Norvir (Abbvie, 80 mg) : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

NORVIR (ritonavir) en comprimés enrobés et NORVIR (ritonavir) en solution buvable sont indiqués en association avec d’autres antirétroviraux dans le traitement de l'infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), quand un tel traitement est justifié.

Chez les patients atteints d'une infection par le VIH à un stade avancé, cette indication est fondée sur les résultats d'une étude ayant montré une diminution de la mortalité et des manifestations liées au sida chez les patients recevant NORVIR. La durée médiane du suivi de cette étude était de 6 mois. Les bienfaits cliniques d'un traitement plus long par NORVIR ne sont pas connus.

Chez les patients atteints de la maladie à un stade moins avancé, cette indication est fondée sur les changements dans les marqueurs de substitution observés au cours d'études qui ont évalué des patients recevant NORVIR seul ou en association avec d'autres antirétroviraux (voir ÉTUDES CLINIQUES).

Gériatrie (personnes ≥ 65 ans)

Au cours des études cliniques portant sur NORVIR, le nombre de sujets âgés de 65 ans et plus n’était pas suffisant pour établir si leur réponse au traitement diffère de celle observée chez les sujets plus jeunes. En général, il convient d’administrer NORVIR avec prudence et d’en surveiller étroitement les effets chez les personnes âgées, vu la fréquence plus grande d’insuffisance hépatique, rénale ou cardiaque et d’affections ou de pharmacothérapies concomitantes.

Pédiatrie (enfants de 2 à 16 ans)

Les concentrations de NORVIR atteintes après l’administration de 350 à 400 mg/m² 2 fois par jour chez les enfants étaient comparables à celles obtenues chez les adultes recevant 600 mg (environ 330 mg/m²) 2 fois par jour (voir Pharmacocinétique, Populations particulières et états pathologiques, Enfants). L’innocuité et l’efficacité de NORVIR n’ont pas été établies chez les enfants de moins de 2 ans.

CONTRE-INDICATIONS

Lorsque NORVIR (ritonavir) en comprimés enrobés ou NORVIR (ritonavir) en solution buvable est utilisé à titre de potentialisateur pharmacocinétique avec d’autres inhibiteurs de la protéase, consulter les renseignements thérapeutiques complets de ces derniers, y compris les contre-indications.

NORVIR est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue (p. ex., épidermolyse nécrosante toxique ou syndrome de Stevens-Johnson) à NORVIR ou à l'un ou plusieurs des ingrédients qui le composent (voir FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT).

L’administration de NORVIR est contre-indiquée en association avec les médicaments énumérés dans le Tableau 1 (voir également l’encadré INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicamenteuses pouvant entraîner des conséquences graves), car NORVIR pourrait entraîner l’inhibition du métabolisme de ces médicaments au niveau de la CYP3A et possiblement induire des effets secondaires graves et (ou) pouvant mettre la vie du patient en danger, tels que arythmies, sédation prolongée ou accrue et dépression respiratoire. Le voriconazole et le millepertuis (herbe de Saint-Jean) sont des exceptions; en effet, l'administration concomitante de NORVIR et de voriconazole entraîne une importante baisse des concentrations plasmatiques de voriconazole et une perte possible de son effet thérapeutique; de même, l'administration concomitante de NORVIR et de millepertuis peut entraîner une perte de la réponse virologique et, possiblement, une résistance à NORVIR.

Tableau 1. Médicaments contre-indiqués en association avec NORVIR

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Interactions médicament-médicament

Lorsque NORVIR (ritonavir) en comprimés enrobés ou NORVIR (ritonavir) en solution buvable est utilisé à titre de potentialisateur pharmacocinétique avec d’autres inhibiteurs de la protéase, consulter les renseignements thérapeutiques complets de ces derniers, y compris les mises en garde et précautions.

NORVIR inhibe l’isoenzyme 3A du cytochrome P450 (CYP3A) tant in vitro qu’in vivo. Il inhibe également la CYP2D6 in vitro, mais dans une moindre mesure que la CYP3A.

L’instauration d’un traitement par NORVIR, un inhibiteur de la CYP3A, chez des patients recevant des médicaments métabolisés par la CYP3A ou l’instauration d’un traitement par des médicaments métabolisés par la CYP3A chez des patients recevant déjà NORVIR pourrait augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par la CYP3A. L’instauration d’un traitement par des médicaments qui inhibent ou induisent la CYP3A pourrait augmenter ou diminuer les concentrations de NORVIR, respectivement. Ces interactions pourraient entraîner :

• des effets secondaires d’importance clinique pouvant mener à des effets secondaires graves, mettant la vie en danger ou mortels résultant d’une exposition plus importante aux médicaments concomitants;

Mises en garde et précautions impératives

• Il faut envisager le diagnostic de pancréatite si on observe des symptômes cliniques (nausées, vomissements, douleurs abdominales) ou des valeurs anormales des analyses de laboratoire (comme une augmentation des valeurs de la lipase ou de l'amylase sériques) qui évoquent la pancréatite. Les patients qui présentent ces signes ou symptômes doivent faire l'objet d'une évaluation; en présence d'un diagnostic de pancréatite, on doit cesser l'administration de NORVIR (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Foie/voies biliaires/pancréas, Pancréatite).
• En raison des effets possibles de NORVIR sur le métabolisme hépatique de certains médicaments, l’administration de NORVIR en concomitance avec certains antihistaminiques non sédatifs, antiarythmiques ou sédatifs hypnotiques risque d'entraîner des effets secondaires potentiellement graves et (ou) pouvant mettre la vie du patient en danger (voir CONTRE-INDICATIONS et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).
• Voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicamenteuses pouvant entraîner des conséquences graves.
• •
• des effets secondaires d’importance clinique résultant d’une exposition plus importante à NORVIR;
• une perte de l’effet thérapeutique de NORVIR, voire l’apparition d’une résistance.

Voir le Tableau 5 pour des mesures visant à prévenir ou prendre en charge ces importantes interactions médicamenteuses possibles et connues, y compris des recommandations posologiques (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES). Il convient d’évaluer le risque d’interactions médicamenteuses avant et pendant le traitement par NORVIR, d’examiner les médicaments pris en concomitance au cours du traitement par NORVIR et de surveiller l’apparition des effets secondaires associés à ces médicaments (voir CONTRE-INDICATIONS et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Réactions allergiques

On a signalé des réactions allergiques, y compris urticaire, éruptions cutanées, bronchospasme et œdème de Quincke (angio-œdème). On a également signalé de rares cas d'anaphylaxie, d’épidermolyse nécrosante toxique et de syndrome de Stevens-Johnson. Il faut mettre fin au traitement si de telles réactions se produisent.

Toxicité pour les organes cibles

Des études de toxicologie effectuées sur des animaux de laboratoire ont permis de constater que certains organes présentaient des signes d'intoxication par suite d'une exposition médicamenteuse inférieure ou semblable à celle que l'on obtient chez les patients participant à des études cliniques sur NORVIR. Comme les études à long terme ont révélé qu'il y avait peu ou pas de marge de sécurité, il convient d'évaluer ces organes de façon périodique ou si des signes ou symptômes cliniques apparaissent durant le traitement (voir TOXICOLOGIE NON CLINIQUE).

Carcinogenèse et mutagenèse

Pour un bref exposé sur les études précliniques de carcinogénicité (voir TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Mutagénicité et Carcinogénicité). Aucune indication d’activité mutagène ou clastogène n’a été rapportée à l’issue d’une série de tests in vitro et in vivo.

Allongement de l’intervalle PR

On a fait état de cas d’allongement asymptomatique de l’intervalle PR chez certains patients qui prenaient NORVIR.

Des cas de bloc auriculoventriculaire du 2^e ou du 3^e degré ont été signalés après la commercialisation du produit chez des patients recevant NORVIR qui présentaient une cardiopathie structurale sous-jacente et des anomalies pré-existantes du système de conduction cardiaque, une cardiopathie ischémique, une cardiomyopathie, étant donné que ces patients sont plus susceptibles de présenter des anomalies de la conduction cardiaque, ou chez des patients qui recevaient des médicaments reconnus pour allonger l’intervalle PR (comme les inhibiteurs calciques, les bêtabloquants, la dioxine, le vérapamil ou l’atazanavir).

L’administration concomitante de NORVIR et de ces médicaments doit se faire avec prudence, en particulier dans le cas des médicaments métabolisés par la CYP3A4 (voir ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacodynamie, Effets sur l’électrocardiogramme). Une surveillance clinique est recommandée (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Système endocrinien et métabolisme

Diabète sucré / Hyperglycémie

La glycémie peut augmenter durant un traitement antirétroviral. Ces changements peuvent être liés en partie au traitement lui-même (p. ex. par les inhibiteurs de la protéase) et en partie à la maîtrise de la maladie et au mode de vie. Au cours de la surveillance postcommercialisation, on a signalé l'apparition de nouveaux cas de diabète sucré, l'exacerbation d’un diabète sucré existant ainsi que l’hyperglycémie chez des patients infectés par le VIH qui recevaient un inhibiteur de la protéase. Chez certains patients, on a dû instaurer un traitement à l'insuline ou aux hypoglycémiants oraux, ou encore en modifier la dose. Dans certains cas, on a observé une acidocétose diabétique. L'hyperglycémie a persisté chez certains patients dont le traitement par les inhibiteurs de la protéase a été interrompu. Comme ces effets ont été signalés de façon volontaire dans le cadre de la pratique clinique, on ne peut en estimer la fréquence et on ne peut pas non plus établir une relation de cause à effet avec le traitement par les inhibiteurs de la protéase. Pour la surveillance de la glycémie, se reporter aux lignes directrices établies sur le traitement de l’infection par le VIH. Les hausses de la glycémie doivent être prises en charge de façon appropriée sur le plan clinique (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et épreuves de laboratoire).

Anomalies lipidiques

Les concentrations de lipides sanguins peuvent augmenter durant un traitement antirétroviral. Ces changements peuvent être liés en partie au traitement lui-même (p. ex. par les inhibiteurs de la protéase) et en partie à la maîtrise de la maladie et au mode de vie (voir EFFETS SECONDAIRES, Error! Reference source not found.).

Des analyses des triglycérides et du cholestérol doivent être effectuées avant d’instaurer un traitement par NORVIR et à intervalles réguliers durant le traitement (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et épreuves de laboratoire). Pour la surveillance des lipides sanguins, se reporter aux lignes directrices établies sur le traitement de l’infection par le VIH. On doit traiter les anomalies lipidiques de façon appropriée sur le plan clinique.

Système hématopoïétique

On a signalé une augmentation des saignements, y compris des hématomes cutanés et des hémarthroses spontanés, chez des patients atteints d’hémophilie de types A et B traités par les inhibiteurs de la protéase. Chez certains patients, on a donné un supplément de facteur VIII.

Dans plus de la moitié des cas signalés, on a soit poursuivi, soit repris le traitement avec les inhibiteurs de la protéase. On n'a pas pu prouver l'existence d'un lien entre ces saignements et l'administration d'inhibiteurs de la protéase; toutefois, il faut surveiller étroitement la fréquence des saignements chez les patients qui reçoivent NORVIR.

Foie/voies biliaires/pancréas

Altération de la fonction hépatique

NORVIR est métabolisé principalement par le foie. Des études précliniques ont permis de reconnaître que le foie est un organe cible pour ce qui est de la toxicité (voir TOXICOLOGIE NON CLINIQUE). On doit donc évaluer, à l'aide d’épreuves de laboratoire appropriées, la fonction hépatique au début du traitement et de façon périodique par la suite.

Il convient d'être prudent lorsque l'on administre NORVIR à des patients présentant une insuffisance hépatique.

Réactions hépatiques

On a noté des cas d'élévation du taux des transaminases hépatiques dépassant 5 fois la limite supérieure normale, d'hépatites cliniques et d'ictères chez des patients recevant NORVIR seul ou en association avec d'autres antirétroviraux (voir EFFETS SECONDAIRES, Error! Reference source not found.). Les risques d'élévation du taux des transaminases peuvent être plus élevés chez les patients présentant une hépatite B ou C sous-jacente. Par conséquent, il convient d'être prudent lorsque l'on administre NORVIR à des patients présentant une affection hépatique, une anomalie des enzymes hépatiques ou une hépatite. Les hausses des enzymes hépatiques doivent être prises en charge de façon appropriée sur le plan clinique (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et épreuves de laboratoire).

Des rapports postcommercialisation font état de dysfonctionnement hépatique, y compris quelques décès. Ces cas sont généralement survenus chez les patients prenant de nombreux médicaments en même temps et (ou) présentant un sida à un stade avancé.

Pancréatite

On a observé des cas de pancréatite chez des patients recevant NORVIR, y compris chez ceux où une hypertriglycéridémie s’est installée. Dans certains cas, des décès sont survenus. Les risques de pancréatite et d'élévation du taux des triglycérides peuvent être plus élevés chez les patients atteints d'une infection par le VIH à un stade avancé.

Il faut envisager le diagnostic de pancréatite si on observe des symptômes cliniques (nausées, vomissements, douleurs abdominales) ou des valeurs anormales des analyses de laboratoire (comme une augmentation des valeurs de la lipase ou de l'amylase sériques) qui évoquent la pancréatite. Les patients qui présentent ces signes ou symptômes doivent faire l'objet d'une évaluation; en présence d'un diagnostic de pancréatite, on doit cesser l'administration de NORVIR.

Syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire

On a signalé des cas de syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire chez des patients infectés par le VIH qui recevaient un traitement antirétroviral d’association incluant NORVIR. Au cours de la phase initiale du traitement, il est possible que les patients qui répondent au traitement antirétroviral présentent une réponse inflammatoire à une infection opportuniste asymptomatique ou résiduelle (comme une infection au complexe Mycobacterium avium, une infection à cytomégalovirus, une pneumonie à Pneumocystis jiroveci ou une tuberculose), qui peut commander une évaluation et un traitement plus poussés.

On a également fait état de la survenue de maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow-Graves, la polymyosite et le syndrome de Guillain-Barré) dans le cadre de la reconstitution immunitaire, mais le temps d'apparition de ces maladies est plus variable et peut survenir plusieurs mois après le début du traitement.

Système nerveux

On n'a pas établi si NORVIR pénètre le système nerveux central.

Sensibilité/résistance

Résistance

Les mutations de la protéase du VIH observées chez les isolats provenant de 41 patients semblaient se produire de manière ordonnée et par paliers.

La signification clinique des changements phénotypiques et génotypiques associés au traitement par NORVIR reste à établir (voir MICROBIOLOGIE, Résistance).

Résistance croisée

Des isolats en série du VIH provenant de 6 patients traités par NORVIR ont révélé une diminution de la sensibilité in vitro au ritonavir ainsi qu’à l’indinavir (facteur 8) et au nelfinavir (facteur 12 à 14), mais aucune baisse de la sensibilité à l’amprénavir. Un isolat résistant à la zidovudine (ZDV) ayant été testé in vitro a conservé une sensibilité complète au ritonavir (voir MICROBIOLOGIE, Résistance croisée).

Sensibilité

La présence d’alcool dans la solution buvable NORVIR peut être néfaste chez les personnes qui souffrent d’une maladie hépatique, d’alcoolisme, d’épilepsie ou d’une lésion ou d’une maladie au cerveau, ainsi que chez les femmes enceintes et les enfants. L’alcool peut modifier ou accroître les effets d’autres médicaments (voir FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT). La prudence s’impose lorsque NORVIR est utilisé dans ces populations et lorsqu’il est administré en concomitance avec d'autres médicaments.

Les patients qui prennent la solution buvable NORVIR, surtout ceux qui sont atteints d’insuffisance rénale ou chez qui le propylèneglycol est moins bien métabolisé (par exemple, les personnes d’origine asiatique) doivent faire l’objet d’une surveillance visant à détecter tout effet secondaire potentiellement lié à une intoxication au propylèneglycol (convulsions, stupeur, tachycardie, hyperosmolarité, acidose lactique, néphrotoxicité, hémolyse).

La solution buvable NORVIR contient de l’huile de ricin polyoxyl qui peut provoquer des maux d’estomac et de la diarrhée. Elle contient également de l'alcool et du propylèneglycol comme excipients (voir Populations particulières, Toxicité chez les nouveau-nés prématurés).

Populations particulières

Femmes enceintes

Aucune étude appropriée et rigoureuse n’a été menée chez la femme enceinte. Les données prospectives sur les grossesses provenant du Registre des femmes enceintes recevant des antirétroviraux (Antiretroviral Pregnancy Registry) ne sont pas suffisantes pour évaluer adéquatement le risque d’anomalies congénitales et de fausses couches. D’après les données sur 6 100 naissances vivantes survenues après une exposition à un traitement contenant du ritonavir (dont 2 800 expositions au cours du premier trimestre et plus de 3 200 expositions au cours des 2^e et 3^e trimestres) dans le Registre, il n’y avait aucune différence dans le taux global d’anomalies congénitales associé au ritonavir comparativement au taux d’anomalies congénitales de 2,7 % observé dans la population américaine de référence du MACPD (Metropolitan Atlanta Congenital Defects Program). La prévalence des anomalies congénitales chez les nouveau-nés vivants était de 2,3 % (IC à 95 % : 1,7 % à 2,9 %) après une exposition à des traitements contenant du ritonavir au cours du premier trimestre et de 2,9 % (IC à 95 % : 2,3 % à 3,5 %) après une exposition à des traitements contenant du ritonavir au cours des 2^e et 3^e trimestres. La prévalence des anomalies congénitales après l'exposition au ritonavir à n'importe quel trimestre est comparable à celle observée dans la population générale.

Comme les études sur la reproduction animale ne sont pas toujours prédictives de la réponse humaine, ce médicament ne doit être utilisé pendant la grossesse que s'il est clairement indiqué.

Dans des études de fertilité chez le rat, il n'a pas été possible d'administrer des doses équivalentes à la dose thérapeutique suggérée chez l'humain en raison de l'apparition d'une toxicité hépatique. Le ritonavir n'a exercé aucun effet sur la fertilité de rats soumis à des expositions médicamenteuses équivalant à environ 40 % (mâles) et 60 % (femelles) de l'exposition obtenue avec la dose thérapeutique suggérée chez l’humain.

Aucune malformation liée au traitement n'a été observée quand le ritonavir était administré à des rates ou à des lapines gravides. La toxicité sur le développement observée chez le rat (résorptions précoces, diminution du poids corporel des fœtus et retards d'ossification chez le fœtus ainsi que variations du développement) s'est manifestée à des doses toxiques pour la mère, à une exposition équivalant à environ 30 % de l'exposition obtenue avec la dose thérapeutique suggérée. Une légère augmentation de l'incidence de cryptorchidie a aussi été notée chez le rat à une exposition équivalant à environ 22 % de l'exposition obtenue avec la dose thérapeutique suggérée.

La toxicité sur le développement observée chez le lapin (résorptions fœtales, diminution du nombre d'animaux par portée et diminution du poids corporel des fœtus) est aussi survenue à une dose toxique pour la mère, égale à 1,8 fois la dose thérapeutique suggérée selon un coefficient de conversion de la surface corporelle.

Registre des femmes enceintes recevant des antirétroviraux

Afin de surveiller les effets de NORVIR sur la femme enceinte et son fœtus, on a mis sur pied un registre des femmes enceintes recevant des antirétroviraux (Antiretroviral Pregnancy Registry). Les médecins sont priés d’inscrire leurs patientes à ce registre en composant le 1-800-258-4263 (service en anglais seulement).

Femmes qui allaitent

Les mères infectées par le VIH ne devraient pas allaiter leurs enfants afin d’éviter le risque de transmission postnatale du VIH. Quelques données publiées indiquent que le ritonavir est présent dans le lait maternel. Il n’y a aucune information sur les effets du ritonavir chez le nourrisson allaité au sein ou sur les effets du médicament sur la production de lait. À cause du risque 1) de transmission du VIH (chez les nourrissons séronégatifs pour le VIH), 2) de l’apparition d’une résistance virale (chez les nourrissons séropositifs) et 3) d’effets secondaires graves auquel pourrait être exposé le nourrisson allaité au sein, il faut recommander aux mères de ne pas allaiter si elles sont traitées par NORVIR.

Enfants (de 2 à 16 ans)

L'innocuité et l'efficacité de NORVIR chez les enfants de moins de 2 ans n'ont pas été établies. Bien qu'on ait beaucoup moins de données sur les patients infectés par le VIH âgés de 2 à 16 ans, le tableau d'effets secondaires observé au cours d’une étude clinique et après la commercialisation est semblable au tableau observé chez les patients adultes.

Toxicité chez les nouveau-nés prématurés

La solution buvable NORVIR ne doit pas être utilisée chez les nouveau-nés prématurés pendant la période suivant immédiatement la naissance en raison des effets toxiques possibles. La solution buvable NORVIR contient de l’alcool (43,2 % v/v) et du propylèneglycol (26,57 % p/v) comme excipients. Lorsqu’il est administré en concomitance avec du propylèneglycol, l’éthanol inhibe de manière compétitive le métabolisme du propylèneglycol, ce qui peut mener à des concentrations élevées. Les nouveau-nés prématurés peuvent courir un risque accru d’effets secondaires associés au propylèneglycol dû à leur capacité réduite de métaboliser le propylèneglycol, conduisant ainsi à une accumulation et à des effets secondaires potentiels. Des cas post-commercialisation de toxicité cardiaque pouvant mettre la vie en danger (incluant bloc AV complet, bradycardie et cardiomyopathie), acidose lactique, insuffisance rénale aiguë, dépression du SNC et complications respiratoires entraînant la mort, ont été rapportés, principalement chez des nouveau-nés prématurés recevant la solution buvable de lopinavir et de ritonavir qui contient également de l'alcool et du propylèneglycol comme excipients. Il faut surveiller étroitement les nourrissons en vue de déceler des effets toxiques liés à la solution buvable de ritonavir, incluant : hyperosmolalité, avec ou sans acidose lactique, toxicité rénale, dépression du SNC (incluant stupeur, coma et apnée), convulsions, hypotonie, arythmie et changements de l’ÉCG et hémolyse.

Les quantités totales d’alcool et de propylèneglycol de tous les médicaments administrés aux nourrissons doivent être prises en considération afin d’éviter tout effet toxique provenant de ces excipients (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et SURDOSAGE).

Personnes âgées (≥ 65 ans)

Au cours des études cliniques portant sur NORVIR, le nombre de sujets âgés de 65 ans et plus n’était pas suffisant pour établir si leur réponse au traitement diffère de celle observée chez les sujets plus jeunes. En général, il convient d’administrer NORVIR avec prudence et d’en surveiller étroitement les effets chez les personnes âgées, vu la fréquence plus grande d’insuffisance hépatique, rénale ou cardiaque et d’affections ou de pharmacothérapies concomitantes.

Surveillance et épreuves de laboratoire

NORVIR a été associé à des élévations des taux de cholestérol, de triglycérides, de SGOT (AST), de SGPT (ALT), de GGT, de CK et d’acide urique. Des épreuves de laboratoire appropriées doivent être effectuées avant d'entreprendre le traitement par NORVIR et à intervalles réguliers par la suite ou si des signes ou symptômes cliniques apparaissent durant le traitement. Pour la surveillance des enzymes hépatiques, des lipides sanguins et de la glycémie, consulter les lignes directrices établies sur le traitement de l’infection par le VIH. Pour obtenir de l’information détaillée sur les variations des résultats des analyses de laboratoire associées à d’autres antirétroviraux, le médecin doit consulter les monographies complètes de chacun de ces médicaments.

EFFETS SECONDAIRES

Lorsque NORVIR (ritonavir) en comprimés enrobés ou NORVIR (ritonavir) en solution buvable est utilisé à titre de potentialisateur pharmacocinétique avec d’autres inhibiteurs de la protéase, consulter les renseignements thérapeutiques complets de ces derniers, y compris les effets secondaires.

Effets secondaires du médicament durant les études cliniques

Puisque les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières, les taux des effets secondaires qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des études cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets secondaires

à un médicament qui sont tirés d’études cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des événements indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux.

Adultes

L'innocuité de NORVIR administré seul et en association avec des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse a été étudiée chez 1 270 patients adultes.

Le Tableau 2 présente la liste des effets secondaires survenus pendant le traitement (effets secondaires ayant au moins une relation possible avec le traitement et au moins d’intensité modérée) chez 2 % ou plus des patients adultes traités par NORVIR seul ou en association avec des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse dans l’étude M94-247 ou l’étude M94-245, et en association avec le saquinavir dans l’étude M94-462. Dans cette dernière, 141 patients infectés par le VIH n’ayant jamais reçu d’inhibiteur de la protéase et présentant un taux moyen de cellules CD₄ au départ de 300 cellules/microlitre ont été répartis aléatoirement pour recevoir l’un des 4 schémas thérapeutiques comportant NORVIR et le saquinavir, dont NORVIR administré à raison de 400 mg 2 fois par jour avec le saquinavir administré à raison de 400 mg 2 fois par jour. Dans l’ensemble, les effets secondaires signalés le plus fréquemment parmi les patients ayant reçu NORVIR seul ou en association avec d’autres antirétroviraux ont été des troubles gastro-intestinaux et neurologiques, notamment diarrhée, nausées, vomissements, anorexie, douleurs abdominales (hautes et basses), des troubles neurologiques (incluant la paresthésie et la paresthésie orale) et la fatigue/l’asthénie. Des tableaux d'effets secondaires semblables ont été signalés chez des patients adultes ayant reçu NORVIR dans le cadre d'autres études.

Tableau 2. Pourcentage de patients ayant présenté pendant le traitement des effets secondaires¹ d'intensité modérée ou grave, les effets étant survenus chez > 2 % des patients adultes traités par NORVIR

Effets secondaires

Autres effets secondaires fréquents du médicament durant les études cliniques

Le Tableau 3 présente la liste d’autres effets secondaires survenus pendant le traitement (ayant un lien possible ou probable avec le médicament à l’étude) chez ≥ 1 % des patients adultes recevant NORVIR provenant des données cumulatives tirées des études de phases II à IV combinées.

Tableau 3. Effets secondaires survenus pendant le traitement (ayant un lien possible ou probable avec le médicament à l’étude) chez ≥ 1 % des patients adultes recevant NORVIR durant les études de phases II à IV combinées (n = 1 755)

Effets secondaires du médicament peu fréquents (< 2 %) durant les études cliniques

Les effets secondaires survenus chez moins de 2 % des patients adultes traités par NORVIR dans toutes les études de phase II et de phase III et considérés comme ayant au moins une relation possible avec le traitement (ou dont la relation est inconnue) et au moins d’intensité modérée sont énumérés ci-dessous par appareil.

Anomalies des paramètres sanguins et de la biochimie du sang

Le Error! Reference source not found. montre le pourcentage de patients adultes qui ont présenté des anomalies marquées des résultats des analyses de laboratoire.

Tableau 4. Pourcentage de patients adultes, par étude et par groupe de traitement, ayant présenté des anomalies des valeurs des paramètres sanguins et de la biochimie du sang, les anomalies étant survenues chez ≥ 2 % des patients traités par NORVIR

Effets secondaires du médicament signalés après la commercialisation

Les effets secondaires suivants ont été signalés après la commercialisation de NORVIR. Comme il s'agit de déclarations volontaires d'effets secondaires survenus dans une population dont on ignore la taille, il est impossible d'en estimer avec précision la fréquence ni d’établir un lien de causalité avec l’emploi de NORVIR.

Enfants

L’innocuité et les paramètres pharmacocinétiques de NORVIR n’ont pas été étudiés chez les enfants de moins de 2 ans. Bien qu'on ait beaucoup moins de données sur les patients infectés par le VIH âgés de 2 à 16 ans, le tableau d'effets secondaires observé au cours d’une étude clinique et après la commercialisation est semblable au tableau observé chez les patients adultes.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

Lorsque NORVIR en comprimés enrobés ou NORVIR en solution buvable est utilisé à titre de potentialisateur pharmacocinétique avec d’autres inhibiteurs de la protéase, consulter les renseignements thérapeutiques complets de ces derniers, y compris l’information sur les interactions médicamenteuses.

Effets potentiels de NORVIR sur les médicaments administrés en concomitance

Le ritonavir est un inhibiteur du cytochrome P450 3A (CYP3A) et peut augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments qui sont principalement métabolisés par la CYP3A. Les médicaments qui sont fortement métabolisés par la CYP3A et qui subissent un métabolisme de premier passage important semblent les plus susceptibles de présenter une

Interactions médicamenteuses pouvant entraîner des conséquences graves

• Administration concomitante (saquinavir//NORVIR) : La dose recommandée de NORVIR (ritonavir) est de 100 mg 2 fois par jour lorsqu’il est utilisé avec le saquinavir. Des doses plus élevées de NORVIR administrées en concomitance avec le saquinavir ont été associées à des effets secondaires graves, principalement une acidocétose diabétique et des troubles hépatiques, particulièrement chez des patients qui présentaient déjà une affection hépatique.
• Administration concomitante (saquinavir/rifampine/NORVIR) : Il ne faut pas administrer de saquinavir et NORVIR simultanément avec de la rifampine, à cause du risque d’hépatotoxicité grave (élévation du taux de transaminases hépatiques) lié à l’administration concomitante de ces 3 médicaments.
• Administration concomitante (tipranavir/NORVIR) : L’administration concomitante de tipranavir et de 200 mg de NORVIR a été associée à des cas d’hépatite clinique et de décompensation hépatique, dont certains ont été mortels. Il faut doubler de prudence chez les patients atteints d’une hépatite B chronique ou co-infectés par le virus de l’hépatite C, à cause du risque accru d’hépatotoxicité.

augmentation marquée de l’ASC (> 3 fois) lorsqu’ils sont administrés en concomitance avec du ritonavir. Par conséquent, l’administration de NORVIR est contre-indiquée en concomitance avec des médicaments dont la clairance dépend largement de la CYP3A et dont l’élévation des concentrations plasmatiques est associée à des manifestations graves et (ou) pouvant mettre la vie du patient en danger. L’administration de NORVIR en concomitance avec d’autres substrats de la CYP3A peut nécessiter un ajustement posologique ou une surveillance accrue comme on le montre au Tableau 5.

Le ritonavir inhibe également la CYP2D6, mais dans une moindre mesure que la CYP3A. L’administration concomitante de substrats de la CYP2D6 et de ritonavir pourrait entraîner des augmentations (jusqu’à 2 fois) de l’ASC de l’autre agent, ce qui pourrait nécessiter une réduction proportionnelle de la dose. Le ritonavir semble également induire la CYP3A, la CYP1A2, la CYP2C9, la CYP2C19 et la CYP2B6 ainsi que d’autres enzymes, y compris la glucuronosyltransférase. Par conséquent, des concentrations plasmatiques réduites des médicaments administrés en concomitance et la perte potentielle de leurs effets thérapeutiques pourraient signifier qu’il faudrait modifier la posologie de ces agents.

Lorsque l’on administre NORVIR en concomitance avec tout agent ayant une marge thérapeutique étroite, comme les anticoagulants, les anticonvulsivants et les antiarythmiques, il faut user de prudence.

Effets potentiels des médicaments administrés en concomitance sur NORVIR

On s'attend que les agents qui accroissent l'activité de la CYP3A (p. ex., phénobarbital, carbamazépine, dexaméthasone, phénytoïne, rifampine et rifabutine) augmentent la clairance de NORVIR et, par conséquent, en fassent diminuer les concentrations plasmatiques. En outre, le tabagisme est associé à une diminution de 18 % de l’aire sous la courbe des concentrations en fonction du temps (ASC) du ritonavir.

Interactions médicament-médicament

Le Tableau 5 contient les interactions médicamenteuses objectivées ou potentiellement significatives. Une modification de la dose ou du schéma posologique peut être recommandée d’après les interactions médicamenteuses objectivées lors d’études ou l’interaction anticipée (voir aussi CONTRE-INDICATIONS et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Tableau 6 et Tableau 7 pour l’amplitude de l’interaction).

Tableau 5. Interactions médicamenteuses objectivées ou potentiellement significatives : Une modification de la dose ou du schéma posologique peut être recommandée d’après les interactions médicamenteuses objectivées lors d’études ou l’interaction anticipée.

Évaluation des interactions médicamenteuses

Pour plus de détails sur le comportement pharmacocinétique du ritonavir, consulter la section ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique).

Les effets de l’administration concomitante de ritonavir sur l’ASC, la C_max et la C_min sont résumés au Tableau 6 et au Tableau 7.

Tableau 6. Interactions médicamenteuses : Paramètres pharmacocinétiques du ritonavir administré en concomitance avec d’autres médicaments (voir le Tableau 5 pour connaître les modifications recommandées de la dose ou du schéma posologique)

Tableau 7. Interactions médicamenteuses : Paramètres pharmacocinétiques du médicament concomitant administré avec le ritonavir (voir le Tableau 5 pour connaître les modifications recommandées de la dose ou du schéma posologique).

Interactions médicament-aliment

On recommande de prendre NORVIR avec un repas, dans la mesure du possible. Voir ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique, Absorption et ÉTUDES CLINIQUES pour connaître l’effet de la nourriture sur le comportement pharmacocinétique du ritonavir.

Interactions médicament-plante médicinale

Herbe de Saint-Jean

L’emploi concomitant de NORVIR et de millepertuis (herbe de Saint-Jean ou Hypericum perforatum) ou de produits renfermant cette substance est contre-indiqué. On s’attend à ce que la prise concomitante de millepertuis et d’inhibiteurs de la protéase, y compris NORVIR, entraîne une baisse marquée des concentrations des inhibiteurs de la protéase. En pareil cas, les concentrations du ritonavir risquent de chuter à un niveau sous-optimal, entraînant une baisse de la réponse virologique, voire une résistance à NORVIR ou à la classe des inhibiteurs de la protéase (voir CONTRE-INDICATIONS).

Effets du médicament sur les résultats d’épreuves de laboratoire

Les effets du médicament sur les résultats d’épreuves de laboratoire n’ont pas été établis.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Guide posologique général

Les patients doivent être avisés que certains effets secondaires fréquents, comme les troubles gastro-intestinaux légers ou modérés ainsi que les paresthésies, peuvent diminuer avec la poursuite du traitement. En outre, les patients qui entreprennent un traitement d'association comprenant NORVIR (ritonavir) et d’autres antirétroviraux peuvent améliorer la tolérance gastro-intestinale en commençant par prendre NORVIR seul, puis en ajoutant les autres antirétroviraux avant d'avoir terminé 2 semaines de monothérapie par NORVIR. Les effets à long terme du schéma posologique graduel sur l'efficacité n'ont pas été établis.

Modification de la dose de NORVIR

Une réduction de la dose de NORVIR est nécessaire lorsque celui-ci est pris en concomitance avec d’autres inhibiteurs de la protéase tels que l’atazanavir, le darunavir, le fosamprénavir, le saquinavir et le tipranavir.

Lorsque NORVIR en comprimés enrobés ou NORVIR en solution buvable est utilisé à titre de potentialisateur pharmacocinétique avec d’autres inhibiteurs de la protéase, consulter les renseignements thérapeutiques complets de ces derniers, y compris la section sur les études cliniques.

Posologie recommandée et ajustement posologique

Adultes

NORVIR en comprimés enrobés

La posologie recommandée de NORVIR en comprimés est de 600 mg (6 comprimés) 2 fois par jour, par voie orale, avec un repas.

Les comprimés NORVIR doivent être avalés entiers avec de l’eau; il ne faut pas les croquer, les briser en morceaux ni les broyer.

NORVIR en solution buvable

La posologie recommandée de NORVIR est de 600 mg (7,5 mL) 2 fois par jour, par voie orale. Certains patients présentent des nausées à l’instauration d’une dose de 600 mg 2 fois par jour. Le recours à un schéma posologique graduel peut contribuer à réduire la fréquence des effets secondaires au moment de l’instauration du traitement tout en maintenant des concentrations plasmatiques appropriées de ritonavir. Le traitement par NORVIR doit être entrepris à une dose qui ne doit pas être inférieure à 300 mg 2 fois par jour, dose qui sera augmentée par paliers de 100 mg 2 fois par jour jusqu’à une posologie de 600 mg 2 fois par jour; la période d’ajustement ne doit pas dépasser 14 jours.

Enfants (de 2 à 16 ans)

NORVIR doit être utilisé en association avec d’autres antirétroviraux.

La posologie recommandée de NORVIR en solution buvable est de 400 mg/m² de surface corporelle 2 fois par jour, par voie orale, et ne doit pas dépasser 600 mg 2 fois par jour (Error! Reference source not found.).

Le traitement par NORVIR en solution buvable doit être entrepris à la dose de 250 mg/m² 2 fois par jour, dose qui sera augmentée par paliers de 50 mg/m² 2 fois par jour à intervalles de 2 ou 3 jours, selon le degré de tolérance. Chez les patients qui ne tolèrent pas la dose de 400 mg/m² 2 fois par jour à cause des effets secondaires, utiliser la dose tolérée la plus élevée comme traitement d’entretien en association avec d’autres antirétroviraux.

Les doses doivent être administrées à l’aide d’une seringue calibrée.

Tableau 8. Guide posologique de NORVIR en solution buvable chez l’enfant

Il faut prendre en considération les quantités totales d’alcool et de propylèneglycol de tous les médicaments, incluant la solution buvable NORVIR, administrés aux enfants afin d’éviter tout effet toxique provenant de ces excipients. La solution buvable NORVIR ne doit pas être utilisée chez les nouveau-nés prématurés pendant la période suivant immédiatement la naissance en raison des effets toxiques possibles (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Toxicité chez les nouveau-nés prématurés et SURDOSAGE, Traitement du surdosage).

Chez les enfants plus âgés, il pourrait être possible de remplacer par des comprimés la dose d’entretien de la solution buvable.

Dose oubliée

Si le patient oublie de prendre une dose de NORVIR, il doit la prendre aussitôt que possible. Toutefois, s'il est presque l'heure de la dose suivante, il doit sauter la dose oubliée et reprendre l'horaire normal des prises. Il ne doit jamais doubler de dose.

Administration

NORVIR (ritonavir) en comprimés enrobés et NORVIR (ritonavir) en solution buvable sont administrés par voie orale. On recommande de prendre NORVIR en solution buvable avec un repas, dans la mesure du possible. Les patients peuvent améliorer le goût de NORVIR en solution buvable en le mélangeant à du lait au chocolat ou à ENSURE^®, moins d'une heure avant la prise. L'effet des antiacides sur l'absorption de NORVIR n'a pas été étudié.

La mesurette avec laquelle le patient prend NORVIR en solution buvable doit être lavée immédiatement après l'usage à l'eau chaude et au savon à vaisselle. Lorsqu'elle est lavée immédiatement, il n'y a pas de résidu de médicament. La mesurette doit être sèche avant l'usage.

SURDOSAGE

Surdosage aigu

Expérience du surdosage chez l'humain

On ne dispose que d'une expérience limitée du surdosage aigu par NORVIR (ritonavir) en comprimés enrobés ou par NORVIR (ritonavir) en solution buvable chez l'humain. Un patient dans les études cliniques a pris 1 500 mg/jour de NORVIR pendant 2 jours. Il a signalé des paresthésies qui ont disparu après diminution de la dose.

On a signalé un cas postcommercialisation d'insuffisance rénale accompagnée d'éosinophilie, consécutive à un surdosage par NORVIR.

Traitement du surdosage

On peut administrer du charbon activé pour faciliter l'élimination du médicament non absorbé. Le traitement du surdosage par NORVIR consiste à appliquer des mesures de soutien générales, notamment la surveillance des signes vitaux et l'observation de l'état clinique du patient. Il n'existe pas d'antidote particulier en cas de surdosage par NORVIR. Étant donné que le ritonavir est largement métabolisé par le foie et qu'il se lie fortement aux protéines, la dialyse ne permettra probablement pas d'éliminer une grande quantité de médicament. Cependant, la dialyse peut éliminer à la fois l’alcool et le propylèneglycol en cas de surdosage de la solution buvable NORVIR.

NORVIR en solution buvable contient 43,2 % d’alcool par volume et 26,57 % de propylèneglycol par poids. L’ingestion accidentelle du produit par un jeune enfant peut entraîner une toxicité liée à l’alcool et au propylèneglycol grave, voire mortelle, en raison de son contenu en alcool.

ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

NORVIR est un inhibiteur de la protéase du VIH qui exerce une activité anti-VIH.

Le ritonavir est un inhibiteur peptidomimétique des protéases du VIH-1 et du VIH-2, actif par voie orale. L'inhibition de la protéase du VIH rend l'enzyme incapable de cliver le précurseur polyprotéinique gag-pol, ce qui entraîne la formation de particules virales immatures et incapables de commencer de nouveaux cycles infectieux. Le ritonavir possède une affinité sélective pour la protéase du VIH, et son activité inhibitrice contre les protéases aspartyl humaines est faible.

Pharmacodynamie

Les données in vitro indiquent que le ritonavir est actif contre toutes les souches du VIH testées sur diverses lignées cellulaires humaines primaires et transformées. Les concentrations du médicament inhibant 50 et 90 % (CI₅₀, CI₉₀) de la réplication virale sont d'environ 0,02 et 0,11 microM, respectivement. Des études mesurant la toxicité cellulaire directe du ritonavir sur plusieurs lignées cellulaires n'ont montré aucune toxicité directe à des concentrations s'élevant jusqu'à 25 microM, l'indice thérapeutique in vitro résultant étant d'au moins 1 000.

Effets sur l’électrocardiogramme

Une étude de phase I, ouverte, croisée, à répartition aléatoire, à doses multiples et comparative avec placebo et traitement de référence (moxifloxacine, 400 mg 1 fois par jour) a été menée chez des volontaires en bonne santé. NORVIR a été administré à raison de 400 mg 2 fois par jour et au 3^e jour, les concentrations de ritonavir étaient environ 1,5 fois supérieures à celles observées avec NORVIR administré à raison de 600 mg 2 fois par jour à l’état d’équilibre. À ces concentrations élevées, l’augmentation maximale de l’intervalle QTcF était de 5,5 ms. Cette augmentation n’était pas significative sur le plan clinique. Aucun sujet n’a présenté une augmentation de l’intervalle QTcF supérieure ou égale à 60 ms, par rapport aux valeurs de départ, ni un intervalle QTcF dépassant le seuil potentiellement important sur le plan clinique de 500 ms. L’intervalle PR le plus élevé était de 252 ms et aucun bloc cardiaque du 2^e ou du 3^e degré n’a été observé. Une analyse exposition-réponse a permis de prédire que l’effet du ritonavir sur l’intervalle PR atteint un plateau autour de 20 ms; par conséquent, il est peu probable que le ritonavir à 600 mg 2 fois par jour entraîne un allongement cliniquement significatif de l’intervalle PR (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Pharmacocinétique

Le comportement pharmacocinétique du ritonavir a été étudié chez des volontaires sains et chez des patients infectés par le VIH (CD₄ ≥ 50 cellules/microlitre). Le Error! Reference source not found.Error! Reference source not found.montre les paramètres pharmacocinétiques du ritonavir.

Tableau 9 Paramètres pharmacocinétiques du ritonavir

Absorption

La biodisponibilité absolue de NORVIR n'a pas été déterminée. Après administration d'une dose de 600 mg de la solution buvable, les concentrations maximales de ritonavir ont été obtenues environ 2 heures après la prise à jeun et 4 heures après la prise avec nourriture (514 Cal; dont 9 % provenaient des lipides, 12 % des protéines et 79 % des glucides).

Les comprimés NORVIR ne sont pas bioéquivalents aux capsules NORVIR. Après l’administration d’une dose unique de NORVIR à 100 mg en comprimé, comparativement à l’administration de la même dose en capsule, avec un repas à teneur moyenne en matières grasses (857 Cal; dont 31 % provenaient des lipides, 13 % des protéines et 56 % des glucides), l’ASC _(0-∞) répondait aux critères de bioéquivalence, mais la C_max moyenne avait augmenté de 26 % (intervalles de confiance à 92,8 % : + 15 % à + 39 %).

Il n’existe aucune donnée comparant les comprimés NORVIR aux capsules NORVIR ou à la solution buvable NORVIR pris à jeun.

Effet de la nourriture sur l’absorption après l’administration par voie orale

Quand la solution buvable était administrée à des patients qui n'étaient pas à jeun, les concentrations maximales de ritonavir diminuaient de 23 %, et l'ampleur de l'absorption, de 7 %, par rapport à une prise à jeun. La dilution de la solution buvable, moins d'une heure avant la prise, avec 240 mL de lait au chocolat, d'ADVERA^® ou d'ENSURE^®, n’a pas modifié de façon significative l'ampleur et la vitesse d'absorption du ritonavir. Deux études ont montré que, après la prise avec nourriture d'une dose unique de 600 mg de ritonavir, l'aire sous la courbe concentrations plasmatiques-temps (ASC) était en moyenne (± ET) de 129,5 ± 47,1 mcg•h/mL dans le cas des capsules (n = 21) et de 129,0 ± 39,3 mcg•h/mL dans le cas de la solution buvable (n = 18). Par rapport à la prise à jeun, l'ampleur de l'absorption du ritonavir en capsules était 15 % plus élevée quand le médicament était pris avec un repas (771 Cal; dont 46 % des calories provenaient des lipides, 18 % des protéines et 37 % des glucides).

On a observé un effet de la nourriture sur les comprimés NORVIR. En effet, on a observé une réduction de la biodisponibilité du ritonavir après l’administration d’une dose unique de NORVIR à 100 mg en comprimé avec de la nourriture. L’administration d’une dose unique de 100 mg de NORVIR en comprimé avec un repas à teneur élevée en matières grasses (907 Cal; dont 52 % des calories provenaient des lipides, 15 % des protéines et 33 % des glucides), on a observé une diminution de 23 % de l’ASC _(0-∞) moyenne (intervalles de confiance à 90 % : -30 % à -15 %) et une diminution de 23 % de la C_max moyenne (intervalles de confiance à 90 % : -34 % à -11 %) du ritonavir, par rapport à l’administration de cette même dose à jeun. L’administration de cette dose avec un repas à teneur moyenne en matières grasses, on a observé une diminution de 21 % de l’ASC _(0-∞) moyenne (intervalles de confiance à 90 % : -28 % à -13 %) et une diminution de 22 % de la C_max moyenne (intervalles de confiance à 90 % : -33 % à -9 %) du ritonavir, par rapport à l’administration de cette même dose à jeun.

En revanche, le type de repas administré n’a pas modifié la biodisponibilité du ritonavir en comprimé lorsque ce dernier était administré avec un repas à teneur élevée en matières grasses comparativement à un repas à teneur moyenne en matières grasses.

Distribution

Chez l’humain, le ritonavir se lie aux protéines plasmatiques dans une mesure d’environ 98 à 99 %. Le ritonavir se lie à l'alpha-1-glycoprotéine acide et à l'albumine sérique humaine avec un degré d’affinité comparable. Le degré de liaison du ritonavir aux protéines plasmatiques est constant à des concentrations du médicament allant de 1 à 100 mcg/mL.

Des études de distribution tissulaire du ritonavir marqué au carbone 14 (¹⁴C) menées chez des rats ont montré que les concentrations du médicament étaient les plus élevées dans le foie, les surrénales, le pancréas, les reins et la thyroïde. Le rapport des concentrations tissulaires/plasmatiques d’environ un, mesuré dans les ganglions lymphatiques de rats, porte à croire que le ritonavir passe dans le tissu lymphatique. En revanche, le ritonavir ne pénètre que très peu dans le cerveau.

Métabolisme

Après administration d'une dose unique de 600 mg d'une solution buvable de ritonavir marqué au carbone 14 (n = 5), presque toute la radioactivité plasmatique a été attribuée au ritonavir inchangé. Cinq métabolites du ritonavir ont été retrouvés dans l'urine et les fèces chez l'humain. Le principal métabolite, l'isopropylthiazole (M-2), résulte de l'oxydation du produit. Il exerce une activité antivirale semblable à celle de la molécule-mère; toutefois, ses concentrations plasmatiques sont faibles. Les études menées sur des microsomes hépatiques humains ont montré que l’isoenzyme 3A du cytochrome P450 (CYP3A) est la principale isoforme intervenant dans le métabolisme du ritonavir, bien que la CYP2D6 contribue également à la formation du M-2.

Excrétion

Dans une étude portant sur 5 sujets ayant reçu une dose de 600 mg d'une solution buvable de ritonavir marqué au carbone 14, 11,3 ± 2,8 % de la dose ont été éliminés dans l'urine, dont 3,5 ± 1,8 % sous forme inchangée. Dans cette étude, 86,4 ± 2,9 % de la dose ont été éliminés dans les fèces, dont 33,8 ± 10,8 % sous forme inchangée. Après administration de doses multiples, l'accumulation de ritonavir est moindre que celle qu'on avait anticipée à partir d'une dose unique, peut-être à cause d'une augmentation de la clairance liée à la dose et au temps.

Populations particulières et états pathologiques

Enfants

Le comportement pharmacocinétique de NORVIR chez les enfants de moins de 2 ans n'a pas été établi. Le comportement pharmacocinétique du ritonavir à l'état d'équilibre a été évalué chez 37 patients infectés par le VIH âgés de 2 à 14 ans qui recevaient des doses allant de 250 mg/m² 2 fois par jour à 400 mg/m² 2 fois par jour. Pour toutes les doses administrées par voie orale, la clairance du ritonavir à l'état d'équilibre (Cl/F/m²) était approximativement 1,5 fois plus rapide chez les enfants que chez les adultes. Les concentrations de ritonavir obtenues après l’administration d’une dose de 350 à 400 mg/m² 2 fois par jour chez les enfants étaient comparables à celles obtenues chez les adultes recevant 600 mg (approximativement 330 mg/m²) 2 fois par jour.

Personnes âgées

Aucune différence pharmacocinétique liée à l'âge n'a été observée chez le patient adulte (de 18 à 63 ans). Le comportement pharmacocinétique du ritonavir n'a pas été étudié chez le patient plus âgé.

Sexe

Une étude du comportement pharmacocinétique du ritonavir menée chez des femmes et des hommes sains n'a montré aucune différence statistiquement significative du comportement pharmacocinétique du ritonavir.

Race

Aucune différence pharmacocinétique due à la race n'a été observée.

Poids

Les paramètres pharmacocinétiques du ritonavir n’ont pas été associés de façon statistiquement significative au poids corporel ou à la masse maigre.

Insuffisance hépatique

Chez 6 sujets adultes, infectés par le VIH et présentant une insuffisance hépatique légère, qui ont reçu NORVIR à raison de 400 mg 2 fois par jour, l’exposition au ritonavir était semblable à celle observée chez les sujets témoins qui ont reçu NORVIR à raison de 500 mg 2 fois par jour. Les résultats de l’étude montrent qu’il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère.

On ne dispose d’aucune donnée pharmacocinétique adéquate chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée. La liaison du ritonavir aux protéines n’a pas été modifiée de façon statistiquement significative par une insuffisance hépatique légère ou modérée.

Insuffisance rénale

Le comportement pharmacocinétique du ritonavir n'a pas été étudié chez l’insuffisant rénal. Toutefois, comme la clairance rénale est négligeable, on ne prévoit aucune diminution de la clairance totale chez l'insuffisant rénal.

Étant donné que le ritonavir est fortement lié aux protéines, la dialyse ne permettra probablement pas d'éliminer une grande quantité de ce médicament (voir SURDOSAGE).

CONSERVATION ET STABILITÉ

NORVIR en comprimés enrobés

Conserver les comprimés enrobés NORVIR (ritonavir) à une température entre 15 et 30 °C. Remettre au patient dans le contenant d’origine ou dans un contenant USP équivalent (60 mL ou moins). Utilisation du produit par le patient : L’exposition du produit à une humidité élevée hors de son contenant d’origine ou d’un contenant hermétique USP équivalent (60 mL ou moins) pendant plus de 2 semaines n’est pas recommandée.

NORVIR en solution buvable

Conserver la solution buvable NORVIR à une température entre 20 et 25 °C (68 et 77 °F). Ne pas réfrigérer. BIEN AGITER AVANT CHAQUE UTILISATION. Le produit doit être conservé et distribué dans son contenant d'origine. Craint la chaleur excessive. Garder le capuchon hermétiquement fermé. Utiliser avant la date de péremption.

La mesurette avec laquelle le patient prend NORVIR en solution buvable doit être lavée immédiatement après l'usage à l'eau chaude et au savon à vaisselle. Lorsqu'elle est lavée immédiatement, il n'y a pas de résidu de médicament. La mesurette doit être sèche avant l'usage.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

NORVIR^® (ritonavir) est offert dans les formes posologiques suivantes :

• comprimés enrobés à 100 mg
• solution buvable à 80 mg/mL

NORVIR en comprimés enrobés

Les comprimés enrobés sont de couleur blanche, de forme ovale, et gravés du logo d’Abbott et de l’Abbo-Code NK sur la même face. Ils sont dosés à 100 mg et offerts en flacons de 30 comprimés.

Liste des ingrédients non médicinaux

Un comprimé enrobé blanc de forme ovale contient 100 mg de ritonavir ainsi que les ingrédients non médicinaux suivants : copovidone, dioxyde de silice colloïdale/silice colloïdale anhydre, phosphate dicalcique anhydre/hydrogénophosphate de calcium anhydre, monolaurate de sorbitane/laurate de sorbitane, stéarylfumarate de sodium. Les ingrédients composant l’enrobage comprennent : dioxyde de silice colloïdale/silice colloïdale anhydre, hydroxypropylcellulose, hypromellose, polyéthylèneglycol 400/macrogol 400, polyéthylèneglycol 3350/macrogol 3350, polysorbate 80, talc et dioxyde de titane E171.

NORVIR en solution buvable

La solution buvable NORVIR est de couleur orange et est présentée dans un flacon multidose ambré de 240 mL. Chaque mesurette de 7,5 mL contient 600 mg de ritonavir (80 mg/mL).

Liste des ingrédients non médicinaux

Un mL de solution buvable contient 80 mg de ritonavir dans un excipient aromatisé au caramel et à la menthe poivrée ainsi que les ingrédients non médicinaux suivants : acide citrique anhydre pour ajuster le pH, arôme de caramel crémeux, éthanol, FD & C jaune no 6, huile de menthe poivrée, huile de ricin polyoxyl-35, propylèneglycol, saccharine sodique et eau.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

ÉTUDES CLINIQUES

On a évalué l'activité de NORVIR (ritonavir) administré seul ou en association avec des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse chez 1 446 patients participant à 2 études à double insu et à répartition aléatoire. De plus, on a évalué le traitement par NORVIR administré en association avec la zidovudine et la zalcitabine au cours d'une étude ouverte et non comparative menée chez 32 patients.

Aspect démographique et organisation des études

Tableau 10. Résumé des données démographiques lors des études cliniques portant sur des indications précises

Résultats des études

Patients dont la maladie est à un stade avancé et ayant déjà reçu des antirétroviraux

L'étude M94-247 était une étude à double insu et à répartition aléatoire menée chez des patients infectés par le VIH, et recevant déjà un traitement antirétroviral depuis au moins 9 mois et dont le nombre de cellules CD₄ au départ était ≤ 100 cellules/microlitre. On a ajouté NORVIR à raison de 600 mg 2 fois par jour ou un placebo au traitement antirétroviral de départ de chaque patient, qui était constitué de 1 ou de 2 agents antirétroviraux approuvés. L'étude a regroupé 1 090 patients dont le nombre moyen de CD₄ au début de l'étude était de 32 cellules/microlitre. La durée médiane du suivi était de 6 mois.

L'incidence cumulative sur 6 mois de l'évolution clinique de la maladie ou de la mortalité était de 17 % chez les patients qui ont pris NORVIR et de 34 % chez ceux qui ont reçu le placebo. Cette différence est statistiquement significative.

La mortalité cumulative sur 6 mois était de 5,8 % chez les patients qui ont pris NORVIR et de 10,1 % chez ceux qui ont reçu le placebo. Cette différence est statistiquement significative.

En outre, on a analysé les changements moyens du nombre de CD₄ par rapport aux valeurs de départ au cours des 16 premières semaines de l'étude chez les 211 premiers patients inscrits (nombre moyen de CD₄ au départ = 29 cellules/microlitre); cette analyse a démontré que NORVIR était associé à des augmentations plus importantes du nombre de CD₄ que le placebo. NORVIR a également entraîné une diminution moyenne plus importante du taux d’ARN viral par rapport aux valeurs de départ, que le placebo.

Patients n'ayant jamais reçu d’antirétroviraux

Dans l'étude M94-245, qui portait sur 356 patients infectés par le VIH dont le nombre moyen de CD₄ au départ était de 364 cellules/microlitre et n'ayant jamais reçu d’antirétroviraux, les patients ont reçu, à la suite d'une répartition aléatoire, soit NORVIR à raison de 600 mg 2 fois par jour, soit de la zidovudine à raison de 200 mg 3 fois par jour, soit encore une association de ces médicaments. On a analysé les variations moyennes du nombre des cellules CD₄ par rapport aux valeurs de départ au cours des 16 premières semaines de l'étude; on a alors constaté que NORVIR utilisé seul ainsi que l'association médicamenteuse ont entraîné une plus grande augmentation moyenne du nombre de CD₄ que la zidovudine utilisée seule. De plus, NORVIR utilisé seul avait mené à une augmentation plus importante du nombre de CD₄ que l'association médicamenteuse. De même, la diminution moyenne du taux moyen d’ARN viral par rapport aux valeurs de départ était plus importante avec NORVIR utilisé seul qu’avec l’association médicamenteuse ou la zidovudine utilisée seule.

Traitement d'association comportant NORVIR, la zidovudine et la zalcitabine chez des patients n'ayant jamais reçu d’antirétroviraux

Dans l'étude M94-208, étude ouverte et non comparative, 32 patients infectés par le VIH et n'ayant jamais reçu d’antirétroviraux ont pris NORVIR en monothérapie à raison de 600 mg 2 fois par jour. Après 14 jours de traitement par NORVIR seul, on a ajouté la zidovudine et la zalcitabine à raison de 200 mg 3 fois par jour et de 0,75 mg 3 fois par jour, respectivement. Les résultats du traitement d'association obtenus au cours des 20 premières semaines de l'étude ont montré des augmentations médianes du nombre de CD4, de 83 cellules/microlitre au départ, à 106. La baisse moyenne dans les taux d'ARN viral, par rapport aux valeurs de départ, était de 1,69 à 1,92 (unité logarithmique).

MICROBIOLOGIE

Résistance

Des isolats du VIH-1 possédant une sensibilité réduite au ritonavir ont été sélectionnés in vitro. La portée clinique des changements phénotypiques et génotypiques associés au traitement par NORVIR (ritonavir) n’a pas encore été établie (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et MICROBIOLOGIE). Une analyse génotypique de ces isolats a montré des mutations au niveau du gène codant de la protéase du VIH, aux acides aminés en position 84 (Ile à Val), 82 (Val à Phe), 71 (Ala à Val) et 46 (Met à Ile). On a étudié les modifications phénotypiques (n = 18) et génotypiques (n = 44) des isolats viraux de patients choisis et traités par le ritonavir au cours des essais de phase I et II, pendant 3 à 32 semaines. Les mutations de la protéase du VIH observées chez les isolats provenant de 41 patients semblaient se produire de manière ordonnée et par paliers; en séquence, ces mutations survenaient aux positions 82 (Val à Ala ou Phe), 54 (Ile à Val), 71 (Ala à Val ou Thr) et 36 (Ile à Leu). Elles étaient suivies de combinaisons de mutations au niveau des acides aminés de 5 positions spécifiques additionnelles.

On a mené, chez 18 patients, des analyses phénotypiques et génotypiques sur des virus libres isolés à partir du plasma, et 12 d'entre eux ont montré une sensibilité in vitro réduite au ritonavir. Chez les 18 patients, on a constaté au moins une mutation au niveau du gène codant de la protéase virale. Même si la mutation 82 apparaît comme un facteur déterminant, elle est insuffisante pour conférer une résistance phénotypique. Cette résistance a été définie comme une diminution d'un facteur ≥ 5 de la sensibilité virale in vitro par rapport aux valeurs de départ. La signification clinique des changements phénotypiques et génotypiques associés au traitement par NORVIR reste à établir.

Résistance croisée à d’autres antirétroviraux

On a observé divers degrés de résistance croisée parmi les inhibiteurs de la protéase (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et MICROBIOLOGIE). Des isolats en série du VIH provenant de 6 patients traités par NORVIR ont révélé une diminution de la sensibilité in vitro au ritonavir. Toutefois, on n'a pas observé de baisse concordante de la sensibilité in vitro au saquinavir, quand ils sont comparés aux isolats de départ appariés. Par ailleurs, on a noté une diminution de la sensibilité in vitro à l'indinavir (facteur 8) dans les isolats de 2 de ces patients. Les isolats de 5 patients ont aussi fait l'objet d'une recherche de résistance croisée à l’amprénavir et au nelfinavir; dans les isolats de 2 patients, on a constaté une diminution de la sensibilité au nelfinavir (facteur 12 à 14); par contre, aucune baisse de la sensibilité à l’amprénavir n'a été notée. Il est peu probable qu'une résistance croisée entre le ritonavir et les inhibiteurs de la transcriptase inverse se produise, car les enzymes cibles mises en jeu sont différentes. Un isolat résistant à la zidovudine ayant été testé in vitro a conservé une sensibilité complète au ritonavir.

Activité antivirale in vitro

L'activité du ritonavir a été évaluée in vitro sur des lignées de cellules lymphoblastoïdes présentant une infection aiguë et sur des lymphocytes du sang périphérique. La concentration de médicament inhibant 50 % (CI₅₀) de la réplication virale variait de 3,8 à 153 nM selon l'isolat du VIH-1 et les cellules employées. La CI₅₀ moyenne pour les isolats cliniques de faible passage («low passage») était de 22 nM (n = 13). Sur les cellules MT₄, le ritonavir en association avec la zidovudine (ZDV) ou la didanosine (DDI) a exercé des effets additifs sur le VIH-1. Des études mesurant la cytotoxicité du ritonavir sur plusieurs lignées cellulaires ont montré qu’une CI > 20 microM étaient nécessaires pour inhiber la croissance cellulaire de 50 %, l'indice thérapeutique in vitro résultant étant d'au moins 1 000.

TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

On a évalué la toxicité du ritonavir chez la souris, le rat, le chien et le lapin dans des études allant de l'administration orale d'une dose unique à l'administration orale pendant 6 mois. On a recherché les effets défavorables possibles à toutes les phases du processus de reproduction et l'on a de plus effectué la batterie, généralement acceptée, d'études de mutagenèse in vitro et in vivo. La section qui suit résume les résultats de ces études. Le foie et la rétine constituaient les organes cibles les plus importants d'après les études de toxicité. Les altérations de la rétine secondaires à une phospholipidose étaient limitées aux rongeurs, et l'on ne croit pas qu'il y ait un risque indu pour les humains. Les chiens semblaient moins sensibles que les rongeurs aux effets hépatotoxiques du ritonavir. Les études cliniques effectuées chez l'humain n'ont pas révélé de forte incidence de complications hépatiques (voir EFFETS SECONDAIRES).

Pharmacodynamie

On a administré par voie orale du ritonavir à des souris ou à des rats à des doses de 5 à 50 mg/kg afin de déterminer les effets que pourrait avoir ce médicament sur divers paramètres neuropharmacologiques. Chez la souris, le ritonavir n'a pas eu d'effet significatif sur la performance au test de la tige tournante ni sur le temps nécessaire au sommeil induit par l'éthanol ou par le pentobarbital. Chez le rat, on n'a observé aucun effet sur l'activité motrice spontanée ni sur la performance au test de la tige tournante.

Le ritonavir ne produit aucun effet significatif du point de vue pharmacologique sur la fréquence cardiaque ou sur la tension artérielle lorsqu'on l'administre par voie orale à des rats non anesthésiés à des doses de 20 ou de 50 mg/kg. Ce médicament a aussi été administré par perfusion intraveineuse dans un excipient composé de 20 % d'éthanol et de 15 % de propylèneglycol dans du dextrose à 5 % dans de l'eau à des chiens anesthésiés par le pentobarbital et branchés sur des instruments de mesure des divers paramètres cardio-vasculaires.

Les concentrations plasmatiques maximales moyennes de ritonavir se sont élevées à 15,11 mcg/mL. Bien que l'excipient exerce lui-même des effets hémodynamiques se traduisant par une dépression cardiaque, le ritonavir n'a produit aucun effet additionnel uniforme sur la pression pulmonaire, la pression générale, la résistance générale, la pression veineuse centrale, le débit cardiaque, la dp/dt ventriculaire gauche ni sur la pression télédiastolique.

Le ritonavir n'a pas eu d'effet sur le tonus de base ni sur les contractions induites par le carbachol de l'iléon isolé de cobaye.

Toxicité aiguë

Le ritonavir exerce une faible toxicité aiguë quand il est administré à des rongeurs par voie orale, mais il est plus toxique lorsqu'il est administré par voie intraveineuse. Cette variation est probablement due au fait que la toxicité aiguë du ritonavir est davantage liée à la C_max plasmatique qu'aux valeurs de l'ASC, et la C_max est fort probablement beaucoup plus élevée après une injection intraveineuse. Administrée par voie orale dans un excipient composé de propylèneglycol et d'alcool éthylique (95:5, v/v) et contenant 2 équivalents molaires de l'acide sulfo-p-toluénique monohydraté, la dose létale médiane (DL₅₀) excède généralement la dose limite de 2 500 mg/kg chez la souris et le rat. Les signes d'intoxication chez les 2 espèces comprennent la diminution de l'activité, l'ataxie, la dyspnée, le strabisme, la prostration et les tremblements.

Administrée par voie intraveineuse, la dose létale approximative (DLA) varie de 35 à 80 mg/kg chez les 2 espèces. Les signes d'intoxication comprennent la diminution de l'activité, l'ataxie, la dyspnée, l'exophtalmie et les convulsions cloniques.

Toxicité subchronique

Rat

Le ritonavir a été étudié chez le rat dans des études d’une durée de 1 mois (0, 15, 50 et 150/100 mg/kg/jour), de 13 semaines (0, 25, 75 et 175/125 mg/kg/jour) et de 6 mois (0, 25, 75 et 175/125 mg/kg/jour). Les observations revenant dans toutes les études comprennent les signes cliniques liés au traitement suivants : baisse d’activité, émaciation, posture courbée, faiblesse et pelage rugueux; à doses plus fortes, il y avait aussi des indications d’ataxie et de diminution du poids corporel et de la consommation de nourriture. Les organes cibles de la toxicité étaient le foie, l’œil (rétine), le rein et la thyroïde.

Les changements dans le foie comprennent la présence d’hépatocytes multinucléés, de nécrose de cellules isolées, de granulomes histiocytaires et de péricholangite chronique. Des changements des constantes biologiques concordant avec ces résultats ont été observés dans le sérum pour l’ALT, l’AST, la GGT, l’ALP, la bilirubine totale et le cholestérol.

Les changements rétiniens comprennent la présence d’un réseau vasculaire choroïdien pâle et d’une hypertrophie et d’une granularité cytoplasmique dans l’épithélium pigmentaire rétinien, ainsi que la diminution ou l’absence des segments externes des photorécepteurs. L’électrorétinogramme (ERG) a révélé une diminution de l’amplitude des ondes A et B, les principales observations étant associées aux bâtonnets. La situation ne s’est pas normalisée après l’arrêt du traitement.

Une légère hypertrophie de l’épithélium de la glande thyroïde était associée à une augmentation de l’hormone thyréotrope (TSH) et à une diminution de la thyroxine (T₄). Les changements rénaux comprenaient de la dégénérescence tubulaire et n’ont été observés que dans l’étude de 6 mois.

La posologie sans effet toxique a été estimée à 15 mg/kg/jour, ce qui correspond à une exposition générale de 3,6 à 4,7 mcg.h/mL chez les rats mâles et de 5,3 à 8,9 mcg.h/mL chez les rats femelles (environ 1/25^e de l'exposition médicamenteuse prévue de 150 mcg•h/mL chez l'humain recevant 600 mg 2 fois par jour).

Chien

Le ritonavir a été étudié chez le chien dans des études d’une durée de 1 mois (0, 10, 50 et 200 mg/kg/jour), de 13 semaines (0, 10, 50 et 200/100 mg/kg/jour) et de 6 mois (0, 10, 50 et 125 mg/kg/jour). Les observations revenant dans toutes les études comprennent les signes cliniques liés au traitement suivants : vomissements et diarrhées et (ou) selles anormales; à doses plus fortes, une baisse de l’activité, de l’ataxie, de la faiblesse, des tremblements et des problèmes de posture ont été observés ainsi qu’une diminution du poids corporel et de l’ingestion de nourriture. Le foie et le thymus étaient les organes cibles de la toxicité. En raison de l’importance des effets cliniques néfastes et de l’état moribond prononcé, la forte dose (200 mg/kg/jour) a été abaissée à 100 mg/kg/jour dans l’étude de 13 semaines.

Dans le foie, les changements histopathologiques comprenaient une dégénérescence hydropique et, à mesure que la période d’administration s’allongeait, l’apparition de péricholangite, d’hyperplasie biliaire et de fibrose. Les marqueurs sériques associés à ces observations comprenaient l’ALT, l’ALP, la GGT et les acides biliaires.

Une atrophie et une diminution du poids du thymus ont été observées aux doses les plus élevées.

La posologie sans effet toxique dépend de la préparation utilisée pour le test et varie entre 10 et 50 mg/kg/jour, ce qui correspond à une exposition générale de 18 à 25 mcg.h/mL (environ un septième de l'exposition médicamenteuse prévue de 150 mcg•h/mL chez l'humain). Toutefois, il est important de noter qu’on n'a constaté des changements histopathologiques dans le foie que chez une femelle traitée à forte dose (125 mg/kg/jour), l'exposition médicamenteuse plasmatique étant de 482 mcg•h/mL.

Études particulières

Du ritonavir a été ajouté aux aliments de souris et de rats pendant 13 semaines en prévision d’études de carcinogénicité de 2 ans chez ces espèces. On a administré des doses de 0, 200, 400, 600 et 1000 mg/kg/jour aux souris, des doses de 0, 50, 100, 160 et 200 mg/kg/jour aux rats mâles et des doses de 0, 30, 75, 125 et 175 mg/kg/jour aux rats femelles. Dans les 2 espèces, la toxicité pour les organes cibles était semblable à ce qui avait été noté chez les rats dans l’étude de 3 mois portant sur l’administration par gavage oral, le foie, l’œil (rétine) et la thyroïde (chez le rat seulement) étant les organes cibles. L’exposition plasmatique générale (ASC) associée à la toxicité pour les organes cibles était semblable à l’exposition plasmatique observée durant l’étude de 3 mois chez le rat.

On a évalué le potentiel du ritonavir à produire une hypersensibilité de contact retardée chez le cobaye. La technique de maximisation a été utilisée dans cette étude, et les données recueillies ont indiqué que le ritonavir n'a pas provoqué d'hypersensibilité de contact retardée chez le cobaye.

Mutagénicité et carcinogénicité

On a effectué, avec le ritonavir, des études de carcinogénicité chez la souris et le rat. Chez les souris mâles, on a observé, aux doses de 50, 100 ou 200 mg/kg/jour, une augmentation liée à la dose de l’incidence à la fois des adénomes et des adénomes et carcinomes combinés, au niveau du foie. D’après les valeurs de l’exposition médicamenteuse (ASC) à la dose la plus forte, les souris mâles ont été exposées à des concentrations de ritonavir d’environ 0,3 fois celles qu’on obtient chez l’humain à la dose thérapeutique recommandée de 600 mg 2 fois par jour. On n’a observé aucun effet carcinogène chez les femelles aux doses testées. À la dose la plus forte, les femelles ont été exposées à des concentrations de ritonavir environ 0,6 fois celles qu’on obtient chez l’humain. Chez les rats ayant reçu des doses de 7, 15 ou 30 mg/kg/jour, on n’a observé aucun effet carcinogène. Dans cette étude, l’exposition à la plus forte dose correspondait à environ 5 % de l’exposition médicamenteuse chez l’humain recevant 600 mg 2 fois par jour. D’après les résultats de l’exposition obtenus au cours des études animales, on ignore la portée des effets observés.

Le ritonavir s’est révélé dépourvu de pouvoir mutagène ou clastogène dans le cadre d’une série de tests in vitro et in vivo, dont le test d’Ames (épreuve de mutation inverse sur des bactéries) réalisé sur des souches de S. typhimurium et de E. coli, le test de mutagénicité du lymphome de la souris, le test du micronoyau chez la souris et la recherche d’aberrations chromosomiques dans des lymphocytes humains.

Reproduction et tératologie

Fertilité et capacités générales de reproduction

Rat

On a administré du ritonavir par gavage à des rates à des doses de 0, 20, 40 ou 75 mg/kg/jour, 14 jours avant qu'elles ne soient accouplées avec des mâles ayant reçu des doses de 0, 20, 40 ou 125 mg/kg/jour, 28 jours avant l'accouplement. On a continué d'administrer le médicament aux rates pendant toute la période de l'accouplement et jusqu'au jour 9 de la gestation. Les valeurs moyennes de l'ASC vers la fin de la période précédant l'accouplement étaient de 8,2, 19,7 et 61,0 mcg•h/mL chez les mâles traités avec 20, 40 et 125 mg/kg/jour. Ces valeurs étaient de 14,6, 33,1 et 90,5 mcg•h/mL chez les femelles traitées avec 20, 40 et 75 mg/kg/jour. Aucun décès lié au traitement n'est survenu au cours de l'étude. Les effets toxiques observés chez les génitrices étaient des signes cliniques indésirables et une diminution du poids corporel et de la consommation de nourriture moyens dans les groupes doses moyenne et forte.

Aucun effet lié au traitement n'a été observé sur le cycle de l’œstrus ou sur les indices de reproduction chez les mâles et les femelles. La survie de la mère et l'état de la gestation dans les groupes traités par le ritonavir étaient aussi semblables à ceux du groupe témoin. Aucun effet lié au traitement n'a été observé sur le nombre de corps jaunes, de sites d'implantation et d'embryons viables et non viables. Il n'y a pas eu d'augmentation de l'incidence des pertes avant et après l'implantation. La dose sans effet toxique quant à la toxicité générale chez les rats de la génération F0 était de 20 mg/kg/jour. Toutefois, aucun effet secondaire sur la reproduction des mâles et des femelles ou sur le développement embryonnaire précoce n'a été constaté, même à la dose éprouvée la plus élevée (125/75 mg/kg/jour).

Toxicité sur le développement

Rat

Le ritonavir a été administré par voie orale à des rates gravides à des doses de 0, 15, 35 ou 75 mg/kg/jour, pendant les jours 6 à 17 de la gestation. Trois rates moribondes du groupe forte dose ont été sacrifiées au cours de cette étude. Les valeurs moyennes de l'ASC au jour 16 de la gestation étaient de 17,3, 34,3 et 45,2 mcg•h/mL chez les femelles traitées avec 15, 35 et 75 mg/kg/jour. On a observé chez les rates du groupe forte dose une diminution de l'activité, une émaciation, une déshydratation, des poils emmêlés et (ou) un pelage rugueux, une posture courbée, des tremblements et une respiration bruyante. Une baisse importante du poids corporel et de la consommation de nourriture a été mise en évidence dans le groupe forte dose. Une diminution de la consommation de nourriture accompagnée d'une réduction du gain de poids corporel a aussi été notée dans le groupe dose moyenne pendant les jours 6 à 9 de la gestation. On n'a constaté aucun effet sur le nombre de corps jaunes ou de sites d'implantation. La toxicité du développement observée dans le groupe forte dose était caractérisée par une augmentation des pertes après implantation, une diminution du poids corporel des fœtus et une augmentation de l'incidence des retards d'ossification et des variations anatomiques (agrandissement des fontanelles, cryptorchidie et ondulation des côtes). La toxicité du développement survenue à la dose de 35 mg/kg/jour était caractérisée par une légère augmentation de la cryptorchidie. Aucune malformation liée au traitement n'a été observée au cours de cette étude.

La toxicité du développement s'est manifestée uniquement à des doses toxiques pour la mère. La dose sans effet toxique quant à la toxicité pour la mère et à la toxicité du développement était de 15 mg/kg/jour, ce qui correspond à une exposition médicamenteuse générale de 17,3 mcg•h/mL.

Lapin

Le ritonavir a été administré par gavage à des lapines gravides à des doses de 0, 25, 50 ou 110 mg/kg/jour, pendant les jours 6 à 19 de la gestation. Les valeurs moyennes de l'ASC au jour 20 de la gestation étaient de 1,30 et 28,55 mcg•h/mL chez les femelles traitées avec 25 et 50 mg/kg/jour. On n'a pas calculé les valeurs de l'ASC dans le plasma chez les femelles traitées avec 110 mg/kg/jour, car on n'a pu obtenir des échantillons de plasma que chez les 3 lapines qui ont survécu et à 2 moments seulement. Quatre décès survenus chez les lapines ayant reçu la dose de 110 mg/kg/jour ont été considérés comme possiblement liés au médicament. On a constaté une augmentation de l'incidence de la diminution de la défécation et de selles molles dans tous les groupes traités. On a noté qu'il n'y avait eu aucune selle dans les groupes doses moyenne et forte; des râles et des selles mucoïdes n'ont été observés que dans le groupe forte dose. Des baisses importantes du poids corporel, du gain de poids corporel et de la consommation de nourriture ont été notées dans le groupe forte dose. La toxicité du développement a été mise en évidence dans le groupe forte dose par la survenue de 4 résorptions de tous les fœtus et, chez les portées restantes, par une augmentation importante des pertes après implantation, une diminution du nombre de petits par portée et une baisse du poids de l'utérus et du poids des fœtus. Aucune malformation liée au médicament n'a été constatée au cours de cette étude.

La dose sans effet observable quant à la toxicité pour la mère et à la toxicité du développement était de 50 mg/kg/jour.

Toxicité péri- et postnatale

Rat

Le ritonavir a été administré par voie orale à des rates gravides à des doses de 0, 15, 35 ou 60 mg/kg/jour, à partir du jour 6 de la gestation. On a poursuivi le traitement tout au long de la période de gestation, de parturition et d'allaitement; la dernière dose a été administrée au jour 20 après le post-partum. On n'a pas déterminé la concentration plasmatique du médicament au cours de cette étude. Aucun décès et aucun signe clinique lié au traitement n'ont été constatés parmi les mères de la génération F0. Les mères du groupe traité par 60 mg/kg/jour ont pris moins de poids et consommé moins de nourriture pendant les jours 6 à 9 de la gestation. La durée de la gestation, le nombre de petits par portée à la naissance et la survie et la croissance de la progéniture F1 n'ont pas été modifiés. Aucun effet sur le temps d'apparition des repères du développement ni sur l'apprentissage tel que mesuré par le test de réaction d'évitement passif n'a été mis en évidence. L'ontogenèse de nombreux réflexes n'a pas été modifiée. Les capacités de reproduction de la génération F1 n'ont pas été modifiées. Par conséquent, on a considéré que la dose sans effet observable quant à la toxicité du développement était de 60 mg/kg/jour, soit la dose éprouvée la plus élevée.

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