Mylan-Perindopril/Indapamide : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

Mylan-Perindopril/Indapamide (2 mg/0,625 mg) est indiqué en première intention pour le traitement de l'hypertension essentielle légère à modérée.

Mylan-Perindopril/Indapamide (4 mg/1,25 mg) et Mylan-Perindopril/Indapamide (8 mg/2,5 mg) sont indiqués pour le traitement de l'hypertension essentielle légère à modérée chez les patients pour lesquels un traitement d’association convient.

Mylan-Perindopril/Indapamide (4 mg/1,25 mg) et Mylan-Perindopril/Indapamide (8 mg/2,5 mg) ne sont pas indiqués comme traitement de première intention. Les patients chez qui l’administration concomitante du perindopril et de l’indapamide est initiée s’exposent à une hypotension symptomatique (voir la section INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES – Interactions médicament-médicament – Traitement concomitant par un inhibiteur de l’ECA et un diurétique).

L’adaptation posologique doit se faire séparément pour chacune des composantes de l’association. Si la posologie requise d’après cette adaptation posologique correspond aux concentrations fixes de Mylan-Perindopril/Indapamide (4 mg/1,25 mg) ou Mylan-Perindopril/Indapamide (8 mg/2,5 mg), l’usage de ces derniers peut se révéler plus commode pour le patient. Si une adaptation posologique est nécessaire pendant le traitement d’entretien, il est recommandé d’administrer les 2 composantes séparément (voir la section POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION).

L’innocuité et l’efficacité du perindopril erbumine/indapamide en présence d’insuffisance cardiaque congestive et d’hypertension rénovasculaire n’ont pas été établies; leur utilisation n’est donc pas recommandée dans ces conditions.

Gériatrie (> 65 ans)

Bien que la réponse de la pression artérielle et le profil d'innocuité du perindopril erbumine/indapamide aient été comparables chez les patients > 65 ans et les plus jeunes, on ne peut exclure la possibilité d’une plus grande sensibilité chez certains sujets âgés.

Pédiatrie

L’innocuité et l’efficacité du perindopril erbumine/indapamide chez l’enfant n’ont pas été établies. On ne recommande donc pas l’utilisation de ce médicament dans ce groupe d’âge.

CONTRE-INDICATIONS

Mylan-Perindopril Erbumine/Indapamide (8 mg/2,5 mg) est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée (DFG = 30-59 mL/min/1,73 m²).

Mylan-Perindopril/Indapamide (2 mg/0,625 mg), Mylan-Perindopril/Indapamide (4 mg/1,25 mg) et Mylan-Perindopril/Indapamide (8 mg/2,5 mg) sont contre-indiqués dans les cas suivants :

• chez les patients ayant une hypersensibilité à ce médicament ou à l’un ou l’autre des ingrédients contenus dans la préparation. Pour obtenir une liste complète, veuillez consulter la section Présentation, composition et conditionnement de la monographie;
• chez les patients ayant une hypersensibilité à d’autres dérivés sulfamidés;
• chez les patients présentant un angio-œdème héréditaire/idiopathique ou des antécédents d'angio-œdème liés à un traitement antérieur par un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités);

• chez les femmes enceintes ou qui prévoient le devenir (voir la section MISES EN GARDE

  ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Femmes enceintes);

• chez les femmes qui allaitent (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

  Populations particulières, Femmes qui allaitent);

• chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave (DFG < 30 mL/min/1,73 m²);
• chez les patients atteints d’hypokaliémie;
• chez les patients atteints d’insuffisance hépatique grave;
• chez les patients atteints d’encéphalopathie hépatique;

• association avec des médicaments antiarythmiques pouvant causer des torsades de pointes

  (voir la section INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES – Interactions médicament-médicament);

• chez les patients présentant des problèmes héréditaires d’intolérance au galactose, de malabsorption du glucose-galactose ou de déficit total en lactase car Mylan-Perindopril/Indapamide (2 mg/0,625 mg)/Mylan-Perindopril/Indapamide (4 mg/1,25 mg)/Mylan-Perindopril/Indapamide (8 mg/2,5 mg) contiennent du lactose (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Sensibilité/résistance);
• association avec sacubitril / valsartan en raison d’un risque accru d’angio-oedème;

• association avec des médicaments contenant de l’aliskirène chez les patients

  atteints de diabète (de type 1 ou de type 2) ou d’insuffisance rénale modérée ou grave (DFG < 60 mL/min/1,73 m²) (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Double inhibition du système rénine-angiotensine (SRA) et Rénal, ainsi que la section INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Double inhibition du système rénine-angiotensine (SRA) par les inhibiteurs de l’ECA, les ARA ou les médicaments contenant de l’aliskirène);

• Les patients qui doivent subir des traitements extracorporels provoquant un contact entre leur sang et des surfaces à charge négative (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES);
• Les patients atteints de sténose bilatérale de l’artère rénale ou de sténose de l’artère rénale d’un seul rein fonctionnel (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Rénal).

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes Administrés pendant la grossesse, les inhibiteurs de l'ECA peuvent provoquer des lésions ou même la mort du fœtus. Lorsque la grossesse est détectée, le traitement par Mylan-Perindopril/Indapamide (2 mg/0,625 mg)/Mylan-Perindopril/Indapamide (4 mg/1,25 mg)/Mylan-Perindopril/Indapamide (8 mg/2,5 mg) doit être interrompu le plus tôt possible.

Généralités

Conduite d’un véhicule ou exécution de tâches dangereuses

Le perindopril pourrait avoir une influence mineure ou modérée sur la capacité de conduire et d’utiliser des machines. Si les patients présentent des étourdissements, des céphalées, de la fatigue, de la lassitude ou des nausées, leur aptitude à réagir peut être altérée. Des précautions sont recommandées en particulier au début du traitement par Mylan-Perindopril/Indapamide.

Angio-œdème cervico-facial

La formation d’un angio-œdème mettant la vie en danger a été signalée lors de l’emploi d’inhibiteurs de l’ECA. L’incidence de cet effet indésirable se situe, de façon globale, autour de 0,1 à 0,2 %. L’étiologie ne serait pas immunogène et pourrait être liée à une intensification de l’activité de la bradykinine. Ordinairement, il s’agit d’un œdème qui ne prend pas le godet et qui touche la muqueuse cutanée et le tissu sous-cutané.

Des cas d’angio-œdème touchant le visage, les extrémités, les lèvres, la langue, la glotte et/ou le larynx ont été signalés chez des patients traités à l’aide d’inhibiteurs de l’ECA, y compris le perindopril. L’angio-œdème, lorsqu’il est associé à une atteinte laryngée, peut être fatal. Si un stridor laryngé ou un angio-œdème du visage, de la langue ou de la glotte survient, on doit interrompre sur-le-champ le traitement par Mylan-Perindopril/Indapamide (2 mg/0,625 mg)/Mylan-Perindopril/Indapamide (4 mg/1,25 mg)/Mylan-Perindopril/Indapamide (8 mg/2,5 mg) et traiter le patient de façon adéquate, conformément aux soins médicaux reconnus, en assurant une surveillance étroite jusqu'à ce que l'œdème disparaisse. Dans les cas où l'œdème est limité au visage et aux lèvres, le problème se résorbe généralement de lui-même, bien que des antihistaminiques puissent être utiles pour soulager les symptômes.

Lorsque la langue, la glotte ou le larynx sont touchés, l’œdème peut s’avérer mortel en raison de l’obstruction des voies aériennes; il faut rapidement instaurer un traitement adéquat (incluant, entre autres choses, l’administration sous-cutanée de 0,3-0,5 mL d'une solution d'adrénaline à 1 : 1000 et d’oxygène) (voir la section EFFETS INDÉSIRABLES).

Le traitement de l’angio-œdème progressif doit être agressif. Si le traitement médicamenteux ne donne pas rapidement les résultats escomptés, il faut utiliser des méthodes mécaniques pour assurer la perméabilité des voies aériennes avant qu’un œdème massif complique l’intubation orale ou nasale.

Un phénomène de rebond demeure possible chez les patients qui répondent au traitement médicamenteux, d’où la nécessité d’assurer une surveillance attentive. L’angio-œdème associé à l’emploi des inhibiteurs de l’ECA peut survenir des semaines, voire des mois après la mise en route du traitement.

Les épisodes d’œdème peuvent être séparés par de longs intervalles sans symptômes. L’angio-œdème peut s’accompagner ou non d’urticaire. On a observé que l’incidence d’angio-œdème associé aux inhibiteurs de l’ECA était plus élevée chez les personnes de race noire que chez les patients d'autres races.

On a rapporté que le passage à un autre inhibiteur de l’ECA pourrait entraîner un retour de l’angio-œdème. Compte tenu de la gravité potentielle de cet événement rare, on ne doit pas administrer d’autres inhibiteurs de l’ECA aux patients qui ont des antécédents d’angio-œdème (voir la section CONTRE-INDICATIONS).

Chez les patients ayant des antécédents d’angio-œdème sans lien avec un traitement par les inhibiteurs de l'ECA, l’administration d’un inhibiteur de l'ECA peut accroître le risque d’apparition d’angio-œdème (voir la section CONTRE-INDICATIONS).

Utilisation concomitante d’inhibiteurs de mTOR, d’inhibiteurs de la DPP-4 et d’inhibiteurs de l’endopeptidase neutre

Les patients traités de façon concomitante par un inhibiteur de mTOR (p. ex.: sirolimus, évérolimus, temsirolimus), un inhibiteur de la DPP-IV (p. ex. : sitagliptine) ou un inhibiteur de l’endopeptidase neutre peuvent avoir un risque plus élevé d’angio-oedème. La prudence est de mise lors de l’initiation d’un traitement par un inhibiteur de l’ECA chez les patients prenant déjà un inhibiteur de mTOR, de la DPP-IV ou de l’endopeptidase neutre ou inversement (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Angio-œdème intestinal

Des cas d’angio-œdème intestinal ont été signalés chez des patients sous inhibiteurs de l’ECA. Ces patients présentaient des douleurs abdominales (s’accompagnant ou non de nausées et de vomissements). Certains d’entre eux n’avaient pas d’antécédents d’angio-œdème du visage et affichaient des concentrations d’estérase C-1 normales.

Le diagnostic d’angio-œdème a été posé au moyen de techniques comme la tomodensitométrie ou l’échographie de la région abdominale ou encore lors d’une intervention chirurgicale. Les symptômes ont disparu après l’arrêt de l’inhibiteur de l’ECA. L’angio-œdème intestinal doit faire partie du diagnostic différentiel chez les patients sous inhibiteurs de l’ECA ayant des douleurs à l’abdomen.

Effusion choroïdienne, myopie aiguë et glaucome à angle fermé secondaire

Les sulfamides ou les dérivés sulfamidés peuvent provoquer une réaction idiosyncrasique conduisant à une effusion choroïdienne s’accompagnant d’une anomalie du champ visuel, à une myopie transitoire et à un glaucome aigu à angle fermé. Les symptômes – une diminution soudaine de l'acuité visuelle ou une douleur oculaire aiguë – surviennent généralement au cours des heures ou des semaines qui suivent le début du traitement. Non traité, un glaucome aigu à angle fermé peut entraîner une perte permanente de la vue. En présence de tels symptômes, il faut d’abord mettre fin au traitement le plus rapidement possible. Une intervention médicale, voire chirurgicale, rapide pourrait s'imposer si la pression intraoculaire ne peut être maîtrisée. Des antécédents d’allergie aux sulfamides ou à la pénicilline pourraient constituer un facteur de risque de glaucome aigu à angle fermé.

Système cardiovasculaire

Hypotension

L’administration de perindopril peut causer une hypotension symptomatique. Lors d’essais contrôlés par placebo menés aux États-Unis, le perindopril a été associé à la survenue d’une hypotension chez 0,3 % des patients atteints d’hypertension non compliquée. Des symptômes d’hypotension orthostatique ont par ailleurs été signalés chez 0,8 % des sujets. L’hypotension est plus probable après l’administration de la première ou de la deuxième dose, ou lors de l’augmentation de celle-ci, de même que chez les patients présentant une déplétion volumique causée par un traitement diurétique, un régime restrictif en sel, une dialyse, une diarrhée, des vomissements ou une fonction rénale altérée. Il convient de corriger la déplétion volumique et/ou sodique avant l’instauration du traitement par le perindopril (voir la section POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION). Chez les patients qui présentent une cardiopathie ischémique, une maladie vasculaire cérébrale et/ou une insuffisance cardiaque congestive grave, avec ou sans insuffisance rénale, l’administration d’inhibiteurs de l’ECA peut provoquer une chute excessive de la pression artérielle qui pourrait entraîner une syncope, un infarctus du myocarde, des déficits neurologiques, l’oligurie et/ou une azotémie progressive et, dans de rares cas, une insuffisance rénale aiguë et/ou la mort (voir la section EFFETS INDÉSIRABLES).

Étant donné la possibilité d’une chute de la pression artérielle chez les patients fortement prédisposés à l’hypotension, le traitement par Mylan-Perindopril/Indapamide (2 mg/0,625 mg)/Mylan-Perindopril/Indapamide (4 mg/1,25 mg)/Mylan-Perindopril/Indapamide (8 mg/2,5 mg) doit être commencé sous surveillance médicale très étroite, et les patients doivent être suivis de près pendant les 2 premières semaines du traitement.

En cas d’hypotension, le patient doit être placé en décubitus dorsal et recevoir, au besoin, une perfusion intraveineuse de chlorure de sodium à 0,9 %. Une hypotension transitoire n’est pas une contre-indication au traitement, lequel peut habituellement se poursuivre sans problème après la hausse de la pression artérielle sous l’effet de l’augmentation de la volémie. Si l’hypotension revient, il convient d’interrompre l’administration de Mylan-Perindopril/Indapamide (2 mg/0,625 mg)/Mylan-Perindopril/Indapamide (4 mg/1,25 mg)/Mylan-Perindopril/Indapamide (8 mg/2,5 mg).

Sténose aortique ou de la valve mitrale et hypertrophie cardiomyopathique À l’instar d’autres inhibiteurs de l’ECA, Mylan-Perindopril/Indapamide (2 mg/0,625 mg)/Mylan-Perindopril/Indapamide (4 mg/1,25 mg)/Mylan-Perindopril/Indapamide (8 mg/2,5 mg) doit être administré avec prudence chez les patients qui présentent une sténose mitrale et une obstruction à l’éjection du ventricule gauche, telle une sténose aortique ou une cardiomyopathie hypertrophique. Sur le plan théorique, l'administration de vasodilatateurs, y compris les inhibiteurs de l’ECA, peut augmenter le risque d’une diminution de l'irrigation coronarienne chez les patients présentant une sténose aortique, étant donné que la postcharge ne régresse pas suffisamment chez ces patients. Les vasodilatateurs peuvent avoir tendance à faire chuter la pression diastolique et donc la pression coronarienne, sans pour autant réduire la demande en oxygène du myocarde qui accompagne normalement la vasodilatation.

Double inhibition du système rénine-angiotensine (SRA)

Il existe des données démontrant que l’administration concomitante d’aliskirène avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine (ARA) ou un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA), comme la composante perindopril erbumine de Mylan-Perindopril/Indapamide (2 mg/0,625 mg)/Mylan-Perindopril/Indapamide (4 mg/1,25 mg)/Mylan-Perindopril/Indapamide (8 mg/2,5 mg), à des patients atteints de diabète (de type 1 ou de type 2) et/ou d’une insuffisance rénale modérée ou grave (DFG < 60 mL/min/1,73 m²) augmente le risque d’hypotension, de syncope, d’accident vasculaire cérébral, d’hyperkaliémie et de détérioration de la fonction rénale (y compris une insuffisance rénale). Par conséquent, l’emploi de Mylan-Perindopril/Indapamide (2 mg/0,625 mg)/Mylan-Perindopril/Indapamide (4 mg/1,25 mg)/Mylan-Perindopril/Indapamide (8 mg/2,5 mg) en association avec des médicaments contenant de l’aliskirène est contre-indiqué chez ces patients (voir la section CONTRE-INDICATIONS).

En outre, l’administration concomitante d’inhibiteurs de l’ECA, incluant la composante perindopril erbumine de Mylan-Perindopril/Indapamide (2 mg/0,625 mg)/Mylan-Perindopril/Indapamide (4 mg/1,25 mg)/Mylan-Perindopril/Indapamide (8 mg/2,5 mg), avec d’autres agents inhibant le SRA, comme les ARA ou les médicaments contenant de l’aliskirène, n’est généralement pas recommandée chez d’autres types de patients puisque l’emploi d’un tel traitement a été associé à une incidence accrue d’hypotension grave, d’insuffisance rénale et d’hyperkaliémie.

Aldostéronisme primaire

Les patients souffrant d'aldostéronisme primaire ne répondront généralement pas aux médicaments antihypertenseurs agissant par inhibition du SRA. L’administration de Mylan-Perindopril/Indapamide (2 mg/0,625 mg)/Mylan-Perindopril/Indapamide (4 mg/1,25 mg)/Mylan-Perindopril/Indapamide (8 mg/2,5 mg) n’est donc pas recommandée chez les patients.

Hématologie

Neutropénie/agranulocytose/thrombocytopénie/anémie

Des cas de neutropénie/agranulocytose, de thrombocytopénie et d’anémie ont été signalés chez des patients traités par des inhibiteurs de l’ECA. Il est cependant rare qu’une neutropénie s’installe chez les patients dont la fonction rénale est normale et qui ne présentent aucun autre facteur de complication. Une extrême prudence est de mise lors de l’emploi du perindopril chez des patients souffrant d’une maladie vasculaire du collagène telle que le lupus érythémateux disséminé ou la sclérodermie, ceux qui suivent une polythérapie s’articulant autour d’agents reconnus comme étant néphrotoxiques ou myélosuppressifs (immunosuppresseurs, allopurinol ou procaïnamide) ou ceux qui combinent ces facteurs de complication, particulièrement en présence d’une insuffisance rénale préexistante.

Certains de ces patients développent des infections graves qui, dans un petit nombre de cas, n’ont pas répondu à une antibiothérapie intensive. Une surveillance périodique des globules blancs est conseillée lors de l’emploi du perindopril chez de tels patients, et ceux-ci doivent être avisés de signaler tout signe d’infection (voir les sections Surveillance et essais de laboratoire, Surveillance hématologique et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament).

Hépatique

Insuffisance hépatique

Dans de rares cas, les inhibiteurs de l’ECA ont été associés à l’apparition d’un syndrome qui se manifeste par un ictère cholostatique évoluant vers une nécrose hépatique fulminante et (parfois) la mort. Le mécanisme à l’origine de ce syndrome demeure inexpliqué. Par conséquent, les patients traités par un inhibiteur de l’ECA qui présentent un ictère ou une élévation marquée des enzymes hépatiques doivent cesser l’utilisation du médicament et faire l’objet d’un suivi médical approprié.

Immunitaire

Réactions anaphylactoïdes aux membranes utilisées pendant l’hémodialyse On a signalé des réactions anaphylactoïdes chez des patients dialysés au moyen de membranes à haute perméabilité (Ex : celles composées de polyacrylonitrile (PAN)) et traitées concomitamment par un inhibiteur de l'ECA. Il faut cesser la dialyse sans délai en présence de symptômes tels que nausées, crampes abdominales, sensations de brûlure, angio-œdème, essoufflement et hypotension grave. Ces symptômes ne cèdent pas à la prise d’antihistaminiques. Dans de tels cas, il faut envisager l'utilisation d'un autre type de membrane de dialyse ou d'une classe différente d'antihypertenseurs.

Réactions anaphylactoïdes pendant l’aphérèse des LDL

Dans de rares cas, des patients sous inhibiteurs de l’ECA ont éprouvé des réactions anaphylactoïdes mettant leur pronostic vital en jeu lors de l’aphérèse des lipoprotéines de basse densité (LDL) par l’absorption de sulfate de dextran. L’interruption temporaire du traitement par les inhibiteurs de l’ECA avant chaque aphérèse a permis d’éviter la survenue de telles réactions.

Réactions anaphylactoïdes pendant la désensibilisation

On a signalé des cas isolés de réaction anaphylactoïde prolongée menaçant le pronostic vital pendant un traitement de désensibilisation au moyen du venin d'hyménoptères (abeilles, guêpes) chez des patients sous inhibiteurs de l'ECA. Ces réactions ont pu être évitées en interrompant momentanément l’administration de l’inhibiteur de l’ECA pendant au moins 24 heures, mais sont réapparues lors de la réintroduction par inadvertance du médicament.

Réactions nitritoïdes - Or

De rares cas de réactions nitritoïdes (dont les symptômes comprennent une rougeur du visage, des nausées, des vomissements et une hypotension symptomatique) ont été rapportés chez des patients traités par injection d’or (aurothiomalate de sodium) et ayant reçu de façon concomitante du perindopril erbumine/indapamide (voir la section INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Métabolisme

Les diurétiques qui s’apparentent à l’indapamide sur le plan pharmacologique diminuent l’excrétion du calcium. Cela dit, au terme d’un traitement de 6-8 semaines par l’indapamide à la dose de 1,25 mg et dans les études au long cours menées auprès de patients hypertendus soumis à des doses supérieures, les concentrations sériques de calcium n’avaient augmenté que légèrement avec l’indapamide.

Un traitement prolongé par des agents pharmacologiquement apparentés à l’indapamide peut, à de rares occasions, être associé à une hypercalcémie et à une hypophosphatémie secondaire à des modifications physiologiques de la glande parathyroïde. Cependant, les complications courantes de l’hyperparathyroïdie telles que la lithiase rénale, la résorption osseuse et l’ulcération gastroduodénale n’ont pas été observées. Il faut cesser le traitement avant de procéder aux épreuves de fonction parathyroïdienne. À l’instar des thiazides, l’indapamide peut abaisser les concentrations sériques d’iode lié aux protéines en l’absence de signes de perturbation thyroïdienne. L’effet antihypertensif du médicament peut être accru chez le patient ayant subi une sympathectomie.

Autres paramètres métaboliques

Il faut également procéder au dosage de l'azotémie, l'uricémie et la glycémie en cours de traitement. Une hyperuricémie est possible pendant un traitement par l’indapamide. De rares cas de goutte ont été signalés. Il convient de surveiller les concentrations sanguines d’acide urique, en particulier chez les patients ayant des antécédents de goutte, qui doivent continuer à recevoir un traitement approprié.

Considérations périopératoires

Les inhibiteurs de l'ECA peuvent intensifier les effets hypotensifs des anesthésiques et des analgésiques. Chez les patients qui subissent une intervention chirurgicale majeure ou durant l’anesthésie au moyen d’agents provoquant une hypotension, l’administration de perindopril peut inhiber la formation d’angiotensine II qui sinon, pourrait avoir lieu suite à la libération compensatrice de rénine. Le traitement doit être interrompu 1 journée avant l’intervention chirurgicale. Si une hypotension considérée comme attribuable à ce mécanisme survient, il est possible de la corriger par une expansion volumique (voir la section INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament).

Rénal

Insuffisance rénale

Des changements de la fonction rénale sont à prévoir par suite de l’inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) chez les individus qui y sont prédisposés.

L’emploi de Mylan-Perindopril/Indapamide (2 mg/0,625 mg)/Mylan-Perindopril/Indapamide (4 mg/1,25 mg)/Mylan-Perindopril/Indapamide (8 mg/2,5 mg) doit comprendre une évaluation appropriée de la fonction rénale.

L’emploi d’inhibiteurs de l’ECA, incluant la composante perindopril erbumine de Mylan-Perindopril/Indapamide (2 mg/0,625 mg)/Mylan-Perindopril/Indapamide (4 mg/1,25 mg)/Mylan-Perindopril/Indapamide (8 mg/2,5 mg), ou d’ARA en association avec des médicaments contenant de l’aliskirène est contre-indiqué chez les patients atteints d’une insuffisance rénale modérée ou grave (DFG < 60 mL/min/1,73 m²) (voir les sections CONTRE-INDICATIONS et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Double inhibition du système rénine-angiotensine (SRA) par les inhibiteurs de l’ECA, les ARA ou les médicaments contenant de l’aliskirène).

L’emploi de Mylan-Perindopril/Indapamide (2 mg/0,625 mg)/Mylan-Perindopril/Indapamide (4 mg/1,25 mg)/Mylan-Perindopril/Indapamide (8 mg/2,5 mg) est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave (DFG < 30 mL/min/1,73 m²) (voir la section CONTRE-INDICATIONS).

Mylan-Perindopril/Indapamide (8 mg/2,5 mg) est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée (DFG = 30-59 mL/min/1,73 m²) (voir la section CONTRE-INDICATIONS) et la dose initiale de Mylan-Perindopril/Indapamide (2 mg/0,625 mg)/Mylan-Perindopril/Indapamide (4 mg/1,25 mg) doit être ajustée en fonction de la clairance de la créatinine puis selon la réponse du patient au traitement. Une surveillance périodique des taux de potassium et de la créatinine doit faire partie des examens médicaux de routine chez ces patients.

Chez les patients dont la fonction rénale peut être dépendante de l'activité du SRAA, tels ceux qui présentent une sténose artérielle rénale bilatérale, une sténose artérielle rénale unilatérale sur rein unique, ou encore une insuffisance cardiaque congestive grave, le traitement par des agents qui inhibent ce système a été associé à une oligurie, à une azotémie progressive et, rarement, à une insuffisance rénale aiguë et/ou à la mort. Chez ces patients prédisposés, l’emploi concomitant d’un diurétique peut accroître davantage le risque.

Patients hypertendus présentant une sténose artérielle rénale

Dans les essais cliniques menés auprès de patients hypertendus présentant une sténose artérielle rénale unilatérale ou bilatérale, l’azote uréique du sang et la créatinine sérique ont augmenté chez 20 % des sujets. L’expérience acquise avec les inhibiteurs de l’ECA donne à penser que ces augmentations sont habituellement réversibles à l’arrêt du traitement. Chez de tels patients, il convient de surveiller la fonction rénale pendant les premières semaines du traitement et d’éviter les inhibiteurs de l’ECA en cas de sténose artérielle rénale confirmée ou présumée.

L’administration d’un inhibiteur de l’ECA en présence d’une sténose artérielle rénale bilatérale ou d’une sténose de l’artère rénale irriguant un rein unique peut provoquer une insuffisance rénale aiguë. Elle peut aussi entraîner une insuffisance rénale chez les patients ayant subi une greffe de rein qui présentent une sténose de l’artère irriguant ce dernier. On croit que la sténose artérielle rénale réduit la pression dans l’artériole afférente du glomérule, et que la pression hydrostatique transglomérulaire est dès lors maintenue par la contraction de l’artériole efférente provoquée par l’angiotensine II. La prise d’un inhibiteur de l’ECA entraîne la dilatation de l’artériole efférente et une diminution de la filtration glomérulaire, d’où le risque d’insuffisance rénale. Elle peut aussi précipiter l’occlusion thrombotique d’une artère rénale déjà sténosée.

Des hausses habituellement mineures et passagères de l’azote uréique du sang et de la créatinine sérique ont été observées chez certains patients hypertendus qui ne présentaient pas de vasculopathie rénale préexistante apparente. La probabilité de telles hausses est plus grande chez les patients qui prennent un diurétique en concomitance de même que chez ceux qui présentent déjà une insuffisance rénale. Il peut s’avérer nécessaire de réduire la dose de perindopril, du diurétique ou des 2 composantes, et même, dans certains cas, d’abandonner l’un ou l’autre ou encore les 2 composantes. On doit toujours évaluer la fonction rénale chez les patients hypertendus (voir la section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Si le traitement par un inhibiteur de l’ECA entraîne une détérioration de la fonction rénale, il est probable qu’un autre inhibiteur de l’ECA précipite celle-ci. Dans de telles circonstances, il serait préférable d’opter pour une autre classe d’antihypertenseurs chez ces patients. Les patients présentant une artériopathie rénale unilatérale posent un problème particulier étant donné que le dosage de l’urée du sang et de la créatinine sérique ne rend pas nécessairement compte de la détérioration de la fonction rénale.

Protéinurie

Certains inhibiteurs de l’ECA ont été associés à la survenue (au plus 0,7 %) d’une protéinurie (< 1 g/24 h) et/ou à une détérioration de la fonction rénale chez des patients qui présentaient une ou plusieurs des caractéristiques suivantes : âge avancé, néphropathie préexistante, traitement concomitant par des diurétiques d’épargne potassique ou par d’autres diurétiques à dose élevée, réserve cardiaque limitée ou prise d’un anti-inflammatoire non stéroïdien. Le perindoprilate, forme active du perindopril, peut être éliminé par dialyse (clairance = 70 mL/min).

Déséquilibre hydroélectrolytique

Les modifications électrolytiques observées avec l’indapamide peuvent s’avérer graves. La dose maximale recommandée de 2,5 mg/jour ne doit pas être dépassée.

Une hypokaliémie peut survenir et entraîner faiblesse, crampes et dysrythmies cardiaques. L’hypokaliémie se révèle particulièrement dangereuse chez les patients sous digitaliques, puisqu’elle peut aggraver des arythmies cardiaques graves ou mortelles. L’hypokaliémie est fréquente avec les diurétiques. Une surveillance des électrolytes s’impose tout particulièrement chez les patients pouvant être plus sujets à l’hypokaliémie, tels ceux qui souffrent d’arythmie cardiaque ou qui reçoivent des glucosides cardiotoniques en concomitance.

Les sujets qui présentent un intervalle QT long sont également à risque, que l’origine en soit congénitale ou iatrogénique. L’hypokaliémie, comme la bradycardie, est un facteur qui favorise la survenue de troubles du rythme graves, notamment des torsades de pointe, qui peuvent avoir une issue fatale.

L’hypokaliémie peut causer des troubles musculaires. Des cas de rhabdomyolyse ont été signalés, principalement chez des patients qui présentaient une hypokaliémie grave.

Les patients atteints d’insuffisance rénale qui reçoivent Mylan-Perindopril/Indapamide (2 mg/0,625 mg)/Mylan-Perindopril/Indapamide (4 mg/1,25 mg)/Mylan-Perindopril/Indapamide (8 mg/2,5 mg) doivent faire l’objet d’une surveillance attentive. Il faut interrompre l’administration de Mylan-Perindopril/Indapamide (2 mg/0,625 mg)/Mylan-Perindopril/Indapamide (4 mg/1,25 mg)/Mylan-Perindopril/Indapamide (8 mg/2,5 mg) si l’azotémie et l’oligurie s’intensifient pendant le traitement.

On doit suivre de près les patients sous indapamide afin de déceler tout signe et symptôme de déséquilibre électrolytique (hypokaliémie, hyponatrémie et hypochlorémie), et assurer une surveillance étroite des électrolytes sériques. L’hypokaliémie est plus fréquente en cas de prise concomitante d’un stéroïde ou d’ACTH, et d’un apport inadéquat en électrolytes. Il convient de mesurer les concentrations sériques de potassium à intervalles réguliers. Le premier dosage des taux de potassium plasmatique doit avoir lieu au cours de la semaine qui suit la mise en route du traitement. Il faut administrer des suppléments de potassium au besoin.

Les signes d’un déséquilibre électrolytique sont les suivants : sécheresse de la bouche, soif, faiblesse, léthargie, somnolence, agitation, douleurs ou crampes musculaires, fatigue musculaire, hypotension, oligurie, troubles gastro-intestinaux tels que nausées et vomissements, tachycardie et modifications de l’ECG.

Équilibre potassique

Hypokaliémie

Lors d’études cliniques ayant porté sur l’association perindopril-indapamide, on a observé des cas d’hypokaliémie (concentrations sériques de potassium < 3,4 mmol/L) liée à la dose administrée. Il convient d’administrer des suppléments de potassium pendant le traitement.

Hyperkaliémie

Dans le cadre d'essais cliniques, on a observé une hyperkaliémie (concentrations sériques de potassium > 5,5 mmol/L) chez environ 1 % des patients hypertendus traités par l’association perindopril-indapamide. Dans la plupart des cas, il s'agissait de valeurs isolées et un retour à la normale a eu lieu malgré la poursuite du traitement. Les facteurs de risque d'hyperkaliémie peuvent inclure l'insuffisance rénale, la détérioration de la fonction rénale, le diabète sucré, l’âge avancé, les événements intercurrents incluant notamment la déshydratation, la décompensation cardiaque aiguë, l’acidose métabolique, ainsi que l'usage concomitant de diurétiques d’épargne potassique (p. ex., spironolactone, éplérénone, triamtérène ou amiloride), de suppléments de potassium, de succédanés du sel contenant du potassium ou de tout médicament associé à des élévations du potassium sérique (p. ex., aliskirène, AINS, héparine, ciclosporine, tacrolimus, triméthoprime, antagonistes des récepteurs de l’angiotensine), qui doivent être utilisés avec prudence, voire ne pas être utilisés, avec l’association perindopril-indapamide. L’emploi de suppléments de potassium, de diurétiques d’épargne potassique ou de succédanés du sel contenant du potassium peut faire augmenter significativement le taux sérique de potassium, en particulier chez les patients dont la fonction rénale est altérée. L’hyperkaliémie peut provoquer des arythmies graves, voire mortelles (voir la section INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

• Interactions médicament-médicament).

Hypertension rénovasculaire

Il existe un risque accru d’hypotension et d’insuffisance rénale lorsque des patients atteints de sténose bilatérale de l’artère rénale ou de sténose de l’artère rénale d’un seul rein fonctionnel sont traités par un inhibiteur de l’ECA (voir CONTRE-INDICATIONS). Le traitement par des diurétiques peut contribuer à ce risque. Une détérioration de la fonction rénale peut survenir à la suite de changements mineurs du taux sérique de créatinine, même chez les patients atteints de sténose unilatérale de l’artère rénale.

Respiratoire

Toux

On a signalé une toux sèche, irritante et persistante qui ne disparaît habituellement qu'après l’interruption du traitement par le perindopril ou la diminution de la dose. Il faut en tenir compte dans le cadre du diagnostic différentiel de la toux.

La toux, qui est souvent aggravée en position couchée ou pendant la nuit, est plus fréquente chez les femmes (2/3 des cas rapportés). Elle pourrait être imputable à une réactivité bronchique accrue. La fréquence plus élevée de la toux observée chez les non-fumeurs pourrait s’expliquer par la tolérance supérieure des fumeurs à cette dernière.

La toux résulte fort probablement d’une stimulation du réflexe tussigène pulmonaire par les kinines (bradykinine) et/ou les prostaglandines, qui s’accumulent du fait de l’inhibition de l’ECA. Si elle devient intolérable, on peut tenter de faire passer le patient à un autre inhibiteur de l’ECA, mais cette stratégie ne garantit pas que la toux ne reviendra pas. Dans les cas graves, il peut être nécessaire de passer à une autre classe médicamenteuse.

Sensibilité/résistance

En raison de la présence de lactose, ils ne doivent pas être administrés aux porteurs des troubles héréditaires que sont l’intolérance au galactose, la malabsorption du glucose-galactose et le déficit total en lactase (voir CONTRE-INDICATIONS).

Photosensibilité

Des cas de réactions de photosensibilité ont été rapportés avec les diurétiques thiazidiques et apparentés (voir la section EFFETS INDÉSIRABLES). Si une réaction de photosensibilité apparaît pendant le traitement, il est recommandé d’arrêter celui-ci. Si une nouvelle administration du diurétique est jugée nécessaire, il est recommandé de protéger les parties du corps exposées au soleil ou aux rayons UVA artificiels.

Peau

Réactions dermatologiques

Des réactions dermatologiques caractérisées par des éruptions prurigineuses et maculopapuleuses et, parfois, une photosensibilité ont été signalées par suite de l’emploi d’inhibiteurs de l’ECA. Des réactions cutanées rares et parfois graves (éruptions lichenoïdes, psoriasis, éruptions s’apparentant au pemphigus, la rosacée, le syndrome de Stevens-Johnson, etc.) sont survenues.

Les patients ayant manifesté une réaction cutanée à un inhibiteur de l’ECA ne présenteront pas nécessairement de réaction lorsqu’ils passent à un autre médicament de la même classe, bien que certains rapports fassent état d’une réactivité croisée. Des réactions dermatologiques indésirables graves, dont certaines se sont accompagnées de manifestations systémiques, ont été signalées dans de rares cas par suite de l’emploi de l’indapamide. La majorité d’entre elles se sont estompées dans les 14 jours qui ont suivi l’arrêt du traitement avec l’indapamide (voir la section EFFETS INDÉSIRABLES).

Lupus érythémateux

On a signalé l’exacerbation ou l’activation d’un lupus érythémateux disséminé chez des patients traités par des dérivés sulfamidés. Il faut garder cette possibilité en tête lors de l'emploi de l'indapamide, bien qu’aucun cas n'ait été rapporté à ce jour.

Populations particulières

Femmes enceintes

L’administration d’inhibiteurs de l’ECA pendant la grossesse peut être à l’origine de morbidité et mortalité fœtales et néonatales. L’administration de Mylan-Perindopril/Indapamide (2 mg/0,625 mg)/Mylan-Perindopril/Indapamide (4 mg/1,25 mg)/Mylan-Perindopril/Indapamide (8 mg/2,5 mg) doit être interrompue le plus tôt possible après la confirmation d’une grossesse (voir la section CONTRE-INDICATIONS).

L’administration d’inhibiteurs de l’ECA pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse a été associée à des anomalies fœtales et néonatales incluant l’hypotension, l’hypoplasie crânienne néonatale, l’anurie, l’insuffisance rénale réversible ou irréversible et la mort.

On a également signalé un cas d’oligoamnios, résultant vraisemblablement de la diminution de la fonction rénale fœtale associé à des contractures des membres, à une malformation craniofaciale et à un développement pulmonaire hypoplasique du fœtus.

On a en outre rapporté des cas de prématurité et de persistance du canal artériel, ainsi que d’autres malformations cardiaques structurales et des malformations neurologiques après une exposition à un inhibiteur de l’ECA au cours du premier trimestre de la grossesse.

On doit surveiller de près les nourrissons ayant été exposés in utero à des inhibiteurs de l’ECA afin de déceler tout signe d’hypotension, d’oligurie ou d’hyperkaliémie. En cas d’oligurie, il faut assurer le maintien de la pression artérielle et de la perfusion rénale. Pour corriger une hypotension et/ou compenser une insuffisance rénale, il peut être nécessaire de recourir à une exsanguino-transfusion ou à la dialyse; cependant, ces interventions ne sont pas associées à un avantage clinique significatif, si l’on se fie au peu d’expérience acquise. Le perindoprilate, forme active du perindopril, peut être éliminé par hémodialyse (voir la section MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations et affections particulières – Insuffisance rénale).

Données chez les animaux

Voir la PARTIE II – RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES – TOXICOLOGIE, Études de tératogénicité.

Femmes qui allaitent

Des concentrations d’inhibiteurs de l’ECA ont été décelées dans le lait humain. L’administration de Mylan-Perindopril/Indapamide (2 mg/0,625 mg)/Mylan-Perindopril/Indapamide (4 mg/1,25 mg)/Mylan-Perindopril/Indapamide (8 mg/2,5 mg) est donc contre-indiquée pendant l’allaitement (voir la section CONTRE-INDICATIONS).

Patients diabétiques

Chez les patients diabétiques traités par des antidiabétiques oraux ou par insuline, il est recommandé de surveiller étroitement la glycémie pendant le premier mois de traitement par un inhibiteur de l’ECA.

Pédiatrie

L’innocuité et l’efficacité de Mylan-Perindopril/Indapamide (2 mg/0,625 mg)/Mylan-Perindopril/Indapamide (4 mg/1,25 mg)/Mylan-Perindopril/Indapamide (8 mg/2,5 mg) chez l’enfant n’ont pas été établies. On ne recommande donc pas l’utilisation de ces médicaments dans ce groupe d’âge.

Gériatrie (> 65 ans)

Bien que la réponse de la pression artérielle et le profil d'innocuité du perindopril erbumine/ indapamide aient été comparables chez les patients > 65 ans et les plus jeunes, on ne peut exclure la possibilité d’une plus grande sensibilité chez certains sujets âgés.

Patients dont la fonction hépatique est altérée

Une hépatite (atteinte hépatocellulaire et/ou cholestatique) et une augmentation des enzymes hépatiques et/ou de bilirubine sérique sont survenues pendant un traitement par des inhibiteurs de l’ECA chez des patients présentant ou non des anomalies hépatiques préexistantes. Dans la plupart des cas, ces anomalies ont été réversibles lors de l’arrêt du traitement.

On a également signalé une augmentation des enzymes hépatiques et/ou de la bilirubine sérique avec le perindopril (voir la section EFFETS INDÉSIRABLES). Si un patient recevant du perindopril erbumine/indapamide présente des symptômes inexpliqués, en particulier pendant les premières semaines ou les premiers mois du traitement, il est recommandé de le soumettre à une série complète d'épreuves de la fonction hépatique et à tout autre examen pertinent. Au besoin, l'arrêt du traitement par le perindopril erbumine/indapamide doit être envisagé.

Le perindopril erbumine/indapamide doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des anomalies hépatiques préexistantes. Le cas échéant, il faut procéder à des épreuves de la fonction hépatique avant l'administration du médicament et surveiller attentivement la réponse du patient ainsi que les effets métaboliques du traitement.

L’emploi du perindopril erbumine/indapamide est contre-indiqué chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique grave, puisque les diurétiques peuvent provoquer une alcalose métabolique en cas de déplétion potassique, laquelle pourrait précipiter des épisodes d'encéphalopathie hépatique (voir la section CONTRE-INDICATIONS) susceptible d’évoluer vers un coma hépatique.

Surveillance et essais de laboratoire

Surveillance hématologique

Une extrême prudence est de mise et il est recommandé de contrôler périodiquement le nombre de globules blancs, lors de l’emploi du perindopril chez des patients souffrant d’une maladie vasculaire du collagène telle que le lupus érythémateux disséminé ou la sclérodermie, ceux qui suivent une polythérapie s’articulant autour d’agents reconnus comme néphrotoxiques ou myélosuppressifs (immunosuppresseurs, allopurinol ou procaïnamide) ou ceux qui combinent ces facteurs de complication, particulièrement en présence d’une insuffisance rénale préexistante (voir les sections MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hématologie, Neutropénie/ agranulocytose/thrombocytopénie/anémie et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament).

Surveillance de la fonction rénale

La surveillance systématique du potassium et de la créatinine fait partie de la pratique médicale habituelle chez les patients atteints d’insuffisance rénale (DFG = 30-59 mL/min/1,73 m²). Les patients hypertendus qui présentent une sténose artérielle rénale doivent faire l’objet d’une surveillance particulièrement étroite. Chez ces patients, il faut surveiller la fonction rénale durant les premières semaines de traitement.

Surveillance du potassium

Si l’on juge approprié une utilisation concomitante des diurétiques d’épargne potassique, des suppléments de potassium, des succédanés du sel contenant du potassium, des médicaments associés à des élévations du potassium sérique, ou d’autres inhibiteurs du SRAA, il est recommandé de surveiller régulièrement le potassium sérique et l’urée.

Surveillance du sodium

Il faut vérifier les taux de sodium avant le début du traitement, puis à intervalles réguliers. Tout traitement diurétique peut entraîner une réduction des taux de sodium, laquelle peut avoir des conséquences sérieuses. La réduction des taux de sodium pouvant être asymptomatique au début, une surveillance régulière est donc essentielle. Cette surveillance doit être plus fréquente chez les personnes âgées et les patients atteints de cirrhose (voir les sections EFFETS INDÉSIRABLES et SURDOSAGE).

Contrôles antidopage

L’attention des sportifs est attirée sur le fait que ce produit contient de l’indapamide pouvant entraîner une réaction positive lors de contrôles antidopage.

RÉACTIONS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

Dans les essais contrôlés, la fréquence globale des effets indésirables signalés avec le perindopril erbumine/indapamide dosé à 2 mg/0,625 mg et 4 mg/1,25 mg et le placebo était comparable. La fréquence globale des effets indésirables signalés avec le perindopril erbumine/indapamide à 8 mg/2,5 mg s’est révélée semblable à celle qu’on a observée avec le perindopril erbumine/indapamide (4 mg/1,25 mg). Les effets indésirables en question étaient généralement légers et transitoires, et n’ont pas nécessité l’arrêt du traitement.

Les effets indésirables cliniques du médicament qui ont été le plus souvent rapportés s’établissaient comme suit :

• Patients traités par le perindopril erbumine/indapamide à 2 mg/0,625 mg : toux (3,7 %), maux de tête (1,8 %), asthénie (1,3 %), étourdissements (0,9 %) et nausées/vomissements (0,8 %).
• Patients traités par le perindopril erbumine/indapamide à 4 mg/1,25 mg : toux (3,0 %), maux de tête (2,1 %), asthénie (1,6 %), nausées/vomissements (1,5 %) et étourdissements (1,2 %).
• Patients traités par le perindopril erbumine/indapamide à 8 mg/2,5 mg lors des 2 essais cliniques de longue durée (137 patients) : toux (3,9 %) et maux de tête (1,7 %).

Les effets indésirables les plus graves ont été des cas isolés d’aggravation de l’insuffisance cardiaque imputable à une fibrillation auriculaire, d’hyperglycémie s’accompagnant d’insuffisance rénale, de perte de conscience, de colique néphrétique et d’ischémie cérébrale transitoire.

Effets indésirables observés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un médicament qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des manifestations indésirables liées aux médicaments et pour l’estimation des taux.

L’innocuité de du perindopril erbumine/indapamide à 2 mg/0,625 mg a été évaluée chez 1 974 patients, dont 1 898 provenaient d’essais cliniques contrôlés. On a procédé à une évaluation de l’innocuité à long terme chez 745 patients; 659 ont été traités pendant 3 mois, 597 pendant 6 mois, et 385 pendant ≥ 1 an.

L’innocuité du perindopril erbumine/indapamide à 4 mg/1,25 mg a été évaluée chez 1 029 patients dans le cadre d’essais cliniques contrôlés. On a procédé à une évaluation de l’innocuité à long terme chez 492 patients; 444 ont été traités pendant 3 mois, 420 pendant 6 mois, et 245 pendant ≥ 1 an.

L’innocuité du perindopril erbumine/indapamide à 8 mg/2,5 mg a été évaluée chez 199 patients dans le cadre d’essais cliniques contrôlés. On a procédé à une évaluation de l’innocuité à long terme chez 137 patients au cours de deux essais de 52 semaines, la durée d’exposition moyenne ayant été de 6½ mois.

Perindopril erbumine/indapamide à 2 mg/0,625 mg et perindopril erbumine/indapamide à 4 mg/1,25 mg

On a dû cesser le traitement chez 2,3 % des patients sous perindopril erbumine/indapamide à 2 mg/0,625 mg et chez 2,5 % des patients sous perindopril erbumine/indapamide à 4 mg/1,25 mg, contre 1,5 % des patients sous placebo. Les principales raisons pour lesquelles le traitement a été arrêté étaient la toux (0,5 % pour le perindopril erbumine/indapamide à 2 mg/0,625 mg et 0,6 % pour le perindopril erbumine/indapamide à 4 mg/1,25 mg), les maux de tête (0,4 % et 0,5 %) et les nausées/vomissements (0,4 % dans les deux cas).

Les effets indésirables signalés chez ≥ 1,0 % des patients hypertendus recevant 1 comprimé de perindopril erbumine/indapamide à 2 mg/0,625 mg ou de perindopril erbumine/indapamide à 4 mg/1,25 mg, 1 fois par jour, dans les essais contrôlés de courte durée sont énumérés par système ou appareil dans le tableau ci-dessous. Ces effets indésirables, dont la fréquence est demeurée faible, avaient déjà été signalés par suite de l’emploi séparé du perindopril et de l’indapamide dans le traitement de l’hypertension.

Tableau 1 – Effets indésirables d’origine médicamenteuse rapportés chez ≥ 1 % des patients (%) Perindopril

erbumine/indapamide –

2 mg/0,625 mg

(n=789)

%

Perindopril

erbumine/indapamide –

4 mg/1,25 mg

(n=1 029)

%

Placebo

(n=717) %

Organisme entier Asthénie 1,0 1,9 2,0 Appareil digestif Dyspepsie 0,5 1,1 0,6 Nausées, vomissements 0,1 1,5 0,4 Appareil locomoteur Douleur articulaire 1,1 0,4 0,6 Système nerveux Maux de tête 2,5 3,7 5,7 Étourdissements 1,3 1,6 0,6 Appareil respiratoire Toux 5,4 3,4 2,1 Rhinopharyngite 1,8 0,1 1,5 Infection grippale des

voies respiratoires

supérieures

0,9 1,5 1,4

Bronchite 1,0 0,7 0,7

Le profil d’innocuité du perindopril erbumine/indapamide à 2 mg/0,625 mg était comparable chez les patients > 65 ans et les adultes plus jeunes, comme l’a démontré une étude spécifique contrôlée par placebo d’une durée de 3 mois menée auprès de 193 patients traités par le perindopril erbumine/indapamide à 2 mg/0,625 mg et une analyse de sous-population ayant porté sur 618 patients âgés qui avaient reçu du perindopril erbumine/indapamide à 2 mg/0,625 mg dans le cadre de l’une ou l’autre des études de courte durée. Ces résultats ont été confirmés dans le cadre d’une étude de suivi d’une durée de 1 an menée chez 253 patients âgés : 215 ont été traités pendant 3 mois, 177 pendant 6 mois et 140 pendant ≥ 1 an.

Le profil d’innocuité du perindopril erbumine/indapamide à 4 mg/1,25 mg était comparable chez les patients > 65 ans et les adultes plus jeunes, comme l’ont démontré une analyse de sous-population ayant porté sur 197 patients âgés qui avaient reçu du perindopril erbumine/indapamide à 4 mg/1,25 mg dans le cadre de l’une ou l’autre des études de courte durée et une autre analyse de sous-population ayant porté sur 87 patients âgés soumis au perindopril erbumine/indapamide (4 mg/1,25 mg) dans le cadre d’une étude d’une durée de 1 an.

Perindopril erbumine/indapamide à 8 mg/2,5 mg

Les effets indésirables signalés chez ≥ 1,0 % des patients hypertendus recevant du perindopril erbumine/indapamide à 8 mg/2,5 mg correspondaient à ceux qu’on a observés avec le perindopril erbumine/indapamide à 8 mg/2,5 mg ainsi qu’avec le perindopril et l’indapamide administrés séparément dans le traitement de l’hypertension.

Dans une étude au long cours menée auprès de 492 patients (traités pendant 3 mois [n = 444], 6 mois [n = 420] ou ≥ 1 an [n = 245]), les effets indésirables étaient similaires, de par leur nature et leur fréquence, à ceux qui figurent dans le tableau 1.

Le profil d’innocuité du perindopril erbumine/indapamide à 8 mg/2,5 mg était comparable chez les patients > 65 ans et les adultes plus jeunes, comme l’a démontré une analyse de sous-population ayant porté sur les patients âgés qui avaient reçu du perindopril erbumine/indapamide à 8 mg/2,5 mg dans le cadre de l’étude de courte durée et des 2 études de longue durée.

Effets indésirables moins fréquents observés au cours des essais cliniques (< 1 %)

Les effets indésirables signalés chez < 1,0 % des patients traités par le perindopril erbumine/indapamide (2 mg/0,625 mg)/ perindopril erbumine/indapamide (4 mg/1,25 mg) / perindopril erbumine/indapamide (8 mg/2,5 mg) dans les essais cliniques contrôlés comprennent les suivants :

Organisme entier : ballonnement, douleur thoracique, œdème, épistaxis, malaise, pâleur et bouffées vasomotrices, empoisonnement, pyrexie, tétanie, perte de poids;

Système cardiovasculaire : anomalies de l’ECG, angine de poitrine, troubles du rythme et de la fréquence cardiaques, hypertension, hypotension orthostatique, palpitations, phénomène de Raynaud, syncope et collapsus, tachycardie, insuffisance veineuse;

Peau : dermatite de contact, dermatomycose, eczéma, zona, infection locale de la peau et/ou des tissus sous-cutanés, prurit, éruption cutanée;

Oreilles/nez/gorge : coryza, bouchon de cérumen, otite moyenne, laryngite, pharyngite, rhinite, sinusite, amygdalite, acouphènes, trachéite, infections des voies respiratoires supérieures;

Appareil digestif : douleur abdominale, colite, constipation, diarrhée, reflux œsophagien, œsophagite, troubles digestifs fonctionnels, gastrite, gastro-duodénite, gastroentérite infectieuse ou non, infection intestinale, nausées, abcès périapical, troubles de la sécrétion salivaire, vomissements;

Appareil génito-urinaire : dysurie, énurésie, néoplasie génitale chez la femme, troubles péniens, polyurie, hyperplasie de la prostate, fréquence mictionnelle, infection des voies urinaires, cystite, urémie;

Système sanguin : hausse de la créatinine sanguine;

Métabolisme et nutrition: goutte, troubles hépatiques et biliaires;

Appareil locomoteur : dorsalgie, cervicalgie, syndrome du scalène antérieur, enthésopathie dans la région du coude, lésion, douleur aux membres, symptômes se rapportant aux membres, lumbago, troubles des muscles, des ligaments ou du fascia, arthrose localisée, périarthrite et/ou fibrosite de l’épaule, sciatique, entorse de la cheville, du genou et/ou de la jambe;

Système nerveux : anxiété, dépression, somnolence, chute, migraine, nervosité, troubles du sommeil, vertige d’origine périphérique, altération de l'odorat et du goût, perturbations de la sensibilité cutanée;

Yeux : conjonctivite, perturbations visuelles;

Appareil respiratoire : rhinite allergique, asthme, troubles du pharynx, insuffisance respiratoire;

Fonction sexuelle : frigidité, impuissance.

Résultats hématologiques et biologiques anormaux

Électrolytes sériques

L’administration de perindopril inhibe l’axe rénine-angiotensine-aldostérone (RAA) et tend à atténuer la perte de potassium causée par l’indapamide.

Lors d’études d’une durée de 12 semaines, des hypokaliémies ont été observées (concentrations de potassium < 3,4 mmol/L) chez 1,8 % et 3,9 % des patients traités respectivement par perindopril erbumine/indapamide (2 mg/0,625 mg) et perindopril erbumine/indapamide (4 mg/1,25 mg), à raison de 1 comprimé par jour (versus 0,3 % des sujets sous placebo). Ces pourcentages étaient statistiquement et significativement plus faibles que chez les patients ayant reçu l’indapamide en monothérapie à la dose thérapeutique habituelle de 1,25 mg. L’administration de perindopril erbumine/indapamide (2 mg/0,625 mg) et de perindopril erbumine/indapamide (4 mg/1,25 mg), à raison de 1 comprimé par jour, a été associée à une réduction moyenne des concentrations de potassium de 0,10 et de 0,20 mmol/L, respectivement (versus 0,03 mmol/L sous placebo).

Au cours des études de 52 semaines, la réduction moyenne maximale du taux de potassium a été de 0,16 mmol/L avec le perindopril erbumine/indapamide (8 mg/2,5 mg) (comparativement à 0,11 mmol/L avec le perindopril erbumine/indapamide (4 mg/1,25 mg) et à 0,07 mmol/L avec le perindopril erbumine/indapamide (2 mg/0,625 mg)).

La fréquence à laquelle des taux de potassium < 3,4 mmol/L ont été mesurés dans le cadre d’un traitement prolongé ne différait pas de façon significative de la fréquence observée dans les études de courte durée, et la probabilité que les concentrations de potassium chutent sous ce seuil ne dépendait pas de la durée d’exposition.

Chez 9 des 137 patients (6,6 %) qui ont reçu du perindopril erbumine/indapamide (8 mg/2,5 mg) lors des 2 essais de 52 semaines, une hypokaliémie est apparue pendant le traitement (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Une hausse des taux de potassium > 5,5 mmol/L a été observée chez 0,8 % et 1,0 % des patients qui recevaient 1 comprimé par jour de perindopril erbumine/indapamide (2 mg/0,625 mg) et de perindopril erbumine/indapamide (4 mg/1,25 mg), respectivement (versus 0,7 % sous placebo) (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Des pourcentages de variations similaires en potassium ont été observés chez les patients âgés.

Urée sanguine et créatinine sérique

Des élévations de l’urée sanguine (> 10 mmol/L) ou de la créatinine sérique (> 160 μmol/L) ont été observées chez 3,5 % et 0,5 %, respectivement, des patients ayant reçu 1 comprimé de perindopril erbumine/indapamide (2 mg/0,625 mg), 1 fois par jour, et chez 2,3 % et 0,3 %, respectivement, des patients ayant reçu 1 comprimé de perindopril erbumine/indapamide (4 mg/1,25 mg), 1 fois par jour (comparativement à 1,5 % et à 0,14 % des patients sous placebo). En moyenne, l’urée sanguine et la créatinine sérique ont augmenté de 0,4 mmol/L et de 1,1 μmol/L ou de 0,5 mmol/L et de 2,1 μmol/L, respectivement, chez les patients ayant reçu 1 comprimé de perindopril erbumine/indapamide (2 mg/0,625 mg) ou 1 comprimé de perindopril erbumine/indapamide (4 mg/1,25 mg) (versus 0,1 mmol/L et 0,9 μmol/L sous placebo). Les concentrations de créatinine sérique étaient stables après 12 semaines de traitement chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère à modérée.

Les élévations moyennes de l’urée sanguine et de la créatinine sérique observées chez les patients traités par le perindopril erbumine/indapamide (8 mg/2,5 mg) étaient plus marquées que celles qu’on a relevées avec le perindopril erbumine/indapamide (4 mg/1,25 mg).

Acide urique sanguin

Des élévations du taux d’acide urique (> 600 μmol/L) ont été observées chez respectivement 0,7 % et 0,5 % des patients ayant reçu 1 comprimé par jour de perindopril erbumine/indapamide (2 mg/0,625 mg) et de perindopril erbumine/indapamide (4 mg/1,25 mg) (versus 0,1 % des patients sous placebo). Le taux d’acide urique est toutefois demeuré stable pendant les études de longue durée ayant réuni des patients traités pendant ≤ 1 an.

Des élévations du taux d’acide urique ont été observées avec le perindopril erbumine/indapamide (8 mg/2,5 mg), comme avec le perindopril erbumine/indapamide (4 mg/1,25 mg).

Calcium

Les diurétiques qui s’apparentent à l’indapamide sur le plan pharmacologique diminuent l’excrétion du calcium (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Cela dit, les concentrations sériques de calcium n’ont que légèrement augmenté sous indapamide.

Hématologie

De faibles diminutions de l’hémoglobine (moyenne d’environ 1 g/L comparativement à 0,1 g/L chez les patients sous placebo) sont survenues chez des patients hypertendus traités par le perindopril erbumine/indapamide (2 mg/0,625 mg) ou le perindopril erbumine/indapamide (4 mg/1,25 mg), mais se sont rarement révélées importantes sur le plan clinique. Dans les essais cliniques, le traitement n’a pas affecté l’hématocrite, et aucun patient n’a eu à abandonner son traitement pour cause d’anémie.

De faibles variations de l’hémoglobine sont survenues chez des patients hypertendus traités par le perindopril erbumine/indapamide (8 mg/2,5 mg), mais elles ne se sont pas révélées importantes sur le plan clinique. Dans les essais cliniques, le traitement n’a pratiquement pas affecté l’hématocrite.

Fonction hépatique

Des augmentations des enzymes hépatiques ont été rapportées à de rares occasions (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Effets indésirables pouvant être associés aux inhibiteurs de l’ECA

Modification du goût (dysgueusie)

Des cas de modification du goût ont été fréquemment rapportés (prévalence pouvant atteindre 12,5 %) par suite de l’administration de doses élevées d’inhibiteurs de l’ECA.

La modification du goût associée aux inhibiteurs de l’ECA a été décrite comme une perte du goût ou une sensation métallique dans la bouche. Habituellement, la dysgueusie se manifeste au cours des premières semaines du traitement et peut disparaître, dans la majorité des cas, en l’espace de 1 à 3 mois.

Effets indésirables signalés après la commercialisation du médicament

Parmi les réactions indésirables présumées les moins fréquentes, celles-ci ont été rapportées:

Troubles des systèmes sanguin et lymphatique : anémie aplasique, anémie hémolytique, leucopénie, agranulocytose, neutropénie, thrombocytopénie, anémie ayant été signalée en rapport avec l’emploi d’inhibiteurs de l’ECA dans des circonstances précises (patients ayant subi une greffe de rein, patients sous hémodialyse), éosinophilie

Troubles cardiaques : arythmie comprenant la bradycardie, la tachycardie ventriculaire, la fibrillation auriculaire, les torsades de pointes (potentiellement mortelles), angine de poitrine, infarctus du myocarde, palpitations

Troubles de l’oreille et du labyrinthe : acouphènes

Troubles endocriniens : syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique (SIADH)

Troubles oculaires : cataracte, myopie aiguë, déficience visuelle, vision trouble, glaucome aigu à angle fermé, effusion choroïdienne

Troubles gastro-intestinaux : pancréatite, douleur épigastrique, anorexie, constipation, sécheresse buccale, nausées, vomissements, douleur abdominale, altération du goût, dyspepsie, diarrhée

Troubles généraux et réactions au point d’administration : fièvre, transpiration, asthénie, douleur thoracique, malaise, œdème périphérique

Troubles hépatiques et biliaires : hépatite (cytolytique ou cholestatique); en cas d’insuffisance hépatique, il est possible que survienne une encéphalopathie hépatique

Lésion, empoisonnement et complications post-interventionnelles : chute

Troubles du système immunitaire : hypersensibilité

Épreuves de laboratoire : allongement de l’espace QT, élévation de la glycémie, élévation de l’acide urique du sang, élévation des enzymes hépatiques, augmentation légère de l’urée et de la créatinine plasmatique (réversible après l’arrêt du traitement)

Troubles du métabolisme et de la nutrition : coma hyperosmolaire, alcalose métabolique, déshydratation, hypokaliémie, hyperkaliémie (habituellement passagère), hypercalcémie, hyponatrémie accompagnée d’hypovolémie responsable de déshydratation et d’hypotension orthostatique

Troubles musculosquelettiques et des tissus conjonctifs : rhabdomyolyse, crampes, arthralgie, myalgie, spasmes musculaires, faiblesse musculaire

Troubles du système nerveux : paresthésie, névrite optique, accident vasculaire cérébral, maux de tête, étourdissements, vertige, confusion, syncope, somnolence

Troubles psychiatriques : troubles de l’humeur, troubles du sommeil

Troubles rénaux et urinaires : néphrite interstitielle, insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale

Troubles du système reproducteur et mammaires : impuissance

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : bronchospasme, pneumonie éosinophile, toux sèche, dyspnée, rhinite

Troubles cutanés et sous-cutanés : éruption cutanée, prurit, réactions d’hypersensibilité (surtout dermatologiques), syndrome de Stevens-Johnson, éruption bulleuse, éruption maculopapuleuse, photosensibilité, érythrodermie, purpura, nécrolyse épidermique toxique, érythème polymorphe, angio-œdème, aggravation possible d’un lupus érythémateux disséminé aigu préexistant, pemphigoïde, pemphigus

Troubles vasculaires : hypotension orthostatique ou non, vasculite, phénomène de Raynaud

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

L’utilisation combinée de perindopril et d’indapamide dans les associations de perindopril erbumine/indapamide (2 mg/0,625 mg)/ perindopril erbumine/indapamide (4 mg/1,25 mg) / perindopril erbumine/indapamide (8 mg/2,5 mg) n’expose pas le patient à des interactions supplémentaires autres que celles qui sont déjà associées à chacune des composantes du médicament.

Interactions médicament-médicament

Tableau 2 – Interactions médicament-médicament établies ou possibles

Tableau 2 – Interactions médicament-médicament établies ou possibles

Tableau 2 – Interactions médicament-médicament établies ou possibles

Tableau 2 – Interactions médicament-médicament établies ou possibles

Tableau 2 – Interactions médicament-médicament établies ou possibles

Tableau 2 – Interactions médicament-médicament établies ou possibles

Légende : C = étude de cas; EC = essai clinique; T = théorique.

Interactions médicament-aliment

La présence d’aliments dans le tractus gastro-intestinal n’affecte ni le taux ni l’étendue de l’absorption du perindopril mais freine le taux de biotransformation du perindopril en perindoprilate, ce qui en réduit la biodisponibilité de 35 %. Il est donc recommandé de prendre le perindopril erbumine/indapamide (2 mg/0,625 mg)/ perindopril erbumine/indapamide (4 mg/1,25 mg) / perindopril erbumine/indapamide (8 mg/2,5 mg) avant un repas.

Interactions médicament-herbe médicinale

On n’a pas établi d’interaction de cette nature.

Effets du médicament sur les essais de laboratoire

On n’a pas établi d’effets de cette nature.

Interactions médicament-mode de vie

On n’a pas établi d’effets de cette nature.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

La posologie de Mylan-Perindopril/Indapamide (2 mg/0,625 mg)/Mylan-Perindopril/Indapamide (4 mg/1,25 mg)/Mylan-Perindopril/Indapamide (8 mg/2,5 mg) (perindopril erbumine/indapamide) doit être personnalisée. Un ajustement posologique s’impose chez les patients âgés et en présence d’une insuffisance rénale.

Mylan-Perindopril/Indapamide (4 mg/1,25 mg) et Mylan-Perindopril/Indapamide (8 mg/2,5 mg) ne sont pas destinés au traitement de première intention et la dose de ces médicaments doit être établie par l’adaptation des doses individuelles de chacune des 2 composantes.

Posologie recommandée et adaptation posologique

L’initiation du traitement doit prendre en compte l’administration antérieure d’agents antihypertensifs, l’ampleur de l’élévation de la pression artérielle et la restriction sodée. Une adaptation posologique des autres agents antihypertensifs administrés en association avec Mylan-Perindopril/Indapamide (2 mg/0,625 mg)/Mylan-Perindopril/Indapamide (4 mg/1,25 mg)/Mylan-Perindopril/Indapamide (8 mg/2,5 mg) peut être nécessaire. La présence d’aliments dans le tractus gastro-intestinal réduit la biodisponibilité du perindoprilate.

Administration

Mylan-Perindopril/Indapamide (4 mg/1,25 mg)/Mylan-Perindopril/Indapamide (8 mg/2,5 mg) doit être pris une fois par jour, de préférence le matin, avant un repas (voir la section INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES – Interactions médicament-aliment).

Mylan-Perindopril/Indapamide (2 mg/0,625 mg) :

1 comprimé 1 fois par jour. Si la pression artérielle n’est pas maîtrisée, on peut augmenter la dose à 2 comprimés de Mylan-Perindopril/Indapamide (2 mg/0,625 mg), 1 fois par jour, ou à 1 comprimé de Mylan-Perindopril/Indapamide (4 mg/1,25 mg).

Mylan-Perindopril/Indapamide (4 mg/1,25 mg) ou Mylan-Perindopril/Indapamide (8 mg/2,5 mg) :

On peut administrer, 1 fois par jour, 1 comprimé de Mylan-Perindopril/Indapamide (4 mg/1,25 mg) ou de Mylan-Perindopril/Indapamide (8 mg/2,5 mg) dès que la pression artérielle du patient a pu être stabilisée à l’aide des 2 composantes administrées séparément, aux doses correspondant à celles de l’association fixe de perindopril erbumine/indapamide (voir les sections INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Personnes âgées

Il convient de prendre en considération l’effet du traitement sur la pression artérielle et l’état de la fonction rénale.

Insuffisance rénale

L’emploi de Mylan-Perindopril/Indapamide (2 mg/0,625 mg)/Mylan-Perindopril/Indapamide (4 mg/1,25 mg)/Mylan-Perindopril/Indapamide (8 mg/2,5 mg) est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave (DFG < 30 mL/min/1,73 m²) (voir la section CONTRE-INDICATIONS).

L’emploi de Mylan-Perindopril/Indapamide (8 mg/2,5 mg) est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée (DFG =30-59 mL/min/1,73 m²) (voir la section CONTRE-INDICATIONS). Le traitement par Mylan-Perindopril/Indapamide (2 mg/0,625 mg)/Mylan-Perindopril/Indapamide (4 mg/1,25 mg) doit être débuté aux doses individuelles adéquates de chacune des 2 composantes administrées séparément. La prudence est de mise, particulièrement chez les patients âgés, car la possibilité d’une plus grande sensibilité ne peut être écartée dans ce groupe d’âge.

Chez les patients dont le DFG est ≥ 60 mL/min/1,73 m², aucune adaptation posologique n’est nécessaire. Une surveillance périodique des taux de potassium et de la créatinine devra faire partie des examens médicaux de routine chez ces patients.

Dose oubliée

Si une dose est oubliée, il ne faut pas prendre une double dose; le patient doit continuer simplement avec la dose suivante au moment habituel.

SURDOSAGE

Les événements indésirables les plus probables en cas de surdosage par Mylan-Perindopril/Indapamide (2 mg/0,625 mg)/Mylan-Perindopril/Indapamide (4 mg/1,25 mg)/Mylan-Perindopril/Indapamide (8 mg/2,5 mg) seraient une hypotension accompagnée de nausées, de vomissements, de crampes, d’étourdissements, de somnolence, de confusion mentale et d’une polyurie ou d’une oligurie susceptible d’évoluer vers l’anurie. Un déséquilibre hydroélectrolytique peut également avoir lieu.

Il faut avant tout rapidement éliminer Mylan-Perindopril/Indapamide (2 mg/0,625 mg)/Mylan-Perindopril/Indapamide (4 mg/1,25 mg)/Mylan-Perindopril/Indapamide (8 mg/2,5 mg) de l’organisme au moyen d’un lavage gastrique et/ou de charbon activé. Il convient ensuite de rétablir l’équilibre hydro-électrolytique.

En cas d’hypotension marquée, placer le patient en décubitus dorsal, la tête plus basse que le reste du corps. Au besoin, administrer une perfusion intraveineuse de chlorure de sodium à 0,9 % ou utiliser une autre méthode d’expansion volumique, quelle qu’elle soit.

Le perindoprilate, forme active du perindopril, peut être éliminé par dialyse (voir la section MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE – Pharmacocinétique).

EN CAS DE SURDOSAGE PRÉSUMÉ, COMMUNIQUER AVEC LE CENTRE

ANTIPOISON DE VOTRE RÉGION IMMEDIATEMENT.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Mylan-Perindopril/Indapamide (2 mg/0,625 mg)/Mylan-Perindopril/Indapamide (4 mg/1,25 mg)/Mylan-Perindopril/Indapamide (8 mg/2,5 mg) est une association de perindopril erbumine, un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA), et d’indapamide, un diurétique chlorosulphamoylé.

Dans Mylan-Perindopril/Indapamide (2 mg/0,625 mg), la composante inhibitrice (ECA) correspond à la moitié de la dose habituellement utilisée en monothérapie et la composante diurétique, au quart de la plus forte dose recommandée en monothérapie.

Dans Mylan-Perindopril/Indapamide (4 mg/1,25 mg), la composante inhibitrice (ECA) correspond à la dose habituellement utilisée en monothérapie et la composante diurétique, à la moitié de la dose maximale recommandée en monothérapie.

Mylan-Perindopril/Indapamide (8 mg/2,5 mg), la composante inhibitrice (ECA) et la composante diurétique correspondent toutes 2 aux doses maximales recommandées en monothérapie.

Mylan-Perindopril/Indapamide (2 mg/0,625 mg)/Mylan-Perindopril/Indapamide (4 mg/1,25 mg)/Mylan-Perindopril/Indapamide (8 mg/2,5 mg) réunit les propriétés pharmacologiques de chacun des composants pris isolément de même que celles qui découlent de l’action synergique additive de l’union des 2.

Mylan-Perindopril/Indapamide (2 mg/0,625 mg)/Mylan-Perindopril/Indapamide (4 mg/1,25 mg)/Mylan-Perindopril/Indapamide (8 mg/2,5 mg) exerce un effet antihypertensif dépendant de la dose sur la pression artérielle diastolique et systolique en position couchée ou debout chez les patients hypertendus, quel que soit leur âge. Cet effet antihypertensif dure 24 heures. La baisse de la pression artérielle (PA) s’obtient en < 1 mois sans tolérance à l’effet; l’arrêt du traitement ne s’accompagne d’aucun phénomène de rebond. Dans les essais cliniques, l’administration concomitante de perindopril et d’indapamide a donné lieu à des effets antihypertensifs synergiques comparativement à l’emploi de chacun d’eux en monothérapie.

Le perindopril est un inhibiteur de l’ECA sans groupement mercapto utilisé dans le traitement de l’hypertension. Après administration orale, le perindopril est rapidement hydrolysé en perindoprilate, son principal métabolite actif.

L'ECA catalyse la conversion de l'angiotensine I en une substance vasoconstrictrice, l'angiotensine II. L'angiotensine II stimule aussi la sécrétion d'aldostérone par le cortex surrénalien. L’inhibition de l'activité de l’ECA entraîne une baisse des concentrations d'angiotensine II, qui provoque une diminution de la vasoconstriction et de la sécrétion d'aldostérone. Cette diminution de la sécrétion d’aldostérone peut entraîner une légère augmentation du potassium sérique (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Des taux plus faibles d'angiotensine II et l'absence de rétrocontrôle négatif sur la sécrétion de rénine par les reins qui l’accompagne entraînent une augmentation de l'activité rénine plasmatique.

L'administration de perindopril peut entraver la dégradation de la bradykinine, peptide vasodilatateur. On ignore si cet effet contribue à l'action thérapeutique du perindopril.

Le mécanisme par lequel le perindopril abaisse la PA semble prendre son origine principalement dans l’inhibition du SRAA.

L'indapamide est un dérivé sulfamidé à noyau indole, apparenté aux diurétiques thiazidiques sur le plan pharmacologique. L’indapamide inhibe la réabsorption du sodium au niveau du segment cortical de dilution. Il augmente l’excrétion urinaire du sodium et des chlorures et, à un moindre degré, celle du potassium et du magnésium, d’où l’augmentation de la diurèse et l’effet antihypertenseur.

Pharmacodynamie

Chez la plupart des patients atteints d'hypertension essentielle légère à modérée, l'administration quotidienne de 4-8 mg de perindopril entraîne une diminution de la PA en position couchée et

Indapamide

debout et a un effet minime voire nul sur la fréquence cardiaque. L'effet antihypertensif se manifeste dans l'heure qui suit l'administration, et atteint généralement son maximum en 4- 6 heures. Aux doses recommandées administrées 1 fois par jour, les effets antihypertensifs persistent plus de 24 heures. Les baisses de PA observées à la concentration plasmatique minimale correspondent à 75-100 % de celles observées à la concentration plasmatique maximale. La comparaison des niveaux de baisse de pression artérielle entre 1 et 2 prises quotidiennes accorde un effet légèrement supérieur à la seconde, mais seulement de l'ordre de 0,5-1,0 mmHg. Le retrait soudain du perindopril n’a pas été associé à une augmentation rapide de la PA.

Lors d'études menées chez des patients atteints d'hypertension essentielle légère à modérée, la baisse de la PA s’est accompagnée d'une diminution de la résistance vasculaire périphérique sans modification du taux de filtration glomérulaire. L'administration conjointe de perindopril et d’un diurétique de type thiazidique donne lieu à des effets antihypertensifs additifs. Des études non contrôlées menées chez des patients diabétiques insulinodépendants ont révélé que l’emploi prolongé du perindopril n’a eu aucun effet sur l'excrétion urinaire des protéines.

Pharmacocinétique

L’administration conjointe de perindopril et d'indapamide chez des sujets sains et des patients hypertendus n’a pas modifié les propriétés pharmacocinétiques de ces 2 agents, comparativement à leur administration séparée. Les biodisponibilités de perindopril et d’indapamide après l’administration d’un comprimé de Mylan-Perindopril/Indapamide (2 mg/0,625 mg) ou de l’administration concomitante de comprimés de Mylan-Perindopril 4 mg ou de LOZIDE® 1.25 mg étaient comparables à jeun.

Après administration répétée à des patients âgés (69-97 ans) et à des patients atteints à divers degrés d'insuffisance rénale, l’aire sous la courbe (AUC) de l'indapamide et du perindoprilate a augmenté chez les insuffisants rénaux, tandis que la concentration maximale (C_max) et l'ASC de l'indapamide ont augmenté uniquement chez les patients âgés (par un facteur de 1,5-2). Le ratio entre les ASC de l'indapamide et du perindoprilate n'a pas été significativement affecté par l'âge ni par la présence d’une clairance de la créatinine > 30 mL/min.

Absorption

Après administration orale, le perindopril est rapidement absorbé; la concentration plasmatique maximale est atteinte en 1 heure environ. Sa biodisponibilité est de l’ordre de 24 %.

Après absorption, le perindopril est transformé en perindoprilate, son métabolite actif, dont la biodisponibilité moyenne est de 25 %. La concentration plasmatique maximale de perindoprilate est atteinte en 4-7 heures environ après l’administration orale de perindopril erbumine.

Perindopril erbumine

La présence d’aliments dans le tractus gastro-intestinal n’affecte ni le taux ni l’étendue de l’absorption du perindopril, mais freine le taux de biotransformation du perindopril en perindoprilate, ce qui en réduit la biodisponibilité de 35 %. Il est donc recommandé de prendre le perindopril erbumine avant un repas.

Distribution

La liaison du perindoprilate aux protéines plasmatiques est faible (10-35 %) et dépendante de la concentration en raison de la liaison saturable du perindoprilate avec l’ECA en circulation. Le volume de distribution est approximativement 0,5 L/kg pour le perindoprilate non lié.

Métabolisme

Après administration orale, le perindopril est fortement métabolisé, puisque seulement 4-12 % de la dose se retrouvent sous forme inchangée dans l’urine. Six métabolites ont été identifiés : le perindoprilate, la forme active, et 5 autres métabolites qui ne possèdent pas de propriétés thérapeutiques appréciables. Il s’agit de glucuronide de perindopril et de perindoprilate, d’un lactame de perindopril ainsi que de 2 lactames de perindoprilate. Les 2 principaux métabolites circulants du perindopril sont le perindoprilate et le glucuronide de perindoprilate.

Deux voies différentes de formation du perindoprilate ont été identifiées et quantifiées : l’hydrolyse présystémique (effet de premier passage) et systémique du perindopril. Le perindopril est en effet sensible à l’effet de premier passage présystémique, responsable de 63 % de la formation du perindoprilate. Les 37 % restants sont attribuables à l’hydrolyse systémique du perindopril en perindoprilate.

Excrétion

Le perindoprilate et les autres métabolites sont principalement éliminés par les reins. La clairance systémique du perindopril (367 mL/min) se divise en 39 % menant à la formation de perindoprilate et à 61 % attribué à l’excrétion rénale ou à d’autres biotransformations. La demi-vie plasmatique terminale du perindopril est très courte (1,2 h), ce qui fait que l’administration de 1 dose orale par jour n’entraîne pas d’accumulation. La demi-vie plasmatique terminale du perindoprilate non lié est d’environ 17 heures, ce qui fait que l’état d’équilibre est atteint en 3 jours.

Absorption

L'indapamide est absorbé rapidement et complètement après administration orale.

Distribution

Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 1-2 heures. L'indapamide se concentre dans les érythrocytes auxquels il se lie, comme aux protéines plasmatiques, dans une proportion de 79 %. Compte tenu de sa grande liposolubilité, il est absorbé par la paroi vasculaire des muscles lisses des vaisseaux.

Indapamide

Métabolisme

L'indapamide est largement métabolisé; environ 5 % de la dose totale se retrouve sous forme inchangée dans l’urine dans les 48 heures suivant l’administration.

Excrétion

Une dose orale unique d’indapamide est éliminée à 70 % par les reins et est excrétée à 23 % dans les fèces. La baisse des concentrations plasmatiques d’indapamide est biphasique, la demi-vie d’élimination variant de 14 à 25 heures.

Populations et affections particulières

Pédiatrie

L’innocuité et l’efficacité de Mylan-Perindopril/Indapamide (2 mg/0,625 mg)/Mylan-Perindopril/Indapamide (4 mg/1,25 mg)/Mylan-Perindopril/Indapamide (8 mg/2,5 mg) chez l’enfant n’ont pas été établies. On ne recommande donc pas l’utilisation de ce médicament dans ce groupe d’âge.

Gériatrie (> 65 ans)

Dans une étude de pharmacocinétique portant sur l’administration d'une dose unique, les concentrations plasmatiques maximales moyennes de perindoprilate étaient significativement plus élevées chez les volontaires sains âgés (32,5 ng/mL) que chez les volontaires plus jeunes (13,5 ng/mL) en raison d'une biodisponibilité accrue et d'une clairance rénale réduite chez ces personnes âgées.

Les propriétés pharmacocinétiques du perindopril ont été évaluées par suite de l’administration d’une dose unique et de doses multiples dans le cadre d’une étude menée auprès de patients hypertendus âgés (de 72-91 ans). La C_max et l’ASC se sont révélées environ 2 fois plus importantes chez ces patients que chez les sujets sains plus jeunes. Les concentrations supérieures de perindoprilate observées chez ces patients se traduisaient par une inhibition plus marquée de l'ECA (voir les sections MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Gériatrie (> 65 ans) et POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION – Personnes âgées).

Sexe

L’efficacité du perindopril erbumine/indapamide (2 mg/0,625 mg)/perindopril erbumine/indapamide (4 mg/1,25 mg)/perindopril erbumine/indapamide (8 mg/2,5 mg) n’est pas influencée par le sexe.

Race

Les effets hypotensifs des inhibiteurs de l’ECA sont généralement plus faibles chez les personnes de race noire que chez les patients d’autres races.

Insuffisance hépatique

La biodisponibilité du perindoprilate était plus élevée en présence d’une insuffisance hépatique. Chez les insuffisants hépatiques, les concentrations plasmatiques de ce métabolite dépassaient de presque 50 % celles qu’affichaient les sujets sains ou les patients hypertendus dont la fonction hépatique était normale.

L’emploi de Mylan-Perindopril/Indapamide (2 mg/0,625 mg)/Mylan-Perindopril/Indapamide (4 mg/1,25 mg)/Mylan-Perindopril/Indapamide (8 mg/2,5 mg) est contre-indiqué chez les patients atteints d'insuffisance hépatique grave.

Insuffisance rénale

Chez les insuffisants rénaux, l’ASC du perindoprilate augmente avec la baisse de la fonction rénale. Lorsque le DFG = 30-80 mL/min/1,73 m², l’ASC est environ 2 fois plus grande qu'à 100 mL/min/1,73 m². Quand le DFG chute à < 30 mL/min/1,73 m², l’ASC augmente de façon plus prononcée.

L’emploi de Mylan-Perindopril/Indapamide (2 mg/0,625 mg)/Mylan-Perindopril/Indapamide (4 mg/1,25 mg)/Mylan-Perindopril/Indapamide (8 mg/2,5 mg) est contre-indiqué en présence d’insuffisance rénale grave (DFG < 30 mL/min/1,73 m²) (voir les sections CONTRE-INDICATIONS et POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION).

L’emploi de Mylan-Perindopril/Indapamide (8 mg/2,5 mg) est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée (DFG = 30-59 mL/min/1,73 m²) (voir les sections CONTRE-INDICATIONS et POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION). Le traitement par Mylan-Perindopril/Indapamide (2 mg/0,625 mg) / Mylan-Perindopril/Indapamide (4 mg/1,25 mg) doit être débuté aux doses individuelles adéquates de chacun des deux composants administrés séparément. La prudence est de mise, particulièrement chez les patients âgés, car la possibilité d’une plus grande sensibilité ne peut être écartée dans ce groupe d’âge (voir les sections CONTRE-INDICATIONS et POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION).

Chez les patients dont le DFG ≥ 60 mL/min/1,73 m², aucune adaptation posologique n’est nécessaire. Une surveillance périodique des taux de potassium et de créatinine devra faire partie des examens médicaux de routine chez ces patients.

Le perindopril et son métabolite actif, le perindoprilate sont dialysables. Chez un nombre limité de patients ayant fait l’objet d’études, la clairance par hémodialyse du perindopril variait de 41,7-76,7 mL/min (moyenne de 52,0 mL/min). La clairance par hémodialyse du perindoprilate variait de 37,4-91,0 mL/min (moyenne de 67,2 mL/min) (Voir les sections MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION).

Insuffisance cardiaque

Chez les patients qui présentent une insuffisance cardiaque, la clairance du perindoprilate diminue, ce qui risque d’entraîner une augmentation de l’ASC (pendant l’intervalle posologique) pouvant atteindre 40 %. Par conséquent, la dose initiale de perindopril doit être réduite.

Polymorphisme génétique

Les différences pharmacocinétiques imputables au polymorphisme génétique n’ont pas fait l’objet d’études.

CONSERVATION ET STABILITÉ

Conserver à la température ambiante (entre 15 et 30 °C).

INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Aucune exigence particulière.

PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Présentation

Comprimés Mylan-Perindopril/Indapamide (2 mg/0,625 mg)

Chaque comprimé blanc en forme de capsule biconvexe portant les gravures « P » et « TI » de part et d’autres d’une ligne de sécabilité sur une face et « M » et « 1 » de parte et d’autres de la ligne de sécabilité sur l’autre face, renferme :

• 2 mg de perindopril erbumine
• 0,625 mg d’indapamide.

Comprimés Mylan-Perindopril/Indapamide (4 mg/1,25 mg)

Chaque comprimé blanc en forme de capsule biconvexe portant la gravure « PTI » sur une face du comprimé et « M2 » sur l’autre face, renferme :

• 4 mg de perindopril erbumine
• 1,25 mg d’indapamide.

Comprimés Mylan-Perindopril/Indapamide (8 mg/2,5 mg)

Chaque comprimé blanc, rond et biconvexe portant la gravure « PTI » sur une face du comprimé et « M3 » sur l’autre face, renferme :

• 8 mg de perindopril erbumine
• 2,5 mg d’ indapamide.

Composition

En plus des ingrédients actifs, soit le perindopril erbumine et l’indapamide, chaque comprimé contient les ingrédients non médicinaux suivants : Silice colloïdal hydrophobe anhydre, lactose anhydre, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, et carbonate acide de sodium

Conditionnement

Mylan-Perindopril/Indapamide (2 mg/0,625 mg) est offert en flacons de 100 comprimés et en plaquettes alvéolées de 30 comprimés.

Mylan-Perindopril/Indapamide (4 mg/1,25 mg) est offert en flacons de 100 comprimés et en plaquettes alvéolées de 30 comprimés.

Mylan-Perindopril/Indapamide (8 mg/2,5 mg) est offert en flacons de 100 comprimés et en plaquettes alvéolées de 30 comprimés.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substances médicamenteuses

Nom propre :

Indapamide

Nom chimique :

4-chloro-N-[(2RS)-2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-3-sulphamoylbenzamide

(OU)

Benzamide, 3-(aminosulfonyl)-4-chloro-N-(2,3-dihydro-2-methyl-l-H-indol-l-yl)

Formule

moléculaire et

masse moléculaire :

C₁₆H₁₆ClN₃O₃S

365,8 g/mol

Formule

développée :

Propriétés

physicochimiques :

L’indapamide et une poudre blanche ou presque blanche. Solubilité dans les solvants courants :

pKa : 8,8

Nom propre :

Perindopril erbumine

Perindopril tert-butylamine

Nom chimique :

2-Methylpropan-2-amine (2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-[[(1S)-1-(ethoxycarbonyl)butyl] amino] propanoyl]octahydro-1H-indole-2-carboxylate

Formule

moléculaire et masse moléculaire :

C23H43N3O5

368 g/mol (perindopril)/441,6 g/mol (perindopril erbumine)

Formule

développée :

Propriétés

physicochimiques :

Une poudre cristalline blanche ou presque blanche, légèrement hygroscopique, qui est aisément soluble dans l’eau et dans l’éthanol (96 %), et modérément soluble dans le chlorure de méthylène.

Solubilité dans les solvants courants :

Valeur du pH : 7,80 (solution aqueuse à 1 %) pKa : 7,66

ÉTUDES CLINIQUES

Études de biodisponibilité comparative

Une étude pivot de type croisé, à dose unique et à répartition aléatoire, a été menée auprès d’hommes et femmes, adultes, en santé et à jeun (N=20 pour le perindopril; N=19 pour l’indapamide), dans le but de comparer la biodisponibilité des comprimés Mylan-Perindopril/Indapamide à 8 mg/2,5 mg (Mylan Pharmaceuticals ULC) aux comprimés COVERSYL^® PLUS HD à 8 mg/2,5 mg (Servier Canada Inc.).

Les résultats de l’étude de bioéquivalence sont résumés dans le tableau suivant.

RÉSUMÉ DES DONNÉES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE

Perindopril

(1x 8 mg/ 2,5 mg)

À partir de données mesurées

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (CV %)

* Comprimés Mylan-Perindopril/Indapamide à 8/2,5 mg, Mylan Pharmaceuticals ULC, Toronto, Canada. ^† Comprimés Coversyl^® Plus HD à 8/2,5, Servier Canada Inc. achetés au Canada. ^§ Exprimé uniquement en tant que moyenne arithmétique (CV en %).

^n=18

Indapamide

(1x 8 mg/ 2,5 mg) À partir de données mesurées

Moyenne géométrique Moyenne arithmétique (CV %)

* Comprimés Mylan-Perindopril/Indapamide à 8/2,5 mg, Mylan Pharmaceuticals ULC, Toronto, Canada. ^† Comprimés Coversyl^® Plus HD à 8/2,5, Servier Canada Inc. achetés au Canada. ^§ Exprimé uniquement en tant que moyenne arithmétique (CV en %).

Perindopril erbumine/indapamide (2 mg/0,625 mg)

Données démographiques et modalités des essais

L’efficacité de perindopril erbumine/indapamide (2 mg/0,625 mg) dans l’hypertension légère à modérée a été établie dans 3 études pivots de courte durée (3 mois) menées en double aveugle contre placebo (CL3-05590-018 et CL3-05590-007/3 mois) ou agent de comparaison actif (aténolol) (CL3-05590-009).

Tableau 3 – Résumé des caractéristiques démographiques de la population des études cliniques pivots menées dans l’hypertension légère à modérée

Étude

Organisation de

l’étude

Posologie, voie d’administration et

durée

Nombre de

sujets

(répartition

aléatoire)

Âge moyen

(plage)

Sexe (%)

H/F

Études contrôlées versus placebo

CL3-05590-018 Essai multicentrique

en double-aveugle, randomisé, contrôlé versus placebo (six groupes), précédé d’une période

préliminaire en

simple aveugle

versus placebo d’une durée de 4 semaines

Per 2 mg-Ind 0,625 mg Placebo

Per 2 mg

Ind 0,625 mg

Per 4 mg

Ind 1,5 mg à libération modifiée

Voie orale

12 semaines

1 748 55,7

(18-79) 48,9/51,1

CL3-05590-007 /

3 mois

Essai multicentrique en double-aveugle randomisé, contrôlé versus placebo,

précédé d’une

période préliminaire en simple aveugle versus placebo d’une durée de 4 semaines

Semaines 0-4 :

Placebo ou

Per 2 mg-Ind 0,625 mg (1 comprimé)

Semaines 4-12 :

Placebo ou

Per 2 mg-Ind 0,625 mg (2 comprimés)

Voie orale

12 semaines

383 72,4

(64-85) 40,7/59,3

Étude contrôlée versus agent de comparaison actif

CL3-05590-009 Essai multicentrique

contrôlé randomisé en double aveugle, deux groupes parallèles, précédé d’une période préliminaire en simple aveugle versus placebo, d’une durée de 4 semaines

Per 2 mg-Ind 0,625 mg Aténolol 50 mg

Voie orale

12 semaines

446 55,8

(24-75)

47,5/52,5

Per : perindopril; Ind : indapamide

Résultats relatifs à l’efficacité

Tableau 4 – Résultats relatifs à l’efficacité des études pivots contrôlées versus placebo dans l’hypertension essentielle légère à modérée

Critères d’évaluation Valeur associée à

l’association perindopril- indapamide (mmHg)

Valeur associée au placebo (mmHg)

Valeur de p

CL3-05590-018

Variation par rapport au départ (au

moment du creux plasmatique)

PAD en décubitus

PAS en décubitus

Pourcentage de sujets ayant répondu

au traitement*

Per 2 mg-Ind 0,625 mg

(n = 386) -10,8 ± 7,9 -15,2 ± 12,9

63,0 %

Placebo (n = 386)

-5,6 ± 9,1 -6,7 ± 13,9

37,3 %

< 0,001 < 0,001

< 0,001

Écart entre l’association Per 2 mg/Ind 0,625 mg et le placebo après 12 semaines de traitement

PAD en décubitus -5,2 mmHg < 0,001 PAS en décubitus -8,5 mmHg < 0,001

CL3-05590-007

Variation par rapport au départ (au

moment du creux plasmatique)

PAD en décubitus

PAS en décubitus

Pourcentage de sujets ayant répondu

au traitement**

Per/Ind (n = 193)

-13,2 ± 8,0 -22,5 ± 13,9

81,3 %

Placebo (n = 190)

-7,3 ± 9,0 -12,3 ± 15,2

48,9 %

< 0,0001 < 0,0001

< 0,0001

Écart entre l’association Per 2 mg/Ind 0,625 mg et le placebo après 12 semaines de traitement PAD en décubitus -5,9 mmHg < 0,0001

PAS en décubitus -10,2 mmHg < 0,0001

Per : perindopril; Ind : indapamide; PAD : pression artérielle diastolique; PAS : pression artérielle systolique. * PAS en décubitus < 140 mmHg et PAD en décubitus < 90 mmHg et/ou baisse ≥ 20 mmHg de la PAS en décubitus et/ou ≥ 10 mmHg de la PAD en décubitus

** (baisse ≥ 10 mmHg de la PAD en décubitus et/ou PAD en décubitus ≤ 90 mmHg en présence d’hypertension systolo-diastolique) et (baisse ≥ 20 mmHg de la PAS en décubitus et/ou PAS en décubitus ≤ 150 mmHg en présence d’hypertension diastolique isolée)

Tableau 5 – Résultats relatifs à l’efficacité de l’étude pivot contrôlée versus agent de comparaison actif dans l’hypertension légère à modérée

Critères d’évaluation Valeur associée au

Per 2 mg/Ind 0,625 mg

Valeur associée à

l’aténolol 50 mg

Valeur de p**

CL3-05590-009

Variation par rapport au départ (au

moment du creux plasmatique)

PAD en décubitus

PAS en décubitus

Pourcentage de sujets ayant

répondu au traitement*

Per 2 mg-Ind 0,625 mg (n = 222)

-15,3 ± 7,7

-20,4 ± 12,3

82 %

Aténolol 50 mg (n = 224)

-16,0 ± 8,2

-20,1 ± 14,0

87 %

< 0,001 < 0,001

-

Écart entre l’association Per 2 mg/Ind 0,625 mg et l’aténolol après 12 semaines de traitement

PAD en décubitus

PAS en décubitus

0,8 mmHg -0,4 mmHg

-

-

Per : perindopril; Ind : indapamide; PAD : pression artérielle diastolique; PAS : pression artérielle systolique; * PAD en décubitus ≤ 90 mmHg et/ou baisse ≥ 10 mmHg de la PAD en décubitus ** Valeur p liée à l’équivalence entre l’association Per 2 mg/Ind 0,625 mg et l’aténolol 50 mg; tests bilatéraux

Perindopril erbumine/indapamide (4 mg/1,25 mg)

Données démographiques et modalités des essais

L’efficacité de perindopril erbumine/indapamide (4 mg/1,25 mg) dans l’hypertension légère à modérée a été établie dans 4 études pivots de courte durée menées en double aveugle contre placebo (CL3-05590-007/3 mois) ou agent de comparaison actif (CL3-05590-003, CL3-05590-004 / 2 mois et CL3-05590-008).

Tableau 6 – Résumé des caractéristiques démographiques de la population des études cliniques pivots menées dans l’hypertension essentielle légère à modérée

Étude

Organisation de

l’étude

Posologie, voie d’administration et

durée

Nombre de

sujets

(répartition

aléatoire)

Âge moyen

(plage)

Sexe (%)

H/F

Études contrôlées versus placebo

CL3-05590-007 /

3 mois

Essai multicentrique

en double-aveugle,

randomisé, contrôlé

versus placebo,

précédé d’une

période préliminaire

en simple aveugle

versus placebo d’une

durée de 4 semaines

Semaines 0-4 :

Placebo ou

Per 2 mg-Ind 0,625 mg (1 comprimé)

Semaines 4-12 :

Placebo ou

Per 2 mg-Ind 0,625 mg (2 comprimés)

Voie orale

12 semaines

383 72,4

(64-85) 40,7/59,3

Études contrôlées versus agents de comparaison actifs

CL3-05590-003 Essai multicentrique

en double-aveugle randomisé contrôlé, 3 groupes parallèles, précédé d’une

période préliminaire en simple aveugle versus placebo d’une durée de 4 semaines

Per 4 mg-Ind 1,25 mg Per 4 mg

Ind 1,25 mg

Voie orale

12 semaines

1633 53,7

(19-78) 50,3/49,7

CL3-05590-004 /

2 mois

Essai multicentrique en double-aveugle randomisé contrôlé, 3 groupes, précédé d’une période

préliminaire en

simple aveugle

versus placebo d’une durée de 4 semaines

Per 4 mg-Ind 1,25 mg Cap 50 mg-HCT 25 mg Ena 20 mg-HCT 12,5 mg

Voie orale

8 semaines

527 54,5

(21-75) 53,5/46,5

CL3-05590-008 Essai multicentrique

en double-aveugle randomisé contrôlé, 3 groupes parallèles, précédé d’une

période préliminaire en simple aveugle versus placebo d’une durée de 3 semaines (sem. -7 à sem. -4) et d’un traitement en simple aveugle par le perindopril (4 mg) d’une durée de

4 semaines (sem. -4 à sem. 0)

Per 4 mg-Ind 1,25 mg Per 4 mg

Per 8 mg

Voie orale

4 semaines

515 54,3

(19-77) 52,4/47,6

Per : perindopril; Ind : indapamide; Cap : captopril; Ena : énalapril; HCT : hydrochlorothiazide; sem. : semaine

Résultats relatifs à l’efficacité

Tableau 7 – Résultats relatifs à l’efficacité des études pivots contrôlées versus placebo dans l’hypertension essentielle légère à modérée

Critères d’évaluation Valeur associée à

l’association perindopril - indapamide (mmHg)

Valeur associée au placebo

(mmHg)

valeur de p

CL3-05590-007

Variation par rapport au départ (au

moment du creux plasmatique)

PAD en décubitus

PAS en décubitus

Pourcentage de sujets ayant répondu

au traitement*

Per-Ind (n = 193)

-13,2 ± 8,0 -22,5 ± 13,9 81,3 %

Placebo (n = 190)

-7,3 ± 9,0

-12,3 ± 15,2

48,9 %

< 0,0001

< 0,0001

< 0,0001

Écart entre l’association Per-Ind et le placebo après 12 semaines de traitement

PAD en décubitus -5,9 mmHg < 0,0001 PAS en décubitus -10,2 mmHg < 0,0001

Per : perindopril; Ind : indapamide; PAD : pression artérielle diastolique; PAS : pression artérielle systolique. * (baisse ≥ 10 mmHg de la PAD en décubitus et/ou PAD en décubitus ≤ 90 mmHg en présence d’hypertension systolo-diastolique) et (baisse ≥ 20 mmHg de la PAS en décubitus et/ou PAS en décubitus ≤ 150 mmHg en présence d’hypertension diastolique isolée)

Tableau 8 – Résultats des essais de base contrôlés dans l’hypertension légère à modérée

Paramètres d’évaluation Valeur associée au

perindopril et à

l’indapamide

Valeur associée à l’agent de comparaison actif

valeur de p

Per-Ind vs :

CL3-05590-003

Variation par rapport au départ (au

moment du creux plasmatique)

PAD en décubitus (tous

les sujets)

PAD en décubitus (sujets

âgés > 65 ans)

PAS en décubitus

Pourcentage de sujets ayant

répondu au traitement*

Per 4 mg-Ind 1,25 mg

-13,4 ± 8,6 (n = 542)

-14,7 ± 8,5 (n = 92)

-19,8 ± 14,7 (n = 542)

74,5 % (n = 542)

Per 4 mg

-11,2 ± 9,0

(n = 551)

-10,7 ± 8,4

(n = 96)

-14,1 ± 14,4

(n = 551)

65,2 %

(n = 551)

Ind 1,25 mg

-11,5 ± 9,0 (n = 540) -11,9 ± 9,0 (n = 85) -15,8 ± 14,4 (n = 540) 64,8 % (n = 540)

Per 4 mg

< 0,001

< 0,001

< 0,001

< 0,001

Ind 1,25 mg

< 0,001

0,020

< 0,001

< 0,001

Écart entre l’association Per 4 mg-Ind 1,25 mg et les agents de comparaison actifs après 12 semaines de traitement

Per 4 mg

PAD en décubitus (tous -2,2 mmHg

les sujets)

PAD en décubitus (sujets -4,0 mmHg

âgés > 65 ans)

PAS en décubitus -5,6 mmHg

Ind 1,25 mg

-2,0 mmHg

-2,7 mmHg

-4,0 mmHg

Per 4 mg

< 0,001

< 0,001

< 0,001

Ind 1,25 mg < 0,001

0,020

< 0,001

CL3-05590-004

Variation par rapport au départ (au

moment du creux plasmatique)

PAD en décubitus

PAS en décubitus

Pourcentage de sujets ayant

répondu au traitement*

Per 4 mg-Ind 1,25 mg

(n = 175)

-13,1 ± 7,8

-18,7 ± 12,5

73,0 %

Cap-HCT

(n = 175)

-13,4 ± 8,0

-19,4 ± 13,3

75,0 %

Ena-HCT (n = 177) -14,2 ± 9,4 -21,1 ± 15,4

80,0 %

Cap-HCT

< 0,001**

< 0,001**

-

Ena-HCT

0,001** < 0,001**

-

Écart entre l’association Per 4 mg-Ind 1,25 mg et les agents de comparaison actifs après 8 semaines de traitement

Cap-HCT

PAD en décubitus 0,3 mmHg

PAS en décubitus 0,7 mmHg

Ena-HCT

1,1 mmHg

2,4 mmHg

Cap-HCT

< 0,001**

< 0,001**

Ena-HCT 0,001** < 0,001**

CL3-05590-008

Variation par rapport au départ

PAD en décubitus

PAS en décubitus

Pourcentage de sujets ayant

répondu au traitement*

Per 4 mg-Ind 1,25 mg

(n = 173)

-8,5 ± 8,2

-10,1 ± 12,0 62,4 %

Per 4 mg

(n = 172)

-6,4 ± 7,5

-7,8 ± 11,0

55,2 %

Per 8 mg (n = 170) -7,4 ± 7,8 -9,8 ± 12,3

60,6 %

Per 4 mg

0,008^†

0,035

0,106^†††

Per 8 mg

< 0,001^†† < 0,001

-

Écart entre l’association Per 4 mg-Ind 1,25 mg et les agents de comparaison actifs après 4 semaines de traitement

Per 4 mg

PAD en décubitus -2,1 mmHg

PAS en décubitus -2,2 mmHg

Per 8 mg

-1,1 mmHg

-0,3 mmHg

Per 4 mg

0,008^†

0,035

Per 8 mg < 0,001^†† < 0,001 Per : perindopril; Ind : indapamide; Cap : captopril; Ena : énalapril; HCT : hydrochlorothiazide; PAD : pression artérielle diastolique; PAS : pression artérielle systolique; * ∆ PAD en décubitus ≥ 10 mmHg et/ou PAD en décubitus ≤ 90 mmHg. ** Recherche d’équivalence du point de vue de la variation de l’écart entre l’association Per 4 mg-Ind 1,25 mg et les agents de comparaison actifs; intervalle de confiance à 90 %.

^† Recherche de la supériorité de l’association Per 4 mg-Ind 1,25 mg sur Per 4 mg; intervalle de confiance à 95 %, test t de Student (unilatéral). ^†† Recherche d’équivalence entre l’association Per 4 mg-Ind 1,25 mg et Per 8 mg; intervalle de confiance à 90 %, tests bilatéraux. ^††† Recherche de la supériorité de l’association Per 4 mg-Ind 1,25 mg sur Per 4 mg; méthode exacte de Fischer (unilatérale).

Perindopril erbumine/indapamide (8 mg/2,5 mg)

Données démographiques et modalités des essais

L’efficacité de perindopril erbumine/indapamide (8 mg/2,5 mg) dans l’hypertension légère à modérée a été établie dans 2 études pivots de longue durée, menées en double aveugle et avec agent de comparaison actif (CL3-05590-011 et CL3-05590-005).

Tableau 9 – Résumé des caractéristiques démographiques de la population des études cliniques pivots menées dans l’hypertension légère à modérée

Étude

Organisation de

l’étude

Posologie, voie d’administration

et durée

Nombre de

sujets

(répartition

aléatoire)

Âge moyen

(plage)

Sexe (%)

H/F

CL3-05590-011 Essai multicentrique

de phase III en

double-aveugle contrôlé versus

l’énalapril avec randomisation et groupes parallèles chez des patients atteints

d’hypertension, d’un diabète de type 2 et d’albuminurie

Per 2 mg-

Ind 0,625 mg

Per 4 mg-

Ind 1,25 mg (réglage posologique non systématique)

Per 8 mg-Ind 2,5 mg (réglage posologique non systématique)

Voie orale

52 semaines

N = 481

Per-Ind : n = 244 Ena : n = 237

Dose maximale Per 8 mg-

Ind 2,5 mg : n = 72

Total : 59,1 (30-78)

Per-Ind : 58,3 (30-78)

Dose maximale

Per 8 mg- Ind 2,5 mg : 57,7 (30-72)

Total : 61,1/38,9

Per-Ind : 57,0/43,0

Dose maximale

Per 8 mg- Ind 2,5 mg : 66,7/33,3

CL3-05590-005 Essai multicentrique

de phase III en

double-aveugle contrôlé versus

l’énalapril avec randomisation et groupes parallèles chez des patients atteints

d’hypertension et d’HVG

Per 2 mg-

Ind 0,625 mg

Per 4 mg-

Ind 1,25 mg (réglage posologique non systématique)

Per 8 mg-Ind 2,5 mg (réglage posologique non systématique)

Voie orale

52 semaines

N = 679

Per-Ind : n = 341 Ena : n = 338

Dose maximale Per 8 mg-

Ind 2,5 mg : n = 65

Total : 55,5 (18-93)

Per-Ind : 54,8 (18-93)

Dose maximale

Per 8 mg- Ind 2,5 mg : 53,5 (37-70)

Total : 47,1/52,9

Per-Ind : 46,9/53,1

Dose maximale

Per 8 mg- Ind 2,5 mg : 55,4/44,6

Per : perindopril erbumine; Ind : indapamide; Ena : énalapril; HVG : hypertrophie ventriculaire gauche

Résultats relatifs à l’efficacité

Tableau 10 – Résultats relatifs à l’efficacité des études cliniques pivots dans l’hypertension légère à modérée

Paramètres d’évaluation Valeur associée au

Per 8 mg-Ind 2,5 mg

Valeur de p

CL3-05590-011 – Dose maximale : Per 8 mg-Ind 2,5 mg; n = 69 Variation entre le début et la fin du traitement

par l’association Per 8 mg-Ind 2,5 mg

PAD (mmHg) PAS (mmHg)

-5,4 ± 9,1 -8,4 ± 16,9

< 0,0001 < 0,0001 Écart entre l’association Per 4 mg-Ind 1,25 mg et

l’association Per 8 mg-Ind 2,5 mg à la fin du

traitement

PAD (mmHg) PAS (mmHg)

-2,6 ± 8,1 -2,5 ± 13,8

0,0088 0,1427 Pourcentage de sujets chez qui la TA s’est

normalisée (selon la dernière valeur obtenue pendant le

traitement par l’association Per 8 mg-Ind 2,5 mg)

17,4 % (12/69)

-

Pourcentage de sujets ayant répondu au traitement

(selon la dernière valeur obtenue pendant le traitement par

l’association Per 8 mg-Ind 2,5 mg)

44,9 % (31/69)

-

CL3-05590-005 - Dose maximale : Per 8 mg-Ind 2,5 mg; n = 63 Variation entre le début et la fin du traitement

par l’association Per 8 mg-Ind 2,5 mg

PAD (mmHg) PAS (mmHg)

-9,7 ± 9,6 -27,7 ± 18,3

< 0,0001 < 0,0001 Écart entre l’association Per 4 mg-Ind 1,25 mg et

l’association Per 8 mg-Ind 2,5 mg à la fin du

traitement

PAD (mmHg) PAS (mmHg)

-8,1 ± 8,4 -16,3 ± 16,5

< 0,0001 < 0,0001 Pourcentage de sujets chez qui la TA s’est

normalisée (selon la dernière valeur obtenue pendant le

traitement par l’association Per 8 mg-Ind 2,5 mg)

22,2 % (14/63)

-

Pourcentage de sujets ayant répondu au traitement

(selon la dernière valeur obtenue pendant le traitement par

l’association Per 8 mg-Ind 2,5 mg)

68,3 % (43/63)

-

Per : perindopril; Ind : indapamide; PAD : pression artérielle diastolique; PAS : pression artérielle systolique;

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Perindopril erbumine

Études in vitro

Le perindopril était un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) tant dans le plasma que dans les tissus. Le perindoprilate, la forme diacide du perindopril, a démontré une plus forte inhibition de l’activité de l’ECA que le perindopril (IC₅₀ = 2 x 10^-9 M et 800 x 10^-9 M, respectivement). Le perindoprilate et le ramiprilate (diacide actif du ramipril) ont démontré un potentiel inhibiteur similaire envers l'enzyme de conversion plasmatique chez le rat (IC₅₀ = 2- 3 x 10^-9 M). L’activité de ces 2 diacides dépassait celle de l'énalaprilat ou du captopril (IC₅₀ = 1- 6 x 10^-8 M).

Études in vivo

On a évalué in vivo l'inhibition de l'ECA dans le plasma par suite de l’administration orale de perindopril à des rats normotendus (0,03-1 mg/kg) ou hypertendus (0,3 à 3 mg/kg), par la diminution de la réponse vasopressive à un apport intraveineux (i.v.) d'angiotensine I. Administré par voie orale à des chiens conscients, le perindopril a produit une réduction dépendante de la dose (34 % à 0,1 mg/kg; 60 % à 0,3 mg/kg et 92 % à 1 mg/kg) de la réponse vasopressive à l'angiotensine I (150 ng/kg par voie i.v.), mais n'a eu aucun effet sur la réponse à l'angiotensine II (100 ng/kg par voie i.v.). Chez les rats normotendus, l'inhibition maximale (≥90 %) de l'ECA plasmatique a été obtenue avec le perindopril (1, 4 ou 8 mg/kg p.o.) 1 heure après l'administration avec retour aux taux normaux 24 heures plus tard. Après 4 semaines d’administration par voie orale (10 mg/kg) à des rats spontanément hypertendus sujets aux accidents vasculaires cérébraux, l'inhibition de l'ECA était principalement observée dans les reins (96 %), l'aorte (64 %), le cœur (52 %), les poumons (36 %) et le cerveau (26 %). Administré par voie orale à raison de 1 mg/kg à des rats spontanément hypertendus ayant fait l’objet d’une réplétion sodique, le perindopril a été plus puissant que l'énalapril (1 mg/kg) tant en termes d’intensité (91 % d'inhibition comparativement à 64 %, 4 heures après l'administration) que de la durée d'action (68 % d'inhibition comparativement à 12 %, 12 heures après l'administration).

Chez l’être humain, des doses uniques de perindopril (4-8 mg/jour) ont produit 80 % d'inhibition de l'activité de l'ECA plasmatique entre 2 et 8 heures après l'administration de la dose, avec 40-60 % d'inhibition demeurant 24 heures après l'administration de la dose. Des doses orales répétitives de perindopril pendant 7 jours (4-8 mg/jour) ont confirmé l'effet d'inhibition sur l'ECA plasmatique et ont démontré que le perindopril produisait des diminutions correspondantes de l'angiotensine II avec des augmentations significatives de l'activité de la rénine plasmatique.

Indapamide

Action antihypertensive

Chez les animaux sains, l'indapamide n'a eu aucun effet antihypertensif.

Chez les animaux hypertendus, des doses orales uniques de 1-10 mg/kg d'indapamide ont donné lieu à une activité antihypertensive qui s’est manifestée de la façon suivante : chez le rat rendu hypertendu par l’administration d’une solution saline d'acétate de désoxycorticostérone (DOCA) combinée à une néphrectomie unilatérale, une dose unique de 10 mg/kg d'indapamide a entraîné une chute maximale de la pression artérielle systolique (PAS) de 25 mmHg après 24 heures, et l’effet antihypertensif a persisté 72 heures durant. Des résultats similaires ont été obtenus en l’absence de néphrectomie. Des doses supérieures pouvant atteindre 100 mg/kg n’ont occasionné qu’une légère augmentation de l'activité antihypertensive, sauf que l'effet de celle-ci a subsisté > 4 jours.

Par suite de l'administration répétée de doses orales d'indapamide (1 mg/kg) ou de trichlorméthiazide (3 mg/kg) pendant 14 jours à des rats soumis à une solution saline de DOCA et à une néphrectomie, la diminution moyenne de la PAS a été plus importante avec l'indapamide (33 mmHg) qu'avec le trichlorméthiazide (23 mmHg). Une semaine après le traitement par l'indapamide, la PA n'était que partiellement revenue à sa valeur initiale.

Chez le chien atteint d'hypertension rénale, l'administration de 5 mg/kg d'indapamide par voie orale a provoqué une baisse maximale (37 mmHg) de la PAS après 48 heures, et l'effet antihypertensif était toujours manifeste après 4 jours.

L'administration répétée de 0,5 mg/kg/jour d'indapamide par voie orale pendant 11 semaines a prévenu l'hypertension chez des rats rendus hypertendus par une solution saline de DOCA et une néphrectomie unilatérale. L’effet était encore observable 5 semaines après l'arrêt du traitement.

L'indapamide (à raison de 10 mg/kg par voie orale) a réduit de façon marquée la réponse hypertensive déclenchée par la noradrénaline, la tyramine ou la stimulation du système sympathique chez des rats amyélinisés, ou rendus hypertendus par l’administration d’une solution saline de DOCA.

L'indapamide (10^-5 et 10^-4 M) a diminué l'hyperréactivité vasculaire à l'adrénaline, à la noradrénaline et à l'angiotensine dans des préparations d’organes isolés. L'indapamide (10^-6 g/mL) a inhibé la contractilité cellulaire des muscles lisses vasculaires.

Chez le chien atteint d'hypertension rénale, l'administration d'indapamide à la dose de 1 mg/kg par voie intraveineuse (i.v.) a entraîné une diminution de la PA. Le débit cardiaque a augmenté après 2 heures et a légèrement diminué sur une période de 24 heures.

Action rénale

L'activité diurétique a fait l’objet d’études chez le rat et le chien. Les paramètres ont connu des variations différentes suivant la dose : l’activité natriurétique et chlorurétique a été observée après administration orale ou i.v. de 0,1-0,3 mg/kg tandis que le débit urinaire a augmenté à la dose de 1 mg/kg par voie orale ou i.v., et une augmentation significative de l'excrétion urinaire de potassium a été signalée à des doses orales allant de 3 à 10 mg/kg.

L'indapamide n'a pas eu d’effet sur le taux de filtration glomérulaire ni sur l'hémodynamique rénale chez le chien, ce qui laisse croire qu’il a agi directement sur le tubule rénal. Des études sur la clairance de l'eau libre positive et négative suggèrent que la diurèse peut résulter d'une inhibition de la réabsorption d'eau, de sodium et de chlorure dans la partie proximale du tube distal du néphron.

Perindopril/indapamide

Effets antihypertensifs de l’association perindopril-indapamide

Les effets antihypertensifs de l'association composée de perindopril (76 %) et d’indapamide (24 %) ont fait l’objet d’études chez des rats normotendus (Wistar) et des rats atteints d’hypertension stable ou développant une hypertension stable, c’est-à-dire d'origine génétique (rats SHR) ou minéralocorticoïde (rats Dahl sensibles au sel (DS)). L'association a été administrée par voie orale à différentes doses (de 0,3-6 mg/kg/jour) pendant une période pouvant aller de 1 jour à 12 semaines. Les études ont démontré que :

• à la dose de 1 mg/kg/jour pendant 3 mois, l'association a produit un effet antihypertensif significatif, entraînant une baisse moyenne de la pression artérielle systolique de 21 % (24 heures après l’administration de la dernière dose);

• ces effets étaient liés à la dose, les baisses moyennes atteignant 17 %, 28 % et 47 % après

  6 semaines de traitement à des doses de 0,3, de 1 et de 3 mg/kg/jour, respectivement;

• chez les rats Dahl sensibles au sel, une dose de 6 mg/kg/jour a normalisé la PA

  (-31 %) alors que les doses correspondantes de perindopril et d'indapamide administrées séparément ont eu un effet minime sinon nul sur la PA.

TOXICOLOGIE

Perindopril erbumine

Études de toxicité aiguë

Des études portant sur la toxicité d’une dose unique administrée par voie orale ou intraveineuse (I.V) ont été menées chez la souris et le rat. La toxicité aiguë a été faible : la DL₅₀ orale était > 2500 mg/kg chez la souris et > 3000 mg/kg chez le rat. La DL₅₀ i.v. était de 323 mg/kg et de 423 mg/kg chez les rats mâles et femelles, alors qu’elle était de 704 mg/kg et de 679 mg/kg chez les souris mâles et femelles, respectivement.

Aucun cas de mortalité n'a été rapporté lors des études menées par voie orale chez la souris et le rat. Les signes de toxicité observés chez les animaux traités par voie i.v. ont été des symptômes convulsifs et une dyspnée grave chez la souris, une activité accrue chez le rat, et la mort par arrêt respiratoire dans les minutes suivant l'injection.

Études de toxicité chronique

La toxicité chronique orale du perindopril a été établie chez le rat, le chien et le singe sur des périodes de 3-18 mois. Les doses maximales utilisées étaient de 30, 25 et 16 mg/kg/jour chez le rat, le chien et le singe, respectivement. Le rein a été l'organe le plus sensible au perindopril. À doses élevées, le perindopril a induit des lésions de type néphrose osmotique et des dilatations tubulaires. La réversibilité des lésions rénales a été démontrée.

Études de carcinogénicité

Au cours de 2 études, des souris B6C3F1 et le des rats Fischer 344 ont reçu du perindopril à 0,75, à 2,0 et à 7,5 mg/kg/jour par voie orale pendant 104 semaines. Aucun signe de carcinogénicité imputable au perindopril n’a été observé.

Études de génotoxicité

Les études avec le perindopril n'ont pas révélé de mutation génique (test de AMES et test des cellules du lymphome chez les souris), de mutation chromosomique (test de clastogénicité in vivo et in vitro et test du micronoyau) dans les procaryotes et les eucaryotes, ni de changements primaires au niveau de l'ADN de la levure (test de conversion génétique).

Études de fertilité

Deux études ont porté sur l’administration de doses orales de 1-10 mg/kg/jour à des rats Wistar. Dans les 2 cas, le gain pondéral des animaux a été réduit. La fertilité des mâles a diminué aux doses de 2 et de 4 mg/kg/jour dans 1 étude, mais aucun effet sur la fertilité des femelles ni sur le développement embryonnaire ou fœtal n’a été observé. Le taux de mortalité des ratons G1 a augmenté à la dose de 4 mg/kg/jour, et un retard de croissance et de développement physique a été observé. Ces changements n'ont pas affecté la capacité de reproduction de la génération G1.

Études de tératogénicité

Chez la souris traitée par voie orale à des doses ≤ 20 mg/kg/jour, le perindopril n’a pas été embryotoxique ni tératogène.

Chez le rat traité par voie orale à des doses ≤ 16 mg/kg/jour, le développement intra-utérin des foetus n'a pas été modifié, mais on a observé une plus forte incidence d'hydronéphrose, qui semblait liée à la dose, et un retard d'ossification uniquement dans le groupe traité à la dose la plus élevée. Aucun signe de tératogénicité n'a été observé.

Chez le lapin traité par voie orale à des doses ≤ 5 mg/kg/jour (dans de l’eau additionnée de chlorure de sodium à 0,9 %), on n’a pas observé de toxicité maternelle ni d'embryotoxicité ou de tératogénicité sur les foetus, à l’exception d’une légère augmentation des pertes après implantation des ovules fécondés à la dose la plus élevée.

Chez le singe traité par voie orale à des doses ≤ 16 mg/kg/jour, la toxicité maternelle à la plus forte dose a entraîné une baisse de la consommation d'eau durant la période de traitement. Cependant, aucun effet indésirable n'a été observé chez les foetus.

Études périnatales et postnatales

Une première étude a été menée chez des rates Wistar gravides ayant reçu des doses orales de 0, 1, 2 et 3 mg/kg/jour de perindopril. À la dose la plus élevée, il y a eu une diminution faible quoique significative de la consommation de nourriture.

Une deuxième étude a été menée à des doses de 0, 1, 4 et 16 mg/kg. À partir de 4 mg/kg/jour, une toxicité maternelle a été observée à la fin de la gestation et a provoqué une réduction de la consommation de nourriture et du gain pondéral. À la dose la plus élevée, une dystocie a causé la mort de 4 femelles durant la parturition. Les 3 doses ont réduit de façon significative le nombre de nouveau-nés, bien que le poids moyen des ratons G1 soit demeuré inchangé. Durant la période de lactation, les doses de 4 et de 16 mg/kg/jour ont entraîné une réduction liée à la dose du gain pondéral chez les mères G0 et les ratons G1, ainsi qu'une augmentation de la mortalité postnatale. À la plus forte dose, il y a eu un retard du développement physique et comportemental chez les ratons G1, une réduction de la fertilité chez les mères G1, une polyurie chez les animaux G1, et des lésions rénales chez les parents G1. Aucun effet secondaire n'a été observé au sein de la génération G2.

Une étude complémentaire a été menée dans les mêmes conditions chez des rates gravides soumises à une dose unique de 16 mg/kg/jour et à une diète enrichie en sodium (1,9 g/kg). La correction de l'apport alimentaire en sodium a diminué la toxicité générale du perindopril chez les mères et leur progéniture.

Indapamide

Études de toxicité aiguë

Des études portant sur la toxicité d’une dose unique administrée par voie orale ou i.v. ont été menées chez la souris, le rat et le cobaye. Par voie orale, la toxicité a été très faible (DL₅₀ > 3000 mg/kg). Par voie i.v., la DL₅₀ a varié entre 272 mg/kg chez le cobaye et 635 mg/kg chez la souris. La toxicité s’est manifestée par une horripilation, une bradypnée, une hypotonie, une diminution de l'activité motrice, une hypersensibilité, une mydriase et une vasodilatation à des doses parentérales > 400 mg/kg. L'administration d’indapamide conjointement avec de l'hydralazine, de la méthyldopa ou du propranolol n'a pas modifié la DL₅₀ orale des autres antihypertenseurs.

Études de toxicité chronique

Chez des rats soumis 1 fois par jour pendant 4 semaines à des doses de 50, 100 et 200 mg/kg, on a constaté une diminution du gain pondéral et de la consommation de nourriture aux doses de 100 et de 200 mg/kg. Une minéralisation dystrophique rénale, qui a été jugée imputable à une augmentation du débit urinaire, a été détectée chez la totalité des femelles (5/5) du groupe traité à 200 mg/kg.

Chez des rats traités 1 fois par jour pendant 52 semaines à des doses de 0, 1, 10 ou 100 mg/kg, le taux de croissance des mâles a diminué de façon significative durant les 6 premières semaines, mais le poids des animaux en fin d'étude était comparable à celui des animaux témoins. Dans chaque groupe de traitement, 2 femelles qui présentaient des signes de minéralisation dystrophique rénale sont mortes.

Chez des chiens traités 1 fois par jour pendant 6 mois à des doses de 0, 2, 20 et 200 mg/kg, les résultats pertinents ont été la diminution de la consommation de nourriture, la réduction du gain pondéral chez les mâles traités à la dose la plus forte, la diminution de la tolérance au glucose et un effet salidiurétique marqué.

Chez des chiens traités 1 fois par jour pendant 56 semaines à 0, 1, 10 et 100 mg/kg (cette dernière dose ayant été ramenée à 50 mg/kg au 86^e jour), on a constaté une diurèse excessive chez tous les animaux traités et une diminution du gain pondéral. Dans le groupe traité à dose élevée, il y a eu une diminution de la consommation de nourriture, des modifications de l’ECG (altération de la repolarisation ventriculaire) liées à une baisse du niveau de potassium, un remplacement du muscle cardiaque par du tissu adipeux chez la moitié (4/8) des animaux et une hypertrophie apparente du cortex surrénalien chez 3 chiens sur 4.

Études de carcinogénicité

L'indapamide a été ajouté à la ration alimentaire de rats et de souris Charles River CDI à des doses de 0, 10, 30 et 100 mg/kg/jour pendant respectivement 104 et 91 semaines. Ces 2 souches sont sensibles aux agents carcinogènes connus. On a observé, chez le rat, des modifications rénales d’origine médicamenteuse (néphrose tubulaire et minéralisation du parenchyme) et, chez la souris, une augmentation de la vacuolisation cytoplasmique des hépatocytes. L'indapamide s'est avéré dénué de propriétés tumorigènes dans les conditions de l’expérimentation.

Études de tératogénicité

Chez la souris et le rat, l’administration d’indapamide ne s’est accompagnée d’aucun effet tératogène apparent.

Chez le lapin domestique recevant 0, 1, 5, 10 et 50 mg/kg, 1 fois par jour par voie orale, on a noté une augmentation du taux de résorption à la dose de 50 mg/kg.

Chez le lapin blanc néo-zélandais recevant 0, 5, 30 et 180 mg/kg, 1 fois par jour par voie orale, il y a eu une diminution de la consommation de nourriture et du gain pondéral à la dose de 180 mg/kg pendant les 4 premiers jours de traitement. Deux femelles traitées à dose élevée ont perdu leur portée. Chez les autres animaux, le taux d’avortement et la taille des portées sont demeurés inchangés.

Étude de fertilité et de reproduction

Des tests ont été effectués sur 3 générations de rat Wistar (souche SPF). L'administration d’indapamide à des doses de 0; 0,5; 2,5 et 25 mg/kg, 1 fois par jour par voie orale pendant 70 jours, n’a pas eu d’effet sur les fonctions de reproduction. Le comportement et la capacité de reproduction de la descendance n'ont pas été modifiés, mais le taux de mortalité des nouveau-nés (générations F2) a été affecté : 35 % à faible dose et 47 % à dose élevée, comparativement à 16 % chez les animaux témoins (la lactation insuffisante des mères pourrait en être la cause). Aucun effet indésirable sur les ratons de la génération F3 n'a été observé.

Perindopril/indapamide

Les études de toxicologie menées sur l'association composée de perindopril erbumine (76 %) et d’indapamide (24 %) sont résumées ci-dessous.

Études de toxicité aiguë

* Dose maximale tolérée

Signes de toxicité

Chez la souris, aucun cas de mortalité n'a été rapporté durant les études portant sur l’administration orale et intraveineuse, et aucun signe de toxicité n'a été observé.

Par suite de l'administration orale chez des rats, des signes de toxicité gastrique et la mort de 1 femelle (1/6) ont été rapportés. Après administration intraveineuse, la plupart des rats avaient une diminution de l'activité motrice spontanée, des yeux à demi fermés, une position en chien de fusil, une tachypnée, une posture ventrale et une horripilation; des signes de toxicité gastrique ont été constatés à l'autopsie chez 2 mâles, et 1 mâle (1/6) traité à la dose de 336 mg/kg a succombé.

Chez le chien traité par voie orale à des doses croissantes, on a observé des effets neuromusculaires provoqués, une hypothermie, une tachycardie et une hypotension (les animaux ont été sacrifiés).

Études de toxicologie chronique

Espèce

Durée

Nbre

d’animaux

par groupe

Voie

Dose

(mg/kg/jour)

Résultats

Rat 13 sem. 10 M + 10 F Orale 0

0,88

2,63

7,90

Les anomalies les plus marquées étaient fonction de la dose et liées à l’action du perindopril : augmentation de la consommation d’eau, baisse de la pression artérielle, hausse des concentrations sanguines d’urée, de créatinine, de potassium et de cholestérol, augmentation de la diurèse (également imputable à l’indapamide) et augmentation du poids des reins.

Des signes d’insuffisance rénale (allant d’anomalies tubulaires à la fibrose) ont été observés à l’examen histologique aux doses intermédiaire et supérieure, et ont été associés à une néphrose osmotique, un effet du perindopril.

Dose sans effet nocif observé (DSENO) proposée : 0,88 mg/kg/jour.

Rat 26 sem.

+ période

de récupé-

ration de

8 sem.

30 M + 30 F

(doses de 0 et

de 4,5 mg)

20 M + 20 F

(doses de 0,5

et de 1,5 mg)

Orale 0

0,5

1,5

4,5

Une série de changements liés à la dose ont été observés aux doses allant de 0,5-4,5 mg/kg/jour. Tous ces changements, qui touchaient les reins, cadraient avec l’activité pharmacologique des composés. À dose élevée, on a observé une augmentation non réversible de l’excrétion de calcium, de chlorure, d’urée et de créatinine à partir de la 13^e semaine, signe d’une insuffisance rénale. Aux doses élevée (chez les 2 sexes) et intermédiaire (chez les mâles), il y a eu augmentation du poids des reins, irréversible à dose élevée.

Trouvailles histologiques : hypertrophie de l’appareil juxtaglomérulaire et des artérioles afférentes assortie de lésions tubulaires évocatrices d’une néphrose osmotique aux doses élevée (chez les 2 sexes) et intermédiaire (chez les mâles).

Diminution réversible du poids du cœur chez les femelles (doses intermédiaire et élevée), sans modifications histologiques. DSENO proposée : 0,5 mg/kg/jour.

Chien 13 sem. 4 M + 4 F Orale 0

1,31

5,25

21,0/10,5

Les animaux ont été sacrifiés pour des raisons éthiques après 24 jours de traitement à dose élevée (malgré une réduction de 50 % de la dose au 17^e jour). La mort a été associée à des lésions gastro-intestinales, accompagnées d’une déshydratation et d’une hypotension sévère. La dose intermédiaire s’est révélée la dose maximale non mortelle tolérée, mais son administration s’est accompagnée de signes cliniques (anorexie, perte de poids), d’hypotension, d’effets rénaux et de lésions du tube digestif (confirmées à l’examen histopathologique). DSENO proposée : 1,31 mg/kg/jour, avec des signes liés aux propriétés pharmacologiques des composés expérimentaux.

Chien 13 sem.

+ période

de récupé-

ration de

8 sem.

6 M + 6 F

(doses de 0 et

de 3,93 mg)

4 M + 4 F

(doses de

1,31 et de

2,26 mg)

Orale 0

1,31

2,26

3,93

Aucun cas de mortalité n’a été rapporté. Les changements observés étaient liés à l’action pharmacologique des composés et fortement dépendants de la dose.

À dose élevée, on a observé un début de toxicité sur la muqueuse gastrique (1 mâle) et une modification des paramètres liés à la numération érythrocytaire (mâles). Aucune anomalie histopathologique n’a été observée à la fin de la période de réversibilité.

DSENO proposée : de 2,26-3,93 mg/kg/jour.

Chien 26 sem.

+ période

de récupé-

ration de

8 sem.

6 M + 6 F

(doses de 0 et

de 3,93 mg)

4 M + 4 F

(doses de

1,31 et de

2,26 mg)

Orale 0

1,31

2,26

3,93

Les seules anomalies observées étaient liées à l’action pharmacologique des substances expérimentales : réduction des électrolytes plasmatiques, diminution du poids du cœur, augmentation du poids des reins (femelles traitées à dose élevée). On n’a rapporté aucune lésion gastro-intestinale ni histologique.

DSENO proposée : 3,93 mg/kg/jour.

Études de tératologie

Espèce Durée N^bre

d’animaux

par groupe

Voie Dose

(mg/kg/jour)

Résultats

Rat Du 6^e au

17^e jour

de la

gestation

25 Orale 0

1,31

5,25

21,0

Aucun effet tératogène n’a été observé; une DSENO de 21 mg/kg/jour peut donc être proposée pour cette étude.

Comme dans les études portant sur l’emploi de l’indapamide et du perindopril en monothérapie, le gain pondéral et la consommation de nourriture ont diminué en fonction de la dose, alors que la consommation d’eau a augmenté. Ces effets observés chez les rates gravides n’ont pas affecté les paramètres liés à l’implantation et au développement embryonnaire, mais ont entraîné une diminution du poids moyen des fœtus et un retard de l’ostéoformation (à faible dose et aux doses supérieures).

Lapin Du 6^e au

18^e jour

de la

gestation

20 (groupe

témoin)

25 (groupes de

traitement)

Orale 0

1,3

3,3

8,2

On a constaté des diminutions dépendantes de la dose du gain pondéral, une augmentation de la consommation de liquide et des épisodes de diarrhée chez les mères à toutes les doses. Il y a eu une augmentation des pertes après implantation des ovules fécondés et une légère diminution du poids des fœtus.

La fréquence des diverses malformations observées chez les fœtus des mères traitées n’était pas statistiquement ni significativement différente de celle qu’on a notée dans les portées témoins et se comparait aux résultats obtenus à ce jour avec la souche et les espèces utilisées dans cette étude.

DSENO proposée : < 1,3 mg/kg/jour pour ce qui est des effets observés chez les femelles gravides et > 8,2 mg/kg/jour pour ce qui est de la toxicité embryofœtale et du potentiel tératogène.

Études de mutagénicité

Comme le perindopril et l'indapamide évalués séparément ne se sont pas révélés mutagènes dans le cadre d’une série d'études de mutagénicité et d'aberration chromosomique, aucune nouvelle étude n'a été menée sur leur emploi combiné.

Études de carcinogénicité

Le potentiel carcinogène du perindopril et de l'indapamide a été évalué dans le cadre d'études au long cours chez 2 espèces animales (la souris et le rat). Étant donné que les résultats de ces études ont été négatifs, aucune nouvelle étude n'a été menée sur l’emploi combiné de ces agents.

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   ^PrCOVERSYL^® PLUS LD, ^PrCOVERSYL^® PLUS, ^PrCOVERSYL^® PLUS HD,

   Monographie de produit, SERVIER CANADA INC., N^o de contrôle de la présentation : 236978. Date de révision : 11 juin 2020.