Nozinan (Sanofi-Aventis Canada) : monographie de produit

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

Nozinan (méthotriméprazine) est indiqué dans les cas suivants :

Troubles psychotiques : schizophrénies aiguës et chroniques, psychoses séniles, syndromes maniaco-dépressifs.

Troubles accompagnés d’anxiété et de tension : troubles du système nerveux autonome, troubles de la personnalité, troubles émotionnels secondaires à des affections physiques comme le prurit rebelle, etc.

Nozinan est également employé :

• comme analgésique : pour soulager les douleurs dues au cancer ou au zona, les névralgies du trijumeau et les névralgies intercostales, les algies des amputés et les douleurs musculaires;
• comme potentialisateur des effets anesthésiques : en anesthésie générale, où il est aussi employé comme sédatif et analgésique pré et post-opératoire;
• comme antiémétique : pour combattre les nausées et les vomissements d’origine centrale;
• comme sédatif : pour traiter l’insomnie.

CONTRE-INDICATIONS

Nozinan est contre-indiqué dans les états de coma ou de dépression du SNC dus à l’alcool, aux hypnotiques, aux analgésiques ou aux narcotiques.

Il est aussi contre-indiqué chez les sujets souffrant de dyscrasie sanguine ou de troubles hépatiques et dans les cas de sensibilité aux phénothiazines.

MISES EN GARDE

Risques professionnels : Nozinan peut entraîner un ralentissement psychomoteur, particulièrement pendant les premiers jours du traitement. Prévenir les patients que, dans ce cas, ils devront s’abstenir de conduire un véhicule automobile ou d’exercer des activités exigeant de l’attention.

Comme avec les autres neuroleptiques, on a signalé de très rares cas d’allongement de l’intervalle QT lors de l’emploi de Nozinan. Les neuroleptiques phénothiaziniques peuvent intensifier l'allongement de l'intervalle QT et ainsi augmenter le risque d'arythmies ventriculaires graves comme les torsades de pointes, qui peuvent être mortelles (mort subite). Le risque d'allongement de l'intervalle QT est surtout accru en présence d'une bradycardie, d'une hypokaliémie ou d'un allongement congénital ou acquis (c.-à-d. d'origine médicamenteuse) de l'intervalle QT. Avant d'amorcer un traitement neuroleptique, on devrait, si le contexte clinique le permet, procéder à un examen médical et aux examens de laboratoire appropriés pour exclure les facteurs de risque éventuels et répéter cette évaluation au besoin pendant le traitement (voir aussi les sections EFFETS INDÉSIRABLES et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Dyskinésie tardive : Comme avec tous les antipsychotiques, une dyskinésie tardive peut se manifester chez certains patients en cours de traitement à long terme ou après interruption du traitement. Le syndrome se caractérise principalement par des mouvements rythmiques involontaires de la langue, du visage, de la bouche ou de la mâchoire. Les manifestations peuvent être permanentes chez certains patients. S’il est nécessaire de reprendre le traitement, d’augmenter la posologie ou de passer à un autre antipsychotique, il peut arriver que le syndrome soit masqué. Nozinan doit être prescrit de façon à réduire au minimum le risque de dyskinésie tardive. On devrait administrer la dose efficace minimale pendant la plus courte durée possible, et interrompre le traitement dès que l’état du patient le permet ou lorsqu’on n’obtient pas de réponse satisfaisante. Si les signes et les symptômes de dyskinésie tardive apparaissent pendant le traitement, l’interruption de l’administration de Nozinan doit être envisagée.

Syndrome neuroleptique malin : Un syndrome neuroleptique malin (SNM) peut survenir chez les patients qui reçoivent des antipsychotiques. Le SNM se caractérise par une hyperthermie, une rigidité musculaire, une altération de la conscience et des signes d’instabilité du système nerveux autonome, notamment une tension artérielle irrégulière, une tachycardie, des arythmies et une diaphorèse. D’autres signes peuvent comprendre une élévation du taux sérique de créatine-kinase, une myoglobinurie (rhabdomyolyse), une insuffisance rénale aiguë et une leucocytose. L’hyperthermie constitue souvent un signe précoce de ce syndrome. La présence d’un SNM nécessite l’interruption immédiate du traitement antipsychotique, l’institution d’un traitement de soutien approprié et une surveillance étroite du patient.

Les patients âgés atteints de démence qui ont reçu un traitement par certains antipsychotiques atypiques, comparativement à ceux qui ont reçu un placebo, sont exposés à un risque accru d’effets indésirables vasculaires cérébraux, tels qu’un accident vasculaire cérébral et un accident ischémique transitoire, et de décès. On ne connaît pas le phénomène à l’origine de ce risque accru. Étant donné qu’on ne peut exclure la possibilité que l’emploi d’autres antipsychotiques soit associé à un risque accru, il importe d’employer Nozinan avec prudence chez les personnes âgées atteintes de démence.

Grossesse : Utiliser le médicament avec prudence chez les femmes enceintes, principalement au cours du premier trimestre de la grossesse, à moins que les avantages pour la patiente ne l’emportent sur les risques possibles pour le fœtus.

PRÉCAUTIONS

Une hypotension orthostatique peut survenir au début du traitement lorsque de fortes doses de Nozinan sont administrées par voie orale ou parentérale. Les patients chez lesquels le traitement est amorcé par voie parentérale doivent garder le lit pendant les premiers jours.

Le traitement par Nozinan doit être amorcé par de faibles doses chez les patients atteints d’artériosclérose ou de troubles cardiovasculaires.

En raison de ses effets anticholinergiques, Nozinan doit être administré avec précaution en présence de glaucome ou d’hypertrophie de la prostate.

Durant un traitement prolongé, pratiquer à intervalles réguliers les tests de la fonction hépatique. On recommande également d’examiner périodiquement la formule sanguine – surtout au cours des 2 ou 3 premiers mois du traitement – et de surveiller l’apparition de tout symptôme de dyscrasie sanguine.

Nozinan n’entraîne pas de changement de l’électroencéphalogramme (EEG). Toutefois, comme les phénothiazines peuvent abaisser le seuil d’excitabilité corticale, il est recommandé d’administrer aux épileptiques un anti-convulsivant approprié pendant un traitement par Nozinan.

Interactions médicamenteuses

Nozinan potentialise l’action des autres phénothiazines et des dépresseurs du SNC (barbituriques, analgésiques, narcotiques ou antihistaminiques); il faut réduire les doses de ces derniers de moitié pendant qu’on ajuste progressivement la posologie de Nozinan.

On signale que Nozinan et ses métabolites non hydroxylés seraient des inhibiteurs de l’isoenzyme 2D6 du cytochrome P₄₅₀. L’administration concomitante de Nozinan et de médicaments principalement métabolisés par ce système enzymatique peut accroître les concentrations sanguines de ces médicaments.

Les neuroleptiques phénothiaziniques peuvent intensifier l'allongement de l'intervalle QT. Le risque d'allongement de l'intervalle QT est surtout accru en présence d'une bradycardie, d'une hypokaliémie et d'un allongement congénital ou acquis (c.-à-d. d'origine médicamenteuse) de l'intervalle QT. (Voir aussi les sections MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS.)

Effets du médicament sur les résultats des épreuves de laboratoire

Des tests de grossesse faussement positifs ou faussement négatifs se sont produits chez des femmes traitées par des phénothiazines.

REACTIONS INDESIRABLES

Les réactions indésirables peuvent être classées comme suit :

Effets sur le système nerveux central : De la somnolence peut apparaître au début du traitement, mais elle se dissipe peu à peu au cours des premières semaines ou cède à l’ajustement de la posologie.

Les rares réactions extrapyramidales signalées apparaissent généralement au cours de traitements prolongés comportant l’administration de fortes doses de Nozinan. Ces réactions se corrigent par la réduction de la dose de médicament ou l’administration d’un antiparkinsonien.

Effets sur le système nerveux autonome : Sécheresse de la bouche et, occasionnellement chez certains sujets âgés, rétention urinaire, constipation et tachycardie.

Effets sur l’appareil cardiovasculaire : On peut observer une hypotension orthostatique lorsque le traitement est institué par voie parentérale ou par voie orale à fortes doses. On a signalé de très rares cas d’allongement de l’intervalle QT et des cas isolés de mort subite pouvant être d'origine cardiaque (voir les sections MISES EN GARDE et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES) ainsi que d'autres cas de mort subite inexpliquée chez des patients recevant des neuroleptiques phénothiaziniques.

Effets sur le sang : De rares cas d’agranulocytose ont été signalés.

Effets sur le système endocrinien : Un gain pondéral a été signalé chez des patients au cours de traitements prolongés comportant l’administration de fortes doses.

Effets sur le système gastro-intestinal : On a noté de rares cas d’ictère cholostatique, sans atteinte du parenchyme hépatique. On a signalé en de très rares occasions la survenue d’une entérocolite nécrosante, affection pouvant être mortelle, chez des patients traités par Nozinan.

Effets sur la peau : Les réactions de photosensibilité et les réactions allergiques sont extrêmement rares.

Effet sur l’appareil génito-urinaire : On a signalé en de très rares occasions du priapisme.

SYMPTOMES ET TRAITEMENT DU SURDOSAGE

Symptômes : Les symptômes d’intoxication aiguë comprennent la simple dépression du SNC, les spasmes, les tremblements, les convulsions toniques et cloniques, le coma accompagné d’hypotension et de dépression respiratoire.

Traitement : Il n’y a pas d’antidote spécifique. Après lavage gastrique, amorcer un traitement symptomatique. Les émétiques à action centrale sont inefficaces en raison des effets antiémétiques de Nozinan.

Hypotension : Soluté glucosé à 5 %. Si un hypertenseur est nécessaire, utiliser dans le soluté la noradrénaline ou la phényléphrine, mais non l’adrénaline qui peut aggraver l’hypotension.

Dépression respiratoire : Oxygène par inhalation, ou respiration contrôlée après intubation trachéale.

Infection respiratoire : Antibiotique à large spectre.

Manifestations extrapyramidales : Un antiparkinsonien ou l’hydrate de chloral, mais utiliser ce dernier avec précaution à cause de son effet dépresseur sur la respiration.

Utiliser avec prudence les stimulants du système nerveux central.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

La posologie doit être ajustée selon l’indication et les besoins du sujet. En présence de sédation diurne trop importante, administrer de préférence des doses plus faibles pendant le jour et une dose plus forte le soir.

Adultes

Voie orale :

Affections mineures, pour lesquelles de faibles doses de Nozinan sont employées pour obtenir un effet tranquillisant, anxiolytique, analgésique ou sédatif : amorcer le traitement par une dose de 6 à 25 mg par jour, divisée en 3 prises au moment des repas, et augmenter progressivement la posologie jusqu’à l’obtention de la dose optimale. Comme sédatif, une seule dose de 10 à 25 mg le soir est habituellement suffisante.

Affections majeures, comme les psychoses ou les douleurs intenses, pour lesquelles des doses plus fortes de Nozinan sont employées : amorcer le traitement par une dose de 50 à 75 mg par jour, divisée en 2 ou 3 prises, et augmenter progressivement la posologie jusqu’à l’obtention de l’effet désiré. Dans certains cas de psychoses, les doses peuvent atteindre 1 g et plus par jour. S’il est nécessaire d’administrer d’emblée des doses plus importantes, soit de 100 à 200 mg par jour, répartir cette dose quotidienne en plusieurs prises et garder le patient au lit pendant les premiers jours.

Voie parentérale :

Voie i.m. : surtout utilisée pour le traitement d’attaque des psychoses, dans certains cas d’algies intenses, dans la prémédication et le traitement des douleurs post-opératoires. Dans le traitement des psychoses et des douleurs, la dose varie de 75 à 100 mg donnés en 3 ou 4 injections pratiquées profondément, en pleine masse musculaire. Dans les cas de prémédication et de douleurs post-opératoires, la dose moyenne varie de 10 à 25 mg toutes les 8 heures, ce qui équivaut à 20 à 40 mg par voie orale. La dernière dose de la prémédication, administrée 1 heure avant l’intervention chirurgicale, peut être de 25 à 50 mg par voie i.m.

Voie i.v. : utilisée surtout en perfusion pendant l’intervention chirurgicale ou pendant le travail. La dose est de 10 à 25 mg dans 500 mL de soluté glucosé à 5 %, administré à la vitesse de 20 à 40 gouttes à la minute. Si Nozinan est administré en même temps qu’un barbiturique ou un narcotique, les doses de ceux-ci doivent être réduites d’au moins la moitié.

Enfants

Voie orale :

La dose initiale s’établit à 0,25 (¼) mg/kg par jour, donnée en 2 ou 3 prises. Cette posologie peut être augmentée progressivement pour atteindre la dose efficace qui ne doit pas dépasser 40 mg par jour pour un enfant de moins de 12 ans.

Voie parentérale :

Voie i.m. : la dose quotidienne est de 0,0625 (1/16) mg/kg à 0,125 (1/8) mg/kg, donnée en une ou plusieurs injections. Substituer la voie orale à la voie parentérale aussitôt que possible.

Voie i.v. : en anesthésie, la dose est de 0,0625 (1/16) mg/kg dans 250 mL de soluté glucosé à 5 %, administré en perfusion lente (de 20 à 40 gouttes à la minute) pendant l’intervention chirurgicale.

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Dénomination commune : chlorhydrate de méthotriméprazine

Dénomination chimique : chlorhydrate de 3-(2-méthoxy-10H-phénothiazin-10-yl)-N,N,2-triméthylpropan-1-amine

Formule développée :

• HCl

Formule brute : C₁₉H₂₄N₂OS• HCl

Masse moléculaire : 364,9

Description : poudre légèrement hygroscopique blanche ou légèrement jaunâtre Solubilité : très soluble dans l’eau et l’alcool et pratiquement insoluble dans l’éther

Point de fusion : 142 et 162 °C

Substance médicamenteuse

Dénomination commune : maléate de méthotriméprazine

Dénomination chimique : maléate de 3-(2-méthoxy-10H-phénothiazin-10-yl)-N,N,2-triméthylpropan-1-amine

Formule développée :

• C₄H₄O₄

Formule brute : C₁₉H₂₄N₂OS• C₄H₄O₄

Masse moléculaire : 444,5

Description : poudre cristalline blanche ou légèrement jaunâtre Solubilité : légèrement soluble dans l’eau et l’alcool, pratiquement insoluble dans l’éther et modérément soluble dans le dichlorométhane. Point de fusion : 186 °C

pH : entre 3,5 et 5,5

Composition

Solution injectable : Chaque mL contient 25 mg de méthotriméprazine base (sous forme de chlorhydrate). Ingrédients non médicinaux : acide ascorbique à 0,1 %, chlorure de sodium à 0,65 %, eau pour préparations injectables et sulfite de sodium à 0,05 %.

Comprimés : Chaque comprimé de couleur jaune contient 5 mg, 25 mg ou 50 mg de méthotriméprazine base (sous forme de maléate). Ingrédients non médicinaux : AD&C jaune n^o 6 sur substrat d’aluminium, cellulose microcristalline, croscarmellose de sodium, D&C jaune n^o 10 sur substrat d’aluminium, dioxyde de silice colloïdal, Opadry II blanc Y-22-7719, phosphate de calcium dibasique, polyéthylène glycol, stéarate de magnésium et talc.

Stabilité et conservation

La solution injectable et les comprimés Nozinan (maléate de méthotriméprazine) doivent être conservés à une température se situant entre 15 et 30 °C. Protéger de la lumière.

PRESENTATIONS

La solution injectable Nozinan dosée à 25 mg/mL (base de méthotriméprazine sous forme de chlorhydrate) est offerte en ampoules de verre ambré de 1 mL. Boîtes de 10.

Les comprimés Nozinan dosés à 5 mg, à 25 mg et à 50 mg (base de méthotriméprazine sous forme de maléate) sont offerts en flacons polyéthylène haute densité blanc de 100 et de 500.

PHARMACOLOGIE

Nozinan exerce une forte activité sédative. Il potentialise la narcose à l’éther ou à l’hexobarbital et l’analgésie à la morphine. De plus, il possède une puissante activité anti-apomorphine, une action hypothermisante 3 fois plus forte que celle de la chlorpromazine et une importante activité antispasmodique et antihistaminique.

Nozinan possède la propriété d’inverser l’hypertension provoquée par l’adrénaline, mais il n’est que très faiblement actif à l’égard de la noradrénaline et de l’acétylcholine. Il exerce une forte action protectrice contre le choc traumatique provoqué chez le rat et, en injection dans la loge du sciatique, entraîne une profonde anesthésie locale.

TOXICOLOGIE

Les DL₅₀ de Nozinan, chez la souris, sont de 70 mg/kg par voie i.v., de 250 mg/kg par voie s.c., de 344 mg/kg par voie i.p. et de 380 mg/kg par voie orale. Les signes de toxicité aiguë consistent en un état de dépression du système nerveux central entrecoupé de périodes de convulsions et de mouvements non coordonnés.

Chez le rat, l’administration quotidienne de 5 ou de 10 mg/kg de Nozinan par voie orale pendant 4 semaines consécutives n’a entraîné ni troubles digestifs, ni perte de poids. On a noté un syndrome dépressif dès les premiers jours, qui a atteint son maximum au 3^e ou au 4^e jour, pour disparaître ensuite à peu près complètement. Les bilans fonctionnels et les examens de laboratoire ne dénotaient aucune altération rénale, hépatique ou sanguine. L’examen microscopique des viscères n’a révélé aucune lésion toxique.

Chez le chien, une dose journalière de 2,5 ou de 5 mg/kg par voie orale pendant 4 semaines consécutives n’a pas modifié la stabilité pondérable, mais on a noté un certain état de désintéressement, un relâchement de la membrane nictitante et un abaissement transitoire de la tension artérielle. Au cours du traitement, la formule leucocytaire et la coagulation sanguine sont demeurées inchangées. L’examen anatomo-pathologique des organes des animaux sacrifiés témoignait de l’intégrité des parenchymes viscéraux.

RÉFÉRENCES

1. 1. Capron M, Lafitte B, Benedit M, Camard CN, Nicolas F, Beligon C, et al. Necrotizing colitis in a 29-year-old man under high-dose neuroleptics. Reanimation Urgences 1999;8(8):701-4.
2. 2. Cubeddu LX. QT prolongation and fatal arrhythmias: a review of clinical implications and effects of drugs. American Journal of Therapeutics 2003;10(6):452-7.
3. 3. Courvoisier S, Ducrot R, Fournel J, Julou L. Propriétés pharmacodynamiques générales de la lévomépromazine (7044 R.P.). C.R. Soc Biologie 1957;151(7):1378-82.
4. 4. Divry P, Boron J, Collard J. La lévomépromazine dans les cures de sommeil potentialisées et les cures neuroleptiques. Acta Neurol Psych Belgica 1959;59(3):325-36.
5. 5. Fekete Z. Control of pruritus with levomepromazine. Appl Therap 1963;5(4):333-4.
6. 6. Fenichel RR, Malik M, Antzelevitch C, Sanguinetti M, Roden DM, Priori SG, et al. Drug-induced torsades de pointes and implications for drug development. J Cardiovasc Electr 2004;15(4):475-95.
7. 7.

   Filloux MC, Marechal K, Bagheri H, Morales J, Nouvel A, Laurencin G. Phenothiazine-induced acute colitis: A positive rechallenge case report. Clin Neuropharmacol 1999;22(4):244-

   5.

8. 8.

   Flamant J. Utilisation à faibles doses d'un nouveau neuroleptique (lévomépromazine, 7044

   R.P.) dans le traitement des dystonies neuro-végétatives. L'Hôpital 1960;March H.S.

9. 9.

   Gram LF, Hansen mg, Sindrup SH, Brösen K, Poulsen JH, Aaes-Jörgensen T, et al. Citalopram:

   interaction studies with levomepromazine, imipramine and lithium. Ther Drug Monitoring 1993;15:18-24.

10. 10. Hals PA, Dahl SG. Effect of levomepromazine and metabolites on debrisoquine hydroxylation in the rat. Pharmacology & Toxicology 1994;75:255-60.
11. 11. Huot JM, Kristof AC. Lévomépromazine (Nozinan) - a new neuroleptic agent for treatment of senile patients. CMAJ 1959;81:546-8.
12. 12. Kenbubpha K, Silpakit C. Association between antipsychotics and sudden death in psychotic in-patients. International Medical Journal 2002;9(1):27-31.
13. 13. Lambert PA, Beaujard M, Achaintre A, Broussolle P, Perrin J, Berthier C, et al. Essais thérapeutiques d'un nouveau dérivé de la phénothiazine, la lévomépromazine ou 7044 R.P. Ann Medico-Psychol 1957;115(2):291-6.
14. 14. Larrey D, Lainey E, Blanc P, Diaz D, David R, Biaggi A. Acute colitis associated with prolonged administration of neuroleptics. J Clin Gastroenterol 1992;14(1):64-7.
15. 15. Levy L, Ban T. Phenothiazine drugs and the general practitioner. CMAJ 1962;86:415-7.
16. 16. Mehtonen OP, Aranko K, Malkonen L, Vapaatalo H. A survey of sudden death associated with the use of antipsycgotic or antidepressant drugs: 49 cases in Finland. Acta Psychiatr Scand 1991;84:58-64.
17. 17.

    Muller D. The treatment of restless psychotics with methotrimeprazine (Veractil). J Ment Sci

    1961;107(449):783-6.

18. 18.

    Panaccio V. La lévomépromazine dans le traitement des dermatoses prurigineuses. Union Med

    Canada 1964;93(3):317-9.

19. 19. Paradis B. La lévomépromazine en anesthésie. Anesthésie-Analgésie 1959;16(1):185-93.
20. 20. Paradis B, Lamontagne A, Gagne-Desrosiers R, Lamarche Y. Association Nozinan-fluothane en anesthésie. Laval Medical 1959;28(3):337-44.
21. 21.

    Payne P, Veringer D. Levomepromazine in the treatment of neuroleptic resistant psychotics. J

    Ment Sci 1960;106:1429-31.

22. 22. Ray WA, Meredith S, Thapa PB, Meador KG, Hall K, Murray KT. Antipsychotics and the risk of sudden cardiac death. Arch Gen Psychiat 2001;58(12):1161-7.
23. 23. Reilly JG, Ayis SA, Ferrier IN, Jones SJ, Thomas SHL. Thioridazine and sudden unexplained death in psychiatric in-patients. Brit J Psychiat 2002;180:515-22.
24. 24. Sakurai T, Nishizono M, Nothohara N, Kitahara N. The treatment of schizophrenia with large doses of levomepromazine. Clin Psychiat 1963;4(10):741-54.
25. 25. Sarwer-Foner GJ, Hajnsek F, Groszman M, Grauer H, Koranyi EK. Clinical investigation of levomepromazine (Nozinan) in open psychiatric settings. Med Services J Canada 1961;17(11):798-817.
26. 26. Sigwald J, Bouttier D, Caille F. Le traitement du zona et des algies zostériennes. Étude des résultats obtenus avec la lévomépromazine. Thérapie 1959;14(5):818-24.
27. 27. Sigwald J, Bouttier D, Solignac J. Essai de traitement de la névralgie essentielle du trijumeau par la lévomépromazine. Rev Neurol 1958;99(5):580-1.
28. 28. Sigwald J, Bouttier D, Solignac J, Dumezil. L'action antialgique des phénothiazines. I- Le traitement par la lévomépromazine des algies intenses ou irréductibles. Thérapie 1959;14(6):978-84.
29. 29. Simard-Savoie S, Bloomfield S, Bernier J, Tetreault L. Evaluation clinique des propriétés analgésiques de la lévomépromazine, de la morphine et du placebo sur la douleur chronique. Union Med Canada 1964;93(1):61-7.
30. 30. Syvälathi EKG, Lindberg R, Kallio J, De Vocht M. Inhibitory effects of neuroleptics on debrisoquine oxidation in man. Brit J Clin Pharmacol 1986;22:89-92.
31. 31. Taylor DM. Antipsychotics and QT prolongation. Acta Psychiat Scand 2003;107(2):85-95.
32. 32.

    Taylor RG, Doku HC. Use of methotrimeprazine after oral surgery. J Dental Med 1967;22:141-

    3.

33. 33.

    Zeltser D, Justo D, Halkin A, Prokhorov V, Heller K, Viskin S. Torsade de pointes due to noncardiac drugs: most patients have easily identifiable risk factors. Medicine 2003;82(4):282-

    90.