Invirase : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

INVIRASE (mésylate de saquinavir) est indiqué dans :

• le traitement des adultes infectés par le VIH-1. INVIRASE doit être administré en association avec le ritonavir et d’autres antirétroviraux.

Cette indication repose sur les données pharmacocinétiques et les données d’innocuité des études MaxCmin 1 et MaxCmin 2. Une faible dose de ritonavir inhibe nettement le métabolisme du saquinavir, ce qui permet d’obtenir des taux plasmatiques plus élevés de saquinavir.

Personnes âgées (> 65 ans)

L’expérience acquise chez les personnes âgées est limitée. Aucune donnée ne permet d’établir des recommandations posologiques pour les personnes âgées.

Enfants (< 16 ans)

L’innocuité et l’efficacité du saquinavir chez les enfants infectés par le VIH n’ont pas été établies.

CONTRE-INDICATIONS

• INVIRASE (mésylate de saquinavir) est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité cliniquement importante au saquinavir ou aux autres composantes de la gélule ou du comprimé pelliculé (voir PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT).
• L’association INVIRASE-ritonavir est contre-indiquée en concomitance avec les médicaments qui entraînent une interaction pharmacocinétique et allongent l’intervalle QT ou PR, ainsi qu’en présence d’un allongement de l’intervalle QT congénital ou acquis confirmé ou en présence de perturbations de l’équilibre électrolytique, surtout s’il s’agit d’une hypokaliémie non corrigée (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS : Appareil cardiovasculaire et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES). Des antécédents familiaux de mort subite à un jeune âge pourraient être évocateurs d’un allongement de l’intervalle QT congénital.
• L’association INVIRASE-ritonavir est contre-indiquée dans les cas d’insuffisance hépatique sévère (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS : Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique).

L’inhibition du CYP3A4 par l’association INVIRASE-ritonavir risque d’entraîner des hausses des concentrations plasmatiques des médicaments qui sont des substrats connus du CYP3A4 et d’exposer le patient à des réactions graves ou potentiellement mortelles, comme des arythmies cardiaques ou une sédation prolongée. Les médicaments dont l’administration avec l’association INVIRASE-ritonavir est contre-indiquée sont énumérés au tableau 1.

Tableau 1 : Médicaments contre-indiqués avec l’association INVIRASE-ritonavir

* Médicament retiré du marché canadien

Comme le ritonavir est administré avec INVIRASE, les prescripteurs devraient consulter les renseignements thérapeutiques complets du ritonavir pour connaître d’autres médicaments contre-indiqués.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

INVIRASE doit toujours être administré en association avec le ritonavir. Veuillez consulter la monographie complète du ritonavir pour connaître les mesures de précaution supplémentaires. L’administration d’INVIRASE en association avec tout autre potentialisateur pharmacologique (p. ex. le cobicistat) est déconseillée, car les recommandations posologiques n’ont pas été établies.

Lorsque INVIRASE est prescrit en association avec d’autres traitements antirétroviraux, les médecins doivent se reporter aux monographies appropriées pour des renseignements sur l’innocuité et la posologie.

Si un effet toxique grave ou sévère apparaît durant le traitement par INVIRASE, ce dernier doit être interrompu jusqu’à ce que la cause de l’effet soit déterminée ou que l’effet disparaisse. On pourra alors envisager de reprendre le traitement à la dose complète.

Intolérance au lactose : les gélules contiennent 63,3 mg de lactose (anhydre) et les comprimés pelliculés, 38,5 mg de lactose (monohydraté). Ce médicament est contre-indiqué chez les patients atteints d’un des rares problèmes héréditaires suivants : intolérance au galactose, déficit en lactase et syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (trouble autosomique récessif).

Organisme entier

Redistribution des tissus adipeux : des patients sous traitement antirétroviral ont présenté une redistribution ou une accumulation de tissus adipeux, se traduisant entre autres par une obésité abdominale, des dépôts graisseux à la base de la nuque (bosse de bison), une atrophie périphérique, une atrophie faciale, une hypertrophie des seins ou un aspect cushingoïde. On ignore le mécanisme de ces manifestations et leurs conséquences à long terme. Une relation causale n’a pas été établie.

Carcinogenèse et mutagenèse

Des données cliniques ne sont pas disponibles. Pour des données animales, voir TOXICOLOGIE.

Système cardiovasculaire

Anomalies de la conduction et de la repolarisation cardiaques (allongement de l’intervalle QT) : un allongement proportionnel à la dose des intervalles QT et PR a été observé chez des volontaires sains qui recevaient INVIRASE potentialisé par le ritonavir (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE : Populations particulières et états pathologiques, Effets sur les résultats de l’électrocardiogramme).

INVIRASE potentialisé par le ritonavir est contre-indiqué en concomitance avec les médicaments qui entraînent une interaction pharmacocinétique et allongent l’intervalle QT ou PR, ainsi qu’en présence d’un allongement de l’intervalle QT congénital ou acquis confirmé et en présence de perturbations de l’équilibre électrolytique, surtout s’il s’agit d’une hypokaliémie non corrigée (voir CONTRE-INDICATIONS). Des antécédents familiaux de mort subite à un jeune âge peuvent évoquer un allongement congénital de l’intervalle QT. Il n’est pas recommandé d’administrer INVIRASE potentialisé par le ritonavir en concomitance avec tout médicament susceptible d’entraîner un allongement significatif de l’intervalle QT ou PR. La prudence est de mise si un tel usage concomitant est jugé nécessaire. Un ECG doit être effectué en cas de signes d’arythmie cardiaque. Il faut aussi faire preuve de prudence lorsqu’on administre INVIRASE potentialisé par le ritonavir à des patients ayant une maladie cardiaque structurale sous-jacente, des maladies préexistantes du système de conduction (bloc AV du premier, deuxième ou troisième degré) et une ischémie cardiaque ou des cardiomyopathies, car ces patients seraient à risque de développer des anomalies.

Il faut arrêter l’administration d’INVIRASE potentialisé par le ritonavir dans les cas marqués d’arythmie ou d’allongement de l’intervalle QT ou PR. Généralement, les femmes et les personnes âgées ont tendance à être plus sensibles aux effets des médicaments sur l’intervalle QT. L’ampleur de l’allongement de l’intervalle QT et PR peut s’accroître en fonction des concentrations de saquinavir. Il est donc recommandé de ne pas dépasser la dose recommandée d’INVIRASE potentialisé par le ritonavir. Étant donné que l’on n’a jamais étudié le risque d’allongement de l’intervalle QT avec l’administration d’une dose de 2 000 mg d’INVIRASE une fois par jour, en association avec 100 mg de ritonavir, une telle administration n’est pas recommandée.

Instauration du traitement par INVIRASE potentialisé par le ritonavir : effectuer un ECG avant l’instauration du traitement. Les patients dont l’intervalle QT est supérieur ou égal à

450 ms ne doivent pas entreprendre le traitement par INVIRASE potentialisé par le ritonavir. Dans les cas où l’intervalle QT est inférieur à 450 ms, il y a lieu d’effectuer un ECG pendant le traitement.

Chez les patients jamais traités auparavant, il est recommandé de commencer le traitement par l’association de 500 mg d’INVIRASE et de 100 mg de ritonavir deux fois par jour pendant les 7 premiers jours, puis de passer à 1 000 mg d’INVIRASE et 100 mg de ritonavir deux fois par jour (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Chez les patients dont l’intervalle QT est inférieur à 450 ms au départ, il est recommandé d’effectuer un ECG environ 10 jours après l’instauration du traitement.

Pendant le traitement préliminaire, si l’intervalle QT s’allonge jusqu’à dépasser 480 ms ou si l’allongement de l’intervalle QT est supérieur à 20 ms, arrêter l’administration d’INVIRASE potentialisé par le ritonavir (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE : Pharmacocinétique et Populations particulières et états pathologiques, Effets sur les résultats de l’électrocardiogramme).

Nécessité d’administrer un médicament qui risque d’allonger l’intervalle QT à des patients dont l’état est stabilisé avec INVIRASE potentialisé par le ritonavir, ou nécessité d’administrer INVIRASE potentialisé par le ritonavir à des patients sous médicaments qui risquent d’allonger l’intervalle QT sans qu’un autre traitement soit disponible, si les bienfaits l’emportent sur les risques : effectuer un ECG avant l’instauration du traitement concomitant. Les patients dont l’intervalle QT est supérieur ou égal à 450 ms ne doivent pas recevoir de traitement concomitant (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES et CONTRE-INDICATIONS). Dans les cas où l’intervalle QT est inférieur à 450 ms, effectuer des ECG de suivi pendant le traitement. Si l’intervalle QT passe ensuite à plus de 480 ms ou qu’un allongement supérieur à 20 ms survient après l’instauration du traitement concomitant, le médecin doit se baser sur son jugement clinique pour décider d’arrêter soit l’administration d’INVIRASE potentialisé par le ritonavir, soit celle du traitement concomitant, soit les deux.

Système endocrinien et métabolisme

Diabète sucré et hyperglycémie : on a signalé de nouveaux cas de diabète sucré, l’exacerbation d’un diabète sucré préexistant et une hyperglycémie au cours de la surveillance post-commercialisation chez des patients infectés par le VIH traités par un inhibiteur de la protéase. Chez certains patients, il a fallu instaurer un traitement par l’insuline ou des hypoglycémiants oraux ou ajuster la posologie afin de traiter ces troubles. Dans certains cas, une acidocétose diabétique est survenue. L’hyperglycémie a persisté chez certains patients qui avaient cessé de prendre l’inhibiteur de la protéase. Comme ces troubles ont été signalés volontairement durant la pratique clinique, leur fréquence ne peut être estimée, et la relation causale entre le traitement par l’inhibiteur de la protéase et ces troubles n’a pas été établie.

Hyperlipidémie : des taux élevés de cholestérol ou de triglycérides ont été observés chez certains patients prenant le saquinavir en association avec le ritonavir. Les taux de cholestérol et de triglycérides doivent être mesurés avant le début du traitement associant INVIRASE et le ritonavir, et régulièrement pendant le traitement. Le cas échéant, les troubles lipidiques doivent être pris en charge selon le tableau clinique.

Glucocorticoïdes

Corticostéroïdes (voie nasale) : après la commercialisation du produit, les effets d’une corticothérapie générale, notamment le syndrome de Cushing et l’insuffisance surrénalienne, ont été signalés chez des patients prenant du ritonavir en association avec du propionate de fluticasone par inhalation ou par voie nasale. C’est pourquoi l’administration concomitante de propionate de fluticasone et d’INVIRASE/ritonavir n’est pas recommandée, à moins que les bienfaits éventuels pour le patient l’emportent sur le risque d’effets secondaires généraux de la corticothérapie (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES : Interactions médicament-médicament, tableau 3).

Hématologie

Hémophiles : des cas d’hémorragie, y compris des hématomes cutanés spontanés et de l’hémarthrose, ont été signalés chez des hémophiles de type A et de type B traités par des inhibiteurs de la protéase. Certains patients ont reçu un supplément de facteur VIII. Dans plus de la moitié des cas signalés, on a poursuivi ou repris le traitement par inhibiteur de la protéase. Même s’il n’existe aucune preuve de la relation entre les inhibiteurs de la protéase et de telles hémorragies, il convient de surveiller étroitement la fréquence des épisodes de saignement chez les patients sous saquinavir.

Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique

Insuffisants hépatiques : dans les cas d’insuffisance légère, aucun ajustement posologique initial n’est nécessaire à la dose recommandée. Les données sont limitées en ce qui concerne la posologie chez des sujets infectés par le VIH et présentant une insuffisance hépatique modérée. Il faut donc faire preuve de prudence lorsqu’on administre du saquinavir potentialisé par ritonavir à cette population de patients.

Des cas d’aggravation de l’insuffisance hépatique et d’hypertension portale ont été signalés après l’amorce du traitement par INVIRASE chez des patients atteints d’hépatite B ou C, de cirrhose, d’alcoolisme chronique ou de toute autre anomalie hépatique sous-jacente. Les symptômes associés sont un ictère, une ascite, un œdème et, dans certains cas, des varices œsophagiennes. Plusieurs de ces patients sont décédés. Une relation de cause à effet entre l’emploi d’INVIRASE et la survenue d’une hypertension portale n’a pas été établie. On recommande de surveiller plus étroitement l’apparition éventuelle de signes et de symptômes d’hépatotoxicité. L’association INVIRASE-ritonavir est contre-indiquée dans les cas d’insuffisance hépatique sévère (voir CONTRE-INDICATIONS).

Pancréatite : des taux élevés de cholestérol ou de triglycérides ont été observés chez certains patients prenant le saquinavir en association avec le ritonavir. Une hypertriglycéridémie marquée est un facteur de risque de l’apparition d’une pancréatite (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS : Appareil cardiovasculaire).

Système immunitaire

Syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire : un syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire a été signalé chez des patients ayant reçu un traitement d’association antirétroviral, incluant INVIRASE. Durant la phase initiale du traitement, une réaction inflammatoire peut survenir chez les patients qui répondent au traitement antirétroviral en présence d’infections opportunistes résiduelles ou indolentes (par exemple infection à Mycobacterium avium [MAC], infection à cytomégalovirus [CMV], pneumonie à Pneumocystis jiroveci [PPC] ou tuberculose), ce qui peut exiger d’autres évaluations et traitements.

Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Graves, la polymyosite, et le syndrome de Guillain-Barre) ont également été signalées dans le cadre de la reconstitution immunitaire, mais le moment de leur apparition varie davantage et il se peut qu’elles se manifestent bien des mois après l’amorce du traitement.

Fonction rénale

Insuffisants rénaux : la clairance rénale ne représente qu’une voie d’élimination mineure du saquinavir, sa principale voie de métabolisation et d’excrétion étant le foie. Aucun ajustement posologique initial n’est donc nécessaire en présence d’insuffisance rénale. Néanmoins, comme aucun patient atteint d’insuffisance rénale sévère n’a participé aux études, la prudence est de mise quand on prescrit INVIRASE à de tels patients.

Résistance et résistance croisée

Une résistance croisée à divers degrés a été signalée parmi les inhibiteurs de la protéase. Le maintien du traitement par INVIRASE après la perte de la suppression virale peut favoriser le risque d’apparition d’une résistance croisée aux autres inhibiteurs de la protéase (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE : Mode d’action, Résistance).

Populations particulières

Femmes enceintes : il n’existe aucune étude sur l’administration d’INVIRASE à des femmes enceintes. Les études sur la reproduction, réalisées avec le saquinavir chez le rat et le lapin, n’ont montré aucun effet embryotoxique ni tératogène à des valeurs de surface sous la courbe de concentrations (SSC) allant jusqu’à 38 % et 27 %, respectivement, celles obtenues chez l’humain à la dose clinique recommandée de INVIRASE (1 000 mg b.i.d.) potentialisé par le ritonavir (100 mg b.i.d.). Comme les études sur la reproduction animale ne permettent pas toujours de prévoir la réponse chez l’humain, INVIRASE ne devrait être administré pendant la grossesse que si les avantages possibles pour la mère l’emportent sur les risques éventuels pour le fœtus.

Registre d’exposition à un antirétroviral pendant la grossesse

Pour surveiller les répercussions fœto-maternelles de l’exposition des femmes à des antirétroviraux pendant leur grossesse, un registre appelé Antiretroviral Pregnancy Registry a été créé. Les médecins sont invités à y inscrire leurs patientes en composant le

1-800-258-4263.

Femmes qui allaitent : on ne sait pas si le saquinavir est excrété dans le lait maternel. Comme beaucoup de médicaments sont excrétés dans le lait maternel, il est conseillé de mettre les mères en garde contre l’allaitement pendant la prise d’INVIRASE. Les études animales indiquent que l’administration de saquinavir à des rates pendant la période de lactation, à des valeurs de SSC allant jusqu’à 38 % celles obtenues à la dose clinique recommandée de INVIRASE (1 000 mg b.i.d.) potentialisé par le ritonavir (100 mg b.i.d.), n’avait aucun effet sur la survie, la croissance ou le développement des ratons jusqu’au sevrage. Par ailleurs, il est impossible d’évaluer la possibilité que le saquinavir cause des réactions indésirables aux enfants allaités. Le corps médical déconseille l’allaitement aux femmes infectées par le VIH, à cause du risque de transmission postnatale.

Enfants (< 16 ans) : l’innocuité et l’efficacité du saquinavir chez les enfants infectés par le VIH n’ayant pas été établies, l’utilisation du traitement d’association par le saquinavir et le ritonavir n’est pas recommandée dans cette population.

Personnes âgées (> 65 ans) : il y avait trop peu de sujets âgés de 65 ans et plus dans les études cliniques pour déterminer si ces patients répondent différemment des sujets plus jeunes. En général, la prudence est recommandée lorsqu’on administre INVIRASE à des patients âgés, en raison de la plus grande fréquence de réduction de la fonction hépatique et rénale, de maladie concomitante et d’autre pharmacothérapie dans cette population.

Surveillance et épreuves de laboratoire

Des épreuves de biochimie et la détermination de la charge virale et du nombre de cellules CD₄ devraient être réalisées avant l’instauration du traitement, puis à des intervalles appropriés par la suite. Une hypertriglycéridémie sans jeûne a été observée chez des sujets lors des essais sur le saquinavir. Il faut surveiller périodiquement la triglycéridémie durant le traitement. Des augmentations des taux de cholestérol ont également été constatées, et ces taux doivent être surveillés. Pour des renseignements complets sur les modifications des épreuves de laboratoire associées à d’autres antirétroviraux, les médecins devraient consulter la monographie de ces médicaments.

Interactions médicamenteuses

Comme le saquinavir est susceptible d’interagir avec d’autres médicaments et de modifier la pharmacocinétique des substrats du CYP3A4 ou de la P-glycoprotéine (P-gp), son administration commande la prudence. Plusieurs médicaments ont une interaction connue ou comportent un risque d’interaction avec le saquinavir (voir CONTRE-INDICATIONS et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

RÉACTIONS INDÉSIRABLES

Réactions indésirables du médicament observées au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des réactions indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter ceux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les réactions indésirables d’un médicament qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détection des manifestations indésirables d’un médicament et pour l’approximation des taux.

Les manifestations indésirables les plus souvent signalées qui avaient au moins une relation possible avec le saquinavir en association avec une faible dose de ritonavir (c.-à-d. des réactions indésirables) étaient les nausées, la diarrhée, la fatigue, les vomissements, les flatulences et la douleur abdominale.

Réactions indésirables du traitement concomitant par le saquinavir et le ritonavir

Aucun vaste essai clinique contrôlé n’a été réalisé sur INVIRASE en association avec une faible dose de ritonavir. La base de données d’innocuité est donc fondée sur les essais qui ont examiné les capsules de gélatine molle de saquinavir en association avec une faible dose de ritonavir. Les données limitées à notre disposition sont tirées de deux études évaluant l’innocuité de gélules de saquinavir (1 000 mg b.i.d.) administrées en association avec une faible dose de ritonavir (100 mg b.i.d.) pendant un minimum de 48 semaines à 311 patients. Les réactions indésirables de ces études pivots sont résumées au tableau 2, qui indique aussi les anomalies nettes des paramètres de laboratoire ayant été observées avec les gélules en association avec le ritonavir (à 48 semaines).

Tableau 2 : Manifestations indésirables cliniques, dont la relation avec les capsules de gélatine molle de saquinavir est considérée comme au moins possible, d’intensité modérée, sévère ou menaçant la vie, survenues chez ≥ 1 % des sujets des études MaxCmin 1 et MaxCmin 2

La base de données d’études cliniques sur INVIRASE porte sur plus de 6 000 patients, dont plus de 100 ont été suivis pendant plus de 2 ans. Une expérience limitée a été acquise dans le cadre de trois études sur la pharmacocinétique du comprimé pelliculé INVIRASE à 500 mg, comparativement à la gélule INVIRASE à 200 mg chez des sujets sains (n = 140), après l’administration d’une seule dose. Dans deux de ces études, le saquinavir était potentialisé par le ritonavir; dans la troisième étude, le saquinavir était administré seul. Le comprimé et la gélule INVIRASE ont montré un profil de tolérance semblable. Les manifestations indésirables les plus fréquentes étaient des troubles gastro-intestinaux (telle la diarrhée). La bioéquivalence ayant été démontrée, les deux présentations d’INVIRASE ne devraient pas présenter des profils d’innocuité différents.

Réactions indésirables peu courantes observées au cours des essais cliniques

En outre, afin que la liste des réactions indésirables soit complète, vous trouverez ci-dessous les manifestations indésirables de toute intensité, et reliées au moins faiblement au saquinavir, qui ne sont pas mentionnées dans le tableau ci-dessus et qui ont été signalées lors des essais cliniques sur INVIRASE ou les capsules de gélatine molle de saquinavir administrés ou non avec le ritonavir, classées par système organique.

Troubles du sang et du système lymphatique : anémie hémolytique, neutropénie, thrombopénie, purpura, leucopénie, microhémorragies, pancytopénie, splénomégalie, lymphadénopathie.

Troubles cardiaques : hypertension, cyanose, souffle cardiaque, valvulopathie, hypotension, syncope.

Troubles gastro-intestinaux : ascites, obstruction intestinale, constipation, éructation, stomatite, changement de couleur des selles, glossite, selles fréquentes, gastralgie, gastrite, inflammation gastro-intestinale, pancréatite, pancréatite entraînant un décès, troubles dentaires, chéilite, colique abdominale, dysphagie, œsophagite, selles sanguinolentes, gingivite, rectorragie, hémorroïde, diarrhée infectieuse, méléna, douleur pelvienne, défécation douloureuse, trouble parotidien, trouble des glandes salivaires, dérangements d’estomac, douleur dentaire, distension abdominale.

Troubles généraux et affections au point d’administration : ulcération des muqueuses, fièvre, cachexie, réaction allergique, douleurs thoraciques, frissonnement, œdème, intoxication, parasites externes, douleur rétrosternale, fièvre médicamenteuse et douleurs abdominales.

Troubles hépatobiliaires : ictère, hypertension portale, exacerbation d’une atteinte hépatique chronique avec élévation de grade 4 des épreuves de la fonction hépatique, hépatomégalie, hépatosplénomégalie, hyperbilirubinémie, anomalies des enzymes hépatiques.

Infections et infestations : infection staphylococcique, abcès, angine, amygdalite, candidose, cellulite, herpès, zona, infection bactérienne, mycose, grippe, moniliase.

Épreuves de laboratoire : augmentation de la glycémie, diminution de la glycémie, hausse de la phosphatase alcaline, hausse de la créatine phosphokinase, hausse de la gamma-glutamyl-transférase, hausse de l’amylase, hausse de la lacticodéshydrogénase, hausse de la thyrotrophine, hyperglycémie, hypercalcémie, hyperkaliémie, hypernatrémie, hyperphosphatémie, hypocalcémie, hypokaliémie, hyponatrémie, hypophosphatémie, hyperbilirubinémie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition : baisse de l’appétit, gain pondéral, déshydratation, hausse de l’appétit.

Troubles de l’appareil locomoteur et des tissus conjonctifs : faiblesse musculaire, polyarthrite, raideur, arthralgie, arthrite, dorsalgie, crampes dans les jambes, crampes musculaires, troubles musculosquelettiques, modifications tissulaires, traumatisme, myalgie et douleurs musculosquelettiques.

Néoplasmes bénins, malins et non spécifiés (y compris les kystes et les polypes) : papillome cutané, leucémie myéloïde aiguë, tumeur.

Troubles du système nerveux : hypoesthésie, coordination anormale, hémorragie intracrânienne, ataxie, confusion, sécheresse buccale, convulsions, dysesthésie, tremblement, dysarthrie, troubles du rythme cardiaque, hyperesthésie, hyperréflexie, hyporéflexie, sensation de tête légère, myélopolyradiculonévrite, engourdissement facial, douleur faciale, parésie, poliomyélite, sensation de picotements, leucoencéphalopathie multifocale progressive, spasmes, inconscience et engourdissement des extrémités.

Troubles psychiatriques : état de confusion, tentative de suicide, insomnie, euphorie, anxiété, altération des capacités intellectuelles, irritabilité, agitation, hallucinations, somnolence, dépression, amnésie, crise d’anxiété, rêves à répétition, léthargie, troubles de la libido, effet de surdosage, troubles psychiques, psychose; troubles de la parole.

Troubles rénaux et urinaires : troubles de la miction, lithiase rénale, hématurie, infection urinaire.

Troubles de l’appareil reproducteur : impuissance, hypertrophie de la prostate, écoulement vaginal.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : pharyngite, dyspnée, laryngite, rhinite, bronchite, toux, épistaxis, hémoptysie, pneumonie, pneumopathie, troubles respiratoires, sinusite, infection des voies respiratoires supérieures.

Troubles de la peau et des annexes cutanées : syndrome de Stevens-Johnson, dermatose bulleuse, éruption médicamenteuse, réaction cutanée grave associée à une augmentation des résultats des tests de la fonction hépatique, augmentation de la transpiration, bouffées de chaleur, changements de la pigmentation, acné, dermatite, folliculite, alopécie, polyarthrite, chalazion, dermatite séborrhéique, eczéma, érythème, furonculose, changements de la pilosité, onychopathie, sueurs nocturnes, photosensibilité, éruption maculopapuleuse, troubles cutanés, nodule cutané, ulcération cutanée, urticaire, verrue.

Organes des sens : troubles visuels, dysgueusie, xérophtalmie, blépharite, otalgie, pression dans l’oreille, irritation oculaire, baisse de l’acuité auditive, otite, acouphène.

Troubles vasculaires : vasoconstriction et distension veineuse.

Réactions indésirables observées après la commercialisation du médicament

Vous trouverez ci-dessous une liste des manifestations indésirables, graves ou non, qui ont fait l’objet d’un rapport de pharmacovigilance spontané (cas dans lesquels le saquinavir était pris comme unique inhibiteur de la protéase ou en association avec le ritonavir) et pour lesquelles une réaction causale avec le saquinavir ne peut pas être exclue. Ces données étant tirées du système de signalisation spontanée, la fréquence des réactions indésirables est inconnue :

• Troubles du système immunitaire : réactions allergiques et hypersensibilité

• Troubles du métabolisme et de la nutrition :

  • Diabète sucré ou hyperglycémie parfois associés à une acidocétose (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS : Système endocrinien et métabolisme, Diabète sucré et hyperglycémie).
  • Lipodystrophie : le traitement antirétroviral d’association a été lié à une redistribution des tissus adipeux (lipodystrophie) chez les patients infectés par le VIH, notamment une perte de la graisse sous-cutanée périphérique et faciale, une augmentation de la graisse intra-abdominale et viscérale, une hypertrophie des seins et une accumulation de graisse dans la zone dorsocervicale (bosse de bison) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS : Organisme entier, Redistribution des tissus adipeux).
  • Le traitement antirétroviral d’association a été associé à des anomalies métaboliques telles que hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, insulinorésistance, hyperglycémie et hyperlactatémie (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
• Troubles nerveux : Somnolence, convulsions.

• Troubles vasculaires :

  • Thrombophlébite
  • Des cas d’hémorragies accrues, notamment des hématomes cutanés spontanés et des hémarthroses, ont été signalés chez les hémophiles de type A et B traités par des inhibiteurs de la protéase (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS : Hématologie, Hémophiles).
• Troubles hépatobiliaires : augmentation isolée des transaminases et hépatite.

Les autres manifestations indésirables observées depuis la commercialisation sont semblables à celles qui ont été signalées dans les essais cliniques sur INVIRASE et les capsules de gélatine molle de saquinavir, administrés seuls ou en association avec le ritonavir.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

Plusieurs études sur les interactions médicamenteuses ont porté sur INVIRASE et les capsules de gélatine molle de saquinavir. Les observations des études sur les capsules de gélatine molle de saquinavir ne reflètent pas nécessairement les interactions médicamenteuses d’INVIRASE. Étant donné qu’INVIRASE doit être administré avec le ritonavir, les prescripteurs doivent consulter les renseignements thérapeutiques du ritonavir au sujet des interactions médicamenteuses qui lui sont associées.

Le saquinavir est métabolisé par le cytochrome P450, l’isoenzyme CYP3A4 étant responsable de 90 % du métabolisme hépatique. En outre, le saquinavir est un substrat de la P-glycoprotéine (P-gp). Donc, les médicaments qui influent sur le CYP3A4 ou la P-gp peuvent modifier la pharmacocinétique du saquinavir. Le saquinavir peut aussi, de la même manière, modifier la pharmacocinétique d’autres médicaments qui sont des substrats du CYP3A4 ou de la P-gp.

Médicaments métabolisés principalement par le CYP3A4 : la concentration plasmatique des composés qui sont des substrats du CYP3A4 (p. ex. alprazolam, amiodarone, inhibiteurs des canaux calciques, clindamycine, carbamazépine, cyclosporine, dapsone, warfarine) est susceptible d’augmenter lorsqu’on les administre avec INVIRASE; il faut donc user de prudence et surveiller les signes de toxicité associés à ces médicaments.

Étant donné qu’INVIRASE est administré avec le ritonavir, la monographie du ritonavir doit être consultée à propos des autres médicaments à ne pas administrer en concomitance.

Médicaments exerçant un effet additif sur l’allongement des intervalles QT et PR

Compte tenu des allongements reliés à la dose des intervalles QT et PR chez des volontaires sains prenant INVIRASE potentialisé par le ritonavir (voir CONTRE-INDICATIONS, MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS : Appareil cardiovasculaire, Anomalies de la conduction et de la repolarisation cardiaques [allongement de l’intervalle QT], et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE : Populations particulières et états pathologiques, Effets sur les résultats de l’électrocardiogramme), des effets additifs sur l’allongement des intervalles QT et PR risquent de se produire à l’emploi des classes de médicaments suivantes : antiarythmiques de classe IA (p. ex. quinidine, procaïnamide) ou III (p. ex. amiodarone, sotalol), neuroleptiques, antidépresseurs tricycliques, inhibiteurs de la PDE-5, certain anti-infectieux, certains antihistaminiques et autres (voir les médicaments en question ci-dessous). Ces effets pourraient entraîner un risque accru d’arythmie ventriculaire, notamment de torsade de pointes. C’est pourquoi l’administration concomitante de ces agents avec INVIRASE potentialisé par le ritonavir est à éviter si d’autres traitements sont disponibles. Les produits médicaux qui s’avèrent entraîner des interactions pharmacocinétiques avec INVIRASE potentialisé par le ritonavir et des effets additifs sur l’allongement des intervalles QT et PR sont strictement contre-indiqués. L’association d’INVIRASE potentialisé par le ritonavir avec des médicaments connus pour allonger les intervalles QT et PR n’est pas recommandée et doit être administrée avec précaution si un tel usage concomitant est jugé nécessaire.

Inhibiteurs du CYP3A4 Une hausse des concentrations plasmatiques de saquinavir risque de se produire s’il est administré avec des composés qui inhibent l’isoenzyme CYP3A4. Lors d’une étude clinique, le kétoconazole (un puissant inhibiteur du CYP3A4) administré avec INVIRASE potentialisé par le ritonavir n’a pas augmenté l’exposition pharmacocinétique au saquinavir, ce qui semble indiquer que l’ajout d’un deuxième inhibiteur du CYP3A4 à une pharmacothérapie n’augmenterait pas davantage les taux plasmatiques de saquinavir. Cependant, une surveillance clinique des patients recevant INVIRASE en concomitance avec des inhibiteurs du CYP3A4 est recommandée.

Le ritonavir est susceptible de modifier la pharmacocinétique d’autres médicaments parce qu’il est un puissant inhibiteur du CYP3A4 et de la P-gp ainsi qu’un inducteur de plusieurs isoenzymes du cytochrome P450.

Substrats de la P-gp : l’emploi d’INVIRASE avec des médicaments qui sont des substrats de la P-gp peut faire augmenter les concentrations plasmatiques de ces médicaments. La recherche de signes de toxicité est donc recommandée. La cyclosporine, le paclitaxel et la vinblastine sont des substrats de la P-gp.

Inducteurs du CYP3A4 : l’utilisation concomitante du saquinavir avec des médicaments qui sont de puissants inducteurs du CYP3A4 (p. ex. phénobarbital, phénytoïne, dexaméthasone, carbamazépine) peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques du saquinavir.

Rifampine et INVIRASE potentialisé par le ritonavir : dans le cadre d’une étude examinant l’interaction entre la rifampine à raison de 600 mg/jour et INVIRASE potentialisé par le ritonavir à raison de 1 000 mg d’INVIRASE avec 100 mg de ritonavir deux fois par jour chez 28 volontaires sains, 11 volontaires sains sur 17 (65 %) qui ont été exposés en même temps à la rifampine et à l’association INVIRASE-ritonavir ont présenté une toxicité hépatocellulaire sévère se manifestant par une élévation des transaminases hépatiques. Dans certains cas, le taux des transaminases a dépassé 20 fois la limite supérieure de la normale et cette élévation s’accompagnait de symptômes gastro-intestinaux comme des douleurs abdominales, une gastrite, des nausées et des vomissements. Après l’arrêt des trois médicaments, les symptômes cliniques ont régressé et les transaminases hépatiques se sont normalisées (voir CONTRE-INDICATIONS).

Médicaments qui réduisent le transit gastro-intestinal

On ignore si les médicaments qui réduisent le transit gastro-intestinal pourraient entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de saquinavir.

Interactions médicament-médicament

Des renseignements sur la cinétique de certaines associations de médicaments figurent sous PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE (voir tableaux 11 et 12).

Les médicaments qui sont contre-indiqués en association avec le saquinavir sont énumérés au tableau 1 (voir CONTRE-INDICATIONS). Ceux qui ont des interactions établies ou d’autres interactions potentiellement importantes avec le saquinavir sont mentionnés au tableau 3. Ces recommandations sont fondées sur les études d’interactions médicamenteuses ou sur les interactions escomptées vu l’ampleur de l’interaction prévue et le risque de manifestations graves ou d’une perte d’efficacité.

Tableau 3 : Interactions médicamenteuses établies et autres interactions potentiellement importantes : un changement de dose ou de protocole peut être recommandé d’après les études d’interactions médicamenteuses ou les interactions escomptées (l’information de ce tableau s’applique à INVIRASE-ritonavir, sauf indication contraire)

^a Voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE : Interactions médicament-médicament, tableaux 11 et 12 pour connaître l’ampleur des interactions.

Interactions médicament-aliment

L’absorption et la biodisponibilité absolue d’INVIRASE s’améliorent si le médicament est pris après un repas. L’effet de la prise d’aliments s’est révélé jusqu’à 2 heures après. INVIRASE doit donc être administré dans les 2 heures après un repas (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE : Pharmacocinétique, Absorption).

La coadministration de 600 mg de saquinavir en capsules de gélatine molle et de jus de pamplemousse à « concentration quadruple » une seule fois à des volontaires sains a fait augmenter de 54 % l’exposition au saquinavir (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE, tableau 12).

Aucune donnée sur l’effet des aliments n’est disponible en ce qui concerne INVIRASE associé au ritonavir (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE : Pharmacocinétique, Absorption).

Interactions médicament-plante médicinale

Ail en gélules : nous ne disposons d’aucune donnée sur la coadministration d’INVIRASE-ritonavir avec des gélules d’ail.

Millepertuis (Hypericum perforatum) : la prise d’INVIRASE avec du millepertuis ou un produit qui contient du millepertuis est déconseillée à cause du risque de réduction du taux plasmatique de saquinavir susceptible de causer une perte de réponse virologique et une résistance au saquinavir ou à la classe des antiprotéases.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

INVIRASE (mésylate de saquinavir) doit toujours être utilisé en association avec le ritonavir (INVIRASE potentialisé par le ritonavir) parce que ce dernier inhibe considérablement le métabolisme du saquinavir, ce qui permet d’augmenter les taux plasmatiques de saquinavir. Prière de se reporter également aux renseignements thérapeutiques complets sur le ritonavir pour connaître les mesures de précaution supplémentaires. L’administration d’INVIRASE en association avec tout autre potentialisateur pharmacologique (p. ex. le cobicistat) est déconseillée, car les recommandations posologiques n’ont pas été établies.

Le ritonavir doit être pris en même temps qu’INVIRASE, dans les 2 heures suivant un repas.

Posologie recommandée et ajustement posologique

Dans le cas des adultes et des adolescents de plus de 16 ans qui sont incapables de prendre les comprimés pelliculés INVIRASE à 500 mg, INVIRASE doit être administré sous forme de gélules à 200 mg.

Adultes et adolescents de plus de 16 ans : INVIRASE ne doit être pris qu’en association avec le ritonavir. La posologie standard recommandée d’INVIRASE est de 1 000 mg (5 gélules à 200 mg ou 2 comprimés à 500 mg) 2 fois par jour en association avec 100 mg de ritonavir 2 fois par jour et d’autres antirétroviraux.

Patients n’ayant jamais été traités : chez les patients n’ayant jamais été traités qui commencent à prendre l’association INVIRASE-ritonavir, la posologie initiale recommandée d’INVIRASE est de 500 mg deux fois par jour en association avec 100 mg de ritonavir deux fois par jour pour les 7 premiers jours de traitement. Après 7 jours, la posologie recommandée d’INVIRASE est de 1 000 mg deux fois par jour en association avec 100 mg de ritonavir deux fois par jour.

Passage d’un autre traitement à l’association INVIRASE-ritonavir : la posologie standard s’applique dans les cas des patients qui ont été récemment exposés (sans période d’épuration) à un schéma posologique à base de ritonavir ou d’un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI), sauf la rilpivirine. Voir aussi CONTRE-INDICATIONS, MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE : Pharmacocinétique et Populations particulières et états pathologiques, Effets sur les résultats de l’électrocardiogramme.

Traitement concomitant : INVIRASE et lopinavir-ritonavir : lors d’un traitement concomitant par le lopinavir-ritonavir (400 / 100 mg, b.i.d), la dose appropriée d’INVIRASE est de 1 000 mg 2 fois par jour. L’ajout de ritonavir n’est pas nécessaire si le schéma antirétroviral comprend déjà du ritonavir.

Ajustements posologiques des traitements incluant INVIRASE : en cas de toxicité grave peut-être associée au saquinavir, il y a lieu d’interrompre l’administration du médicament. Il n’est pas recommandé d’administrer INVIRASE à des doses inférieures à 1 000 mg avec 100 mg de ritonavir b.i.d., car des doses plus faibles n’ont pas présenté une activité antivirale. Pour les patients sous traitement par INVIRASE-ritonavir, des ajustements posologiques peuvent être nécessaires. Ces ajustements devraient être fondés sur le profil de toxicité de l’agent coadministré et l’interaction pharmacocinétique entre le saquinavir et ce médicament (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES et PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE). Les médecins devraient consulter la monographie du médicament coadministré pour des recommandations détaillées sur l’ajustement posologique et de l’information sur les réactions indésirables.

Dose oubliée

La dose oubliée doit être prise dès qu’on se rend compte de l’oubli, puis on reprend l’horaire habituel des prises. Il ne faut pas prendre deux doses en même temps.

Administration

Le ritonavir doit être pris en même temps qu’INVIRASE, dans les 2 heures suivant un repas. Les gélules et les comprimés INVIRASE doivent être avalés sans être mastiqués, avec de l’eau ou une autre boisson sans alcool. Une consommation excessive d’alcool doit être évitée durant le traitement par INVIRASE

SURDOSAGE

Pour la prise en charge de tout cas de surdosage soupçonné, veuillez communiquer avec le centre antipoison de votre région.

L’expérience sur le surdosage par le saquinavir est limitée.

Bien qu’aucune complication majeure n’ait résulté d’un surdosage aigu ou chronique par le saquinavir utilisé seul, on a observé les signes et symptômes de surdosage suivants lorsqu’il était administré avec d’autres inhibiteurs de la protéase : faiblesse générale, fatigue, diarrhée, nausées, vomissements, alopécie, sécheresse de la bouche, hyponatrémie, perte de poids et hypotension orthostatique.

Il n’y a pas d’antidote spécifique en cas de surdosage par le saquinavir. Les mesures habituelles de soutien doivent être instaurées : surveillance des signes vitaux, ECG et observation de l’état clinique du patient. Si cela est justifié, instaurer un traitement au charbon activé. Comme le saquinavir se lie fortement aux protéines, il est peu probable que la dialyse soit bénéfique et permette une extraction suffisante de la substance active.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Le saquinavir est un inhibiteur sélectif et réversible de la protéase du VIH, une enzyme virale essentielle au clivage des polyprotéines virales gag et gag-pol et, en fin de compte, à la libération du virus infectieux mûr.

Activité antivirale in vitro : Le saquinavir exerce une activité antivirale contre une série de souches de laboratoire et d’isolats cliniques du VIH-1, affichant généralement des valeurs de CE50 et de EC90 situées entre 1-10 nM et 5-50 nM, respectivement. En présence de sérum humain à 50 % ou d’alpha-1 glycoprotéine (1 mg/mL), l’activité antivirale du saquinavir est en moyenne de 25 fois et de 14 fois inférieure, respectivement. L’activité antivirale du saquinavir ne semble pas différer pour les variantes du B et non-B, les valeurs de CE50 se situant entre 0,3 et 2,4 nM avec des isolats cliniques du VIH-2.

Résistance

Résistance in vitro

Sélection in vitro de la résistance à partir du VIH-1 de type sauvage : Les mutations le plus souvent signalées, soit G48V et L90M, se sont produites pendant le repiquage du VIH-1 de type sauvage in vitro en la présence de concentrations croissantes de saquinavir. Le virus recombinant renfermant les mutations G48V et L90M présentait une sensibilité au saquinavir de 7,9 fois et de 3,3 fois inférieure, respectivement. Les autres mutations de la protéase, notamment M36I, I54V, K57R et L63V, se sont présentées moins souvent en présence du saquinavir.

Résistance in vivo

Patients n’ayant jamais reçu de traitement antirétroviral : quatre études ont porté sur le traitement par saquinavir potentialisé par le ritonavir chez des patients n’ayant jamais reçu d’antirétroviraux ([saquinavir-ritonavir 1 600 mg/100 mg par jour (n = 349); 1 000 mg/100 mg b.i.d. (n = 92]). Des analyses de la résistance initiale ont été effectuées chez 26 patients présentant un rebond virologique. Les données relatives à deux patients ont été exclues soit en raison de la présence de mutations IP au départ ou de l’apparition subséquente d’une mutation distinctive de la protéase (D30N) associée à un autre IP. Des mutations de la protéase se sont produites dans le virus chez deux patients (2/24), soit M36I et M46i/m, respectivement. Ces mutations ne sont pas généralement associées à la résistance au saquinavir. À la suite de l’échec virologique, aucune mutation de la protéase propre au saquinavir ne s’est produite.

Patients ayant déjà reçu des IP : On a évalué le génotype au départ et pendant le traitement chez 22 patients ayant déjà reçu des IP et ayant subi un échec virologique après un traitement par saquinavir potentialisé par le ritonavir (études de MaxCmin1 et MaxCmin2; 1 000/100 mg b.i.d., n = 171). Des mutations supplémentaires de la protéase se sont produites dans le virus chez huit patients (8/22; 36 %) après l’échec virologique. La fréquence relative de ces mutations était la suivante : I84V (n = 4; 18 %); F53L, A71V ou G73S (n = 2; 9 %); L10V, M46I, I54V, V82A ou L90M (n = 1; 4,5 %).

Pharmacocinétique

Les propriétés pharmacocinétiques du saquinavir ont été évaluées chez des volontaires en bonne santé et des patients infectés par le VIH, après une dose unique et des doses multiples de 25, 75, 200 et 600 mg t.i.d. par voie orale, et chez des volontaires en bonne santé après perfusion intraveineuse de doses de 12 mg administrées en 1 heure, et de 6, 36 et 72 mg administrées en 3 heures.

Absorption : la biodisponibilité absolue et l’absorption sont améliorées lorsque le médicament est pris après un repas. De la même façon, la présence d’aliments accroît le temps nécessaire pour obtenir la concentration maximale.

Lors d’une étude croisée chez 22 patients infectés par le VIH traités par l’association INVIRASE-ritonavir à 1 000 mg/100 mg b.i.d. et recevant trois doses consécutives à jeun ou après un repas riche en matières grasses et en calories (46 g de lipides, 1 091 kcal), la SSC_0-12 du saquinavir était de 10 320 ng·h/mL et de 34 926 ng·h/mL, respectivement. Tous les patients sauf un ont obtenu une C_min supérieure au seuil thérapeutique à jeun. Quoi qu’il en soit, l’association INVIRASE-ritonavir doit être administrée dans les 2 heures suivant un repas.

Par ailleurs, l’exposition au saquinavir a doublé (la SSC_0-12 passant de 183,2 ng·h/mL à 374,4 ng·h/mL) lorsque INVIRASE était administré avec du jus de pamplemousse à « double concentration », tandis qu’elle augmentait de 30 % (la SSC_0-12 passant de 183,2 ng·h/mL à 238,1 ng·h/mL) lorsque le jus de pamplemousse était à concentration normale, lors d’une étude sur une dose unique.

Chez des patients infectés par le VIH qui ont reçu le saquinavir à raison de 600 mg t.i.d. avec des directives leur demandant de prendre leurs doses après un repas ou une collation substantielle, la SSC et la C_max étaient à peu près le double des valeurs observées chez des volontaires en santé recevant le même traitement (SSC = 757,2 VS 359,0 ng·h/mL; C_max = 253,3 vs 90,39 ng/mL).

Après l’administration orale d’une dose de 600 mg (3 x 200 mg) à 8 volontaires en santé, après un petit déjeuner copieux (48 g de protéines, 60 g de glucides, 57 g de lipides; 1 006 kcal), la biodisponibilité absolue moyenne est de 4 % (extrêmes : 1 % à 9 %). Il semble que cette faible biodisponibilité s’explique par une absorption incomplète (environ 30 %) et un métabolisme de premier passage important. Le pH gastrique ne s’est révélé jouer aucun rôle important dans l’augmentation de la biodisponibilité associée aux aliments.

Nous ne disposons d’aucune donnée sur l’effet des aliments relativement à l’association INVIRASE-ritonavir. L’exposition au saquinavir était similaire quand les capsules de gélatine molle de saquinavir plus le ritonavir (1 000 mg-100 mg b.i.d.) ont été administrés après un petit déjeuner dont la teneur en matières grasses était élevée (45 g) ou moyenne (20 g).

Tableau 4 : Paramètres pharmacocinétiques du saquinavir à l’état d’équilibre, après l’administration de différents schémas posologiques à des patients infectés par le VIH

Moyenne arithmétique ± écart type

τ est l’intervalle d’administration (c’est-à-dire 8 h si t.i.d. et 12 h si b.i.d.).

Chez des patients infectés par le VIH-1 qui recevaient comme premier traitement INVIRASE à raison de 500 mg deux fois par jour en association avec 100 mg de ritonavir deux fois par jour les 7 premiers jours, puis prenaient INVIRASE à 1 000 mg deux fois par jour en association avec 100 mg de ritonavir deux fois par jour les 7 jours suivants, l’exposition générale à INVIRASE se rapprochait ou dépassait habituellement les valeurs consignées auparavant aux jours d’étude, valeurs obtenues à l’état d’équilibre lors de l’administration du schéma posologique standard d’INVIRASE à 1 000 mg et du ritonavir à 100 mg deux fois par jour (voir tableaux 4 et 5).

Après la première semaine du schéma INVIRASE-ritonavir modifié, l’exposition au saquinavir était maximale au jour 3, puis a chuté à son plus bas le jour 7 sous les effets inducteurs du ritonavir, tandis qu’au jour 14, les paramètres pharmacocinétiques du saquinavir (après l’administration de doses complètes de l’association INVIRASE-ritonavir la deuxième semaine) se sont rapprochés des valeurs moyennes observées antérieurement pour le saquinavir à l’état d’équilibre chez des patients infectés par le HIV-1 (tableau 5). La C_max moyenne d’INVIRASE lors des jours d’étude sous le schéma INVIRASE-ritonavir modifié était de 53 à 83 % inférieure chez les patients infectés par le HIV-1 par comparaison avec la C_max obtenue chez des volontaires sains au jour 3 de l’étude TQT.

Tableau 5 : Moyenne des paramètres pharmacocinétiques (% CV) après l’administration à des patients infectés par le HIV-1 du schéma INVIRASE-ritonavir modifié comme tout premier traitement

Distribution : le volume de distribution moyen à l’état d’équilibre après l’administration intraveineuse d’une dose de 12 mg de saquinavir est de 700 L (CV de 39 %), ce qui indique une répartition importante dans les tissus. Le saquinavir présente un degré élevé de liaison protéique (environ 98 %), qui ne dépend pas de la concentration sur l’intervalle de 15-700 ng/mL.

Chez deux patients traités par le saquinavir (600 mg t.i.d.), les concentrations dans le liquide céphalorachidien étaient négligeables par rapport aux concentrations dans les échantillons plasmatiques.

Métabolisme : plus de 96 % d’une dose intraveineuse radiomarquée se retrouve dans les selles dans les 48 heures, ce qui indique une clairance hépatique élevée. Le métabolisme hépatique est catalysé par le cytochrome P450, dont > 90 % dépendent d’une seule isoenzyme (CYP3A4). Le profil métabolique du saquinavir a été étudié dans la bile, le plasma et les microsomes chez le rat, et dans les microsomes d’autres espèces, y compris chez l’homme. Le saquinavir est rapidement métabolisé en une gamme de composés mono- et bi-hydroxylés inactifs. Après administration intraveineuse, 66 % du saquinavir circulant était sous forme de médicament inchangé et le reste, sous forme de métabolites, ce qui suggère que le saquinavir subit un important effet de premier passage.

Élimination : l’excrétion rénale est une voie très mineure d’élimination du saquinavir (< 4 %). La clairance totale est rapide, soit 80 L/h, ce qui se rapproche du débit plasmatique hépatique. La clairance totale était constante après des doses intraveineuses de 6, 36 et 72 mg perfusées en 3 heures. Le temps moyen de séjour du médicament a été établi à 7 heures.

Dans une étude de bilan massique sur du saquinavir marqué au ¹⁴C (n = 8), 88 % de la radioactivité de la dose orale s’est retrouvée dans les fèces et 1 % dans l’urine, dans les 4 jours suivant l’administration. Chez 4 autres sujets recevant 10,5 mg de ¹⁴C-saquinavir par voie intraveineuse, 81 % de la radioactivité de la dose s’est retrouvée dans les fèces et 3 % dans l’urine, dans les 4 jours suivant l’administration intraveineuse. Dans des études de bilan massique, 13 % du saquinavir circulant dans le plasma se présentait sous forme de médicament inchangé et le reste, sous forme de métabolites, après administration orale.

Populations particulières et états pathologiques

Enfants : la pharmacocinétique du saquinavir (dans le cadre d’un traitement par INVIRASE) n’a pas été suffisamment évaluée chez les enfants (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS : Populations particulières, Enfants).

Personnes âgées : la pharmacocinétique du saquinavir (dans le cadre d’un traitement par INVIRASE) n’a pas été suffisamment évaluée chez les patients de plus de 65 ans.

Sexe : une différence liée au sexe a été observée dans l’étude de bioéquivalence comparant les comprimés pelliculés INVIRASE à 500 mg et les gélules INVIRASE à 200 mg en association avec le ritonavir, les femmes présentant une exposition plus élevée au saquinavir que les hommes (augmentation de la SSC moyenne de 56 % et de la C_max moyenne de 26 %) (voir ESSAIS CLINIQUES : Études comparatives de biodisponibilité). Rien n’indiquait que l’âge et le poids corporel puissent expliquer cette différence dans cette étude. Une différence d’innocuité ou d’efficacité cliniquement importante entre les hommes et les femmes n’a pas été signalée avec le schéma posologique suivant : INVIRASE 1 000 mg / ritonavir 100 mg b.i.d.

Race : l’influence de la race sur la pharmacocinétique d’INVIRASE n’a pas été déterminée.

Insuffisance hépatique : dans les cas d’insuffisance légère, aucun ajustement posologique initial n’est nécessaire à la dose recommandée. Les données sont limitées en ce qui concerne la posologie chez des sujets infectés par le VIH et présentant une insuffisance hépatique modérée. Il faut donc faire preuve de prudence lorsqu’on administre du saquinavir potentialisé par le ritonavir à cette population de patients. En raison de la variabilité accrue de l’exposition chez cette population de patients, on recommande de procéder à une surveillance étroite de l’innocuité et de la réponse virologique.

L’effet d’une insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique à l’état d’équilibre de l’association saquinavir/ritonavir (1000 mg/100 mg b.i.d. pendant 14 jours) a été étudié chez 7 patients infectés par le VIH présentant une insuffisance hépatique modérée (score de Child Pugh de grade B 7 à 9). L’étude comptait un groupe témoin composé de 7 patients infectés par le VIH, dont la fonction hépatique était normale et qui étaient appariés aux insuffisants hépatiques pour ce qui est de l’âge, du sexe, du poids et du tabagisme. Les valeurs moyennes (coefficient de variation en % entre parenthèses) de la SSC_0-12 et de la C_max pour le saquinavir étaient de 24,3 µg·h/mL (102 %) et de 3,6 µg/mL (83 %), respectivement, chez les patients séropositifs atteints d’insuffisance hépatique modérée. Les valeurs correspondantes dans le groupe témoin étaient de 28,5 µg·h/mL (71 %) et de 4,3 µg/mL (68 %). Le rapport des moyennes géométriques (rapport des paramètres de pharmacocinétique chez les insuffisants hépatiques et chez les patients avec fonction hépatique normale) (IC à 90 %) était de 0,7 (0,3 à 1,6) pour la SSC_0-12 et la C_max, ce qui semble indiquer une réduction d’environ 30 % de l’exposition pharmacocinétique des patients présentant une insuffisance hépatique modérée.

Des cas d’aggravation de l’insuffisance hépatique et d’hypertension portale ont été signalés après l’amorce du traitement par le saquinavir chez des patients atteints d’hépatite B ou C, de cirrhose, d’alcoolisme chronique ou de toute autre anomalie hépatique sous-jacente. Les symptômes associés sont un ictère, une ascite, un œdème et, dans certains cas, des varices œsophagiennes. Plusieurs de ces patients sont décédés. Une relation de cause à effet entre l’emploi du saquinavir et la survenue d’une hypertension portale n’a pas été établie. On recommande de surveiller plus étroitement l’apparition éventuelle de signes et de symptômes d’hépatotoxicité (voir CONTRE-INDICATIONS).

Insuffisance rénale : la clairance rénale ne représente qu’une voie d’élimination mineure du saquinavir, sa principale voie de métabolisation et d’excrétion étant le foie. Aucun ajustement posologique initial n’est donc nécessaire en présence d’insuffisance rénale. Néanmoins, comme aucun patient atteint d’insuffisance rénale sévère n’a participé aux études, la prudence est de mise quand on prescrit le saquinavir à de tels patients.

Effets sur les résultats de l’électrocardiogramme : l’effet d’une dose de 1 000/100 mg b.i.d. (dose thérapeutique) et de 1 500/100 mg b.i.d. (dose suprathérapeutique) de l’association INVIRASE-ritonavir sur l’intervalle QT a été évalué pendant 20 heures au jour 3 de traitement lors d’une étude contrôlée par placebo et par traitement actif (moxifloxacine à 400 mg) à 4 permutations, menée à double insu chez des volontaires sains (hommes et femmes) âgés de 18 à 55 ans (n = 59) (voir le tableau 6 ci-dessous). Le jour 3 a été choisi comme point d’évaluation, car l’exposition pharmacocinétique avait été maximale ce jour-là lors d’une étude antérieure de pharmacocinétique de 14 jours portant sur l’administration de doses multiples.

Tableau 6 Moyenne maximale de la ddQTcS^† (ms) au jour 3 pour la dose thérapeutique d’INVIRASE-ritonavir, la dose suprathérapeutique d’INVIRASE-ritonavir et la moxifloxacine (traitement actif de référence) chez des volontaires sains (voir les pages 24 à 26 et 74 à 76 de la section 1.2.8 de la référence 1)

^†Différence dérivée par rapport à l’intervalle QTcS corrigé mesuré avant l’administration de la dose au départ entre les groupes recevant un traitement actif et le groupe placebo

^400 mg administrés au jour 3 seulement

Remarque : L’intervalle QTcS dans cette étude correspondait au rapport QT/RR^0,319 chez les hommes et au rapport QT/RR^0,337 chez les femmes, qui se rapprochent de la correction de Fridericia (QTcF = QT/RR^0,333).

Dans cette étude, on a aussi observé, au jour 3, un allongement de l’intervalle PR de plus de 200 ms chez 40 % et 47 % des sujets recevant l’association INVIRASE-ritonavir à 1 000/100 mg b.i.d. et à 1 500/100 mg b.i.d., respectivement, comparativement à 3 % des sujets du groupe recevant la moxifloxacine (traitement actif de référence) et à 5 % des sujets recevant le placebo. L’allongement maximal moyen de l’intervalle PR au départ avant le traitement était de 25 ms et 34 ms respectivement dans les deux groupes recevant INVIRASE potentialisé par le ritonavir (1 000/100 mg b.i.d. et 1 500/100 mg b.i.d.) et est demeuré relativement semblable dans les groupes recevant le placebo et la moxifloxacine (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS : Appareil cardiovasculaire, Anomalies de la conduction et de la repolarisation cardiaques [allongement de l’intervalle QT]).

Des valeurs maximales moyennes de l’allongement de l’intervalle QT (QTcS, correction de l’intervalle QTc particulier à l’étude) de 18,9 ms, 30,2 ms et 12,2 ms ont été observées dans les groupes recevant les doses de 1 000/100 mg et 1 500/100 mg et le groupe sous moxifloxacine (traitement actif de référence), respectivement. La majorité des sujets (89 % et 80 % des groupes recevant les doses thérapeutique et suprathérapeutique, respectivement) ont présenté un intervalle QTcS inférieur à 450 ms, et aucun n’a eu un intervalle QTc supérieur à 500 ms (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS : Appareil cardiovasculaire, Anomalies de la conduction et de la repolarisation cardiaques [allongement de l’intervalle QT]). Chez plusieurs sujets, l’association entre la syncope ou la présyncope et un allongement de l’intervalle PR n’a pas pu être exclue. L’importance clinique des résultats de l’étude chez des volontaires sains par rapport à l’administration de l’association INVIRASE-ritonavir à des patients infectés par le VIH est incertaine, mais les doses dépassant 1 000/100 mg b.i.d. sont à éviter.

L’effet sur l’intervalle QTc, la pharmacocinétique et la charge virale de l’amorce d’un traitement par le schéma posologique de l’association d’INVIRASE-ritonavir à 500/100 mg deux fois par jour avec deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) pendant les 7 premiers jours, puis l’administration d’INVIRASE-ritonavir à 1 000/100 mg deux fois par jour en association avec deux INTI les 7 jours suivants a été évalué dans une étude ouverte d’observation durant 2 semaines chez 23 patients infectés par le HIV-1 n’ayant jamais reçu de traitement. Les ECG et les paramètres pharmacocinétiques étaient obtenus les jours 3, 4, 7, 10 et 14 du traitement modifié par INVIRASE-ritonavir. La principale variable étudiée était le changement maximal dans l’intervalle QTcF mesuré intensivement au départ avant la médication (ΔQTcF_intens.). Le schéma INVIRASE-ritonavir modifié a réduit la moyenne du ΔQTcF_intens. maximal la première semaine, comparativement à la même valeur chez des volontaires sains recevant le schéma INVIRASE-ritonavir standard, au jour 3 de l’étude TQT, d’après la comparaison croisée d’études sur des populations distinctes (tableau 7). Seulement 2 patients infectés par HIV-1 n’ayant jamais reçu de traitement sur 21 (9 %) ont présenté un changement maximal du QTcF ≥ 30 ms sur toute la période de l’étude (comparativement à la valeur mesurée intensivement au départ avant la médication), après l’administration du schéma INVIRASE-ritonavir modifié. Or, sur toute la période de l’étude, le changement maximal moyen par rapport au QTcF mesuré intensivement au départ avant la médication était < 10 ms. Ces résultats semblent indiquer que la menace pour l’intervalle QTc est réduite à l’emploi du schéma posologique INVIRASE-ritonavir modifié, si l’on se base sur une comparaison croisée entre études sur des populations distinctes (tableau 7). La proportion de patients dont l’allongement de l’intervalle PR était > 200 ms dans cette étude s’étendait de 3 patients sur 22 (14 %) (jour 3) à 8 patients sur 21 (38 %) (jour 14).

Tableau 7 : Résumé des paramètres électrocardiographiques après l’administration du schéma INVIRASE-ritonavir modifié à des patients infectés par le VIH-1 n’ayant jamais été traités qui commençaient à recevoir l’association INVIRASE-ritonavir

*Données historiques tirées de l’étude approfondie de l’intervalle QT menée sur des volontaires sains (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE : Pharmacocinétique et Populations spéciales et états pathologiques, Effets sur les résultats de l’électrocardiogramme)

ΔQTcF_intens. = changement maximal de l’intervalle QTcF mesuré intensivement au départ avant la médication

STABILITÉ ET ENTREPOSAGE

Les comprimés et les gélules INVIRASE (mésylate de saquinavir) doivent être gardés dans un contenant bien fermé, entre 15 et 30 °C.

PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Gélule

Composition : Chaque gélule contient 200 mg de saquinavir sous forme de mésylate de saquinavir; les enveloppes opaques brun pâle et vert portent les inscriptions Roche et 0245. Les ingrédients non médicinaux sont les suivants : cellulose microcristalline, glycolate sodique d’amidon, lactose, polyvidone, stéarate de magnésium et talc. Les enveloppes des gélules contiennent de la gélatine, de l’indigotine, de l’oxyde de fer et de l’oxyde de titane.

Conditionnement : Les gélules INVIRASE (mésylate de saquinavir) sont offertes en flacons de verre ou de plastique (PEHD) de 270 gélules.

Comprimé pelliculé

Composition : Les comprimés pelliculés INVIRASE à 500 mg sont des comprimés biconvexes, ovales, cylindriques, orange pâle à orange grisâtre ou brunâtre, qui portent les inscriptions ROCHE et SQV 500. Chaque comprimé pelliculé contient 500 mg de saquinavir sous forme de mésylate de saquinavir. Il contient aussi les ingrédients inactifs suivants : cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, lactose, polyvidone K30 et stéarate de magnésium. La pellicule des comprimés contient de l’hypromellose, de l’oxyde de fer jaune, de l’oxyde de fer rouge, de l’oxyde de titane, du talc et du triacétate de glycéryle.

Conditionnement : Les comprimés pelliculés INVIRASE sont offerts en flacons de plastique (PEHD) de 120 comprimés.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination commune : mésylate de saquinavir

Nom chimique : cis-N-tert-butyl-décahydro-2-[2(R)-hydroxy-4-phényl-3-(S)-[[N-2-quinolylcarbonyl-L-asparaginyl]amino]butyl]-(4aS, 8aS)-isoquinoline-3(S)-carboxamide, méthanesulfonate de

Formule moléculaire : C

₃₈H₅₀N₆O₅ 1:1 CH₄O₃S

Masse moléculaire : 766,96 (base libre 670,86)

Formule développée :

Propriétés physicochimiques :

Description : Le mésylate de saquinavir est un solide cristallin blanc.

Point de fusion : 245-249 °C

Solubilité : La solubilité dans l’eau à 25 °C est de 0,22 g/100 mL.

pH : Environ 5 en suspension aqueuse à 1 %

ESSAIS CLINIQUES

Dans le cadre d’une étude clinique randomisée à double insu (NV14256) menée auprès de patients infectés par le VIH et ayant reçu de la ZDV, l’association d’INVIRASE (mésylate de saquinavir) et de zalcitabine s’est révélée supérieure à l’un ou l’autre en monothérapie pour réduire l’incidence cumulative de progression clinique vers une maladie définissant le sida ou le décès. De plus, dans une étude randomisée (ACTG229/NV14255) regroupant des patients atteints d’une infection à VIH avancée et ayant reçu un traitement prolongé par la ZDV, ceux qui recevaient INVIRASE (600 mg t.i.d.) + ZDV + zalcitabine ont présenté une augmentation supérieure du nombre de cellules CD₄ comparativement aux patients sous INVIRASE + ZDV ou zalcitabine + ZDV. Fait à noter, les protocoles de traitement antirétroviral utilisés lors de ces premières études cliniques sur INVIRASE ne répondent plus aux normes de soins.

Aucun vaste essai clinique contrôlé n’a été réalisé sur l’association INVIRASE-ritonavir aux doses de 1 000 mg-100 mg. L’administration d’INVIRASE avec une faible dose de ritonavir produit des taux plasmatiques de saquinavir plus élevés (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE : Pharmacocinétique).

Données démographiques et modalités de l’essai

Tableau 8 : Résumé des données démographiques de l’essai clinique MaxCmin 2

Résultats d’étude

Étude MaxCmin 2 : Capsules de gélatine molle de saquinavir-ritonavir vs lopinavir-ritonavir

Dans le cadre de l’étude MaxCmin 2, l’innocuité et l’efficacité des capsules de gélatine molle de saquinavir -ritonavir (1 000-100 mg b.i.d.) plus 2 INTI/INNTI ont été comparées à celles du lopinavir-ritonavir (400-100 mg b.i.d.) plus 2 INTI/INNTI chez plus de 324 sujets. Les valeurs initiales médianes du nombre de cellules CD₄ et de la quantité d’ARN VIH plasmatique étaient respectivement de 241 cellules/mm³ et de 4,4 log₁₀ copies/mL dans le groupe sous saquinavir-ritonavir, et de 239 cellules/mm³ et de 4,6 log₁₀ copies/mL dans le groupe sous lopinavir-ritonavir. Selon la principale analyse d’efficacité sur l’incidence d’échec virologique chez tous les sujets ayant pris au moins une dose de médicament à l’étude (population ITT/exposée), moins d’échecs ont été observés dans le groupe sous lopinavir-ritonavir que dans celui sous saquinavir-ritonavir [rapport des risques instantanés (RRI) pour le lopinavir-ritonavir comparativement au saquinavir-ritonavir : 0,5 (intervalle de confiance [IC] à 95 % : 0,3–0,8]. Ce meilleur résultat observé dans le groupe sous lopinavir-ritonavir découlait d’un taux d’échec plus faible chez les sujets qui ne prenaient plus le traitement assigné et d’une meilleure observance des stratégies thérapeutiques antivirales visant à supprimer la réplication virale en tout temps, comme le protocole l’entendait.

Après 48 semaines de traitement, la proportion de sujets dont la quantité d’ARN VIH était sous le seuil de détection (< 50 copies/mL) était de 53 % (n = 161) pour le groupe du saquinavir et de 60 % (n = 163) pour le groupe du lopinavir d’après l’analyse selon l’intention de traiter et selon laquelle un changement de traitement correspondait à un échec, et de 74 % (n = 114) pour le groupe du saquinavir et de 70 % (n = 141) pour le groupe du lopinavir d’après l’analyse selon le traitement reçu (différence non significative dans les deux cas). L’association saquinavir-ritonavir présentait une activité virologique comparable à celle de l’association lopinavir-ritonavir quand un changement de traitement était considéré comme un échec virologique. Une réponse immunologique forte et similaire a été constatée dans les deux groupes de traitement en 48 semaines, l’augmentation médiane du nombre de cellules CD₄ étant de 106 cellules/mm³ avec le lopinavir-ritonavir et de 110 cellules/mm³ avec le saquinavir-ritonavir. L’incidence des manifestations indésirables de grade 3 ou 4 n’était pas différente dans les deux groupes.

Études comparatives de biodisponibilité

L’étude BP17359 était une étude ouverte, randomisée, croisée et répliquée, menée dans deux centres et comprenant deux traitements, deux séquences et quatre périodes. Elle avait pour but d’établir la bioéquivalence entre le comprimé pelliculé INVIRASE à 500 mg et la gélule INVIRASE à 200 mg, administrés en une seule dose de 1 000 mg de saquinavir, en association avec 100 mg de ritonavir b.i.d., administré en doses multiples, à des sujets sains (87 hommes et 7 femmes), après un repas. Les résultats de l’étude BP17359 sont présentés dans le tableau ci-dessous.

^* Comprimés pelliculés INVIRASE à 500 mg, administrés à une dose de 1 000 mg (2 x 500 mg)

^† Gélules INVIRASE à 200 mg (F. Hoffmann-La Roche, Bâle, Suisse) : identiques aux gélules INVIRASE à 200 mg commercialisées au Canada et administrées à une dose de 1 000 mg (5 x 200 mg)

^§ Exprimé comme médiane (intervalle) seulement

⁰ Exprimée comme moyenne arithmétique (% CV) seulement

Dans le tableau ci-dessous, les données pharmacocinétiques de l’étude BP17359 sont présentées pour chacun des deux sexes et des deux traitements. Bien que le t_max soit comparable entre les hommes et les femmes, la t_1/2,β était plus grande chez les femmes, après chacun des deux traitements. En outre, la SSC_0-∞ et la C_max étaient plus élevées chez les femmes que chez les hommes.

Les moyennes arithmétiques (% du CV arithmétique) suivies des moyennes géométriques (% du CV géométrique) sont indiquées pour les paramètres suivants : SSC_0-∞, C_max, t_1/2,ß, et Cl/F. Les valeurs médianes (min.-max.) sont indiquées pour le t_max.

Une différence similaire entre les deux sexes a été notée dans l’étude BP17653 lorsque les comprimés pelliculés INVIRASE à 500 mg étaient administrés à une seule dose de

1 000 mg de saquinavir (sans le ritonavir), après un repas.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Pharmacologie animale

Lors des études pharmacologiques générales, le saquinavir n’a produit que des effets mineurs après administration par voie orale à des doses de 30 mg/kg, sous forme de dose unique ou de doses quotidiennes pendant cinq jours. Aucun effet pharmacodynamique n’a été constaté dans les modèles expérimentaux lorsqu’une dose intraveineuse unique a été administrée à une concentration de 1 mg/kg.

Une réduction transitoire de la réponse à un stimulus douloureux ainsi qu’un effet anticonvulsivant aigu au leptazol ont été observés chez la souris après administration orale du saquinavir. Ces effets n’ont cependant pu être confirmés dans les mêmes modèles après administration intraveineuse, ni après administration orale dans d’autres modèles servant à étudier les propriétés neuropharmacologiques ou analgésiques du médicament.

Une stimulation de la respiration a été constatée chez deux chats anesthésiés sur quatre après administration intraduodénale de saquinavir. Par contre, cet effet n’est pas apparu chez les chats anesthésiés après administration intraveineuse du médicament, ni chez les chats conscients après administration intraveineuse ou orale du saquinavir. En outre, aucune modification macroscopique de la respiration n’a été constatée lors des essais précliniques sur la toxicité du saquinavir.

Tableau 9 : Pharmacologie générale à dose unique

Tableau 10 : Pharmacologie générale à doses multiples pendant cinq jours

Interactions médicament-médicament

Le tableau 11 résume les effets du saquinavir sur la moyenne géométrique de la SSC et de la C_max des médicaments administrés en concomitance, tandis que le tableau 12 résume l’effet des médicaments concomitants sur la moyenne géométrique de la SSC et de la C_max du saquinavir.

Tableau 11 : Effets du saquinavir sur la pharmacocinétique de médicaments concomitants

⇔ Dénote l’absence de changement statistiquement significatif

⇑ Dénote une augmentation moyenne du paramètre, par le pourcentage indiqué

⇓ Dénote une diminution moyenne du paramètre, par le pourcentage indiqué

∧ Intervalle de confiance à 90 %

§ N’a pas atteint le seuil de signification clinique

** À ne pas coadministrer avec INVIRASE (voir CONTRE-INDICATIONS)

# Médicament retiré du marché canadien

P Patients

V Sujets volontaires en bonne santé

M Patients séronégatifs pour le VIH, sous méthadone

ND Non disponible

Tableau 12 : Effet des médicaments concomitants sur la pharmacocinétique du saquinavir

⇔ Dénote un changement moyen < 10 %

⇑ Dénote une augmentation moyenne du paramètre, par le pourcentage indiqué

⇓ Dénote une diminution moyenne du paramètre, par le pourcentage indiqué

† Pourcentage de variation par rapport aux données historiques sur l’administration standard de 1 200 mg t.i.d. de saquinavir en capsules de gélatine molle.

‡ Pourcentage de variation par rapport aux données historiques sur l’administration standard de 600 mg d’INVIRASE t.i.d.

§ Variation non statistiquement significative

^ Intervalle de confiance à 90 %

^# Médicament retiré du marché canadien

P Patients

V Sujets volontaires en bonne santé

MICROBIOLOGIE

Les rapports entre la sensibilité du VIH au saquinavir in vitro et l’inhibition du VIH chez les humains ou la réponse clinique au traitement n’ont pas été établis.

L’immunotransfert western blot a montré que le saquinavir peut bloquer le clivage des protéines virales dans des cellules infectées à des concentrations aussi faibles que 3,0 nM. Son mode d’action a été confirmé par observation directe au microscope électronique de la maturation virale. Les particules virales à maturité sont remplacées par des formes immatures dans les 24 heures du traitement par 10 nM de saquinavir de cellules CEM infectées de façon chronique. Les produits viraux de ces cultures traitées se sont révélés, comme prévu, non infectieux après un deuxième passage dans des cellules fraîches, en l’absence du médicament, même s’il peut y avoir quelques percées tardives lorsque la culture est poursuivie.

Le saquinavir a présenté une activité antivirale puissante et uniforme dans des monocytes primaires et des lignées cellulaires pulmonaires monocytaires, ainsi que dans des lymphocytes ou des cellules lymphoblastoïdes. Contrairement aux analogues nucléosidiques (zidovudine, etc., qui agissent uniquement au début de l’infection), le saquinavir agit directement sur l’enzyme virale cible. Cette action directe fait que le saquinavir ne nécessite pas d’activation métabolique, donc retient son potentiel antiviral dans les cellules au repos (qui ne sont pas en train de se diviser) infectées de façon chronique (tout comme dans les cellules infectées de façon aiguë).

L’activité antivirale du saquinavir a été évaluée in vitro dans des cellules lymphoblastoïdes et monocytaires et des lymphocytes du sang périphérique. Le saquinavir a inhibé l’activité du VIH tant dans les cellules où l’infection était aiguë que celles où l’infection était chronique. Les valeurs de la CI₅₀ et de la CI₉₀ (concentrations inhibitrices à 50 % et à 90 %) se situaient entre 1 et 10 nM et entre 5 et 50 nM, respectivement. En présence de sérum humain à 50 % ou d’alpha-1 glycoprotéine (1 mg/mL), l’activité antivirale du saquinavir est en moyenne de 25 fois et 14 fois inférieure, respectivement. Les cultures cellulaires indiquent que le saquinavir produit un effet additif ou synergique contre le VIH-1 en association avec divers inhibiteurs de la transcriptase inverse (notamment la didanosine, la lamivudine, la névirapine, la stavudine, la zalcitabine et la zidovudine), sans entraîner une cytotoxicité accrue. Administré avec des inhibiteurs de la protéase tels que l’amprénavir, l’atazanavir ou le lopinavir, le saquinavir a produit un effet antiviral synergique. Le saquinavir a démontré in vitro une activité antivirale contre les variantes A à H du VIH-1 (CI₅₀ de 0,9 à 2,5 nM). Contre les souches du VIH-2, les valeurs de la CI₅₀ in vitro se situaient entre 0,25 et 2,4 nM.

Des signes de cytotoxicité au saquinavir n’ont été constatés qu’à des concentrations micromolaires (généralement 5-100 µM), donnant ainsi un indice thérapeutique in vitro > 1 000. Cette absence de cytotoxicité a permis l’administration à long terme du composé sans effet nuisible pour les cellules hôtes, ce qui fait que les études ont indiqué la disparition du VIH-1 (caractère infectieux et ADN) de cultures cellulaires MT-2 infectées après environ 80 jours de traitement médicamenteux à 100 nM, sans infection de rebond 35 jours après l’interruption du médicament. Ce phénomène a été expliqué par la prolifération de cellules saines après la mort progressive de la composante infectée.

TOXICOLOGIE

Des études d’une durée allant jusqu’à six mois sur la toxicocinétique et la toxicité orale, réalisées chez le rat et le marmouset, ont démontré une excellente tolérance aux concentrations plasmatiques élevées de saquinavir. Une augmentation de la sensibilité au saquinavir, qui découle d’une irritation gastro-intestinale, a été constatée chez des rats nouveau-nés. Après le sevrage, les animaux juvéniles ont toléré le médicament sans signe de toxicité. Aucun effet sur le développement ou la reproduction ni effet tératogène ou mutagène n’a été constaté avec le saquinavir.

Une étude d’une durée de quatre semaines sur l’association par voie orale du saquinavir et de la zidovudine a été réalisée chez la souris. Aucune interaction toxique ou toxicocinétique n’a été observée entre ces deux médicaments. Une étude mineure sur la toxicité et la toxicocinétique a également été réalisée afin d’évaluer l’administration du saquinavir par voie intraveineuse. L’administration à des rats et à des marmousets pendant une période allant jusqu’à quatre semaines a mis en évidence des effets bénins à sévères au point d’injection. Les seuls signes systémiques jugés reliés à l’administration du saquinavir qui ont été observés étaient mineurs.

Pouvoir cancérogène : dans le cadre des études sur le pouvoir cancérogène du saquinavir chez le rat et la souris, les animaux ont reçu Ro 31-8959/008, soit le mésylate. Ces études n’ont pas mis en évidence une activité cancérogène chez des rats et des souris exposés au saquinavir pendant environ 2 ans. L’exposition plasmatique (selon la SSC) pour ces espèces atteignait respectivement environ 37 % (chez le rat) et 85 % (chez la souris) de celle obtenue chez l’humain à la dose clinique recommandée potentialisée par le ritonavir.

Pouvoir mutagène : les études sur le pouvoir mutagène et génotoxique du saquinavir, avec ou sans activation métabolique selon le cas, ont démontré l’absence d’activité mutagène in vitro sur des bactéries (test d’Ames) ou des cellules de mammifère (cellules pulmonaires de hamster chinois dans l’épreuve V79/HPRT). Le saquinavir n’a pas provoqué d’aberrations chromosomiques in vivo dans le test des micronoyaux chez la souris ni in vitro dans des lymphocytes de sang périphérique humain et il n’a pas endommagé l’ADN in vitro dans l’épreuve sur la synthèse d’ADN non programmée.

Altération de la fertilité : la fertilité et la reproduction n’ont pas été modifiées chez des rats dont l’exposition plasmatique (selon la SSC) atteignait jusqu’à 33 % de celle obtenue chez l’humain à la dose clinique recommandée potentialisée par le ritonavir.

Tératogénicité : aucun effet embryotoxique / tératogène n’a été observé chez des rats ou des lapins dont l’exposition plasmatique (selon la SSC) atteignait environ 38 % et 27 %, respectivement, de celle obtenue chez l’humain à la dose clinique recommandée d’INVIRASE (1 000 mg b.i.d.) potentialisée par le ritonavir (100 mg b.i.d.).

RÉFÉRENCES

1. 1. Ananworanich J et al. Absence of resistance mutations in antiretroviral naïve patients treated with ritonavir-boosted saquinavir. Antiviral Therapy 2006;11:631-5.
2. 2. Bittner B et al. Saquinavir 500 mg film-coated tables demonstrate bioequivalence to saquinavir 200 mg hard capsules when boosted with twice-daily ritonavir in healthy volunteers. Antiviral Therapy 2005;10(7):803-10.
3. 3. Boffito M et al. Pharmocokinetics of saquinavir hard gel/ritonavir (1000/100 mg twice daily) when administered with tenofovir diproxail fumarate in HIV-1 infected subjects. British Journal of Clinical Pharmacology 2004;59:38-42.
4. 4. Boffitto M et al. Pharmacokinetics of once daily saquinavir/ritonavir in HIV-infected subjects: comparison with standard twice-daily regimen. Antiviral Therapy 2004;9:423-9.
5. 5. Cameron D W, Japour AJ, Xu Y et al. Ritonavir and saquinavir combination therapy for the treatment of HIV infection. AIDS 1999;13(2):213-24.
6. 6. Craig JC, Duncan IB, Hockley D et al. Antiviral properties of Ro 31-8959, an inhibitor of human immunodeficiency virus (HIV) proteinase. Antiviral Res 1991;16:295-305.
7. 7. Dragsted UB, et al. Randomized trial to evaluate indinavir/ritonavir versus saquinavir/ritonavir in human immunodeficiency virus type 1 infected patients: The MaxCmin1 Trial. J Infect Dis 2003;188:635-42.
8. 8. Dragsted UB et al. Randomized trial to evaluate lopinavir/ritonavir versus saquinavir/ritonavir in human immunodeficiency virus type 1 infected patients: The MaxCmin2 Trial. Antiviral Therapy, 2005;10:735-43.
9. 9. Hill A et al. Analysis of genotypic and phenotypic cut-off levels for ritonavir-boosted saquinavir. HIV Medicine 2006;7:67-74.
10. 10. Hsu A, Granneman GR, Cao G et al. Pharmacokinetic interactions between two human immunodeficiency virus protease inhibitors, ritonavir and saquinavir. Clin Pharmacol Therapeutics 1998;63(4):453-64.
11. 11. Johnson VA, Merrill DP, Chou TC et al. Human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) inhibitory interactions between protease inhibitor Ro 31-8959 and zidovudine, 2,3-dideoxycytidine, or recombinant interferon-a-A against zidovudine-sensitive or -resistant HIV-1 in vitro. J Infect Dis 1992;166:1143-6.
12. 12. Kitchen V, Skinner C, Ariyoshi K et al. Safety and activity of saquinavir in HIV infection. Lancet 1995;345:952-5.
13. 13. Kurowski M et al. Pharmacokinetic and tolerability profile of twice-daily saquinavir hard gelatin capsules and saquinavir soft gelatin capsules boosted with ritonavir in healthy volunteers. HIV Medicine 2003;4:94-100.
14. 14. Moyle G. Saquinavir: a review of its development, pharmacological properties and clinical use. Exp Opin Invest Drugs 1996;5(2):1-13.
15. 15. Roberts N. Drug resistance patterns of saquinavir and other proteinase inhibitors. AIDS 1995; 9(suppl 2):S27-S32.
16. 16. Roberts NA, Redshaw S. Discovery and development of the HIV proteinase inhibitor Ro 31-8959. In : Adams J and Merluzzi J, eds. The Search for Antiviral Drugs. Boston, Basel, Berlin. Birkhauser 1993:129-51.
17. 17. Valer L et al. Predictive value of drug levels, HIV Genotyping, and genotypic inhibitory quotient (GIQ) on response to saquinavir/ritonavir in antiretroviral experienced HIV-infected patients. Journal of Medical Virology 2005;77:460-4.
18. 18. Vella S. Clinical experience with saquinavir. AIDS 1995; 9(suppl 2):S21-S25.
19. 19. Vella S, Butto S, Franco M et al. Viral load and CD₄ responses during combination therapy with zidovudine and saquinavir: correlation with the emergence of viral isolates with reduced sensitivity. J AIDS & Human Retrov 1995;10(suppl 3):S21.
20. 20.

    Winston A et al. Effect of omeprazole on the pharmacokinetics of saquinavir-500 mg formulation with ritonavir in healthy male and female volunteers. AIDS 2006; 20(10):

    1401-6.