Mylan-Terazosin : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

MYLAN-TERAZOSIN (chlorhydrate de térazosine) est indiqué dans le traitement :

• de l'hypertension légère ou modérée.
• des symptômes de l'hypertrophie bénigne de la prostate (HBP).

Hypertension

On emploie MYLAN-TERAZOSIN dans le cadre d'un traitement général en association avec un diurétique thiazidique et (ou) d'autres antihypertenseurs selon les besoins du patient. On peut donner MYLAN-TERAZOSIN en monothérapie aux patients chez qui les autres médicaments ont causé des effets secondaires ou se sont révélés inadéquats.

Hypertrophie bénigne de la prostate

Le début d'action de MYLAN-TERAZOSIN est rapide et on a observé une augmentation du débit urinaire maximal et une atténuation des symptômes après deux semaines de traitement. L'effet de ces variables s'est maintenu tout au long de l'étude (18 mois). MYLAN-TERAZOSIN ne retarde ni n'arrête l’évolution de l'hypertrophie bénigne de la prostate (HBP). Les effets à long terme de chlorhydrate de térazosine sur la fréquence des interventions chirurgicales, de l'obstruction urinaire aiguë ou des autres complications secondaires à l'HBP ne sont pas encore connus.

Un certain nombre d'états cliniques peuvent ressembler à une HBP symptomatique (notamment rétrécissement de l'urètre, rétrécissement du col de la vessie, calculs vésicaux, dysfonctionnement urinaire d'origine neurogène secondaire au diabète ou au parkinsonisme, etc.). On doit donc s'assurer que ces affections ne sont pas mises en cause avant d’instaurer le traitement par MYLAN-TERAZOSIN.

Pédiatrie (personnes < 18 ans) :

Chlorhydrate de térazosine n'a pas été étudié chez l'enfant et, par conséquent, son emploi dans ce groupe d'âge n'est pas recommandé.

Gériatrie (personnes > 65 ans) :

Le traitement par MYLAN-TERAZOSIN peut avoir des bienfaits limités chez les patients de plus de 75 ans.

CONTRE-INDICATIONS

Les patients qui présentent une hypersensibilité à MYLAN-TERAZOSIN (chlorhydrate de térazosine), à ses analogues ou à l’un des ingrédients de la composition de ce dernier ou des composants du récipient. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, consulter la rubrique FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions impératives

• On ne doit pas administrer MYLAN-TERAZOSIN aux patients qui ont des antécédents de syncope mictionnelle (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire, Syncope et effet de la « première dose »).

Généralités

Chlorhydrate de térazosine ne modifie en rien l'évolution naturelle de l'HBP. Le médicament ne retarde ni n'arrête l’évolution de l'HBP. Il n'augmente pas le débit urinaire suffisamment pour réduire de façon significative le volume urinaire résiduel. Cependant, on a observé une réduction significative du volume résiduel moyen chez des patients dont les volumes résiduels de départ étaient supérieurs à 50 mL. Les patients peuvent continuer à présenter des risques de rétention urinaire ou d'autres complications de l'HBP pendant le traitement par MYLAN-TERAZOSIN.

Cancer de la prostate

Étant donné que le cancer de la prostate et l'HBP ont de nombreux symptômes en commun et que ces deux maladies coexistent fréquemment, il faut examiner le patient chez qui l’on soupçonne une HBP avant d'entreprendre le traitement par MYLAN-TERAZOSIN pour s'assurer qu'il ne souffre pas d'un cancer de la prostate.

Carcinogenèse et mutagenèse

Les études ont démontré que chlorhydrate de térazosine était dépourvu de pouvoir mutagène tant in vivo qu'in vitro.

Ajouté pendant deux ans à la nourriture de rats à raison de 8, de 40 et de 250 mg/kg/jour, chlorhydrate de térazosine a été associé à une augmentation statistiquement significative des tumeurs bénignes de la médullosurrénale chez les rats mâles ayant reçu 250 mg/kg/jour. Les rates n'étaient pas affectées. Chlorhydrate de térazosine n'était pas cancérigène chez les souris ayant reçu une dose maximale tolérée de 32 mg/kg/jour dans leur alimentation pendant deux ans.

Appareil cardiovasculaire

Syncope et effet de la « première dose »

Chlorhydrate de térazosine peut provoquer une hypotension marquée, surtout une hypotension orthostatique, et une syncope en association avec la ou les premières doses. Un effet semblable peut se produire si le traitement est instauré de nouveau après avoir été interrompu pendant une période équivalent à plus de quelques doses. Des cas de syncope ont également été associés à une augmentation rapide de la posologie ou à l'ajout d'un autre antihypertenseur dans le traitement de patients prenant déjà des doses élevées de chlorhydrate de térazosine.

On croit que la syncope est due à une hypotension orthostatique excessive, bien que parfois la syncope soit précédée d'une crise de tachycardie supraventriculaire grave avec une fréquence cardiaque de 120 à 160 battements par minute.

Dans les études portant sur chlorhydrate de térazosine, la fréquence de la syncope était d'environ 1 % chez les patients hypertendus et de 0,7 % chez les patients atteints d'HBP.

On peut réduire les risques de syncope ou d'hypotension excessive en limitant la première dose de chlorhydrate de térazosine à 1 mg et en l'administrant au coucher, en augmentant lentement la posologie et en ajoutant avec prudence un nouvel antihypertenseur au traitement du patient (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

On doit avertir les patients des risques de syncope et d'hypotension orthostatique et leur recommander d'éviter de conduire un véhicule ou d'effectuer des tâches dangereuses dans les 12 heures qui suivent l'administration de la première dose, après l'augmentation de la posologie et à la reprise du traitement après une interruption. On doit les prévenir d'éviter toute situation où ils pourraient se blesser s'ils avaient une syncope.

En cas de syncope, il faut allonger le patient et prendre, au besoin, des mesures visant à soutenir les fonctions vitales.

On ne doit pas administrer MYLAN-TERAZOSIN aux patients qui ont des antécédents de syncope mictionnelle.

L'administration concomitante de chlorhydrate de térazosine et de vérapamil aux hypertendus peut entraîner de l'hypotension symptomatique et parfois même de la tachycardie (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament, Tableau 2).

Emploi avec les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5)

La prudence est de mise lorsque des inhibiteurs de la PDE5 comme le sildénafil, le tadalafil et le vardénafil sont administrés en concomitance avec des alpha-bloquants. Les inhibiteurs de la PDE5 et les bloqueurs alpha-adrénergiques sont des vasodilatateurs et produisent des effets hypotenseurs. Lorsque des vasodilatateurs sont utilisés en concomitance, des effets additifs sur la tension artérielle peuvent être anticipés. Chez certains patients, l’utilisation concomitante de ces deux classes de médicaments peut abaisser la tension artérielle de manière importante, ce qui peut entraîner une hypotension symptomatique. On a signalé des cas d’hypotension lorsque chlorhydrate de térazosine était administré simultanément avec des inhibiteurs de la PDE5 (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES). Il faut prendre en considération les facteurs suivants :

• L’état des patients suivant un traitement par des alpha-bloquants doit être stable avant qu’ils commencent à prendre des inhibiteurs de la PDE5. Les patients qui présentent une instabilité hémodynamique alors qu’ils prennent des alpha-bloquants courent un risque accru de présenter une hypotension symptomatique avec l’emploi concomitant des inhibiteurs de la PDE5.
• Les patients dont l’état est stable avec un traitement par des alpha-bloquants doivent commencer à prendre des inhibiteurs de la PDE5 à la dose la plus faible.
• L’innocuité des inhibiteurs de la PDE5 et des alpha-bloquants administrés en concomitance peut être réduite par d’autres facteurs, comme une déplétion du volume intravasculaire, et par d’autres traitements antihypertenseurs.

Hypotension orthostatique

La syncope est l'effet orthostatique le plus grave de chlorhydrate de térazosine (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire, Syncope et effet de la « première dose »); cependant, d’autres symptômes d'une baisse de la tension artérielle, comme les étourdissements, la sensation de tête légère et les palpitations, sont plus courants. En effet, dans les études cliniques portant sur l'hypertension, 28 % des patients ont présenté un ou plusieurs de ces symptômes. Dans les études cliniques portant sur l'HBP, 21 % des patients ont ressenti un seul ou plusieurs des symptômes suivants : étourdissements, hypotension, hypotension orthostatique, syncope et vertiges. On doit informer les patients de se coucher dès l'apparition de ces symptômes et d'attendre quelques minutes avant de se relever afin d'éviter qu’ils ne réapparaissent.

On doit porter une attention particulière aux patients chez qui ces symptômes peuvent présenter un problème au travail.

Il est reconnu que les effets orthostatiques de chlorhydrate de térazosine sont plus marqués, même dans un traitement au long cours, peu de temps après l'administration.

Œdème périphérique

Le traitement par MYLAN-TERAZOSIN peut entraîner une rétention liquidienne et donc un gain pondéral. Dans des études comparatives avec placebo, les hommes et les femmes ayant reçu chlorhydrate de térazosine en monothérapie ont pris en moyenne 0,8 et 1 kg, respectivement, alors que les sujets ayant reçu un placebo ont perdu 0,1 et 0,5 kg, respectivement. Ces différences sont significatives.

Appareil génito-urinaire

Maladies concomitantes

MYLAN-TERAZOSIN ne doit pas être prescrit aux patients qui souffrent d'HBP symptomatique et qui présentent les affections concomitantes suivantes : rétention urinaire chronique, volume urinaire résiduel élevé (plus de 200 mL), débit urinaire maximal de 5 mL/s ou moins, antécédents d'intervention chirurgicale à la prostate, prostatite fibreuse ou granulomateuse chronique, rétrécissement urétral, antécédents d'irradiation pelvienne, calculs prostatiques, hypertrophie du lobe médian de la prostate, calculs vésicaux, antécédents récents d'épididymite, hématurie macroscopique, dysfonctionnement urinaire d'origine neurogène (diabète sucré, parkinsonisme, vessie neurogène non inhibée, etc.), hydronéphrose, cancer de la prostate, insuffisance hépatique ou rénale significative sur le plan clinique (taux de créatinine sérique > 2 mg/dL ou d’aspartate aminotransférase [AST ou SGOT] > 1,5 fois la limite supérieure de la valeur normale ou taux équivalent sur l'échelle internationale).

Foie/voies biliaires/pancréas

Insuffisance hépatique

Il n'existe aucun renseignement sur l'administration de chlorhydrate de térazosine aux personnes atteintes d’insuffisance hépatique.

Considérations périopératoires

Chirurgie de la cataracte

On a observé un syndrome de l’iris hypotonique peropératoire pendant la chirurgie de la cataracte chez certains patients recevant ou ayant déjà reçu des alpha-1-bloquants. Cette variante du syndrome de pupille étroite est caractérisée par un iris détendu qui ondule sous l’influence des courants d'irrigation peropératoires, un myosis peropératoire progressif malgré une dilatation préopératoire à l'aide de médicaments mydriatiques standards, et un prolapsus potentiel de l'iris vers les incisions de phaco-émulsification. L’ophtalmologiste du patient doit être prêt à modifier sa technique chirurgicale, par exemple en utilisant des rétracteurs d'iris à crochets, des anneaux de dilatation de l'iris ou des substances visco-élastiques. L’arrêt du traitement par les alpha-1-bloquants avant la chirurgie de la cataracte ne semble pas bénéfique.

Reins

Les patients à qui l’on administre MYLAN-TERAZOSIN et qui souffrent d’insuffisance rénale doivent faire l’objet d’une surveillance étroite. Quelques études du comportement pharmacocinétique du chlorhydrate de térazosine dans lesquelles on administrait de faibles doses (1 mg) n'ont révélé aucune différence entre les patients présentant une insuffisance rénale et ceux dont la fonction rénale était normale. Environ 40 % de la dose de chlorhydrate de térazosine prise per os sont excrétés par les reins sous forme inchangée ou sous forme de métabolites.

Sensibilité/résistance

Réactions anaphylactoïdes

Des réactions anaphylactoïdes telles que spasme du larynx et (ou) œdème de Quincke (angio-œdème) aux lèvres, à la langue ou au pharynx ont été rarement signalées chez des patients recevant chlorhydrate de térazosine (voir EFFETS SECONDAIRES). Le cas échéant, il faut immédiatement cesser le traitement, prendre les mesures appropriées et surveiller l’état du patient jusqu'à la résolution complète et durable des signes et des symptômes.

Fonction sexuelle/reproduction

On a étudié les effets du chlorhydrate de térazosine sur la fécondité en administrant, au cours d'une étude normale de fertilité et de reproduction, des doses de 8, de 30 et de 120 mg/kg/jour par voie orale à des rats et à des rates. Quatre des 20 rats ayant reçu 30 mg/kg et cinq des 19 rats ayant reçu 120 mg/kg n'ont pu engendrer de descendance. Le poids et la morphologie des testicules n'étaient pas altérés par le traitement. Des frottis vaginaux effectués chez les femelles accouplées aux rats à qui l'on avait donné 30 et 120 mg/kg contenaient moins de sperme que les frottis prélevés chez les rates accouplées aux rats témoins; on a pu établir une bonne corrélation entre la numération des spermatozoïdes et la gestation.

L'administration du chlorhydrate de térazosine par voie orale pendant une année ou deux a entraîné une augmentation statistiquement significative de l'incidence de l'atrophie testiculaire chez les rats à qui l'on avait administré 40 et 250 mg/kg/jour, mais non chez les rats ayant reçu 8 mg/kg/jour. On a également observé une atrophie testiculaire chez les chiens ayant reçu 300 mg/kg/jour pendant trois mois, mais non chez ceux qui avaient reçu 20 mg/kg/jour pendant un an.

Populations particulières

Femmes enceintes

On n'a pas établi l'innocuité de chlorhydrate de térazosine au cours de la grossesse. On ne recommande donc pas l'administration de MYLAN-TERAZOSIN à la femme enceinte à moins que les bienfaits possibles ne justifient les risques que courent la mère et son fœtus.

On n'a noté aucun effet tératogène dans les études sur des animaux. Au cours d'études portant sur le développement péri- et postnatal du rat, un nombre significativement plus grand de ratons dont les mères avaient reçu 120 mg/kg/jour sont morts dans les trois semaines suivant leur naissance que dans le groupe témoin.

Femmes qui allaitent

On ne sait pas si le chlorhydrate de térazosine est excrétée dans le lait maternel. Étant donné la possibilité d'effets secondaires chez les bébés allaités, on doit envisager une autre méthode d'alimentation pour les nourrissons dont la mère doit absolument prendre ce médicament.

Enfants (< 18 ans)

On ne recommande pas d'administrer chlorhydrate de térazosine aux enfants, car on n'a pas établi l'innocuité et l'efficacité de ce produit chez cette population.

Personnes âgées (> 65 ans)

On doit faire preuve de prudence lorsque l'on administre MYLAN-TERAZOSIN à des patients âgés, en raison du risque d'hypotension orthostatique. On a observé une tendance à l'augmentation, liée à l'âge, de l’incidence des étourdissements, de la vision trouble et de la syncope chez les patients âgés recevant ce médicament. Le traitement par chlorhydrate de térazosine peut avoir des bienfaits limités chez les patients de plus de 75 ans.

Surveillance et épreuves de laboratoire

L'administration à long terme (six mois ou plus) de chlorhydrate de térazosine n'a entraîné aucune modification significative sur le plan clinique dans les résultats de la mesure des paramètres suivants : glycémie, acide urique, créatinine, azote uréique du sang, fonction hépatique et électrolytes.

On a observé une baisse légère, mais statistiquement significative, de l'hématocrite, du taux d'hémoglobine, des globules blancs, des protéines totales et de l'albumine dans des études cliniques comparatives. De tels résultats laissent croire à une hémodilution. Le traitement par chlorhydrate de térazosine pendant des périodes pouvant atteindre 24 mois n'a entraîné aucun effet significatif sur les taux d'antigène prostatique spécifique (APS).

EFFETS SECONDAIRES

Aperçu des effets secondaires du médicament

Hypertension

On a calculé l’incidence des effets secondaires d'après des études cliniques portant sur 1 986 patients hypertendus prenant chlorhydrate de térazosine en monothérapie ou en association avec d'autres médicaments.

L'effet secondaire le plus grave de chlorhydrate de térazosine est la syncope qui survient chez environ 1 % des patients.

Les effets secondaires les plus courants sont les étourdissements (18,9 %), les céphalées (14,1 %), l'asthénie (11 %), la somnolence (4,8 %), la congestion nasale (4,6 %) et les palpitations (4,6 %).

Les effets secondaires les plus fréquents ayant entraîné l'interruption du traitement par chlorhydrate de térazosine sont les étourdissements (3,5 %), l'asthénie (2,1 %) et les céphalées (1,8 %).

Hypertrophie bénigne de la prostate

Dans des études cliniques portant sur 1 171 patients atteints d'HBP, 0,7 % des patients ont souffert de syncope à la suite de l'administration de chlorhydrate de térazosine.

Effets secondaires du médicament durant les études cliniques

Puisque les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières, les taux des effets secondaires qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des études cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets secondaires à un médicament qui sont tirés d’études cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des événements indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux.

Effets secondaires les plus fréquents (> 1 %)

Hypertension

Les effets secondaires les plus fréquents, observés chez 1 % ou plus des patients hypertendus recevant chlorhydrate de térazosine en monothérapie ou en association avec d'autres médicaments, sont présentés au tableau 1.

Hypertrophie bénigne de la prostate

Dans des études cliniques comparatives et non comparatives portant sur 1 171 patients atteints d'HBP, les effets secondaires les plus fréquents (≥ 1 %) étaient les suivants : étourdissements (14,0 %), asthénie (9,0 %), céphalées (6,4 %), somnolence (4,5 %), hypotension orthostatique (3,8 %), impuissance (3,5 %), infections urinaires (3,1 %), pharyngite (2,7 %), dyspnée (2,5 %), rhinite (2,2 %), dysurie (2,0 %), douleurs dorsales (1,8 %), nausées (1,8 %), syndrome pseudo-grippal (1,7 %), éruptions cutanées (1,7 %), sinusite (1,7 %), hypotension (1,5 %), douleurs thoraciques (1,5 %), vertiges (1,3 %), dyspepsie (1,1 %), diarrhée (1,0 %), palpitations (1,0 %), douleurs abdominales (1,0 %) et amblyopie (1,0 %).

Effets secondaires du médicament peu fréquents durant les études cliniques (< 1 %)

Hypertension

Les effets secondaires qui suivent ont été signalés chez moins de 1 % des patients. Ces effets sont classés par ordre décroissant de fréquence dans leur catégorie.

Organisme entier : Douleurs dorsales, gain pondéral, réactions allergiques, malaises. Appareil cardiovasculaire : Hypotension orthostatique, angine de poitrine, arythmies, accident vasculaire cérébral, insuffisance cardiaque, hypotension (parfois grave), migraine.

Appareil digestif : Dyspepsie, vomissements, anorexie, gastrite, dysfonctionnement de la fonction hépatique, ictère.

Système nerveux : Troubles de la coordination, rêves inhabituels, confusion, troubles de l'élocution, tremblements, vertiges, convulsions, dépression. Appareil respiratoire : Sinusite, symptômes du rhume, pharyngite, asthme, accentuation de la toux, spasme du larynx.

Peau et annexes cutanées : Prurit, éruptions cutanées, photosensibilité. Organes des sens : Acouphènes, altération du goût.

Appareil génito-urinaire : Mictions fréquentes, dysurie.

Divers : Hypokaliémie, hypophosphatémie, baisse de la libido. Hypertrophie bénigne de la prostate

Effets secondaires du médicament signalés après la commercialisation

Pendant la chirurgie de la cataracte, une variante du syndrome de pupille étroite appelée « syndrome de l’iris hypotonique peropératoire » a été signalée chez certains patients prenant des alpha-1-bloquants.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicament-médicament

Le tableau suivant fournit une liste des interactions médicament-médicament potentielles attribuables à des facteurs pharmacocinétiques.

Dans des études comparatives, on a ajouté chlorhydrate de térazosine à des diurétiques et à plusieurs bêta-bloquants; à part l'addition des effets antihypertenseurs, on n'a observé aucune interaction imprévue. On a en outre administré chlorhydrate de térazosine à des patients suivant divers types de traitements concomitants. Bien que ces études n'aient pas porté précisément sur les interactions, on n'en a remarqué aucune. On a utilisé chlorhydrate de térazosine chez au moins 50 patients recevant l'un ou l'autre type de médicaments suivants : 1) analgésiques et anti-inflammatoires (acétaminophène, acide acétylsalicylique, codéine, ibuprofène, indométacine); 2) antibiotiques (érythromycine, triméthoprime et sulfaméthoxazole); 3) anticholinergiques et sympathomimétiques (chlorhydrate de phényléphrine, chlorhydrate de phénylpropanolamine, chlorhydrate de pseudoéphédrine); 4) médicaments antigoutteux (allopurinol); 5) antihistaminiques (chlorphéniramine); 6) médicaments cardiovasculaires (aténolol, hydrochlorothiazide, méthyclothiazide, propranolol); 7) corticostéroïdes; 8) médicaments gastro-intestinaux (antiacides); 9) hypoglycémiants; 10) sédatifs et tranquillisants (diazépam).

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

Hypertension

Il convient d'adapter la dose et l’intervalle posologique (12 ou 24 heures) d MYLAN-TERAZOSIN (chlorhydrate de térazosine) à la réponse de la tension artérielle du patient.

Lorsqu'on ajoute MYLAN-TERAZOSIN à un traitement antihypertenseur déjà en cours, il faut surveiller étroitement l’état du patient au cas où l'hypotension apparaîtrait. Si l'on ajoute un diurétique ou un autre antihypertenseur à MYLAN-TERAZOSIN, il peut être nécessaire de réduire la dose de MYLAN-TERAZOSIN, puis de l'augmenter avec prudence.

Hypertrophie bénigne de la prostate

La dose de MYLAN-TERAZOSIN doit être ajustée en fonction de la réponse individuelle du patient.

Posologie recommandée et ajustement posologique

Hypertension

Dose initiale

La dose de départ pour tous les patients est de 1 mg de MYLAN-TERAZOSIN au coucher, et cette dose ne doit en aucun cas être dépassée. On doit observer scrupuleusement cette règle afin de réduire au minimum les risques d'hypotension aiguë.

Doses subséquentes

On peut augmenter graduellement la dose jusqu'à ce qu'on atteigne la tension artérielle désirée. L'éventail des doses varie habituellement entre 1 et 5 mg une fois par jour. Toutefois, certains patients peuvent prendre jusqu'à 20 mg par jour, soit la dose quotidienne maximale recommandée.

On doit mesurer la tension artérielle à la fin de l’intervalle posologique pour s'assurer que l'hypertension est bien maîtrisée. Il est parfois utile de mesurer la tension de deux à trois heures après la prise du médicament pour voir si les réponses maximale et minimale sont similaires et pour évaluer les symptômes.

Si la réponse à MYLAN-TERAZOSIN est grandement réduite à 24 heures, on peut tenter d’administrer une dose plus élevée ou adopter une posologie biquotidienne. La posologie biquotidienne peut également être retenue lorsque des effets secondaires, comme les étourdissements, les palpitations ou l'hypotension orthostatique, apparaissent deux ou trois heures après la prise du médicament.

Hypertrophie bénigne de la prostate

Dose initiale

La dose de départ pour tous les patients est de 1 mg de MYLAN-TERAZOSIN au coucher, et cette dose ne doit en aucun cas être dépassée au cours de la première semaine. On doit observer scrupuleusement cette règle afin de réduire au minimum les risques d'hypotension aiguë.

Doses subséquentes

La dose doit être augmentée de façon graduelle, à des intervalles d'une semaine, et portée à 2, à 5 ou à 10 mg une fois par jour jusqu'à ce que les symptômes soient atténués et (ou) le débit urinaire augmenté comme voulu. Des doses d'entretien de 5 à 10 mg une fois par jour sont habituellement nécessaires pour obtenir une réponse clinique. La durée du traitement et la posologie doivent être soigneusement ajustées. Il peut s'écouler quatre semaines de traitement par MYLAN-TERAZOSIN avant l'apparition d'une amélioration statistiquement significative de la valeur des paramètres objectifs portant sur le débit urinaire maximal. On peut observer une atténuation des symptômes en seulement deux semaines, mais cela peut prendre six semaines et plus. Certains patients risquent de ne bénéficier d'aucune réponse clinique en dépit d'un ajustement approprié de la posologie. Une réévaluation complète de l'état du patient doit être entreprise après 18 mois de traitement.

À la suite de l'administration de la dose maximale recommandée de MYLAN-TERAZOSIN, on doit interrompre le traitement si l’accroissement du débit urinaire n'est pas significatif sur le plan clinique par rapport aux valeurs de départ ou si l'amélioration des scores de l'American Urology Association (AUA) ne se traduit pas par une augmentation de la qualité de vie. Le traitement par MYLAN-TERAZOSIN doit également être interrompu si ce dernier entraîne des effets secondaires plus incommodants que les symptômes de l'HBP ou si le patient présente une complication urinaire pendant le traitement.

Dose oubliée

Si le traitement est interrompu pendant quelques jours ou davantage, il faut reprendre le traitement au début en administrant la dose initiale.

SURDOSAGE

Dans les cas d'hypotension consécutive à l'administration de MYLAN-TERAZOSIN (chlorhydrate de térazosine), il est impératif d’assurer le maintien des fonctions cardiovasculaires. On peut rétablir la tension artérielle et normaliser la fréquence cardiaque en faisant allonger le patient. Si cette mesure est inadéquate, on doit d'abord traiter l'état de choc en administrant des expanseurs de volume. Au besoin, on peut ensuite donner des vasoconstricteurs; il faut également surveiller la fonction rénale et, si c'est nécessaire, prendre les mesures pour la maintenir. Les épreuves de laboratoire indiquent que le chlorhydrate de térazosine se fixe en grande partie aux protéines; par conséquent, la dialyse peut n'avoir aucun bienfait pour le patient.

ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Hypertension

On croit que les effets antihypertenseurs de chlorhydrate de térazosine dérivent directement de la vasodilatation périphérique. Bien qu'on ne connaisse pas exactement le mécanisme qui réduit la tension artérielle, il semble que la relaxation des vaisseaux sanguins soit surtout le résultat d'un blocage sélectif des récepteurs alpha-1-adrénergiques.

Hypertrophie bénigne de la prostate

La diminution des symptômes de l'HBP à la suite de la prise de chlorhydrate de térazosine peut être attribuable à une modification du tonus musculaire provoquée par le blocage des récepteurs alpha-1-adrénergiques des muscles lisses du col de la vessie et de la prostate.

Pharmacodynamie

Hypertension

La tension diastolique et la tension systolique subissent une baisse chez le patient tant en position couchée qu’en position debout. Dans les études cliniques, on a mesuré les baisses de la tension à la fin de l’intervalle posologique (24 heures); chez le patient en position couchée, la baisse était habituellement de 5 à 10 mm Hg pour la tension systolique et de 3,5 à 8 mm Hg pour la tension diastolique. Chez le patient en position debout, la baisse était généralement supérieure de 1 à 3 mm Hg.

Des mesures limitées effectuées au moment de la réponse maximale (de deux à trois heures après l'administration) pendant un traitement au long cours par chlorhydrate de térazosine indiquent que cette réponse est légèrement plus élevée que la réponse minimale (après 24 heures), ce qui laisse supposer une atténuation de la réponse à 24 heures, peut-être par suite d'une diminution de la concentration de chlorhydrate de térazosine dans le sang à la fin de l’intervalle posologique.

L'effet antihypertenseur plus marqué associé à des concentrations plasmatiques maximales semble dépendre plus de la position du patient (plus grand en position debout) que l'effet à 24 heures. On observe également, en position debout, une accélération de la fréquence cardiaque de l'ordre de 6 à 10 battements par minute dans les premières heures qui suivent l'administration de chlorhydrate de térazosine. Au cours des trois heures qui suivent la prise du médicament, 12,5 % des patients présentaient une baisse de la tension systolique de 30 mm Hg ou plus s'ils passaient de la position couchée à la position debout ou avaient une tension systolique, lorsqu’ils étaient en position debout, inférieure à 90 mm Hg s'accompagnant d'une chute d'au moins 20 mm Hg.

Dans le cadre d’études cliniques comparatives, on a remarqué, chez les patients recevant chlorhydrate de térazosine en monothérapie, une baisse légère, mais statistiquement significative (3 %), du cholestérol total ainsi que des lipoprotéines de basse densité et de très basse densité combinées, comparativement aux patients prenant un placebo. On n'a observé aucune modification significative du taux de lipoprotéines de haute densité et de triglycérides comparativement au groupe prenant un placebo.

Hypertrophie bénigne de la prostate

Les symptômes de l'HBP sont liés à l'obstruction urinaire. Cette dernière comprend une obstruction statique secondaire à l'hypertrophie de la prostate et une obstruction dynamique qui dépend du tonus des muscles lisses de la prostate et du col de la vessie, ce tonus étant régularisé par le système sympathique. La stimulation des récepteurs alpha-1-adrénergiques des muscles lisses du col de la vessie et de la prostate entraîne une contraction des muscles lisses et une augmentation du tonus musculaire.

Dans le cadre de trois études comparatives avec placebo portant sur des hommes souffrant d'HBP symptomatique, une évaluation des symptômes ainsi que des mesures débitmétriques ont été effectuées environ 24 heures après l'administration de chlorhydrate de térazosine. Les résultats de ces études indiquent que le chlorhydrate de térazosine a atténué les symptômes et augmenté le débit urinaire maximal, et ce, de façon significative, par comparaison aux résultats obtenus avec le placebo.

Chez 30 à 70 % des patients souffrant d'HBP symptomatique, le placebo a également provoqué un effet remarquable et parfois spectaculaire dans le cadre d'études comparatives à court terme. Les symptômes peuvent s'atténuer ou disparaître en l'absence d'un traitement chez environ 20 % des patients.

Pharmacocinétique

Absorption

Le chlorhydrate de térazosine administré par voie orale est, à toutes fins pratiques, complètement absorbé chez l'homme. La presque totalité du médicament circulant demeure sous forme inchangée. La prise d'aliments n'a que peu ou pas d'effets sur la biodisponibilité du produit. Les taux plasmatiques de la base libre atteignent un maximum en une heure environ puis diminuent; la demi-vie (t_½) est de douze heures approximativement.

Métabolisme

Près de 90 à 94 % du médicament se fixent aux protéines plasmatiques; cette liaison est constante sur toute la gamme des concentrations étudiées en clinique. Le chlorhydrate de térazosine subit un important métabolisme hépatique et est éliminé en grande partie par voie biliaire.

Excrétion

Environ 10 % du médicament administré par voie orale sont excrétés sous forme inchangée dans l'urine et environ 20 %, dans les fèces. Le reste est éliminé sous forme de métabolites. Globalement, environ 40 % de la dose sont excrétés dans l'urine et environ 60 %, dans les fèces.

Populations particulières et états pathologiques

Personnes âgées

Dans le cadre d’une étude évaluant l’effet de l’âge sur les comportements pharmacocinétiques du chlorhydrate de térazosine, la demi-vie plasmatique du médicament était en moyenne de 14,0 heures chez les patients de 70 ans et plus et de 11,4 heures chez les patients de 20 à 39 ans. Après l’administration orale du médicament, la clairance plasmatique était inférieure de 31,7 % chez les patients de 70 ans et plus, comparativement aux patients de 20 à 39 ans. Insuffisance rénale

L’insuffisance rénale n’a eu aucun effet significatif sur l’élimination du chlorhydrate de térazosine et aucun ajustement posologique du médicament ne semble nécessaire pour compenser l’élimination du médicament pendant l’hémodialyse (environ 10 %).

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Les comprimés de MYLAN-TERAZOSIN (chlorhydrate de térazosine) doivent être entreposés à une température contrôlée entre 15 et 25 ºC.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

MYLAN-TERAZOSIN (chlorhydrate de térazosine) est présenté sous forme de comprimés renfermant du chlorhydrate de térazosine dihydraté, destinés à la voie orale et offerts en quatre concentrations : 1 mg, 2 mg, 5 mg et 10 mg.

Les comprimés MYLAN-TERAZOSIN à 1 mg sont ronds, de couleur blanche gravés avec «ZA» sur un côté et «74» de l'autre côté dans des bouteilles de 100 comprimés.

Les comprimés MYLAN-TERAZOSIN à 2 mg sont ronds, de couleur orange gravés avec «ZB» sur un côté et «74» de l'autre côté dans des bouteilles de 100 comprimés.

Les comprimés MYLAN-TERAZOSIN à 5 mg sont ronds, de couleur beige gravés avec «ZC» sur un côté et «74» de l'autre côté dans des bouteilles de 100 comprimés.

Les comprimés MYLAN-TERAZOSIN à 10 mg sont ronds, de couleur bleue gravés avec «ZD» sur un côté et «74» de l'autre côté dans des bouteilles de 100 comprimés.

Liste des ingrédients non médicinaux

Chaque comprimé MYLAN-TERAZOSIN à 1 mg renferme 1 mg de chlorhydrate de térazosine et les ingrédients non médicinaux suivants : amidon de maïs, lactose monohydraté, stéarate de magnésium, povidone et talc.

Chaque comprimé MYLAN-TERAZOSIN à 2 mg renferme 2 mg de chlorhydrate de térazosine et les ingrédients non médicinaux suivants : amidon de maïs, AD&C jaune n^o 6, lactose monohydraté, stéarate de magnésium, povidone et talc.

Chaque comprimé MYLAN-TERAZOSIN à 5 mg renferme 5 mg de chlorhydrate de térazosine et les ingrédients non médicinaux suivants : amidon de maïs, oxyde de fer, lactose monohydraté, stéarate de magnésium, povidone et talc.

Chaque comprimé MYLAN-TERAZOSIN à 10 mg renferme 10 mg de chlorhydrate de térazosine et les ingrédients non médicinaux suivants : amidon de maïs, AD&C bleu n^o 2, lactose monohydraté, stéarate de magnésium, amidon prégélatinisé et talc.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination commune : Chlorhydrate dihydraté de térazosine

Dénomination chimique : Monochlorhydrate dihydraté de 1-(4-amino-6,7-diméthoxy-

2-quinazolinyl)-4-[(tétrahydro-2-furanyl) carbonyl]-pipérazine

Formule moléculaire : C₁₉H₂₅N₅O₄HCl•2H₂0

Masse moléculaire : 459,93 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : Le chlorhydrate de térazosine est une substance cristalline blanche très soluble dans l'eau et les solutions physiologiques salées.

ÉTUDES CLINIQUES

Aspect démographique et organisation des études

Résultats des études

Dans le cadre de trois études comparatives avec placebo, on a observé une atténuation statistiquement significative des symptômes et une amélioration statistiquement significative du débit urinaire maximal par rapport aux valeurs de départ chez les patients ayant reçu chlorhydrate de térazosine à partir de la semaine 2 (ou de la première visite à la clinique) et pendant toute la durée de l’étude. Les résultats de ces études sont présentés dans le tableau 5.

Une analyse de l’effet de chlorhydrate de térazosine sur les symptômes urinaires a révélé que chlorhydrate de térazosine, comparativement au placebo, a atténué de façon significative les symptômes suivants : retard de la miction, jet intermittent, diminution de la grosseur et de la force du jet urinaire, sensation de vidange incomplète de la vessie, égouttement, mictions fréquentes pendant le jour et nycturie.

Les chercheurs, qui ignoraient le traitement reçu par les patients, ont aussi effectué une évaluation globale de la fonction urinaire dans l’ensemble et des symptômes urinaires. Dans les études I et III, les chercheurs ont noté chez les patients qui recevaient chlorhydrate de térazosine une amélioration significativement supérieure, comparativement aux patients qui recevaient le placebo (p ≤ 0,001).

Dans le cadre d’une étude à court terme (étude I), les patients ont reçu chlorhydrate de térazosine à raison de 2, 5 ou 10 mg ou un placebo, selon une répartition aléatoire. Les patients qui ont reçu chlorhydrate de térazosine à raison de 10 mg ont obtenu une réponse statistiquement significative sur le plan des symptômes et du débit urinaire maximal, comparativement aux patients qui ont reçu le placebo (Figure 1).

Tableau 6

Légende :

Variation moyenne du score de symptômes par rapport à la valeur de départ⁺

Augmentation moyenne du débit urinaire maximal (mL/sec) par rapport à la valeur de départ⁺

PLACEBO

CHLOROHYDRATE DE TÉRAZOSINE

Mois

mL/sec

n = 55

n = 54

n = 52

n = 54

⁺ Pour connaître les valeurs de départ, voir le tableau 5.

^* p < 0,05, comparativement au placebo

Figure 1. Étude à court terme au cours de laquelle les patients ont reçu chlorhydrate de térazosine à raison de 2, 5 ou 10 mg ou un placebo, selon une répartition aléatoire (étude I)

Dans le cadre d’une étude ouverte à long terme non comparative avec placebo, 181 hommes ont été suivis pendant deux ans et 58 d’entre eux ont été suivis pendant 30 mois. L’effet de chlorhydrate de térazosine sur les symptômes urinaires et le débit urinaire maximal s’est maintenu tout au long de l’étude (Figure 2 et Figure 3).

Légende :

Variation moyenne par rapport à la valeur de départ

Mois

^* p < 0,05, par rapport à la valeur de départ

Valeur de départ moyenne = 10,7

Figure 2. Variation moyenne du score de symptômes par rapport à la valeur de départ

• Étude ouverte à long terme non comparative avec placebo (n = 494) Légende :

Variation moyenne par rapport à la valeur de départ (mL/sec)

Mois

^* p < 0,05, par rapport à la valeur de départ

Valeur de départ moyenne = 9,9

Figure 3. Variation moyenne du débit urinaire maximal par rapport à la valeur de départ – Étude ouverte à long terme non comparative avec placebo (n = 494)

Dans le cadre de cette étude à long terme, on a observé une atténuation statistiquement significative des symptômes et une amélioration statistiquement significative du débit urinaire maximal, ce qui suggère une relaxation des muscles lisses.

Même si le blocage des récepteurs alpha-1-adrénergiques diminue aussi la tension artérielle chez les patients hypertendus présentant une résistance vasculaire périphérique accrue, l’utilisation de chlorhydrate de térazosine chez des hommes normotendus atteints d’HBP n’a pas eu un effet hypotenseur significatif sur le plan clinique (Tableau 6).

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Pharmacologie chez l’animal

Pharmacodynamie

On a découvert que le chlorhydrate de térazosine diminue la tension artérielle dans une proportion allant jusqu’à 44 % lorsqu’il est administré par voie orale à des rats spontanément hypertendus à des doses de 0,1 à 30 mg/kg. Des résultats semblables ont été observés chez des rats hypertendus en raison d’un traitement associant de la désoxycorticostérone (DOC) et du sel.

Le chlorhydrate de térazosine a entraîné de légères diminutions de la tension artérielle (4 %) chez certains rats normotendus. Aucun changement significatif n’a été observé en ce qui a trait à la fréquence cardiaque.

Effets sur l’appareil cardiovasculaire

Le chlorhydrate de térazosine a été administré par voie intraveineuse à des chiens mâles sous anesthésie (4 à 5 par groupe) à une dose de 0,1 mg/kg suivie 60 minutes plus tard d’une dose de 0,3 mg/kg. Le chlorhydrate de térazosine a diminué la tension artérielle de 6 et 13 %, respectivement (diminution légèrement plus marquée de la tension artérielle systolique, par rapport à la tension artérielle diastolique). On a aussi observé une diminution de la pression systolique du ventricule gauche (de 11 et 21 %, respectivement) et de la résistance périphérique totale (de 14 et 19 %, respectivement). Immédiatement après l’administration du médicament, on a observé des augmentations temporaires de la fréquence cardiaque (de 7 et 18 %, respectivement), du débit cardiaque (de 13 et 21 %, respectivement) et de la valeur maximale de la dérivée première de la pression du ventricule gauche en fonction du temps (dP/dt) (de 20 et 17 %, respectivement). Ces valeurs sont demeurées élevées seulement quelques minutes, puis sont revenues à ce qu’elles étaient au départ. Dans le cas de la dP/dt maximale du ventricule gauche, l’augmentation a fait place à une légère réduction de 18 % pour la dose de 0,3 mg/kg.

L’administration de phénoxybenzamine avant l’injection intraveineuse de chlorhydrate de térazosine chez des chiens a grandement réduit l’effet hypotenseur du chlorhydrate de térazosine. Toutefois, cet effet hypotenseur n’a pas été modifié par l’administration préalable de propranolol ou d’atropine.

Effet sur le système nerveux central

Chez des rats (6 en tout), le chlorhydrate de térazosine a entraîné une diminution significative de l’activité motrice spontanée à une dose orale de 80 mg/kg.

Chez des chiens (4 en tout), le chlorhydrate de térazosine a entraîné des changements sur le plan du comportement général (baisse d’activité, ataxie, tremblements) à une dose orale de 5 mg/kg. L’administration orale de 3 mg/kg de chlorhydrate de térazosine à des souris (4 à 11 souris par groupe) n’a pas réduit de façon significative les fonctions locomotrices de ces animaux. À une dose de 10 mg/kg, le chlorhydrate de térazosine a entraîné une baisse d’activité significative chez les souris.

Chez des lapins immobilisés, des injections intraveineuses de 3 mg/kg de chlorhydrate de térazosine n’ont entraîné aucun effet significatif sur l’activité électrique spontanée à l’encéphalographie. Des signes de somnolence ont été enregistrés après l’administration de 10 mg/kg. Toutefois, l’activité électrique est revenue à la normale deux à trois heures après l’administration du médicament.

Études complémentaires

Le chlorhydrate de térazosine n’a eu aucun effet sur les muscles lisses non vasculaires (motilité intestinale chez des souris à des doses de 100 et de 300 mg/kg, trachée isolée de cobayes à des concentrations de 10^-8 à 10^-4 M, et motilité utérine chez des rates gravides et non gravides à des concentrations de 10^-6 à 10^-4 M) ou les muscles squelettiques (préparation nerf-muscle provenant d’un diaphragme de rat à des concentrations de 10^-5 à 10^-4 M).

Pharmacocinétique

L’administration orale de chlorhydrate de térazosine à des rats (9,5 mg/kg) et à des chiens (0,2 à 10 mg/kg) a montré que ce médicament est absorbé rapidement, atteignant un pic plasmatique de 1 à 2 mcg/mL en une à deux heures. La demi-vie du médicament était sensiblement la même chez les deux espèces (6,5 heures chez les rats et 5,7 heures chez les chiens, en moyenne).

Après l’administration orale de chlorhydrate de térazosine marqué au carbone 14 (¹⁴C) (0,33 mg/kg) à des rats et à des chiens, de 28 à 38 % de la dose était excrétée dans l’urine et de 16 à 17 % était excrétée sous forme inchangée. Le reste de la dose était excrété dans les fèces et résultait en grande partie de l’élimination du chlorhydrate de térazosine et de ses métabolites par sécrétion biliaire.

La gestation n’a pas semblé modifier le comportement pharmacocinétique du chlorhydrate de térazosine chez les rats et les lapins.

Le chlorhydrate de térazosine se liait peu aux protéines plasmatiques in vitro (taux de liaison de 44 à 63 % en moyenne chez les rats et de 40 à 45 % en moyenne chez les chiens) à des concentrations allant de 1 à 1000 ng/mL.

Le sort du médicament chez les animaux est similaire à celui observé chez l’humain sur le plan qualitatif.

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

Le tableau 7 résume les résultats des études de toxicité aiguë. Les doses létales médianes (DL₅₀) du chlorhydrate de térazosine administré par voie intraveineuse ou orale chez des rats et des souris vont de 211 à 271 mg/kg et de 2,7 à 10,0 g/kg, respectivement. Aucune différence n’a été observée entre les sexes. Le principal effet toxique était une dépression du système nerveux central suivie du décès.

Toxicité subaiguë et chronique

Mutagénicité

Carcinogénicité

Ajouté à la nourriture de rats Sprague-Dawley (60/sexe/dose) à raison de 0, 8, 40 et 250 mg/kg/jour pendant une période pouvant aller jusqu’à 104 semaines, le chlorhydrate de térazosine a été associé à une augmentation statistiquement significative des tumeurs bénignes de la médullosurrénale chez les rats mâles ayant reçu 250 mg/kg/jour. Cette dose est 695 fois plus élevée que la dose maximale recommandée chez l’humain (20 mg pour un patient de 55 kg). Les rates n'étaient pas affectées. Le chlorhydrate de térazosine n'était pas cancérigène chez les souris ayant reçu une dose maximale tolérée de 32 mg/kg/jour dans leur alimentation pendant 2 ans.

Page 38 of 45 Tératogénicité

Tératologie – Segment II

Fertilité et capacités générales de reproduction - Segment I

Étude de périnatalité et de postnatalité - Segment III

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    ^PrHYTRIN^®, Abbott Laboratories, Limited, monographie de produit en date du 25 août

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