de 4,2 %, respectivement, chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère ou modérée (filtration glomérulaire (FG) : 10 à 80 mL/min), par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale (FG > 80 mL/min). La Cmax et l’ASC0-120 moyennes ont accusé une hausse de 61 % et de 35 %, respectivement, chez les patients dont l’insuffisance rénale était grave (FG < 10 mL/min), par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale (FG > 80 mL/min).

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Comprimés :

Conserver entre 15 °C et 30 °C.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Formes posologiques

Comprimés :

250 mg: Chaque comprimé de couleur rose foncé, pelliculé, en forme de capsule modifiée portant la gravure « G » sur une face et « 250 » sur l’autre côté contient 250 mg d’azithromycine sous forme d’azithromycine, et les ingrédients non médicinaux suivants: Croscamellose de sodium, dioxyde de titanium, hydroxypropylméthyl cellulose, lactose, microcristalline cellulose silicifiée, poloxamer 188, polyéthylèneglycol, povidone, stéarate de magnésium, talc ainsi que de l’AD&C bleu no 2, de l’AD&C jaune no 6, de l’AD&C rouge no 40 et du D&C rouge no 27.

Conditionnement

Comprimés

Les comprimés pelliculés de MYLAN-AZITHROMYCIN à 250 mg sont disponibles en bouteille PEHD de 30 et en plaquettes alvéolées de 6 comprimés.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination propre : Dihydrate d’azithromycine

Dénomination chimique : dihydrate de 9-désoxo-9-aza-9-méthyl-9-homoérythromycine A

Formule brute et

poids moléculaire : C38H72N2O12 2H2O, 785,0 g/mol Formule développée :

Propriété physicochimiques

Description : Le dihydrate d’azithromycine est une poudre blanche ou blanchâtre, cristalline, d’apparence uniforme. À un pH de 7,4 et une température de 37 °C, sa solubilité dans l’eau est de 39 mg/mL. La poudre n’est pas hygroscopique.

pKa : 8,48

Point de fusion : 125 °C

ESSAIS CLINIQUES

Études comparatives de biodisponibilité

Une étude comparative de bioéquivalence des comprimés de MYLAN-AZITHROMYCIN à 600 mg (Pharmascience inc., Canada) a été réalisée versus les comprimés de ZITHROMAX^MD à 600 mg (Pfizer Canada inc.). Les données de pharmacocinétiques et de biodisponibilité ont étés mesurées et les résultants sont résumés dans le tableau suivant:

SOMMAIRE DES DONNÉES COMPARATIVES DE BIODISPONIBILITÉ

En raison de la nature de l’ingrédient actif (longue demi-vie) et la conception de l’étude, ASCI et T1/2 ne pouvaient pas être estimés avec précision, par conséquent, ils ne sont pas signalés.

*Présenté sous forme de la moyenne arithmétique (CV%) seulement

** MYLAN-AZITHROMYCIN, Pharmascience inc., Canada

***ZITHROMAX^MD est fabriqué par Pfizer Canada inc et acheté au Canada.

Résultats de l'étude

Pour évaluer les essais cliniques en tenant compte de la longue demi-vie de l’azithromycine, on a considéré les examens effectués entre les 11e et 14e jours (10 à 13 jours après la fin du traitement d’un jour, 8 à 11 jours après la fin du traitement de 3 jours ou 6 à 9 jours après la fin du traitement de 5 jours) comme faisant partie de la période de traitement; les résultats de ces examens sont fournis à titre de référence pour les praticiens. On s’est principalement servi des résultats des examens effectués entre les 21e et 30e jours pour établir si la guérison avait été obtenue. Chez les patients atteints d’une pneumonie extrahospitalière, ce sont les examens effectués entre les 15e et 19e jours que l’on a inclus dans la période de traitement. On s’est servi des évaluations obtenues entre les 28e et 42e jours comme paramètres pour établir si la guérison avait été obtenue.

Chez l’adulte

Exacerbation bactérienne de bronchite chronique

Efficacité du traitement de 3 jours par l’azithromycine à raison de 500 mg par jour

Lors d’un essai clinique mené à double insu après répartition aléatoire de 404 adultes présentant une exacerbation de bronchite chronique, l’azithromycine (500 mg administrés une fois par jour pendant 3 jours) a été comparée à la clarithromycine (500 mg administrés deux fois par jour durant 10 jours). Le principal paramètre d’évaluation était le taux de guérison clinique entre le 21e et le 24e jour. Chez les 377 patients pris en considération dans l’analyse en intention de traiter modifiée, le taux de guérison clinique s’est établi à 87 % (162/186) pour le groupe azithromycine (traitement de 3 jours) et à 85 % (162/191) pour le groupe clarithromycine (traitement de 10 jours) (IC à 95 % pour le taux de guérison azithromycine-clarithromycine = –5,3 - 9,8) lors de la visite effectuée entre le 21e et le 24e jour.

Les taux de guérison clinique à la visite effectuée entre le 21e et le 24e jour chez les patients évaluables sur le plan bactériologique, par agent pathogène, sont présentés ci-après.

Prévention des infections disséminées à Mycobacterium avium-intracellulaire (MAI) chez les patients souffrant d’une infection à VIH à un stade avancé (voir INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE).

On a mené deux essais cliniques, en mode à double insu après répartition aléatoire, chez des sujets dont le nombre de lymphocytes T4 était < 100/mcL. Au cours du premier essai, auprès de 182 sujets présentant 35 lymphocytes T4/mcL en moyenne, on a comparé l’azithromycine (1200 mg une fois par semaine) à un placebo. Dans le deuxième essai, on a administré au hasard soit de l’azithromycine (1200 mg une fois par semaine), soit de la rifabutine (300 mg par jour) ou les deux en concomitance à 723 sujets. On a décelé une moyenne de 51 lymphocytes T4/mcL. Les paramètres étudiés durant l’essai comprenaient les cas d’infection disséminée à MAI, la fréquence des infections disséminées à MAI d’importance clinique et l’abandon du traitement pour cause d’effets indésirables liés au médicament administré.

azithr. ------rifab. ……azithr./rifab.

Dihydrate d’azithromycine Temps écoulé avant l’apparition d’une infection disséminée à MAI

Présence de MAI dans le sang

Au cours du premier essai, l’analyse en intention de traiter comparant l’azithromycine au placebo a révélé que le risque de contracter une infection à MAI était de 50 % moins élevé chez les sujets ayant reçu de l’azithromycine que chez ceux qui avaient reçu le placebo (p = 0,004). La fréquence cumulative des infections disséminées à MAI pour une période de un an a été de 8,25 % dans le groupe azithromycine et de 20,22 % dans le groupe témoin.

Dans le deuxième essai, l’analyse en intention de traiter comparant l’azithromycine, la rifabutine et l’association d’azithromycine et de rifabutine a révélé que le risque d’apparition de MAI dans le sang chez les sujets à qui on avait administré de l’azithromycine a également diminué de moitié par rapport à ceux qui avaient reçu de la rifabutine (p = 0,005). Chez les sujets traités par l’azithromycine associée à la rifabutine, le risque a diminué des deux tiers environ, comparativement au risque associé à la rifabutine administrée seule (p < 0,001). La fréquence cumulative des infections disséminées à MAI survenues au cours d’une période de un an a été de 7,62 % pour le groupe azithromycine, de 15,25 % pour le groupe rifabutine et de 2,75 % pour le groupe azithromycine-rifabutine.

Dans l’essai comparatif avec placebo, tous les isolats de MAI obtenus dans les 30 jours après l’administration de la dernière dose d’azithromycine ont été sensibles à cette dernière. Dans la deuxième étude, 2 des 23 isolats (8,7 %) provenant de sujets traités par l’azithromycine se sont révélés résistants à l’azithromycine, tandis qu’aucun des isolats provenant de sujets du groupe rifabutine n’a résisté à l’azithromycine (p = 0,14). Aucun des isolats provenant des sujets traités en concomitance par l’azithromycine et la rifabutine ne s’est révélé résistant à l’azithromycine.

Infections disséminées à MAI d’importance clinique

Outre la diminution de la fréquence de la bactériémie chez les sujets traités par l’azithromycine seule ou en association avec la rifabutine, on a aussi observé une diminution des signes et des symptômes accompagnant l’infection disséminée à MAI, comme la fièvre ou les sueurs nocturnes, la perte de poids et l’anémie.

Abandon du traitement pour cause d’effets indésirables

Dans le premier essai, 8,2 % des sujets traités par l’azithromycine et 2,3 % des sujets ayant reçu le placebo (p = 0,121) ont abandonné le traitement en raison d’effets défavorables. Par contre, dans le deuxième essai, plus de sujets traités en concomitance par l’azithromycine et la rifabutine (22,7 %) ont abandonné le traitement que de sujets traités uniquement par l’azithromycine (13,5 %; p = 0,026) ou la rifabutine (15,9 %).

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Après son administration par voie orale, l’azithromycine est rapidement absorbée (Tmax : 2 à 3 h) et elle se distribue rapidement dans tout l’organisme. Le passage rapide de l’azithromycine du sang aux tissus lui permet d’atteindre une concentration nettement plus élevée dans les tissus que dans le plasma (jusqu’à 50 fois sa concentration maximale mesurée dans le plasma). La biodisponibilité absolue de l’azithromycine est d’environ 37 %

Chez l’adulte

Après l’administration orale de 500 mg, la concentration plasmatique maximale (Cmax), soit 0,4 mcg/mL, est atteinte en l’espace de 2 à 3 heures, l’aire sous la courbe de la concentration plasmatique est de 2,6 mcg•h/mL (ASC0-24) et de 3,7 mcg•h/mL (ASC0-48) et la concentration plasmatique minimale (Cmin) est de 0,05 mcg/mL. Ces valeurs correspondent à environ 38 %, 83 % et 52 % de celles qui sont observées à la suite d’une perfusion intraveineuse de 500 mg d’azithromycine sur une période de 3 heures (Cmax : 1,08 mcg/mL; Cmin : 0,06 mcg/mL; ASC0- 24 : 5,0 mcg•h/mL). La concentration plasmatique de l’azithromycine sur 24 heures est donc plus élevée à la suite de son administration intraveineuse (voir le tableau de données pharmacocinétiques sur les adultes sous la rubrique MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE). Au cours des essais menés auprès de sujets âgés en bonne santé (de 65 à 85 ans), les paramètres pharmacocinétiques de l’azithromycine chez les hommes âgés ont été semblables à ceux relevés chez les jeunes adultes. Cependant, chez les femmes âgées, même si on a observé des concentrations maximales plus élevées (de 30 à 50 % plus élevées), il n’y a pas eu d’accumulation importante du produit.

Le tableau ci-dessous présente les paramètres pharmacocinétiques de l’azithromycine dans le plasma mesurés après l’administration d’une dose d’attaque de 500 mg le 1er jour, suivis de 250 mg par jour du 2e au 5e jour, chez de jeunes adultes en bonne santé (âgés de 18 à 40 ans).

Paramètres pharmacocinétiques (moyenne) mesurés chez des patients adultes

(total n = 12) les 1er et 5e jours*

* 2 x 250 mg le 1er jour, suivis de 250 mg par jour du 2e au 5e jour.

Dans cette étude, on n’a pas observé de différence notable entre les sujets de sexe masculin et féminin en ce qui concerne l’élimination de l’azithromycine. La concentration d’azithromycine a diminué selon une courbe polyphasique pour donner une demi-vie terminale de 68 heures en moyenne. Avec cette posologie, les Cmin et Cmax sont essentiellement demeurées inchangées du 2e au 5e jour du traitement. Cependant, sans l’administration d’une dose d’attaque, la C_min de l’azithromycine a requis de 5 à 7 jours pour atteindre l’état d’équilibre.

Au cours d’une étude avec permutation des groupes, on a administré 1500 mg d’azithromycine en doses monoquotidiennes durant 5 jours (2 comprimés à 250 mg le 1er jour, suivis de 1 comprimé à 250 mg du 2e au 5e jour) ou durant 3 jours (500 mg par jour) à 12 adultes en santé (6 hommes et 6 femmes). Les concentrations plasmatiques maximales moyennes ont été similaires le 1er jour dans les deux groupes de traitement, et légèrement plus élevées les 2e et 3e jours dans le groupe recevant le traitement de 3 jours, ce qui porte à croire à une accumulation plasmatique minime de l’azithromycine durant les 2e et 3e jours d’un traitement de 3 jours.

L’ASC0- moyenne a été semblable dans les deux groupes, avec un ratio ASC0- (3 jours)/ASC0-

(5 jours) de 105 % (IC à 90 % = 93, 120). La concentration plasmatique d’azithromycine a diminué en suivant une courbe polyphasique pour donner une demi-vie terminale de 68,6 heures en moyenne pour le traitement de 3 jours et de 66 heures pour le traitement de 5 jours.

L’exposition médiane à l’azithromycine (ASC0-288) dans les leucocytes mononucléaires et polynucléaires après un traitement de 5 ou de 3 jours s’est révélée plus de 1000 fois et de 800 fois supérieure, respectivement, à celle mesurée dans le sérum. On peut s’attendre à ce que l’administration d’une dose totale identique sur une période de 5 jours ou de 3 jours entraîne des concentrations comparables d’azithromycine dans les leucocytes mononucléaires et polynucléaires.

Dans le tableau ci-dessous, on compare les paramètres pharmacocinétiques de l’azithromycine après l’administration orale de doses uniques de 500 mg à ceux observés après une perfusion intraveineuse unique de 500 mg sur une période de 3 heures.

Paramètres pharmacocinétiques chez l’adulte après l’administration orale ou intraveineuse de 500 mg d’azithromycine

La concentration plasmatique de l’azithromycine sur 24 heures est donc plus élevée à la suite de son administration intraveineuse. Bien qu’il n’ait pas été possible d’obtenir les concentrations tissulaires de l’azithromycine à la suite de son administration par perfusion intraveineuse, ces données portent à croire que ces concentrations seraient nettement plus élevées que celles observées à la suite de son administration orale.

Après administration par voie orale, la concentration plasmatique de l’azithromycine diminue en suivant une courbe polyphasique pour donner une demi-vie terminale de 68 heures en moyenne.

Un volume de distribution apparent à l’état d’équilibre (31,1 L/kg) et une clairance plasmatique (630 mL/min) élevés nous laissent présumer que la demi-vie prolongée de l’azithromycine serait attribuable à sa forte pénétration tissulaire, suivie de la libération du médicament par les mêmes tissus. Le tableau ci-dessous indique les rapports entre la concentration tissulaire (ou liquidienne) et la concentration plasmatique en fonction des principaux foyers d’infection.

* On a prélevé l’échantillon 2 à 24 heures après la 1re dose.

** À raison de 2 doses de 250 mg chacune, prises à intervalle de 12 heures.

*** On a prélevé l’échantillon 19 heures après une dose unique de 500 mg.

L’examen d’autres tissus (prostate, ovaires, utérus, trompes de Fallope, estomac, foie et vésicule biliaire) dans lesquels on a mesuré une concentration d’azithromycine de 2 mcg/g de tissu ou plus vient confirmer le taux élevé de distribution tissulaire de cet antibiotique. Cependant, on ne décèle qu’une très faible concentration d’azithromycine dans le liquide céphalo-rachidien (moins de 0,01 mcg/mL) prélevé chez des sujets dont les méninges n’étaient pas en état d’inflammation. On ne devrait pas conclure que les concentrations tissulaires élevées sont reliées à l’efficacité clinique sur le plan quantitatif.

Quand on a administré la suspension orale d’azithromycine à 200 mg/5 mL avec des aliments à 28 adultes en santé de sexe masculin, la vitesse d’absorption de l’azithromycine (Cmax) a augmenté de 56 %, mais le taux d’absorption (ASC) est demeuré inchangé.

Le taux d’absorption n’est pas affecté par l’administration concomitante d’un antiacide; cependant la Cmax baisse de 24 %. L’administration de cimétidine (800 mg), 2 heures avant celle de l’azithromycine, n’a pas eu d’effet sur le taux d’absorption de cette dernière. Sur le plan pharmacocinétique, on n’a décelé aucun signe d’interaction entre l’azithromycine et la théophylline, après les avoir administrées à des volontaires sains.

L’azithromycine n’a pas modifié la réponse du temps de prothrombine à l’administration d’une seule dose de warfarine (15 mg). Cependant, la prudence dicte au médecin de surveiller attentivement ce paramètre chez tous les patients.

Le taux de fixation de l’azithromycine aux protéines plasmatiques varie dans la plage des concentrations d’azithromycine équivalant plus ou moins à celles observées chez l’humain, passant de 51 %, lorsque la concentration est de 0,02 mcg/mL, à 7 %, lorsqu’elle est de 2 mcg/mL. Ces différences ne semblent pas assez importantes pour influer sur le taux de fixation protéique d’autres médicaments ni pour entraîner une interaction importante avec d’autres médicaments sur le plan de la fixation protéique.

Après 5 jours de traitement, la concentration biliaire d’azithromycine chez l’humain est nettement supérieure (environ 200 mcg/mL) à sa concentration plasmatique (< 0,1 mcg/mL), ce qui signifie que l’excrétion biliaire d’azithromycine est une voie d’élimination importante. On trouve la majeure partie du médicament dans la bile sous forme inchangée. Environ 6 % de la dose administrée passe dans l’urine.

On n’a décelé aucune variation importante de la pharmacocinétique de l’azithromycine dans le sang, chez des patients atteints d’une dysfonction hépatique légère ou modérée, comparativement à ceux dont la fonction hépatique était normale. Par ailleurs, l’élimination urinaire d’azithromycine semble augmenter chez ces patients.

Après l’administration par voie orale d’une dose unique d’azithromycine de 1200 mg (deux comprimés de 600 mg), la concentration maximale moyenne d’azithromycine dans les leucocytes du sang circulant a atteint 140 ng/mL. La concentration s’est maintenue au-dessus de 32 ng/mL durant environ 60 heures.

La disponibilité absolue de deux comprimés d’azithromycine à 600 mg a atteint 34 %. L’administration de deux comprimés à 600 mg avec des aliments a entraîné une augmentation de la Cmax de 31 %, mais le taux d’absorption (ASC) est demeuré inchangé.

MICROBIOLOGIE

Mécanisme de résistance

Les deux mécanismes de résistance aux macrolides, y compris l’azithromycine, les plus fréquemment observés sont la modification de la cible (le plus souvent par méthylation de l’ARN ribosomique 23S) et l’efflux actif. La fréquence de ces mécanismes de résistance varie d’une espèce à l’autre et, parmi les organismes d’une même espèce, la fréquence de la résistance varie selon la situation géographique.

Spectre d’action

L’azithromycine s’est avérée efficace contre la plupart des isolats des micro-organismes suivants, tant in vitro qu’en présence des infections cliniques décrites à la section INDICATONS ET USAGE CLINIQUE.

Bactéries à Gram positif

Staphylococcus aureus

Streptococcus agalactiæ

Streptococcus pneumoniæ

Streptococcus pyogenes

Bactéries à Gram négatif

Hæmophilus ducreyi

Hæmophilus influenzæ

Moraxella catarrhalis

Neisseria gonorrhϾ

Autres bactéries Chlamydophila

pneumoniæ Chlamydia

trachomatis Mycoplasma

pneumoniæ

Les données in vitro suivantes sont disponibles, mais leur portée clinique est inconnue.

In vitro, au moins 90 % des bactéries suivantes affichent une concentration minimale inhibitrice (CMI) inférieure ou égale au seuil de sensibilité défini pour l’azithromycine, qui est de 4 mcg/mL ou moins. Toutefois, on n’a pas établi l’innocuité et l’efficacité de l’azithromycine dans le traitement des infections cliniques causées par ces micro-organismes au cours d’essais comparatifs rigoureux.

Bactéries à Gram positif

Streptocoques bêta-hémolytiques (groupes C, F et G)

Streptocoques du groupe viridans

Bactérie à Gram négatif

Bordetella pertussis

Bactéries anaérobies

Espèces de Peptostreptococcus

Prevotella bivia

Autres bactéries

Ureaplasma urealyticum

Legionella pneumophila

Mycoplasma hominis

Activité de l’azithromycine contre le complexe Mycobacterium avium (MAC) In vitro, l’azithromycine s’est révélée active contre les bactéries du complexe Mycobacterium avium (MAC). Elle s’est également avérée efficace contre les bactéries phagocytées du complexe Mycobacterium avium (MAC) en cultures cellulaires de macrophages d’humains et de souris.

Épreuves de sensibilité

Lorsqu’ils sont disponibles, les résultats de l’épreuve de sensibilité in vitro relative aux antimicrobiens utilisés dans les hôpitaux résidents doivent être fournis au médecin sous forme de rapports périodiques qui décrivent le tableau de sensibilité des agents pathogènes nosocomiaux et extrahospitaliers. Ces rapports peuvent présenter des données de sensibilité différentes de celles obtenues en contexte ambulatoire, mais ils peuvent tout de même aider le médecin à choisir l’antimicrobien le plus efficace.

Techniques de dilution

Des méthodes quantitatives sont employées pour déterminer les concentrations minimales inhibitrices (CMI) des antimicrobiens. Ces CMI permettent d’estimer la sensibilité des bactéries aux antimicrobiens. Les CMI doivent être déterminées à l’aide d’un procédé normalisé, soit une méthode de dilution54, 52 (bouillon ou gélose) ou l’équivalent, au moyen de concentrations normalisées d’inoculum et d’azithromycine en poudre. Les CMI obtenues doivent être interprétées en fonction des critères présentés dans le tableau 1.

Techniques de diffusion

Les méthodes quantitatives basées sur la mesure du diamètre de la zone d’inhibition de la croissance fournissent aussi des résultats reproductibles sur la sensibilité des bactéries aux antimicrobiens. L’une de ces techniques52, 53 exige l’emploi de concentrations d’inoculum normalisées. On imprègne des disques de papier de 15 mcg d’azithromycine pour évaluer la sensibilité des micro-organismes à cet agent. Les critères d’interprétation de ce type d’antibiogramme sont également présentés dans le tableau 1.

Tableau 1. Critères d’interprétation de la sensibilité à l’azithromycine

Critères d’interprétation des résultats des tests de sensibilité

L’épreuve de sensibilité à l’azithromycine doit se faire à l’air ambiant.

a Les données disponibles sont insuffisantes pour établir les critères d’interprétation de la sensibilité intermédiaire ou de la résistance. Comme l’azithromycine s’accumule dans les macrophages et les tissus, il est difficile d’établir une corrélation entre les valeurs de CMI et les concentrations plasmatiques du médicament.

Un rapport de souche « sensible » (S) indique que l’agent pathogène sera probablement inhibé si les concentrations de l’antimicrobien atteignent les valeurs habituelles. Un rapport de souche de « sensibilité intermédiaire » (I) indique que le résultat doit être considéré comme équivoque et qu’il faudra refaire le test si le micro-organisme n’est pas parfaitement sensible à d’autres médicaments appropriés du point de vue clinique. Cette catégorie laisse supposer que l’usage clinique de l’antibiotique est limité aux infections confinées dans les régions de l’organisme où l’antibiotique atteint des concentrations élevées ou quand des doses élevées du médicament peuvent être administrées. Elle constitue également une zone tampon pour éviter que certaines variables techniques inévitables occasionnent des erreurs d’interprétation majeures. Un rapport de souche « résistante » (R) indique que l’agent pathogène ne sera probablement pas inhibé si les concentrations de l’antimicrobien atteignent les valeurs habituelles et qu’un autre traitement doit être choisi.

Contrôle de la qualité

Les résultats des épreuves de sensibilité normalisées doivent être validés à l’aide de souches de référence pour s’assurer de l’exactitude et de la précision du matériel et des réactifs employés durant l’évaluation, ainsi que de la qualité des techniques utilisées pour l’analyse. La poudre d’azithromycine standard devrait donner les CMI indiquées dans le tableau 2. Pour la technique de diffusion avec un disque imprégné de 15 mcg d’azithromycine, les laboratoires doivent se servir des critères précisés dans le tableau 2.

Tableau 2. Valeurs minimales et maximales acceptables du point de vue du contrôle de la qualité pour l’azithromycine

L’épreuve de sensibilité à l’azithromycine doit se faire à l’air ambiant. *ATCC = American Type Culture Collection

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë : souris et rats

† N.d. = non disponible

Animaux adultes (souris et rats)

La plupart des morts se sont produites en l’espace de 1 à 2 heures; en général, la mort est survenue moins de 48 heures après l’administration. Aux doses élevées, les souris ont présenté les signes suivants avant de mourir : convulsions myocloniques, perte du réflexe de redressement, halètement et blêmissement.

L’autopsie des souris et des rats morts après l’administration intrapéritonéale d’azithromycine a révélé la présence d’un liquide clair ou jaunâtre dans les cavités pleurale et péritonéale. Les autopsies effectuées chez des animaux sacrifiés après 14 jours de médication n’ont révélé aucune altération macroscopique chez l’une ou l’autre espèce, à l’exception de quelques adhérences entre le foie et le diaphragme.

Animaux nouveau-nés (rats)

Aucun animal n’est mort et on n’a relevé aucun signe clinique notable au cours de la période d’observation, qui a duré 14 jours. Tous les animaux ont pris du poids au cours de l’essai. Lorsqu’on les a sacrifiés, après 15 jours, l’autopsie n’a révélé aucune anomalie importante. Toxicité subaiguë

On a décelé une phospholipidose chez les animaux ayant reçu de fortes doses d’azithromycine. Chez l’animal, cet effet s’est révélé réversible après l’arrêt du traitement. Même si l’on a décelé des signes de phospholipidose dans de nombreux organes à l’examen aux microscopes photonique et électronique, soit des éléments myéloïdes et des vacuoles intracytoplasmiques, on n’a observé un effet toxique sur les reins, le foie et la vésicule biliaire que chez les chiens ayant reçu 100 mg/kg/jour durant 2 mois au moins. Chez le chien, cette dose donne des concentrations tissulaires supérieures à 5000 mg/g. On a également observé une hausse minime des taux sériques des transaminases chez les rats et les chiens ayant reçu une dose de 20 mg/kg/jour ou plus; ces observations concordent d’ailleurs avec les observations rapportées au sujet de l’érythromycine. On a accordé une attention particulière aux effets de la phospholipidose sur la rétine, entre autres, au cours d’études menées chez le chien à raison de 30 et de 100 mg/kg/jour d’azithromycine, administrés durant 6 et 2 mois respectivement. Par ailleurs, on n’a décelé aucun signe d’effets nocifs de l’azithromycine sur la vision, le réflexe pupillaire et le réseau vasculaire de la rétine. La présence d’une phospholipidose dans les plexus choroïdes et les ganglions spinaux ne s’est pas associée à une dégénérescence ni à une altération fonctionnelle.

Monographie de produit MYLAN-AZITHROMYCIN Page 43 de 73 Toxicité subaiguë et chronique

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Monographie de produit MYLAN-AZITHROMYCIN Page 57 de 73 Études de reproduction

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Monographie de produit MYLAN-AZITHROMYCIN Page 59 de 73 Tératologie et toxicité chez le fœtus

Monographie de produit MYLAN-AZITHROMYCIN Page 60 de 73 Études néonatales

Monographie de produit MYLAN-AZITHROMYCIN Page 61 de 73

Effets cancérogènes

On n’a pas mené d’essais de toxicologie à long terme dans le but d’évaluer les effets cancérogènes possibles de l’azithromycine.

Toxicologie génétique

L’azithromycine a fait l’objet de plusieurs analyses de toxicologie génétique afin d’évaluer son pouvoir mutagène sur les gènes et les chromosomes de cellules bactériennes et mammaliennes in vivo et in vitro. On n’a observé aucun signe d’activité génotoxique à l’issue des analyses suivantes :

Analyse bactérienne : Les analyses ont porté sur les souches TA 1535, TA 1537, TA 98 et TA 100 de Salmonella typhimurium à des concentrations d’azithromycine atteignant 2 mcg/boîte de Pétri (des concentrations supérieures inhibent la croissance bactérienne) en présence et en l’absence d’enzymes microsomiques hépatiques provenant de rats ou de souris traités par une substance inductrice, l’aroclor. On a effectué d’autres études au moyen des mêmes souches de Salmonella et d’urine de souris ayant reçu de l’azithromycine par voie orale à des doses atteignant 200 mg/kg.

Analyse de mutagenèse sur des cellules mammaliennes : On a analysé la capacité de l’azithromycine d’induire des mutations génétiques au niveau du locus porteur du code pour la thymidine kinase sur des cellules de lymphome de souris de la lignée L5178Y, à des concentrations variant entre 36 et 360 mcg/mL jusqu’au seuil de cytotoxicité, avec et sans enzymes microsomiques hépatiques prélevées chez le rat.

Analyses cytogénétiques in vitro : On a évalué in vitro l’effet clastogène de l’azithromycine sur les chromosomes de lymphocytes humains en culture, mis en contact avec des concentrations toxiques atteignant 40 mcg/mL, en présence d’enzymes microsomiques hépatiques de rat, et 7,5 mcg/mL, en l’absence des mêmes enzymes.

Analyses cytogénétiques in vivo : On a évalué in vivo l’effet clastogène de l’azithromycine sur les chromosomes de cellules de la moelle osseuse de souris CD-1 mâles et femelles ayant reçu 200 mg/kg d’azithromycine par voie orale, sacrifiées 6, 24 et 48 heures après le traitement.

Études d’antigénicité

On a vérifié si l’azithromycine était capable d’induire une réaction anaphylactique générale chez les cobayes et chez les lapins. À l’issue de ces études, l’azithromycine n’a manifesté aucun pouvoir antigène.

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    Monographie du produit ZITHROMAX^MD, Pfizer Canada inc., Numéro de contrôle

    204622, Date de révision : 10 juillet 2017.

    LISEZ CE DOCUMENT POUR ASSURER UNE UTILISATION SÉCURITAIRE ET

    EFFICACE DE VOTRE MÉDICAMENT

    RENSEIGNEMENTS DESTINÉ AUX PATIENTS

    ^PrMYLAN-AZITHROMYCIN

    Comprimés d’azithromycine, USP

Lisez attentivement ce qui suit avant de commencer à prendre MYLAN-AZITHROMYCIN et chaque fois que votre ordonnance est renouvelée. Ce feuillet est un résumé et il ne contient donc pas tous les renseignements pertinents au sujet de ce produit. Discutez avec votre professionnel de la santé de votre maladie et de votre traitement et demandez-lui si de nouveaux renseignements sur MYLAN-AZITHROMYCIN sont disponibles.

Pourquoi utilise-t-on MYLAN-AZITHROMYCIN?

MYLAN-AZITHROMYCIN en comprimés est un antibiotique utilisé chez l’adulte pour le traitement des infections suivantes causées par certains micro-organismes lorsqu’elles sont d’intensité légère à modérée : bronchite, certains types d’infections de la peau, infection de la gorge à streptocoque (pharyngite, amygdalite), infections génito-urinaires, infections disséminées à Mycobacterium avium-intracellulaire (MAI) chez les personnes porteuses du VIH et pneumonie.

Les antibiotiques comme MYLAN-AZITHROMYCIN sont utilisés pour traiter les infections bactériennes seulement. Ils ne sont pas efficaces contre les infections virales comme le rhume. Bien que vous puissiez vous sentir mieux dès les premiers jours du traitement, il est important de continuer à prendre MYLAN-AZITHROMYCIN en suivant les instructions à la lettre. L’utilisation abusive ou inappropriée de MYLAN-AZITHROMYCIN peut favoriser la croissance de bactéries qui ne seront pas éliminées par MYLAN-AZITHROMYCIN (résistance), ce qui signifie que ce médicament pourrait ne pas fonctionner pour vous lors d’une utilisation ultérieure. Ne partagez jamais vos médicaments avec qui que ce soit.

Comment MYLAN-AZITHROMYCIN agit-il?

MYLAN-AZITHROMYCIN freine la multiplication des bactéries qui causent l’infection. Il pénètre dans les tissus infectés, d’où il est lentement libéré. Il continue de combattre l’infection durant plusieurs jours après l’administration de la dernière dose. C’est pourquoi on peut prendre MYLAN-AZITHROMYCIN pendant une période aussi courte qu’une journée.

Quels sont les ingrédients de MYLAN-AZITHROMYCIN?

Ingrédient médicinal : Dihydrate d’azithromycine

Ingrédients non médicinaux :

Comprimés de 250 mg : Croscamellose de sodium, dioxyde de titanium, hydroxypropylméthyl cellulose, lactose, microcristalline cellulose silicifiée, poloxamer 188, polyéthylèneglycol, povidone, stéarate de magnésium, talc. Les comprimés à 250 mg contiennent aussi de l’AD&C bleu no 2, de l’AD&C jaune no 6, de l’AD&C rouge no 40 et du D&C rouge no 27.

Sous quelles formes se présente MYLAN-AZITHROMYCIN?

Comprimés : 250 mg et 600 mg

Ne prenez pas MYLAN-AZITHROMYCIN si :

• vous avez déjà eu des problèmes de foie) après avoir pris de l’azithromycine; • vous êtes hypersensible (allergique) à l’azithromycine, à un antibiotique de la famille des macrolides (y compris l’érythromycine) ou de la classe des kétolides, ou à tout autre ingrédient de MYLAN-AZITHROMYCIN (voir « Quels sont les ingrédients de MYLAN-AZITHROMYCIN? »).

Pour essayer d’éviter les effets secondaires et pour assurer une utilisation appropriée du médicament, discutez avec votre professionnel de la santé avant de prendre MYLAN-AZITHROMYCIN. Informez-le de toutes vos maladies et de tous vos problèmes de santé, notamment si :

• vous souffrez d’une anomalie du rythme cardiaque appelée « allongement de l’intervalle

  QT »

• vous prenez des médicaments qui prolongent l’intervalle QT (prolongation du cycle cardiaque), comme des antiarythmiques (médicaments qui régularisent le rythme cardiaque) de classe IA, p. ex. : quinidine et procaïnamide, ou de classe III, p ex. : dofétilide, amiodarone, sotalol, ou encore des antipsychotiques, des antidépresseurs ou des fluoroquinolones (classe d’antibiotiques);
• vous avez des antécédents d’arythmie (rythme cardiaque irrégulier), une affection susceptible de mettre votre vie en danger;
• votre taux sanguin de potassium ou de magnésium est toujours bas;
• vous avez, ou avez déjà eu, des problèmes cardiaques, comme un rythme cardiaque lent, des battements du cœur irréguliers ou une insuffisance cardiaque (le cœur a de la difficulté à pomper le sang pour le faire circuler dans l’organisme)
• vous êtes enceinte ou pensez l’être;
• vous allaitez ou avez l’intention d’allaiter. On a observé que l’azithromycine était excrétée dans le lait maternel. On ne sait pas si MYLAN-AZITHROMYCIN pourrait être dommageable pour le bébé. Parlez-en à votre médecin;
• vous avez déjà eu des problèmes de foie ou de reins;
• vous avez un système immunitaire faible;

• vous avez déjà fait une réaction allergique à des médicaments, y compris des

  antibiotiques tels que l’érythromycine;

• vous souffrez de myasthénie grave (une maladie neuromusculaire auto-immune d’évolution chronique qui entraîne une faiblesse musculaire);
• vous souffrez d’un problème de santé héréditaire tel qu’une intolérance au fructose, galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose-galactose, car ce produit contient du lactose.

Autres mises en garde :

Vous devriez commencer à vous sentir mieux dès les premiers jours du traitement, mais il est important que vous preniez MYLAN-AZITHROMYCIN pendant toute la durée prescrite par votre médecin. Même si la durée du traitement par MYLAN-AZITHROMYCIN est courte, vous ne devez pas vous attendre à ce que MYLAN-AZITHROMYCIN agisse plus rapidement que les autres antibiotiques qui sont prescrits pour des périodes allant jusqu’à 10 jours. Si vous cessez trop tôt de le prendre, l’infection pourrait revenir et être pire et plus difficile à traiter. Si vous n’êtes pas capable de prendre toute la quantité de médicament, dites-le à votre médecin.

Si une diarrhée apparaît pendant ou après votre traitement par MYLAN-AZITHROMYCIN, informez-en votre médecin sans tarder. Ne prenez aucun médicament contre la diarrhée sans d’abord en avoir discuté avec votre médecin.

Informez votre professionnel de la santé de tous les produits de santé que vous prenez, y compris : médicaments, vitamines, minéraux, suppléments naturels, produits de médicine douce, etc.

Les produits ci-dessous pourraient interagir avec MYLAN- AZITHROMYCIN :

• Warfarine (ou tout autre médicament anticoagulant);
• Cyclosporine (utilisée pour diminuer la réponse immunitaire, afin de prévenir ou de traiter le rejet après une greffe d’organe ou de moelle osseuse);
• Digoxine (utilisée contre certains problèmes cardiaques);
• Nelfinavir (utilisé contre le VIH);
• Ergotamine et dérivés de l’ergot de seigle (utilisés pour traiter les migraines). Il ne faut pas prendre d’ergotamine ni de dérivés de l’ergot de seigle quand on prend MYLAN-AZITHROMYCIN.

Certains médicaments peuvent influer sur le mode d’action de MYLAN-AZITHROMYCIN. Avant de prendre un nouveau médicament sur ordonnance ou en vente libre, y compris des médicaments à base de plantes médicinales ou des antiacides, parlez-en à votre médecin.

Comment prendre MYLAN-AZITHROMYCIN?

Prenez toujours MYLAN-AZITHROMYCIN exactement comme votre médecin vous l’a indiqué, selon le type d’infection dont vous êtes atteint.

MYLAN-AZITHROMYCIN peut être pris avec ou sans nourriture.

Dose habituelle chez l’adulte :

Si le médecin vous a prescrit un traitement de 3 jours par MYLAN-AZITHROMYCIN comprimés à 250 mg contre la bronchite :

Du 1er au 3e jour : prendre 2 comprimés par jour.

Si le médecin vous a prescrit un traitement de 5 jours par MYLAN-AZITHROMYCIN comprimés à 250 mg contre les infections des voies respiratoires et certains types d’infections de la peau :

Le 1er jour : prendre 2 comprimés en une seule prise.

Du 2^e au 5^e jour : prendre 1 comprimé par jour.

Si le médecin vous a prescrit un traitement de 1 jour par MYLAN-AZITHROMYCIN comprimés à 250 mg contre les ulcérations génitales, ou l’urétrite ou la cervicite non gonococciques :

Le 1er jour : prendre 4 comprimés en une seule prise.

Si le médecin vous a prescrit un traitement de 1 jour par MYLAN-AZITHROMYCIN comprimés à 250 mg contre l’urétrite ou la cervicite gonococciques :

Le 1er jour : prendre 8 comprimés en une seule prise.

Surdose:

Si vous pensez avoir pris une trop grande quantité de MYLAN-AZITHROMYCIN, communiquez immédiatement avec un professionnel de la santé, le service des urgences d’un hôpital ou le centre antipoison de votre région, même si vous ne ressentez aucun symptôme.

Dose oubliée :

Si vous avez oublié de prendre une dose, communiquez avec votre pharmacien ou votre médecin. Ne doublez pas la dose.

Quels sont les effets secondaires qui pourraient être associés à MYLAN-AZITHROMYCIN?

Lorsque vous prenez MYLAN-AZITHROMYCIN, vous pourriez ressentir des effets secondaires qui ne sont pas mentionnés ci-dessous. Si c’est le cas, communiquez avec votre professionnel de la santé.

Effets secondaires possibles :

• Diarrhée/selles liquides
• Maux de ventre
• Nausées et vomissements
• Maux de tête

Si vous présentez un symptôme ou un effet secondaire incommodant qui n’est pas mentionné ici, ou que celui-ci s’aggrave au point de perturber vos activités quotidiennes, consultez votre professionnel de la santé.

Déclaration des effets secondaires

Vous pouvez déclarer les effets secondaires soupçonnées d’être associé avec l’utilisation d’un produit de santé par:

• Visitant le site Web des déclarations des effets indésirables

  (https://www.canada.ca/fr/sante-canada/services/medicaments-produits-sante/medeffet-canada/declaration-effets-indesirables.html) pour vous informer sur comment faire une déclaration en ligne, par courrier, ou par télécopieur ; ou

• Téléphonant sans frais 1-866-234-2345.

REMARQUE : Consultez votre professionnel de la santé si vous avez besoin de renseignements sur le traitement des effets secondaires. Le Programme Canada Vigilance ne donne pas de conseils médicaux.

Conservation :

Conservez MYLAN-AZITHROMYCIN entre 15 °C et 30 °C

Gardez ce médicament hors de la portée et de la vue des enfants.

Pour en savoir davantage au sujet de MYLAN-AZITHROMYCIN :

• Communiquez avec votre professionnel de la santé.
• Lisez la monographie de produit intégrale rédigée à l’intention des professionnels de la santé, qui renferme également les renseignements pour les patients sur les médicaments. Ce document est publié sur le Web de Santé Canada (https://health-products.canada.ca/dpd-bdpp/switchlocale.do?lang=fr&url=t.search.recherche); le site Web du fabricant ou téléphonant 1-844-596-9526.

Le présent dépliant a été rédigé par Mylan Pharmaceuticals ULC.

Dernière révision: 8 février 2018