Naproxen Liquid Gels (Juno Otc) : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

Capsules de Naproxène à 200 mg est indiqué pour abaisser la fièvre et traiter la douleur :

• Naproxène en gélules liquides est efficace pour soulager les douleurs arthritiques, preuves cliniques à l’appui. Naproxène en gélules liquides soulage la douleur et la raideur quotidiennes dues à l’arthrite. Naproxène en gélules liquides soulage la raideur matinale et la douleur arthritique au repos, à la mobilisation passive et à la mise en charge ainsi que les douleurs arthritiques survenant le jour ou la nuit.
• Naproxène en gélules liquides contribue à soulager la douleur nocturne associée à l’arthrite.
• Naproxène en gélules liquides soulage la douleur due à l’inflammation.
• Naproxène en gélules liquides soulage la douleur ou la raideur associée aux troubles rhumatismaux ou arthritiques.
• Naproxène en gélules liquides soulage les douleurs articulaires et corporelles.
• Naproxène en gélules liquides soulage les douleurs musculaires.
• Naproxène en gélules liquides soulage la douleur des entorses et foulures.
• Naproxène en gélules liquides soulage le mal de dos.
• Naproxène en gélules liquides soulage les maux de tête.
• Naproxène en gélules liquides soulage la douleur de la migraine.

• Naproxène en gélules liquides soulage la douleur des crampes menstruelles

  (dysménorrhée).

• Naproxène en gélules liquides soulage la douleur associée à la chirurgie mineure.
• Naproxène en gélules liquides soulage le mal de dents.
• Naproxène en gélules liquides soulage la douleur due aux extractions dentaires.
• Naproxène en gélules liquides soulage les douleurs et courbatures mineures associées au rhume.

CONTRE-INDICATIONS

Le naproxène sodique est contre-indiqué dans les cas suivants :

• Patients ayant déjà présenté une allergie au naproxène sodique.
• Patients présentant une hypersensibilité connue à la substance active, le naproxène (y compris le naproxène sodique) ou à l’un des excipients des capsules. Pour la liste complète, voir la section Formes posologiques, composition et conditionnement de cette monographie.
• Patients ayant des antécédents d’asthme, d’urticaire ou de réactions de type allergique après avoir pris de l’acide acétylsalicylique (AAS) ou d’autres anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) (c.-à-d. syndrome partiel ou total d’intolérance à l’AAS : rhinosinusite, urticaire/œdème de Quincke, polypes nasaux, asthme). Des réactions anaphylactoïdes mortelles sont survenues chez ces patients. Les personnes qui souffrent des problèmes médicaux ci-dessus risquent de présenter une grave réaction, même si elles ont déjà pris un AINS sans avoir de réaction indésirable.
• Patients présentant un ulcère gastro-intestinal actif ou une hémorragie digestive active, ou ayant des antécédents d’ulcères récurrents.
• Patients présentant une maladie inflammatoire de l’intestin.
• Patients présentant une insuffisance hépatique grave ou une hépatopathie active.

• Patients présentant une insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine < 30 ml/min ou

  0,5 ml/sec) ou une néphropathie qui s’aggrave (chez les personnes présentant une insuffisance rénale moins marquée, les AINS peuvent entraîner une détérioration de la fonction rénale; une surveillance s’impose).

• Femmes qui sont au troisième trimestre de la grossesse, en raison du risque de fermeture prématurée du canal artériel et de la prolongation de la parturition.
• Patients qui vont bientôt subir ou qui viennent de subir une intervention chirurgicale pour le cœur.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Patients qui prennent un autre analgésique ou anti-inflammatoire (dont le naproxène ou le naproxène sodique), un stéroïde, un diurétique ou un médicament qui influe sur l’hémostase.

Appareil cardiovasculaire

Patients qui présentent une insuffisance cardiaque grave et qui ont des antécédents d’hypertension. Le naproxène pourrait atténuer l’effet antiplaquettaire de l’acide acétylsalicylique. Les patients doivent parler à leur médecin s’ils suivent un traitement par l’acide acétylsalicylique et prévoient prendre du naproxène sodique (voir la section Interactions médicament-médicament de la monographie).

Appareil digestif

Patients qui ont des antécédents médicaux de maladie gastro-intestinale, dont d’ulcère gastroduodénal. Le naproxène sodique n’est pas indiqué contre la douleur d’origine gastro-intestinale.

Système hématopoïétique

Patients qui présentent des troubles de la coagulation. De nombreuses études ont montré que la prise concomitante d’un AINS et d’un anticoagulant augmente le risque d’hémorragie. La prise concomitante de Naproxène en gélules liquides et de warfarine exige une surveillance étroite du

rapport international normalisé (RIN). Même si on surveille le RIN, il y a quand même un risque d’hémorragie.

Système nerveux

Chez certains patients, la prise d’un AINS comme Naproxène en gélules liquides peut causer de la somnolence, des étourdissements, une vision trouble, des vertiges, un acouphène, une perte auditive, de l’insomnie ou de la dépression. Si les patients présentent de telles réactions indésirables, ils doivent faire preuve de prudence pour les tâches qui exigent de la vigilance, comme prendre le volant ou faire fonctionner une machine.

Appareil respiratoire

Patients ayant des antécédents d’asthme, de rhinite ou de polypes nasaux.

Appareil tégumentaire

Patients ayant des antécédents d’urticaire et d’œdème de Quincke.

Altération de la fertilité

Le naproxène, comme tout médicament qui inhibe les cyclo-oxygénases/la synthèse des prostaglandines, peut altérer la fertilité et n’est pas recommandé chez les femmes qui essaient de concevoir. Chez les femmes qui ont de la difficulté à concevoir ou qui subissent des tests visant à cerner la cause de l’infertilité, l’abandon du traitement par le naproxène doit être envisagé.

Populations particulières :

Personnes âgées

Chez les patients de plus de 65 ans et les patients fragiles ou affaiblis, les AINS sont plus susceptibles de causer diverses réactions indésirables. L’incidence de ces réactions indésirables augmente avec la dose et la durée du traitement. Ces patients tolèrent en outre moins bien les ulcères et les hémorragies. La plupart des cas d’accidents gastro-intestinaux mortels ont été signalés chez de tels patients. Les patients âgés sont aussi exposés aux lésions de la partie inférieure de l’œsophage, dont les ulcères et les hémorragies.

Femmes enceintes

Naproxène en gélules liquides doit être prescrit avec prudence au cours des premier et deuxième trimestres de la grossesse. Comme d’autres médicaments du même type, le naproxène sodique retarde la parturition chez les animaux et porte atteinte au système cardiovasculaire du fœtus chez l’humain (fermeture du canal artériel). Le naproxène sodique ne doit donc être utilisé qu’en cas de nécessité manifeste et que sur l’avis d’un médecin. Avant de recommander la prise de naproxène sodique au cours des premier et deuxième trimestres de la grossesse, le médecin doit peser avec soin les avantages et les risques possibles pour la mère et le fœtus, surtout au cours du premier trimestre.

L’inhibition de la synthèse des prostaglandines peut avoir des effets néfastes sur la grossesse et/ou sur le développement embryofœtal. Selon les données d’études épidémiologiques, le risque de fausse couche et de malformation cardiaque serait plus élevé chez les femmes qui ont pris un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines au début de la grossesse. Chez l’animal, on a montré que l’administration d’un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines produisait une augmentation des pertes avant et après l’implantation ainsi que de la létalité embryofœtale. De plus, une augmentation de l’incidence de diverses malformations, dont cardiovasculaires, a été signalée chez des animaux qui avaient reçu un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines pendant la période d’organogenèse.

Femmes qui allaitent

Le naproxène a été retrouvé dans le lait humain. Les femmes qui allaitent ne doivent donc prendre le naproxène sodique qu’en cas de nécessité manifeste, et sur l’avis d’un médecin.

Enfants (< 12 ans)

Les enfants de moins de 12 ans ne doivent prendre ce médicament que sur l’avis d’un médecin. L’innocuité du médicament chez les enfants n’a pas été démontrée.

Personnes qui suivent un régime hyposodé

Un caplet contient 20 mg de sodium, ce qui est considéré comme une faible quantité de sodium. Chez les personnes qui suivent un régime hyposodé, la consommation quotidienne de sodium ne doit pas dépasser 2 g, selon diverses lignes directrices de Santé Canada, et 1,2 g (50 mmol) selon le Sodium Collaborative Research Group.

Surveillance et examens de laboratoire

Le naproxène sodique cause une augmentation modeste, passagère et liée à la dose du temps de saignement, mais souvent, le temps de saignement ne dépasse pas la limite supérieure de l’intervalle de référence. Le naproxène sodique peut en théorie entraver le dosage urinaire des stéroïdes 17-cétogènes et de l’acide 5-hydroxy-indoleacétique (5-HIAA).

EFFETS INDÉSIRABLES

Effets indésirables observés au cours des essais cliniques

Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique courante et ne doivent pas être comparés à ceux observés dans le cadre des études cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables associés à un médicament qui sont tirés d’études cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des effets indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux.

Le profil d’innocuité du naproxène sodique a été établi par une méta-analyse des essais cliniques menés pendant le programme de développement clinique du naproxène sodique. Cette méta-analyse a porté sur un total de 46 essais à double insu, contrôlés par placebo et avec répartition aléatoire évaluant la prise d’une seule dose de naproxène sodique (données regroupées sur les doses de 220 mg ou de 440 mg), de doses multiples de naproxène sodique (440 mg/jour et 880 mg/jour) ou la prise au besoin de naproxène sodique (jusqu’à 880 mg/jour). Au total, 4623 sujets ont été traités par le naproxène sodique et 2659 sujets ont reçu un placebo. Cinquante-deux pour cent des sujets ont participé aux essais sur la prise d’une seule dose, 20 % ont participé aux essais sur la prise de doses multiples (ayant tous duré 7 jours) et 28 % ont participé aux essais sur la prise du naproxène sodique au besoin. La majorité des sujets étaient de race blanche, et il y avait légèrement plus de femmes que d’hommes. La moyenne d’âge des sujets se situait entre 20 et 39 ans, sauf pour les 422 sujets des essais sur l’arthrite, chez qui elle était d’un peu plus de 60 ans. Il n’y a pas eu de différence entre le naproxène sodique et le placebo pour ce qui est de l’incidence de tous les effets indésirables au cours des essais sur la prise d’une dose unique ou de doses multiples de naproxène sodique et sur la prise de cet agent au besoin. Les effets indésirables d’intensité modérée ou grave avaient tendance à être moins fréquents chez les sujets prenant des doses multiples de naproxène sodique que chez ceux prenant un placebo, probablement en raison du traitement concomitant des maux de tête

survenant naturellement. Le tableau 1 présente les effets indésirables survenus chez plus de 1 % des sujets selon la méta-analyse. Une évaluation poussée des effets indésirables gastro-intestinaux n’a pas fait ressortir de différence entre le naproxène sodique et le placebo. Il n’y a pas eu d’effet indésirable gastro-intestinal grave (hémorragie ou perforation) ni de cas d’anaphylaxie.

Tableau 1 : Effets indésirables du naproxène sodique (faible dose, traitement de courte durée) survenus chez plus de 1 % des sujets des essais cliniques

Effets indésirables peu fréquents observés au cours des essais cliniques (< 1 %)

Appareil digestif

Constipation

Diarrhée

Autres

Réactions allergiques Œdème

Éruption cutanée/prurit

Effets indésirables observés dans le cadre de la pharmacovigilance

Tableau 2 : Effets indésirables au naproxène sodique en vente libre et/ou seulement au naproxène/naproxène sodique prescrit par un médecin (plus fortes doses et/ou traitement de plus longue durée) observés dans le cadre de la pharmacovigilance

Troubles du

Système

immunitaire

Très rares

< 0,01 % et cas isolés

Réactions

anaphylactiques/anaphylactoïdes

Troubles du sang

et du système

lymphatique

Très rares

< 0,01 % et cas isolés

Troubles hématopoïétiques (leucopénie, thrombocytopénie, agranulocytose, anémie aplasique, éosinophilie, anémie hémolytique)

Troubles

psychiatriques

Fréquents

≥ 1 % à < 10 %

Troubles psychiatriques

Troubles du

système nerveux

Fréquents

≥ 1 % à < 10 %

Étourdissements, maux de tête, sensation de tête légère

Peu frequents

≥ 0,1 % à < 1 %

Endormissement, insomnie, somnolence

Très rares

< 0,01 % et cas isolés

Méningite aseptique, dysfonctionnement cognitif, convulsions

Troubles

oculaires

Très rares

< 0,01 % et cas isolés

Trouble de la vue, opacité cornéenne, papillite, névrite optique rétrobulbaire, œdème papillaire

Troubles de

l’oreille et du

labyrinthe

Peu frequents

≥ 0,1 % à < 1 %

Vertiges

Très rares

< 0,01 % et cas isolés

Trouble auditif, acouphène

Troubles

cardiaques

Très rares

< 0,01 % et cas isolés

Insuffisance cardiaque congestive, hypertension, œdème pulmonaire Troubles

vasculaires

Très rares

< 0,01 % et cas isolés

Vasculite

Troubles

respiratoires,

thoraciques et

médiastinaux

Très rares

< 0,01 % et cas isolés

Dyspnée, asthme, pneumonite à éosinophiles

Troubles

digestifs

Fréquents

≥ 1 % à < 10 %

Dyspepsie, nausées, brûlures d’estomac, douleur abdominale

Peu frequents

≥ 0,1 % à < 1 %

Diarrhée, constipation, vomissements

Rares

≥ 0,01 % à < 0,1 %

Ulcères gastroduodénaux avec ou sans hémorragie ou perforation, hémorragie digestive, hématémèse, méléna Très rares

< 0,01 % et cas isolés

Pancréatite, colite, ulcères aphteux, stomatite, œsophagite, ulcérations intestinales

Troubles

hépatobiliaires

Très rares

< 0,01 % et cas isolés

Hépatite, ictère

Troubles des

tissus cutanés et

sous-cutanés

Peu fréquents

≥ 0,1 % à < 1 %

Exanthème (éruption cutanée), prurit, urticaire

Rares

≥ 0,01 % à < 0,1 %

Œdème de Quincke

Très rares

< 0,01 % et cas isolés

Alopécie (habituellement réversible), photosensibilité, porphyrie, érythème polymorphe exsudatif, nécrolyse épidermique, érythème noueux, érythème pigmenté fixe, lichen plan, réaction pustulaire, éruptions cutanées, lupus

érythémateux disséminé, syndrome de Stevens-Johnson, réactions de photosensibilité, dont porphyrie cutanée tardive (« pseudoporphyrie ») et épidermolyse bulleuse

Troubles rénaux

et urinaires

Rares

≥ 0,01 % à < 0,1 %

Altération de la fonction rénale

Très rares

< 0,01 % et cas isolés

Néphrite interstitielle, nécrose médullaire rénale, syndrome néphrotique, insuffisance rénale, affection rénale Troubles liés à la

grossesse

Très rares

< 0,01 % et cas isolés

Déclenchement du travail

Anomalies

congénitales

Très rares

< 0,01 % et cas isolés

Fermeture du canal artériel, fentes orofaciales (cas isolés)

Troubles de

l'appareil

reproducteur et

des seins

Très rares

< 0,01 % et cas isolés

Infertilité chez la femme

Troubles

généraux

Rares

≥ 0,01 % à < 0,1 %

Œdème périphérique, particulièrement chez les patients atteints d’hypertension ou d’insuffisance rénale, pyrexie Résultats

anormaux aux

épreuves de

laboratoire

Très rares

< 0,01 % et cas isolés

Hausse de la créatinine sérique, résultats anormaux aux tests de la fonction hépatique

Les réactions indésirables allergiques graves au médicament sont très rares et sont plus susceptibles de survenir chez les sujets qui ont déjà présenté des réactions allergiques. La prise à court terme de naproxène sodique peut dans de rares cas causer un ulcère, une hémorragie ou une perforation des voies digestives.

Les effets indésirables du naproxène sodique observés au cours de la prise à court terme sont normalement d’intensité légère et disparaissent après l’arrêt du médicament. Les effets indésirables les plus fréquents au naproxène sodique en vente libre et/ou à des doses disponibles sur ordonnance (plus fortes doses et/ou traitement de plus longue durée) sont étourdissements, maux de tête, sensation de tête légère, dyspepsie, nausées, brûlures d’estomac et douleur abdominale. Dans de rares cas, de la somnolence, de l’insomnie et des éruptions cutanées surviennent. L’œdème périphérique est rare. Les autres effets indésirables du médicament sont très rares et/ou ne sont que des cas isolés. Les effets indésirables sont associés à tous les AINS; aucun effet indésirable n’est associé uniquement au naproxène.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

Pendant la prise à court terme de naproxène sodique, il pourrait y avoir des interactions cliniquement significatives avec les médicaments ci-dessous.

Interactions médicament-médicament

Les interactions avec les médicaments du tableau 3 proviennent de rapports de cas ou ont été observées au cours d’études sur les interactions médicamenteuses.

Tableau 3 : Interactions médicament-médicament établies ou possibles

ASPIRIN à faible dose

Au cours d’une récente étude cas-témoin menée aux États-Unis (2005), la prise à court terme de naproxène ou d’ibuprofène en vente libre, conformément aux instructions sur l’étiquette, n’a pas été associée à un risque de troubles gastro-intestinaux et, à la même dose, il n’y a pas eu d’interactions décelables avec l’AAS. En outre, il n’y a eu aucune différence entre le naproxène en vente libre et l’ibuprofène en vente libre. Une augmentation du risque pourrait être attribuée à la prise concomitante d’AAS et de fortes doses d’AINS, mais le nombre de cas était faible.

Selon une autre récente étude rétrospective américaine (2006) effectuée à partir d’une base de données, le rapport des cotes pour les complications gastro-intestinales était de 2,07 (1,23 à 3,49) chez les sujets qui avaient pris une faible dose d’AAS et du naproxène en vente libre, par rapport

à 3,36 (2,36 à 4,80) chez les sujets qui avaient pris une faible dose d’AAS et de l’ibuprofène en vente libre; le rapport correspondant était de 1,54 (1,04 à 2,28) pour la monothérapie par le naproxène, ce qui n’est pas significativement différent du rapport pour le traitement d’association, et de 1,38 (1,07 à 1,78) pour la monothérapie par l’ibuprofène, soit significativement moins que pour le traitement concomitant par l’ibuprofène et une faible dose d’AAS.

En raison de la nature de l’étude, il était impossible de connaître la durée de la prise de naproxène et d’ibuprofène. Les résultats sont conformes à ceux d’études antérieures, selon lesquelles il y avait une augmentation du risque de troubles gastro-intestinaux chez les patients qui prenaient un AINS en vente libre pendant longtemps ou un AINS sur ordonnance ainsi qu’une faible dose d’AAS.

À court terme, la prise concomitante de naproxène en vente libre, conformément aux instructions sur l’étiquette, et d’une faible dose d’AAS n’a pas été associée à un risque décelable de troubles gastro-intestinaux; à plus long terme (surtout > 10 jours), la prise concomitante d’un AINS en vente libre et d’AAS peut accroître légèrement le risque relatif, mais très peu le risque absolu.

Le naproxène pourrait atténuer l’effet antiplaquettaire irréversible induit par l’acide acétylsalicylique. Selon des données de pharmacodynamie clinique, l’utilisation concomitante (le même jour) de naproxène sodique pendant deux jours consécutifs ou plus inhibe l’effet de l’acide acétylsalicylique à faible dose sur l’activité plaquettaire, et cette inhibition pourrait persister plusieurs jours après l’arrêt du traitement par le naproxène sodique. La pertinence clinique de cette interaction est inconnue. Le traitement par le naproxène sodique chez les patients exposés à un risque cardiovasculaire accru pourrait limiter la protection cardiovasculaire conférée par l’acide acétylsalicylique.

Pendant la prise à court terme de naproxène sodique, il ne semble pas y avoir d’interactions cliniquement significatives avec les antiacides, les antidiabétiques, les hydantoïnes, le probénécide et la zidovudine.

Interactions médicament-aliment

Les concentrations maximales de naproxène ont été atteintes après 1,4 heure quand le médicament avait été pris à jeun et après 3,7 heures quand il avait été pris avec un repas.

Interactions médicament-plante médicinale

On n’a pas déterminé si le médicament avait des interactions avec des plantes médicinales.

Interactions médicament-examens de laboratoire

Le naproxène sodique cause une augmentation modeste, passagère et liée à la dose du temps de saignement, mais souvent, le temps de saignement ne dépasse pas la limite supérieure de l’intervalle de référence. Le naproxène sodique peut en théorie entraver le dosage urinaire des stéroïdes 17-cétogènes et de l’acide 5-hydroxy-indoleacétique (5-HIAA).

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

• Pour l’automédication, Naproxène en gélules liquides ne doit pas être pris pendant plus de 5 jours contre la douleur, ni plus de 3 jours contre la fièvre. Si la fièvre ou la douleur persiste, il faut consulter un médecin.
• Chaque dose doit être prise avec un grand verre d’eau, à jeun ou non. La prise concomitante d’un antiacide est permise. L’absorption peut être légèrement plus lente si le médicament est pris avec un repas.
• Si les symptômes changent, il faut consulter un médecin.
• Il faut respecter la posologie recommandée, sauf sur indication contraire d’un médecin.

• Naproxène en gélules liquides est aussi sûr pour l’estomac que TYLENOL® Extra fort à

  500 mg et ADVIL à 200 mg, si l’on ne dépasse pas la dose quotidienne maximale et la durée du traitement recommandée.

• Naproxène en gélules liquides est un médicament en vente libre qui soulage la douleur jusqu’à 12 heures durant, avec une seule gélule.

Posologie recommandée et ajustement posologique

Adultes (12 à 65 ans) : 1 capsule toutes les 8 à 12 heures. Adultes de plus de 65 ans : 1 capsule toutes les 12 heures. Ne pas prendre plus de 2 capsules par période de 24 heures. Prendre le médicament avec un grand verre d’eau.

Enfants de moins de 12 ans : Ce médicament ne convient pas aux enfants de moins de 12 ans, car son innocuité chez les enfants n’a pas été démontrée.

SURDOSAGE

La prise d’une dose excessive peut causer somnolence, brûlures d’estomac, indigestion, nausées et vomissements. Quelques patients ont présenté des convulsions, mais on ne sait pas avec certitude si elles étaient liées au naproxène. Des cas d’insuffisance rénale aiguë réversible ont été décrits. On ignore quelle dose du médicament mettrait la vie en danger.

En cas d’ingestion d’une grande quantité de naproxène sodique, on peut vidanger l’estomac et prendre les mesures d’appoint habituelles, comme administrer du charbon activé. L’hémodialyse ne réduit pas la concentration plasmatique de naproxène parce que le médicament est fortement lié aux protéines. Il n’y a pas d’antidote spécifique.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Comme tous les autres anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), le naproxène a un effet analgésique, antipyrétique et anti-inflammatoire. Naproxène en gélules liquides exerce son effet tant au site de la douleur que sur le système nerveux central. Le principal mécanisme d’action est l’inhibition de la synthèse des prostaglandines. Les prostaglandines sont des dérivés d’acides gras naturels, qui sont largement distribuées dans les tissus et interviennent dans la production de la douleur, de la fièvre et de l’inflammation. Les AINS inhibent la synthèse des prostaglandines en inhibant les cyclo-oxygénases. L’effet anti-inflammatoire et analgésique de ces médicaments est fondé sur la notion selon laquelle les prostaglandines sensibilisent les tissus aux médiateurs

de la douleur et de l’inflammation. En outre, on suppose que leur effet antipyrétique vient de l’inhibition de la synthèse des prostaglandines produite dans l’hypothalamus par des infections comme le rhume.

Pharmacodynamie

La prise d’une faible dose, soit ≤ 660 mg de naproxène sodique par jour, produit surtout un effet analgésique et antipyrétique, et il faut en général une plus forte dose pour que l’effet anti-inflammatoire soit maximal. Les concentrations plasmatiques de naproxène qui sont significatives et soulagent la douleur peuvent être atteintes en 20 minutes après la prise.

Pharmacocinétique

Tableau 4 : Résumé des paramètres pharmacocinétiques du naproxène sodique chez des sujets en bonne santé

Absorption : Le naproxène sodique est rapidement dissout dans le suc gastrique en sodium et en fines particules de naproxène. L’absorption du naproxène dans le tube digestif est rapide et totale. Une concentration plasmatique maximale (C_max) de 53 à 66 g/ml est atteinte d’environ 1 heure à 1,5 heure après la prise de 440 mg de naproxène sodique. Pour les Naproxen en gélules liquides, les aliments ralentissent l'absorption du naproxène. La cinétique est linéaire jusqu’à concurrence de 550 mg de naproxène sodique pris deux fois par jour. Des concentrations plasmatiques de naproxène circulant libre, le composant actif, d’environ 10 ng/ml produisent un effet analgésique et correspondent à une concentration plasmatique totale de naproxène de 15 μg/ml.

Distribution : Le volume de distribution du naproxène est faible, soit d’environ 0,1 L/kg. Les concentrations à l’état d’équilibre sont atteintes en deux jours, et on n’a pas observé d’accumulation significative. Plus de 99 % du naproxène circulant est lié à l’albumine.

Métabolisme : Le naproxène est soit métabolisé (cytochrome P450) en 6-O-desméthylnaproxène (6-DMN) et transformé en glucuronides, soit non métabolisé. Le naproxène n’induit pas les enzymes du métabolisme.

Excrétion : Le naproxène et ses métabolites sont principalement éliminés par les reins (> 95 %). La demi-vie d’élimination du naproxène est d’environ 14 heures. Il y a une étroite corrélation entre la vitesse d’élimination et la vitesse de la baisse de la concentration plasmatique du médicament.

Populations particulières et états pathologiques

Personnes âgées : Rien ne donne à penser que le métabolisme et l’élimination soient différents chez les personnes âgées.

Sexe : Rien ne donne à penser qu’il y ait des différences entre les sexes quant au métabolisme et à l’élimination.

Insuffisance hépatique : En cas d’insuffisance hépatique grave, la concentration d’albumine circulante est réduite, ce qui augmente la fraction libre de naproxène.

Insuffisance rénale : L’insuffisance rénale grave réduit la liaison aux protéines, ce qui augmente la fraction libre de naproxène. Quand la filtration glomérulaire est très réduite, le taux d’élimination urinaire peut être réduit. Le naproxène, contrairement à son métabolite inactif, le 6-DMN, n’est pas éliminé par l’hémodialyse.

CONSERVATION ET STABILITÉ

Conserver entre 15 et 30 °C (59 et 86 °F).

DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Il n’y a pas de directives particulières.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Une gélule Naproxène en gélules liquides contient du naproxène et du naproxène sodique, équivalant à 200 mg de naproxène. Chaque gélule Capsules de Naproxène à 200 mg renferme une solution translucide, de teinte incolore à orange pâle, dans une enveloppe de gélatine translucide de forme ovale portant l’inscription « NUS » imprimée à l’encre blanche. Les excipients sont les suivants : AD&C bleu no 1, gélatine, glycérine, alcool isopropylique, lécithine, huile minérale, encre pharmaceutique, polyéthylèneglycol, povidone, propylèneglycol, eau purifiée, sorbitan et sorbitol.

Les capsules de gélatine molle Naproxène en gélules liquides sont conditionnées en flacons de polyéthylène à haute densité contenant 20, 30, 65, ou 110 capsules.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination commune : Naproxène

Nom chimique : Acide (S)-2-(6-méthoxy-napht-2-yl)propionique

Acide (2S)-2-(6-méthoxynaphtalène-2-yl)propanoïque

Formule et masse moléculaires : C₁₄H₁₄O₃, 230,26

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : Le naproxène contient non moins de 98,5 % et pas plus de 101,5 % de C₁₄H₁₄O₃, calculé en fonction de la matière sèche. Il est pratiquement insoluble dans l’eau, et soluble dans l’alcool et le méthanol.

Substance pharmaceutique

Dénomination commune : Naproxène sodique

Nom chimique : Acide 6-méthoxy-α-methyl-2-naphtalèneacétique, sel de sodium (-)

Formule et masse moléculaires : C₁₄H₁₃NaO₃, 252,24

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : Le naproxène sodique est un solide cristallin blanc crème, très soluble dans l’eau, et dont le point de fusion est d’environ 255 °C avec décomposition.

ÉTUDES CLINIQUES

Quatre essais cliniques portant sur l’efficacité du naproxène sodique ont été publiés, soit trois essais sur l’extraction dentaire et un essai sur le traitement à court terme de la gonarthrose.

Tableau 5 : Résumé des données démographiques des essais cliniques publiés

indication

^† ALEVE^® est une marque déposée de Bayer Inc., Consumer Care.

^†† ADVIL^® est une marque déposée de Pfizer Soins de santé, une division de Pfizer Canada Inc.

^∞ TYLENOL^® est une marque déposée de Soins-santé grand public McNeil, division de Johnson & Johnson Inc.

Données démographiques et plan des essais

Les sujets des essais sur l’extraction dentaire étaient jeunes et en bonne santé, et devaient se faire extraire entre une et quatre molaires. Les sujets de l’essai sur la gonarthrose étaient des hommes et femmes de toute race ayant un bon état général de santé et dont la moyenne d’âge était de 72 ans. Le diagnostic était confirmé par les critères radiographiques standards applicables aux stades I à III de la gonarthrose. Tous les patients présentaient des poussées épisodiques de gonarthrose et une douleur au moins modérée.

s = second(s)

h = heure(s)

¹ Le score du soulagement total de la douleur (TOTPAR) est un score intégré (sommaire), représenté sur une échelle de 5 points et obtenu en mesurant le soulagement de la douleur toutes les heures et en résumant les résultats pour une période de 12 heures. Le score obtenu est de 0 (pas de soulagement de la douleur), 1 (léger soulagement), 2 (un certain soulagement), 3 (grand soulagement) et 4 (soulagement total).

Le modèle de douleur dentaire, soit le modèle d’extraction dentaire, est reconnu comme le modèle de choix pour déterminer l’efficacité analgésique, et les résultats peuvent être appliqués à d’autres états douloureux pertinents pour les médicaments en vente libre. Les essais démontrent que le naproxène sodique soulage rapidement et efficacement la douleur.

Le traitement à court terme par le naproxène sodique soulage nettement la douleur ou la raideur des troubles rhumatismaux ou des troubles arthritiques bénins. Les essais cliniques ont démontré que le naproxène sodique soulage la douleur arthritique. La comparaison entre le naproxène sodique et un placebo et entre Advil® et un placebo a révélé que le naproxène sodique était Résultats des études

supérieur pour ce qui est du soulagement de la douleur survenant la nuit et de la raideur après le repos.

Contre la dysménorrhée, le naproxène sodique a été significativement supérieur à un placebo pour ce qui est du soulagement total de la douleur après 12 heures.

Les données sur l’innocuité du naproxène sodique ont été obtenues au cours des essais cliniques et en postcommercialisation. Le naproxène sodique est aussi sûr pour l'estomac que TYLENOL^® Extra fort à 500 mg et ADVIL^® à 200 mg si le patient ne dépasse pas la dose quotidienne maximale et la durée du traitement recommandée. Au cours des essais cliniques, son profil d’innocuité a été comparable à celui d’ADVIL^®, de TYLENOL^® Extra fort et d’un placebo. Les effets indésirables les plus courants ont été les dérangements gastro-intestinaux et les étourdissements, qui sont survenus chez un faible pourcentage des sujets et pas plus souvent avec les traitements actifs qu’avec le placebo. Les effets indésirables graves, comme les hémorragies digestives ou le choc anaphylactique, ont été très rares (< 0,01 %) et leur fréquence a été la même avec le naproxène sodique, ADVIL^® et TYLENOL^® Extra fort.

Dans l’ensemble, le naproxène sodique est un analgésique efficace qui convient à l’automédication de troubles courants. Le naproxène sodique soulage la douleur et la raideur quotidiennes associées à l’arthrite. Le naproxène sodique soulage la raideur matinale et la douleur arthritique au repos, à la mobilisation passive et à la mise en charge, ainsi que la douleur arthritique survenant le jour ou la nuit.

Étude déterminante de biodisponibilité comparative

Une étude de biodisponibilité comparative croisée portant sur une dose unique, soit 2 comprimés ALEVE^® (naproxène sodique) à 220 mg et 2 gélules liquides ALEVE^® et capsules ALEVE^® Mal de dos et douleur corporelle (naproxène sodique) à 220 mg, a été menée à jeun auprès de 26 volontaires en bonne santé des deux sexes. Le tableau ci-dessous résume les résultats obtenus.

Tableaux 7 : 2 comprimés ALEVE^® (naproxène sodique) à 220 mg vs 2 gélules liquids

ALEVE^® et capsules ALEVE^® Mal de dos et douleur corporelle (naproxène sodique) à 220 mg

^aGélules liquides ALEVE^® (naproxène sodique) et capsules ALEVE^® Mal de dos et douleur corporelle à 220 mg, capsules de gélatine molle remplies de liquide

^†Comprimés ALEVE^® (naproxène sodique) à 220 mg.

^€Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (CV [%]) seulement

Capsules de Naproxène à 200 mg

Deux études croisées à trois permutations, en mode ouvert, portant sur une dose unique et avec répartition aléatoire ont été effectuées pour comparer la bioéquivalence de Capsules de Naproxène à 200 mg à celle des gélules ALEVE^® (naproxène sodique à 220 mg) chez des sujets à jeun et non à jeun. Les gélules ALEVE^® commercialisées au Canada et celles commercialisées aux États-Unis ont été utilisées dans ces études. L’objectif principal des études était de comparer le profil pharmacocinétique de Capsules de Naproxène à 200 mg à celui du produit exclusif, les gélules ALEVE^® (Bayer Inc., Consumer Care) chez des sujets humains en bonne santé, administrées en dose unique à des sujets à jeun et non à jeun. L’objectif secondaire était d’évaluer l’innocuité de Capsules de Naproxène à 200 mg (naproxène et naproxène sodique équivalant à 200 mg de naproxène) chez des sujets en bonne santé. Au total, 23 sujets des deux sexes ont complété l’étude ACC101-01 (à jeun). Trente et un sujets des deux sexes ont été inscrits à l’étude ACC101-02 (non à jeun), 23 d’entre eux ont reçu les médicaments à l’étude, et 22 ont complété les 3 périodes de traitement.

La bioéquivalence entre Capsules de Naproxène à 200 mg et les gélules ALEVE^® commercialisées au Canada a été établie chez des sujets à jeun et non à jeun. En outre, Capsules de Naproxène à 200 mg a été bien toléré, et son profil d’innocuité pour une dose unique était semblable à celui des agents de comparaison.

Les résultats de la comparaison entre les sujets ayant pris les deux préparations (gélules ALEVE^® commercialisées au Canada et Capsules de Naproxène à 200 mg) sont présentés aux tableaux 8 et 9 ci-dessous.

Tableau 8 : Étude no ACC101-01 – Sujets à jeun

Remarques : La moyenne arithmétique (CV [%]) pour le t_½ et le t_max est présentée sous « Moyenne géométrique/moyenne arithmétique (CV [%]) ».

^†Acheté au Canada.

Tableau 9 : Étude no ACC101-02 – Sujets non à jeun

Remarques : La moyenne arithmétique (CV [%]) pour le t_½ et le t_max est présentée sous « Moyenne géométrique/moyenne arithmétique (CV [%]) »

^†Acheté au Canada.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Consulter la section Mode d’action et pharmacologie clinique ci-dessus.

MICROBIOLOGIE

Sans objet.

TOXICOLOGIE

La DL₅₀ par voie orale du médicament est de 543 mg/kg chez le rat, de 1234 mg/kg chez la souris, de 4110 mg/kg chez le hamster et de plus de 1000 mg/kg chez le chien. On n’a pas décelé de propriétés cancérigènes ou embryotoxiques et, depuis le lancement du naproxène au début des années 1970, aucune expérience ni information n’a donné à penser que le médicament puisse avoir de telles propriétés.

Études de toxicité subaiguë et chronique par voie orale

Au cours d’études de toxicité subaiguë et chronique par voie orale sur l’administration de naproxène à des animaux de diverses espèces, le principal effet pathologique a été l’irritation et l’ulcération gastro-intestinale. Les lésions ont surtout été observées dans l’intestin grêle, allant de l’hyperémie à la perforation et à la péritonite. Des résultats semblables ont été obtenus avec d’autres anti-inflammatoires non stéroïdiens, tels que l’ibuprofène, la phénylbutazone, l’AAS, l’indométacine et l’acide méfénamique.

Une néphropathie a parfois été observée au cours des études sur la toxicité aiguë et subaiguë chez des rats, des souris et des lapins qui avaient reçu de fortes doses de naproxène, mais pas chez des singes rhésus, des porcs miniatures ni des chiens. Chez les espèces touchées, les changements pathologiques sont survenus dans le cortex et la papille. Chez certains rats examinés 14 jours après avoir reçu par voie orale une dose unique de naproxène de 230 mg/kg ou plus, il y avait des signes de zones nécrosées dans le tissu cortical et papillaire. Une dilatation (ectasie) des tubules est survenue chez des lapins qui avaient reçu par voie orale 200 mg/kg/jour

ou plus de naproxène pendant 14 jours. Un examen du tissu rénal non fixé de ces lapins a mis en évidence des motifs de diffraction semblables à ceux du naproxène cristallin, ce qui donne à penser que l’ectasie observée était une réponse physique au dépôt dans les tubules du naproxène éliminé.

Chez des souris ayant reçu par voie orale des doses de 120 mg/kg/jour ou plus de naproxène pendant six mois, il y a eu une sclérose corticale et une nécrose de l’extrémité des papilles dont l’incidence a été faible mais non liée à la dose. L’administration à long terme de fortes doses de naproxène à des souris ne semble pas être associée à une exacerbation de la néphropathie spontanée.

Des singes rhésus ont reçu pendant six mois une dose quotidienne de 7, 20 ou 60 mg/kg de naproxène. Cette étude n’a pas mis en évidence de troubles liés au médicament. Au cours d’une étude d’un an sur l’administration à des singes rhésus d’une dose quotidienne de 100, 140 ou 180 mg/kg, on a observé des lésions rénales conformes à celles décrites pour la néphropathie analgésique. La gravité des lésions a en général été liée à la dose.

Des réponses rénales semblables ont été signalées chez des animaux de laboratoire traités par divers anti-inflammatoires non stéroïdiens.

La susceptibilité aux lésions gastro-intestinales causées par l’administration de naproxène a beaucoup varié dans les diverses espèces étudiées. Par exemple, la dose de 30 mg/kg/jour a été bien tolérée par des rats pendant 90 jours, mais la même dose a été ulcérigène quand elle était administrée pendant six mois. Chez des singes rhésus et des porcs miniatures, l’administration de 45 mg/kg/jour de naproxène pendant 30 jours n’a pas causé de troubles importants. Chez des porcs miniatures ayant reçu cette dose pendant un an, il n’y a pas eu de signes manifestes d’effets indésirables. Chez des singes rhésus, des doses allant jusqu’à 120 mg/kg/jour (60 mg/kg bid) administrées pendant six mois n’ont pas produit de signes cliniques ni histopathologiques d’irritation gastro-intestinale, bien qu’on ait plus souvent retrouvé du sang occulte dans les fèces de ces animaux que dans celles des animaux témoins. L’administration quotidienne de naproxène à des singes rhésus pendant un an a été associée à une légère irritation gastrique chez quelques animaux recevant 100, 140 ou 180 mg/kg. Les lapins tolèrent des doses multiples maximales administrées par voie orale de 80 à 100 mg/kg/jour. Des souris ont survécu à l’administration par voie orale de doses quotidiennes de 240 mg/kg/jour pendant six mois. Toutefois, chez les chiens, la dose de 5,0 mg/kg/jour est très près de la dose maximale tolérée. Cette susceptibilité particulière des chiens aux effets gastro-intestinaux des anti-inflammatoires non stéroïdiens a aussi été observée avec l’indométacine et l’ibuprofène.

Chez les chiens, la demi-vie plasmatique du naproxène est beaucoup plus longue que chez les rats, les cobayes, les porcs miniatures, les singes et l’humain. La demi-vie plasmatique de l’ibuprofène est aussi beaucoup plus longue chez les chiens que chez les rats et l’humain. De plus, parmi les espèces énumérées, seuls les chiens éliminent des quantités importantes de naproxène dans les fèces (50 %). Chez les rats, les cobayes, les porcs miniatures, les singes et l’humain, de 86 à 90 % du médicament administré est éliminé dans l’urine. La circulation entérohépatique suggérée du naproxène chez les chiens (déterminée par l’élimination fécale) est très probablement un facteur majeur expliquant la susceptibilité des chiens à l’irritation gastro-intestinale par le naproxène.

Au cours des études sur la toxicité subaiguë et chronique, d’autres changements pathologiques ont souvent été observés, lesquels étaient considérés comme découlant nettement des effets du naproxène sur les voies gastro-intestinales. Ces changements étaient les suivants : inflammation

et adhésions péritonéales, adénopathie mésentérique, réduction des taux d’hémoglobine et d’hématocrite, leucocytose, signe de stimulation de l’hématopoïèse et augmentation du taux plasmatique de transaminase glutamique oxalo-acétique.

Comme on l’a fait remarquer ci-dessus, tous les anti-inflammatoires non stéroïdiens causent des troubles gastro-intestinaux chez les animaux de laboratoire.

Au cours d’une étude de deux ans chez des rats et d’une étude d’un an chez des singes, des examens ophtalmiques ont été effectués. Il n’y a pas eu de changements oculaires considérés comme liés au médicament, sauf pour une pâleur des iris chez les rats, attribuable à une anémie découlant des pertes de sang gastro-intestinales et non à un effet toxique du naproxène sur l’œil.

Les concentrations plasmatiques de naproxène ont été mesurées chez des singes ayant reçu pendant un an 100, 140 ou 180 mg/kg/jour de naproxène. Les concentrations plasmatiques une semaine après le début de l’administration du médicament n’étaient pas significativement différentes de celles 12 mois après le début de l’administration du médicament. Selon ces résultats, il n’y a pas eu de signes de tachyphylaxie ni d’accumulation pendant les 12 mois d’administration du médicament.

Une réduction modérée du poids des glandes sexuelles secondaires des mâles a été observée au cours de certaines études chez des rats et des chiens recevant le naproxène. L’examen histopathologique des glandes touchées a révélé que dans certains cas, il y avait une atrophie et/ou une hypoplasie caractérisées par une réduction de la quantité de matériel sécrétoire. Un éventuel effet œstrogénique du naproxène semble être un facteur causal très peu probable car selon les tests biologiques standards, le médicament n’exerce pas d’effet œstrogénique.

Des doses quotidiennes de naproxène allant jusqu’à 30 mg/kg administrées pendant 60 jours avant l’accouplement n’ont pas eu d’effet sur la fertilité ni sur la performance de reproduction de rats mâles. Ces résultats témoignent de l’intégrité physiologique de l’ensemble de l’appareil reproducteur mâle après l’administration de naproxène et pendant tout le cycle de spermatogenèse.

Tératologie

Des études d’embryotoxicité ont révélé qu’il n’y avait pas d’anomalies du squelette ou des viscères ni de changements pathologiques dans les fœtus de rates et de lapines gravides ayant reçu pendant l’organogenèse des doses quotidiennes allant jusqu’à 20 mg/kg de naproxène et de souris ayant reçu pendant l’organogenèse des doses quotidiennes de 30 à 50 mg/kg de naproxène. Au cours de ces études, il n’y a pas eu de différences significatives par rapport aux animaux témoins quant au nombre de fœtus vivants et de résorptions, au poids des fœtus et à la distance ano-génitale. Au cours d’une autre étude chez des souris, l’administration de 60 ou 120 mg/kg de naproxène n’a pas produit de malformations, mais il y a eu une légère réduction du nombre de fœtus vivants chez les animaux des deux groupes ainsi que du poids des fœtus dans le groupe recevant la plus forte dose.

Études sur la reproduction

L’administration quotidienne par voie orale de 15, 30 ou 60 mg/kg de naproxène à des lapines à compter de deux semaines avant l’accouplement et jusqu’au 20e jour de la gestation n’a pas eu d’effet sur la fertilité, la gestation ni le nombre de fœtus vivants.

Au cours d’une étude péri- et postnatale chez des rates, des doses orales quotidiennes allant jusqu’à 20 mg/kg de naproxène administrées pendant la dernière partie de la gestation et jusqu’à

la fin du sevrage des petits n’ont pas nui à la viabilité des petits, à l’indice de lactation, à la proportion des sexes ni à la prise de poids des petits. Il y a toutefois eu une légère augmentation de la durée de la gestation aux doses de 10 et 20 mg/kg et, à la dose de 10 mg/kg, une augmentation significative de la mortinatalité.

Le mécanisme de ce phénomène chez les rates n’est pour le moment pas entièrement élucidé. Il se peut que les difficultés de mise bas chez les rates traitées par le naproxène soient le reflet d’une débilité sous-jacente générale des mères produite par une augmentation de la susceptibilité des rates gravides aux ulcères gastro-intestinaux et par la péritonite subséquente. La même observation a été faite avec l’ibuprofène. Les femelles gravides étaient neuf fois plus sensibles aux effets ulcérigènes de l’ibuprofène que les femelles non gravides. De la même façon, chez des rates témoins appariées non gravides qui recevaient le médicament, les lésions gastro-intestinales ont été moins fréquentes et moins étendues que chez des rates gravides ayant reçu le médicament du 15e jour de la gestation à la mise bas.

Des données plus récentes donnent toutefois à penser que l’inhibition de la synthèse des prostaglandines par les anti-inflammatoires non stéroïdiens pourrait être liée à la réduction de la contractilité utérine. Ainsi, le début du travail chez la rate peut être retardé par l’administration de naproxène sans augmenter la mortalité maternelle ou fœtale par rapport aux animaux témoins. Comme le naproxène inhibe la synthèse des prostaglandines in vitro, on a avancé que ce mécanisme assure la médiation des effets du naproxène sur la contractilité utérine.

Les mortalités maternelles et fœtales observées chez les rates recevant le naproxène étaient donc en apparence liées à une dystocie plutôt qu’à un effet toxique direct du composé. Le naproxène n’est pas le seul composé à avoir cet effet, car des résultats semblables ont été obtenus chez des rates avec d’autres anti-inflammatoires non stéroïdiens couramment administrés (AAS, indométacine, acide méfénamique et phénylbutazone). Il semble que des résultats semblables aient été obtenus au cours d’études sur l’ibuprofène menées chez des animaux.

Au cours d’une étude sur la fertilité et la reproduction chez des souris, les femelles ont reçu 12, 36 ou 108 mg/kg de naproxène par jour à compter de 14 jours avant l’accouplement et jusqu’au sevrage des petits. À la plus forte dose, il y a eu une augmentation de la mortalité maternelle, dont témoignaient la baisse de la survie après 21 jours et des indices de lactation. Il n’y pas eu d’autres changements des paramètres examinés. Au cours d’une étude semblable chez des rates, des doses quotidiennes de 2, 10 ou 20 mg/kg ont été administrées à compter de 14 jours avant l’accouplement et jusqu’au sevrage des petits. À part une réduction de la survie jusqu’au sevrage qui semblait attribuable aux soins médiocres des petits par les mères ayant reçu la plus forte dose, il n’y a pas eu de différences entre le groupe témoin et les groupes traités. Une femelle recevant la dose moyenne et une femelle recevant la plus forte dose sont mortes pendant le travail en raison du retard de la mise bas.

La toxicité du naproxène chez des animaux juvéniles a été comparée à celle chez des animaux adultes. Des études de la DL₅₀ sur l’administration par voie orale d’une dose unique à des rats et des souris à peine sevrés menées en même temps que des études chez des animaux adultes ont révélé qu’il n’y avait pas de différences significatives entre les valeurs obtenues chez les animaux pubères et impubères des deux espèces.

Une autre étude menée chez des souris juvéniles comportait deux parties. Des animaux à peine sevrés ont reçu chaque jour pendant un mois une préparation de naproxène pour enfant. À la fin de la période de traitement, une partie des animaux ont été examinés pour déterminer si des

changements pathologiques étaient survenus. On a laissé les autres animaux atteindre la maturité et se reproduire.

La gastro-entéropathie caractéristique des anti-inflammatoires non stéroïdiens a été observée chez certaines des souris recevant la plus forte dose (135 mg/kg). L’administration de naproxène pendant le premier mois après le sevrage n’a pas produit de réduction subséquente de la fertilité ni de la capacité de reproduction des souris.

Mutagenèse

Des tests du pouvoir mutagène du naproxène ont été effectués avec cinq souches de bactéries et une souche de levure, avec et sans activation par microsomes de mammifères. Le naproxène a aussi été évalué au moyen du test du lymphome de la souris. Le naproxène n’a pas eu d’effet mutagène.

Carcinogenèse

Pour évaluer le pouvoir cancérigène du naproxène, le composé a été ajouté à la nourriture de rats pendant une période allant jusqu’à 2 ans. Le naproxène n’a pas eu d’effet cancérigène chez les rats.

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