Nucynta Ir : monographie de produit

1 Indications

NUCYNTA IR (tapentadol comprimés à libération immédiate) est indiqué pour le soulagement de la douleur aiguë d’intensité modérée à sévère chez les adultes.

1.1 Pédiatrie

Enfants et adolescents (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

1.2 Gériatrie

Personnes âgées (≥ 65 ans) : Les données tirées des études cliniques et de l’expérience laissent entendre que l’utilisation du produit au sein de la population gériatrique entraîne des différences en matière d’innocuité ou d’efficacité. En général, il faut faire preuve de prudence dans le choix de la dose chez un patient âgé, la dose initiale devant se situer habituellement dans la fourchette inférieure de l’intervalle posologique en raison de la plus grande fréquence de diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque et de maladies et de traitements médicamenteux concomitants chez ces patients (voir 10.3 Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers, Personnes âgées).

2 Contre-indications

NUCYNTA IR est contre-indiqué dans les cas suivants :

• patients présentant une hypersensibilité (p. ex. une anaphylaxie, un œdème de Quincke ou un choc anaphylactique) au tapentadol, aux opioïdes ou à l’un des ingrédients de la formulation, notamment tout ingrédient non médicinal ou composant du contenant (voir 7 Mises en garde et précautions, Système immunitaire, Hypersensibilité et 8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation). Pour obtenir une liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6 « Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement » de la monographie de produit.

• patients atteints d’une occlusion gastro-intestinale mécanique connue ou soupçonnée (p. ex.

  occlusion intestinale, sténose) ou de toute maladie ou affection ayant des répercussions sur le transit intestinal (p. ex. iléus de tout type).

• patients chez qui un abdomen aigu est soupçonné (p. ex. appendicite ou pancréatite aiguë).
• patients souffrant de douleurs légères qui peuvent être soulagées par d’autres analgésiques.

• patients atteints d’insuffisance rénale ou hépatique sévère (clairance de la créatinine inférieure

  à 30 ml/min et/ou Child-Pugh de classe C).

• patients souffrant d’asthme aigu ou d’asthme bronchique grave, d’une maladie pulmonaire obstructive chronique ou d’un état de mal asthmatique.
• patients présentant une dépression respiratoire aiguë, des taux sanguins élevés de dioxyde de carbone et un cœur pulmonaire.
• patients présentant un alcoolisme aigu, un delirium tremens ou des troubles convulsifs.
• patients présentant une grave dépression du système nerveux central (SNC), une augmentation de la pression céphalo-rachidienne ou intracrânienne et un traumatisme crânien.
• patients qui reçoivent des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) (ou qui en ont pris dans les 14 jours précédents).

• femmes qui allaitent ou qui sont enceintes ou pendant le travail et l’accouchement (voir

  3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes et 7.1.1 Grossesse).

3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes

• Limites d’utilisation

  En raison des risques de toxicomanie, d’abus et de mésusage des opioïdes, même aux doses recommandées, et en raison des risques de surdose et de décès associés aux préparations d’opioïdes à libération immédiate, NUCYNTA IR ne doit être administré qu’aux patients chez qui les autres traitements se sont avérés inefficaces, non tolérés (p. ex. analgésiques non opioïdes) ou autrement inadéquats pour assurer une prise en charge efficace de la douleur (voir 4.1 Considérations posologiques).

• Toxicomanie, abus et mésusage

  NUCYNTA IR est un opioïde qui présente des risques de toxicomanie, d’abus et de mésusage, pouvant entraîner une surdose et provoquer la mort. Avant de prescrire NUCYNTA IR, il faut évaluer le risque individuel de chacun des patients et tous les patients doivent faire l’objet d’un suivi régulier pour déceler l’apparition de ces comportements ou troubles (voir 7. Mises en garde et précautions, Dépendance, tolérance et risque d’abus, Abus et mésusage). NUCYNTA IR doit être conservé dans un endroit sûr afin d’éviter le vol ou le mésusage.

• Dépression respiratoire menaçant le pronostic vital :

  SURDOSE

  Une dépression respiratoire grave, pouvant mettre la vie en danger ou s’avérer mortelle, peut survenir avec l’utilisation de NUCYNTA IR. Les nourrissons exposés in utero ou par le lait maternel risquent de subir une dépression respiratoire menaçant le pronostic vital après l’accouchement ou pendant l’allaitement. Les patients doivent faire l’objet d’un suivi pour déceler les signes de dépression respiratoire, en particulier au moment de l’instauration du traitement par NUCYNTA IR ou à la suite d’une augmentation de la dose.

  Les comprimés NUCYNTA IR doivent être avalés entiers. Couper, briser, broyer, croquer ou dissoudre les comprimés NUCYNTA IR peut provoquer des événements indésirables dangereux, y compris la mort (voir 7 Mises en garde et précautions, Dépendance, tolérance et risque d’abus, Abus et mésusage). Les patients doivent être informés des dangers associés à la prise d’opioïdes, y compris une surdose fatale.

• Exposition accidentelle

  L’ingestion accidentelle, même d’une seule dose de NUCYNTA IR, tout particulièrement chez les enfants, peut entraîner une surdose fatale de tapentadol (voir 11 Conservation, stabilité et mise au rebut , pour obtenir les instructions concernant l’élimination appropriée).

• Syndrome de sevrage néonatal associés aux opioïdes

  L’utilisation prolongée de NUCYNTA IR par la mère au cours de la grossesse peut provoquer un syndrome de sevrage aux opioïdes chez le nouveau-né, qui peut être potentiellement mortel (voir 7 Mises en garde et précautions, Dépendance, tolérance et risque d’abus, Syndrome de sevrage néonatal (SSN) associé aux opioïdes).

• Interaction avec l’alcool

  La prise concomitante d’alcool et de NUCYNTA IR doit être évitée, parce qu’elle peut entraîner des effets additifs dangereux pouvant causer des troubles graves ou la mort (voir 7 Mises en garde et précautions, Dépendance, tolérance et risque d’abus, Abus et mésusage et 9.4 Interactions médicament-médicament).

• Risques liés à l’utilisation concomitante de benzodiazépines ou d’autres dépresseurs du SNC

  L’utilisation concomitante d’opioïdes et de benzodiazépines ou d’autres dépresseurs du système nerveux central (SNC), incluant l’alcool, peut entraîner une sédation profonde, une dépression respiratoire, un coma ou la mort (voir 7 Mises en garde et précautions, Système nerveux, Interactions avec les dépresseurs du SNC (y compris les benzodiazépines et l’alcool) et 9.4 Interactions médicament-médicament).

  • Réservez la prescription concomitante de NUCYNTA IR et de benzodiazépines ou d’autres dépresseurs du SNC aux patients chez qui les options thérapeutiques alternatives ne conviennent pas.
  • Limitez la dose et la durée du traitement au minimum nécessaire.
  • Surveillez les signes et les symptômes de dépression respiratoire et de sédation chez ces patients.

4 Posologie et administration

4.1 Considérations posologiques

• Pour une douleur aiguë, il est recommandé que NUCYNTA IR soit utilisé pendant un maximum de sept jours à la dose la plus faible soulageant adéquatement la douleur.
• Des risques d’effets indésirables mortels et non-mortels sont inhérents à toutes les doses d’opioïdes. Le risque est accru aux doses plus élevées. Si NUCYNTA IR est utilisé pendant plus de 7 jours pour le soulagement des douleurs chroniques non liées à un cancer, dans un contexte autre que palliatif, il est recommandé de ne pas excéder une dose quotidienne de 300 mg (équivalente à 90 mg de morphine) de NUCYNTA IR. Les risques devraient être évalués pour chaque patient avant de leur prescrire NUCYNTA IR, car la probabilité d’éprouver des effets indésirables sérieux dépend du type d’opioïde, de la durée du traitement, de l’intensité de la douleur ainsi que du degré de tolérance du patient. De plus, l’intensité de la douleur devrait être évaluée de façon régulière afin de confirmer la dose la plus appropriée et le besoin de continuer l’utilisation de NUCYNTA IR (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique, Ajustement ou baisse de la posologie).
• NUCYNTA IR ne doit pas être utilisé plus longtemps que nécessaire.
• NUCYNTA IR ne doit être utilisé que chez les patients chez qui les autres traitements se sont avérés inefficaces ou n’ont pas été tolérés (p. ex. analgésiques non opioïdes).
• NUCYNTA IR doit être utilisé avec prudence dans les 12 heures précédant une intervention chirurgicale et dans les premières 12 à 24 heures post-opératoires (voir 7 Mises en garde et précautions, Considérations péri-opératoires). L’efficacité et l’innocuité de NUCYNTA IR ont été étudiées à l’aide de modèles de douleur postopératoire sous contrôle rigoureux. NUCYNTA IR ne doit être administré aux patients opérés qu’une fois que les signes vitaux et la fonction gastro-intestinale sont bien rétablis après l’opération.
• À l’instar de nombreux analgésiques à action centrale, le schéma posologique doit être personnalisé en fonction de la sévérité de la douleur à traiter, des antécédents médicaux et analgésiques du patient et de la capacité de suivi et de surveillance du traitement.
• Objectifs et arrêt du traitement : Avant l’instauration du traitement par NUCYNTA IR, le patient et le professionnel de la santé doivent s’entendre sur la durée et les objectifs du traitement et dresser ensemble un plan pour l’arrêt du traitement, conformément aux lignes directrices relatives à la prise en charge de la douleur. Pendant le traitement, des contacts fréquents entre le médecin et le patient doivent être maintenus afin d’évaluer la nécessité de poursuivre le traitement, d’envisager son arrêt et d’ajuster la posologie si nécessaire. En l’absence d’une maîtrise adéquate de la douleur, il faut songer à la possibilité d’hyperalgésie, de tolérance et d’évolution de la maladie sous-jacente.

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

Adultes

Patients ne recevant pas d’analgésiques opioïdes au moment de l’instauration du traitement : La posologie orale initiale recommandée de NUCYNTA IR est de 50 mg, 75 mg ou 100 mg toutes les 4 à 6 heures selon l’intensité de la douleur. Le premier jour du traitement, la deuxième dose peut être administrée à compter d’une heure après la première dose, si un soulagement adéquat de la douleur n’est pas obtenu avec la première dose. La dose suivante est de 50 mg, 75 mg ou 100 mg toutes les 4 à 6 heures et doit être ajustée pour obtenir une analgésie optimale avec une tolérabilité acceptable. Des doses quotidiennes supérieures à 700 mg le premier jour de traitement et à 600 mg les jours suivants n’ont pas été étudiées et ne sont pas recommandées.

Patients recevant des opioïdes au moment de l’instauration du traitement : Lors du passage d’un autre opioïde à NUCYNTA IR et de la détermination de la dose initiale, la nature de la médication antérieure, de son mode d’administration et de la dose quotidienne moyenne doivent être prises en considération.

Permutation / roulement d’opioïde : Les taux de conversion pour les opioïdes sont sujets à des variations cinétiques régies entre autres par des facteurs génétiques. De ce fait, lors d’une permutation de deux opioïdes, il faut réduire la dose calculée de 25-50% pour minimiser le risque de surdose. La dose peut, si besoin, être augmentée jusqu’à la dose de maintien appropriée.

Tableau 1 – Tableau de conversion des opioïdes^a

*** La dose maximale quotidienne recommandée pour le tramadol est 300 mg - 400 mg, dépendamment de la formulation. a. Adaptée de : Les lignes directrices canadiennes relatives à l’utilisation des opioïdes pour le traitement de la douleur chronique non cancéreuse, Université McMaster; 2017

b. DEM : Dose Équivalente de Morphine

Passage entre NUCYNTA IR et NUCYNTA À LIBÉRATION PROLONGÉE : Les données cliniques indiquent que la dose de NUCYNTA IR peut être ajustée pour obtenir une analgésie optimale avec une tolérabilité acceptable. Une fois que la posologie quotidienne est stable, les patients recevant NUCYNTA IR peuvent passer directement à une dose quotidienne totale approximativement équivalente de NUCYNTA À LIBÉRATION PROLONGÉE, et vice-versa, si nécessaire, avec une efficacité équivalente.

Patients atteints d’insuffisance hépatique : Aucun ajustement de la dose n’est recommandé chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère (voir 10.3 Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers, Insuffisance hépatique).

L’utilisation de NUCYNTA IR en présence d’insuffisance hépatique modérée commande la prudence. Chez ces patients, le traitement avec NUCYNTA IR doit être instauré à raison de 50 mg et ne doit pas être administré plus d’une fois toutes les 8 heures (maximum de trois doses en 24 heures). La poursuite du traitement, qui peut comprendre un ajustement de la dose, doit refléter le maintien de l’analgésie avec une tolérabilité acceptable (voir 10.3 Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers, Insuffisance hépatique).

NUCYNTA IR n’a pas été étudié chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère. L’emploi de ce médicament dans cette population est contre-indiqué.

Patients atteints d’insuffisance rénale : Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère ou modérée (voir 10.3 Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers, Insuffisance rénale).

NUCYNTA IR n’a pas été étudié chez des patients atteints d’insuffisance rénale sévère dans le cadre d’études contrôlées sur l’efficacité. L’emploi de ce médicament dans cette population est contre-indiqué.

Administration concomitante de médicaments non opioïdes : Si un analgésique non opioïde est administré, le traitement peut se poursuivre. Si l’administration du médicament non opioïde est interrompue, il faut envisager d’augmenter la dose de l’opioïde pour compenser les effets de l’analgésique non opioïde. NUCYNTA IR peut être utilisé en toute sécurité en même temps que les doses habituelles d’autres analgésiques non opioïdes.

Ajustement posologique : L’ajustement posologique est la clé de la réussite d’un traitement par des analgésiques opioïdes. Pour optimiser adéquatement la dose aboutissant à l’atténuation de la douleur du patient, il faut viser l’administration de la dose la plus faible qui permettra d’atteindre l’objectif global du traitement, soit un soulagement satisfaisant de la douleur accompagné d’effets secondaires acceptables.

L’ajustement de la dose doit s’effectuer en fonction de la réponse clinique du patient.

Ajustement ou baisse de la posologie : La dépendance et la tolérance ont tendance à se manifester lors de l’administration prolongée d’opioïdes, y compris NUCYNTA IR. Des symptômes de sevrage (abstinence) peuvent survenir à la suite de l’arrêt brusque du traitement. Ces symptômes sont généralement légers chez les patients traités de façon appropriée par des analgésiques opioïdes et dont le sevrage est progressif (voir 7 Mises en garde et précautions, Dépendance, tolérance et risque d’abus, Symptômes de sevrage). Le sevrage progressif des patients doit se faire de façon personnalisée, sous supervision médicale.

Les patients doivent être informés que le fait de réduire ou de cesser la prise d’opioïdes diminue leur tolérance à ces médicaments. Si le traitement doit être rétabli, les patients doivent prendre la dose la plus faible, puis augmenter graduellement la dose afin d’éviter une surdose.

Enfants et adolescents (< 18 ans)

Santé Canada n’a pas autorisé d’indication d’utilisation dans la population pédiatrique.

Personnes âgées (≥ 65 ans)

En général, les recommandations posologiques pour les patients âgés dont les fonctions rénale et hépatique sont normales sont les mêmes que pour les adultes plus jeunes ayant des fonctions rénale et hépatique normales. Pour les patients âgés plus sensibles aux effets des opioïdes et plus susceptibles de présenter une baisse des fonctions rénale et hépatique, il faut envisager d’instaurer le traitement aux doses recommandées les plus faibles.

Des cas de dépression respiratoire sont survenus chez des personnes âgées ayant reçu de fortes doses initiales d’opioïdes alors qu’elles n’étaient pas tolérantes aux opioïdes ou lorsque les opioïdes ont été administrés en concomitance avec d’autres médicaments pouvant causer une dépression respiratoire. Le traitement par NUCYNTA IR doit être amorcé à faible dose, laquelle pourra être progressivement ajustée jusqu’à l’obtention de l’effet désiré (voir 7.1.4 Personnes âgées et 10.3 Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers, Personnes âgées).

4.2.1 Arrêt du traitement

Un sevrage graduel de toute préparation de tapentadol peut être effectué chez les patients sous traitement prolongé si ce dernier n’est plus nécessaire pour le soulagement de la douleur. Des symptômes de sevrage légers à modérés pourraient survenir après l’arrêt brusque du traitement par le tapentadol. L’expérience clinique laisse penser qu’il est possible de pallier les symptômes de sevrage en réinstaurant un traitement opioïde que l’on arrêtera en réduisant graduellement les doses et en instituant un traitement symptomatique (voir 7 Mises en garde et précautions, Dépendance, tolérance et risque d’abus, Symptômes de sevrage et 10.2 Pharmacodynamie).

4.4 Administration

Les comprimés NUCYNTA IR doivent être avalés entiers avec suffisamment de liquide. NUCYNTA IR peut être pris avec ou sans nourriture (voir 10.3 Pharmacocinétique, Absorption, Effet de la nourriture).

Les comprimés NUCYNTA IR doivent être avalés entiers. Il ne faut pas les couper, les briser, les broyer, les croquer ni les dissoudre, car cela peut être dangereux et aboutir à la mort ou nuire gravement (voir 7 Mises en garde et précautions, Abus et mésusage).

NUCYNTA IR n’est pas indiqué pour une administration rectale.

4.5 Dose oubliée

Il faut aviser les patients de ne pas prendre de comprimés supplémentaires ni de doubler la dose pour compenser une dose oubliée. NUCYNTA IR doit être pris environ toutes les 4 à 6 heures.

5 Surdose

Signes et symptômes

L’expérience de surdose par NUCYNTA IR est très limitée. Les données précliniques laissent entendre que des symptômes semblables à ceux observés avec d’autres analgésiques à action centrale ayant un effet agoniste au niveau des récepteurs mu-opioïdes sont à prévoir en cas d’intoxication par le tapentadol. En principe, les manifestations cliniques d’une surdose d’opioïdes sont le myosis, les vomissements, le collapsus cardiovasculaire, les troubles de l’état de conscience allant jusqu’au coma, les convulsions la flaccidité des muscles squelettiques, une peau froide et moite, la bradycardie, la leucoencéphalopathie toxique, la leucoencéphalopathie post-hypoxique retardée, l’hypotension, la pneumonie par aspiration, la dépression respiratoire allant jusqu’à l’arrêt respiratoire et la mort.

Prise en charge d’une surdose

La prise en charge d’une surdose doit se focaliser sur le traitement des symptômes d’agonisme des récepteurs mu-opioïdes. Si on soupçonne une surdose de NUCYNTA IR, il est primordial de rétablir les voies aériennes du patient et d’instaurer une ventilation assistée ou contrôlée.

Les antagonistes opioïdes purs, comme la naloxone, sont des antidotes spécifiques à la dépression respiratoire résultant d’une surdose d’opioïdes. La dépression respiratoire à la suite d’une surdose peut durer plus longtemps que l’action de l’antagoniste opioïde. L’administration d’un antagoniste opioïde ne vient pas se substituer à la surveillance continue des voies aériennes, de la respiration et de la circulation après une surdose d’opioïdes. Si la réponse à l’antagoniste opioïde est sous-optimale ou qu’elle est de courte durée, il faut administrer un autre antagoniste conformément aux directives du fabricant de celui-ci. La surdose par la naloxone a été associée à des crises convulsives.

Une décontamination gastro-intestinale peut être envisagée pour éliminer le médicament non absorbé. La décontamination gastro-intestinale par du charbon actif ou par lavage gastrique peut être envisagée dans les deux heures qui suivent la prise. Avant de tenter une décontamination gastro-intestinale, il faut dégager les voies aériennes.

Pour obtenir l’information la plus récente pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou avec le numéro sans frais de Santé Canada, 1-844 POISON-X (1-844-764-7669).

6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Tableau 2 – Formes pharmaceutiques, teneurs et composition

Description

Les comprimés NUCYNTA IR renferment du tapentadol (sous la forme de chlorhydrate de tapentadol) comme ingrédient actif et sont offerts dans les teneurs de 50 mg, 75 mg et 100 mg de tapentadol en flacons de 100 comprimés, comme suit :

Comprimé de 50 mg : Comprimé jaune, rond, biconvexe, pelliculé et portant l’inscription « O-M » d’un côté et « 50 » de l’autre côté.

Comprimé de 75 mg : Comprimé jaune-orange, rond, biconvexe, pelliculé et portant l’inscription « O-M » d’un côté et « 75 » de l’autre côté.

Comprimé de 100 mg : Comprimé orange, rond, biconvexe, pelliculé et portant l’inscription « O-M » d’un côté et « 100 » de l’autre côté.

Emballage

NUCYNTA IR est offert en flacons de 100 comprimés.

7 Mises en garde et précautions

Voir la section 3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes.

Généralités

Les patients doivent être avisés de ne pas donner de comprimés NUCYNTA IR (tapentadol) à d’autres personnes que le patient pour lequel le médicament a été prescrit, car cette utilisation inappropriée pourrait entraîner de graves conséquences médicales, y compris la mort. NUCYNTA IR doit être conservé dans un lieu sûr afin d’éviter le vol ou l’utilisation abusive.

NUCYNTA IR doit être prescrit uniquement par des personnes expérimentées dans l’administration d’opioïdes puissants, dans la prise en charge de patients recevant des opioïdes puissants pour le traitement de la douleur et dans la détection et le traitement de la dépression respiratoire, y compris l’administration d’antagonistes des opioïdes.

Les patients doivent être avisés de ne pas consommer d’alcool lorsqu’ils prennent NUCYNTA IR, car l’alcool peut augmenter le risque d’événements indésirables graves, y compris la mort.

Une hyperalgésie qui ne répond pas à une augmentation additionnelle de la dose d’opioïdes peut survenir à des doses particulièrement élevées. Une réduction de la dose de tapentadol ou une substitution par un autre opioïde peut être nécessaire.

Risque de surdose : Les conséquences potentiellement graves d’une surdose par NUCYNTA IR sont la dépression du système nerveux central, la dépression respiratoire et le décès. En traitant une surdose, il faut surtout veiller à maintenir une ventilation suffisante tout en appliquant un traitement de soutien général (voir 5 Surdose).

Ne pas prescrire NUCYNTA IR aux patients ayant des tendances suicidaires ou prédisposés à la dépendance.

Cancérogenèse et mutagenèse

Voir la section 16 Toxicologie non-clinique.

Appareil cardiovasculaire

Hypotension : L’administration de tapentadol peut causer une hypotension sévère chez les patients qui ont de la difficulté à maintenir une tension artérielle adéquate en raison d’un volume sanguin réduit ou de l’administration concomitante de médicaments tels que des phénothiazines et d’autres tranquillisants, des sédatifs hypnotiques, des antidépresseurs tricycliques ou des anesthésiques généraux. Chez ces patients, il faut surveiller l’apparition de signes d’hypotension après l’initiation ou l’ajustement de la dose de NUCYNTA IR.

L’utilisation de NUCYNTA IR chez les patients présentant un choc circulatoire doit être évitée, car ce médicament peut causer une vasodilatation qui peut réduire davantage le débit cardiaque et la tension artérielle.

Dépendance, tolérance et risque d’abus

Comme avec les autres opioïdes, l’administration répétée de NUCYNTA IR pourrait entraîner une tolérance, une dépendance et un trouble de consommation d’opioïdes (TCO). Le risque de TCO peut s’accroître avec l’augmentation de la dose et de la durée du traitement.

La dépendance et la tolérance, qui se distinguent de l’abus et du TCO, s’expliquent par la neuroadaptation des récepteurs opioïdes à une exposition chronique à un opioïde. La tolérance et la dépendance ne constituent pas en soi une preuve de TCO ou d’abus.

Le risque de TCO est accru chez les patients qui ont des antécédents personnels ou familiaux (parents ou fratrie) de troubles liés à la consommation de substances (y compris l’alcool), les fumeurs et les patients qui ont des antécédents personnels d’autres troubles de santé mentale (p. ex. dépression majeure ou anxiété).

Avant l’instauration du traitement par NUCYNTA IR et pendant celui-ci, patient et professionnel de la santé doivent s’entendre sur les objectifs du traitement et dresser ensemble un plan pour l’arrêt du traitement (voir 4.1 Considérations posologiques). Il faut informer le patient du risque et des signes de TCO avant le traitement et les lui rappeler pendant celui-ci, et l’aviser de consulter son professionnel de la santé advenant de tels signes.

Il faut demeurer à l’affût de signes de toxicophilie chez le patient (p. ex. demandes de renouvellement hâtives), notamment en passant en revue les opioïdes et les psychotropes (comme les benzodiazépines) pris en concomitance. Il faut envisager d’adresser les patients qui présentent des signes et des symptômes de TCO à un spécialiste en toxicomanie.

Abus et mésusage : Comme tous les opioïdes, NUCYNTA IR est un médicament qui peut faire l’objet d’abus et de mésusage, pouvant entrainer une surdose et la mort. Par conséquent, NUCYNTA IR doit être prescrit et manipulé avec prudence.

Il faut évaluer le risque clinique d’abus d’opioïdes ou de TCO des patients avant de leur prescrire des opioïdes. Tous les patients recevant des opioïdes doivent faire l’objet d’un suivi régulier afin de déceler tout signe de mésusage ou d’abus.

Comme tous les opioïdes, NUCYNTA IR doit être utilisé avec une précaution particulière chez les patients ayant des antécédents d’alcoolisme, de consommation abusive de médicaments d’ordonnance ou de drogues illicites. Toutefois, les préoccupations concernant l’abus, le TCO et le détournement ne doivent pas empêcher la prise en charge adéquate de la douleur.

NUCYNTA IR est destiné à une utilisation par voie orale uniquement. Les comprimés doivent être avalés entiers avec une quantité suffisante de liquide, sans être croqués ou broyés. L’abus de formes posologiques orales peut entraîner des événements indésirables graves, y compris la mort.

Symptômes de sevrage : Un syndrome de sevrage des opioïdes peut survenir après l’arrêt soudain du traitement ou suite à l’administration d’un antagoniste des opioïdes. Certains des symptômes qui peuvent être associés au sevrage soudain des analgésiques opioïdes comprennent des courbatures, une diarrhée, de la chair de poule, une perte d’appétit, des nausées, une nervosité ou de l’agitation, de l’anxiété, une rhinorrhée, des éternuements, des tremblements ou des frissons, des crampes abdominales, une tachycardie, des troubles du sommeil, une augmentation inhabituelle de la transpiration, des palpitations, une fièvre inexpliquée, une faiblesse, des bâillements, des larmoiements, de la sudation, de la myalgie et une mydriase. D’autres symptômes peuvent aussi apparaître, dont : irritabilité, dorsalgie, arthralgie, insomnie, vomissements et augmentation de la tension artérielle, de la fréquence respiratoire ou de la fréquence cardiaque.

En général, la probabilité de présenter une tolérance ou un syndrome de sevrage augmente avec la durée du traitement opioïde continu. Dans le cadre d’une étude portant sur l’innocuité, des symptômes de sevrage modérés ont été observés chez 0,3 % des patients qui ont brusquement arrêté de prendre NUCYNTA IR, alors que 17 % des patients ont présenté des symptômes de sevrage légers. Il y a lieu d’aviser les patients de la possibilité de survenue de symptômes de sevrage et de les conseiller en conséquence.

On devrait procéder à un sevrage graduel du médicament chez les patients sous traitement prolongé si ce dernier n’est plus nécessaire pour le soulagement de la douleur. L’expérience clinique suggère qu’il est possible de pallier les symptômes de sevrage en réinstaurant le traitement opioïde que l’on arrêtera ensuite graduellement en réduisant les doses et en instituant un traitement symptomatique.

Syndrome de sevrage néonatal (SSN) associé aux opioïdes : L’utilisation prolongée d’opioïdes pendant la grossesse peut entraîner l’apparition de signes de sevrage chez le nouveau-né. Le syndrome de sevrage néonatal associé aux opioïdes, contrairement au syndrome de sevrage aux opioïdes chez l’adulte, peut mettre la vie du nouveau-né en danger.

Le syndrome de sevrage néonatal associé aux opioïdes se manifeste par une irritabilité, une hyperactivité et un rythme du sommeil perturbé, des cris aigus, des tremblements, des vomissements, une diarrhée et une absence de prise de poids. L’apparition, la durée et la sévérité du syndrome de sevrage néonatal associé aux opioïdes varient selon l’opioïde utilisé, la durée d’utilisation, le moment et la quantité de la dernière dose utilisée par la mère, ainsi que du taux d’élimination du médicament par le nouveau-né.

L’utilisation de NUCYNTA IR est contre-indiquée chez les femmes enceintes (voir 2 Contre-indications).

Interactions avec l’alcool et les drogues illicites : En raison de son activité agoniste au niveau des récepteurs mu-opioïdes, NUCYNTA IR pourrait avoir des effets additifs lorsqu’il est administré en concomitance avec des boissons alcoolisées, des opioïdes ou des drogues illicites qui entraînent une dépression du SNC, une dépression respiratoire, une hypotension et une sédation profonde, un coma ou le décès. Si un tel traitement d’association est nécessaire, il faut envisager de réduire la dose d’un de ces agents ou des deux. L’utilisation de NUCYNTA IR en concomitance avec des boissons alcoolisées ou des produits sur ordonnance ou en vente libre contenant de l’alcool est à éviter (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).

Utilisation dans les cas de dépendance aux drogues et à l’alcool : NUCYNTA IR est un opioïde dont l’utilisation n’est pas approuvée dans la gestion des troubles de toxicomanies. Son utilisation approuvée chez les personnes ayant une dépendance aux drogues ou à l’alcool, active ou en rémission, entre dans le cadre de la prise en charge de la douleur nécessitant un analgésique opioïde. Les patients qui ont des antécédents de toxicomanie ou d’alcoolisme courent un risque accru de présenter une dépendance à NUCYNTA IR; une prudence et une vigilance extrêmes sont justifiées pour atténuer les risques.

Conduite et utilisation de machines

Il y a lieu d’aviser les patients que NUCYNTA IR peut altérer les capacités mentales ou physiques requises pour réaliser des tâches pouvant être dangereuses, comme la conduite automobile ou l’utilisation de machines. Cet effet risque tout particulièrement de survenir au début du traitement, lors de tout changement de posologie, ainsi que lors d’une prise en concomitance avec d’autres dépresseurs du SNC, y compris d’autres opioïdes, la phénothiazine, les sédatifs hypnotiques et l’alcool (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).

Système endocrinien et métabolisme

Insuffisance surrénale : Des cas d’insuffisance surrénalienne liée à la prise d’opioïdes ont été signalés, la plupart du temps à la suite d’un usage de plus d’un mois. L’insuffisance surrénalienne peut se manifester par des signes et des symptômes non spécifiques comme les nausées, les vomissements, l’anorexie, la fatigue, la faiblesse, les étourdissements et une tension artérielle basse. Si l’on soupçonne une insuffisance surrénalienne, il faut confirmer le diagnostic dès que possible au moyen d’épreuves de laboratoire. Si l’insuffisance surrénalienne est confirmée, il faut la traiter par l’administration de doses de remplacement physiologique de corticostéroïdes. Il faut sevrer le patient de l’opioïde pour permettre à la fonction surrénalienne de se rétablir et poursuivre la corticothérapie jusqu’à ce que la fonction surrénalienne soit rétablie. L’administration d’autres opioïdes peut être tentée, car des cas d’utilisation d’un opioïde différent sans récidive de l’insuffisance surrénalienne ont été rapportés. Les renseignements disponibles ne permettent pas de déterminer s’il y a des opioïdes qui sont plus susceptibles que d’autres de causer une insuffisance surrénalienne.

Appareil digestif

Il a été établi que le tapentadol et d’autres opioïdes morphinomimétiques réduisent le transit intestinal. Le tapentadol peut masquer le diagnostic ou l’évolution clinique des patients présentant des problèmes abdominaux aigus (voir 2 Contre-indications).

Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique

Insuffisance hépatique : Une étude sur le tapentadol menée auprès de sujets atteints d’insuffisance hépatique a montré des concentrations sériques supérieures à celles que l’on observe chez les patients dont la fonction hépatique est normale. Il faut faire preuve de prudence lors de l’administration de NUCYNTA IR aux patients atteints d’insuffisance hépatique modérée (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique, Patients atteints d’insuffisance hépatique et 10.3 Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers, Insuffisance hépatique). NUCYNTA IR n’a pas été étudié chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère. Par conséquent, son utilisation dans cette population est contre-indiquée (voir 2 Contre-indications, 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique, Patients atteints d’insuffisance hépatique et 10.3 Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers, Insuffisance hépatique).

Utilisation en présence de maladie des voies biliaires/de pancréatite : Les médicaments ayant une action agoniste sur les récepteurs mu-opioïdes peuvent provoquer un spasme du sphincter d’Oddi. NUCYNTA IR doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une maladie des voies biliaires, y compris la pancréatite aiguë.

Système immunitaire

Hypersensibilité : Depuis la commercialisation du produit, des cas d’hypersensibilité (p. ex. anaphylaxie, œdème de Quincke, choc anaphylactique) ont été signalés de façon spontanée chez certains patients recevant un traitement par le tapentadol. Les symptômes signalés comprenaient : rougeur cutanée, phlyctènes, éruption cutanée, urticaire, enflure du visage, constriction du pharynx, dyspnée, et respiration sifflante. Le traitement par le tapentadol doit être interrompu si de tels symptômes surviennent. Les patients présentant une hypersensibilité au tapentadol, à l’un des ingrédients de la formulation ou à un composant du contenant ne doivent pas prendre le tapentadol (voir 2 Contre-indications et 8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation). La prudence est de mise chez les patients ayant déjà présenté une réaction allergique grave à d’autres médicaments. Consulter la section 6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement de la monographie pour obtenir la liste complète des ingrédients.

Système nerveux

Traumatisme crânien : Les effets dépresseurs sur la fonction respiratoire du tapentadol et la capacité d’augmenter la pression du liquide céphalorachidien peuvent être considérablement augmentés en présence d’une pression intracrânienne déjà élevée causé par un traumatisme. Par ailleurs, le tapentadol peut induire une confusion, un myosis, des vomissements et d’autres effets indésirables qui masquent l’évolution clinique des patients présentant un traumatisme crânien. Chez ces patients, le tapentadol doit être utilisé avec la plus grande précaution et uniquement s’il est jugé essentiel (voir 2 Contre-indications).

Hyperalgésie induite par les opioïdes : L’hyperalgésie induite par les opioïdes (HIO) est une réponse paradoxale à un opioïde dans laquelle il y a une augmentation de la perception de la douleur malgré une exposition stable ou accrue aux opioïdes. Elle diffère de la tolérance, dans laquelle des doses d’opioïdes sont nécessaires pour obtenir le même effet analgésique ou traiter des douleurs récurrentes. Cliniquement, l’HIO peut être associée à des doses élevées d’opioïdes, à un traitement aux opioïdes à long terme et à l’utilisation peropératoire d’opioïdes. L’HIO peut se manifester par une augmentation inexpliquée de la douleur, une douleur plus diffuse que la douleur préexistante ou une douleur causée par un stimulus ordinaires (c’est-à-dire non douloureux) (allodynie) en l’absence de progression de la maladie. Lorsque l’HIO est suspectée, la dose d’opioïde doit être réduite ou diminuée si possible. Il est raisonnable de considérer une rotation des opioïdes, ou l’utilisation d'une stratégie sans opioïde pour le contrôle de la douleur. Il n’y a actuellement aucun traitement bien établi pour l’HIO.

Risque de crises convulsives : Les études cliniques sur le tapentadol ont exclu les patients présentant des antécédents de crises convulsives ou d’épilepsie et ceux atteints d’un trouble neurologique pouvant augmenter le risque de crises convulsives, comme les affections suivantes au cours de la dernière année : traumatisme cérébral léger/modéré, accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire, néoplasme cérébral et traumatisme cérébral grave dans les 15 dernières années (comprenant au moins une des affections suivantes : contusion cérébrale, hématome intracrânien, perte de conscience ou amnésie post-traumatique durant plus de 24 heures ou séquelles résiduelles qui semblent indiquer un changement passager de l’état de conscience). Au cours des études cliniques sur le tapentadol, un patient qui avait des antécédents de crises convulsives a présenté des convulsions.

Des cas de crises convulsives chez des patients recevant le tapentadol ont été signalés de façon spontanée dans le cadre de la pharmacovigilance. Bien que le tapentadol ait été administré en concomitance avec des inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS) ou des inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) et d’autres médicaments dans le cadre d’essais cliniques, la prudence est de mise lors de l’administration concomitante de tapentadol et d’autres médicaments pouvant provoquer des crises convulsives. En cas de survenue de crises convulsives, l’administration du tapentadol doit être arrêtée.

Le risque de convulsions peut aussi augmenter chez les personnes atteintes d’épilepsie ou ayant des antécédents de crises convulsives ou en présence d’un risque connu de crises convulsives (tel que traumatisme crânien, troubles métaboliques, sevrage d’alcool et de drogues, infections du SNC).

Toxicité sérotoninergique/Syndrome sérotoninergique : La toxicité sérotoninergique, également connue sous le nom de syndrome sérotoninergique, est une condition potentiellement mortelle et a été rapportée avec l’utilisation du chlorhydrate de tapentadol, en particulier lors d’une utilisation concomitante avec d’autres médicaments sérotoninergiques (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).

La toxicité sérotoninergique se caractérise par une excitation neuromusculaire, une stimulation du système nerveux autonome (p.ex. tachycardie ou bouffées vasomotrices) et un état mental altéré (par exemple anxiété, agitation, hypomanie). Selon les critères de Hunter, un diagnostic de toxicité sérotoninergique est probable lorsque, en présence d’au moins un agent sérotoninergique, l’un des éléments suivant est observé :

• clonus spontané
• clonus inductible ou clonus oculaire avec agitation ou diaphorèse
• tremblements et hyperréflexie
• hypertonie et température corporelle supérieure à 38^oC et clonus oculaire ou clonus inductible.

Si un traitement concomitant par NUCYNTA IR et d’autres médicaments sérotoninergiques est cliniquement justifié, il est conseillé d’observer le patient soigneusement, en particulier lors de l’initiation du traitement et des augmentations de dose (voir 9.4 Interactions médicament-médicament). Si une toxicité sérotoninergique est suspectée, il faut envisager l’arrêt des médicaments sérotoninergiques.

Interactions avec les dépresseurs du SNC (y compris les benzodiazépines et l’alcool) :

Le tapentadol doit être utilisé avec prudence et à des doses réduites en cas d’administration concomitante avec d’autres analgésiques opioïdes, des anesthésiques généraux, des phénothiazines et d’autres tranquillisants, des sédatifs, des hypnotiques, des antidépresseurs tricycliques, des antipsychotiques, des antihistaminiques, des benzodiazépines, des gabapentinoïdes, du baclofène, des antiémétiques à action centrale et autres dépresseurs du SNC, y compris l’alcool. Il peut en résulter une dépression respiratoire, une hypotension et une sédation profonde, un coma ou la mort.

Des études observationnelles ont démontré que l’utilisation concomitante d’analgésiques opioïdes et de benzodiazépines augmente les risques de décès imputable à la drogue, lorsque comparées à l’usage seul d’analgésiques opioïdes. En raison des propriétés pharmacologiques similaires, il est raisonnable de s’attendre à un risque semblable lors d’une utilisation concomitante avec un autre dépresseur du SNC et un analgésique opioïde (voir 9.4 Interactions médicament-médicament,). Si la décision est prise de prescrire une benzodiazépine ou un autre dépresseur du SNC en concomitance avec un analgésique opioïde, il faut prescrire les plus faibles doses efficaces pour la période de prise concomitante la plus courte possible. Chez les patients qui prennent déjà un analgésique opioïde, il faut prescrire une dose initiale de benzodiazépine ou d’un autre dépresseur du SNC plus faible que celle indiquée en l’absence de traitement concomitant par un opioïde et ajuster cette dose en fonction de la réponse clinique. Chez les patients qui prennent déjà une benzodiazépine ou un autre dépresseur du SNC, il faut administrer une dose initiale plus faible de l’analgésique opioïde, et ajuster la dose en fonction de la réponse clinique. Les patients doivent être surveillés étroitement afin de déceler les signes et les symptômes de dépression respiratoire et de sédation.

Il faut aviser les patients et les personnes soignantes des risques de dépression respiratoire et de sédation lorsque NUCYNTA IR est utilisé conjointement avec des benzodiazépines ou d’autres dépresseurs du SNC (y compris l’alcool et les drogues illicites). Il faut avertir les patients de ne pas conduire un véhicule ou utiliser de machines lourdes tant que les effets de l’utilisation concomitante de la benzodiazépine ou d’un autre dépresseur du SNC n’ont pas été déterminés. Examinez les patients afin de dépister tout risque de trouble de toxicomanie, incluant l’abus et la mauvaise utilisation d’opioïde, afin de le mettre en garde contre le risque de surdose et de décès associé à l’utilisation d’un dépresseur du SNC additionnel incluant l’alcool et les drogues illicites (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).

Il ne faut pas consommer d’alcool pendant la prise de NUCYNTA IR, car cela peut augmenter le risque de subir des effets secondaires dangereux, y compris la mort (voir 2 Contre-indications, 8 Effets indésirables, Sédation et 9.4 Interactions médicament-médicament).

Une douleur intense antagonise les effets dépresseurs subjectifs et respiratoires des analgésiques opioïdes. Si la douleur disparaît soudainement, ces effets peuvent se manifester rapidement.

Considérations péri-opératoires

NUCYNTA IR n’est pas indiqué pour obtenir une analgésie préventive (administration avant l’opération dans le but d’atténuer la douleur postopératoire).

Dans le cas d’une cordotomie planifiée ou d’une autre intervention chirurgicale visant à soulager la douleur, les patients ne doivent pas être traités par NUCYNTA IR pendant au moins 24 heures avant l’opération, ni pendant la période suivant immédiatement l’opération.

Les médecins doivent personnaliser le traitement et passer de l’analgésie parentérale à une analgésie orale, s’il y a lieu. Ainsi, si le traitement avec NUCYNTA IR doit se poursuivre après la période de rétablissement postopératoire, une nouvelle posologie doit être utilisée en fonction des nouveaux besoins en matière de soulagement de la douleur. Le risque de sevrage chez les patients ayant développé une tolérance aux opioïdes doit être pris en compte selon les recommandations cliniquement indiquées.

L’administration d’analgésiques en période périopératoire doit être effectuée par un professionnel de la santé ayant reçu une formation et ayant l’expérience nécessaire (p. ex. un anesthésiste).

Il a été établi que le tapentadol et d’autres opioïdes morphinomimétiques ralentissent le transit intestinal. L’iléus est une complication postopératoire fréquente, surtout après une chirurgie intra-abdominale pour laquelle on a administré des analgésiques opioïdes. Il faut surveiller étroitement le ralentissement du transit intestinal chez les patients recevant des opioïdes en période postopératoire. Un traitement de soutien standard doit être mis en place.

NUCYNTA IR ne doit pas être utilisé au cours des premières heures de la période postopératoire (dans les 12 à 24 heures après l’intervention chirurgicale), à moins que le patient puisse se déplacer et que sa fonction gastro-intestinale soit normale.

Fonction rénale

NUCYNTA IR n’a pas fait l’objet d’études contrôlées sur l’efficacité chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère. Par conséquent, son utilisation dans cette population est contre-indiquée (voir 2 Contre-indications, 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique, Patients atteints d’insuffisance rénale et 10.3 Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers, Insuffisance rénale).

Santé reproductive

Voir les sections 2 Contre-indications et 7.1.1 Grossesse.

• Fertilité

Les données animales n’ont démontré aucune influence du tapentadol sur la fertilité, quelle que soit la dose (voir 16 Toxicologie non-clinique, Toxicologie pour la reproduction et le développement, Altération de la fécondité).

• Fonction sexuelle

L’utilisation prolongée d’opioïdes pourrait être associée à une diminution des taux d’hormones sexuelles et à des symptômes tels qu’une baisse de la libido, une dysfonction érectile ou une infertilité (voir 8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation).

Appareil respiratoire

Dépression respiratoire : Des cas de dépression respiratoire graves, pouvant mettre la vie en danger ou s’avérant mortels, ont été signalés avec l’utilisation d’opioïdes, même lorsque pris conformément aux recommandations. Si elle n’est pas détectée et traitée immédiatement, la dépression respiratoire causée par la prise d’un opioïde pourrait entraîner un arrêt respiratoire et provoquer la mort. La prise en charge de la dépression respiratoire peut inclure les éléments suivants : surveillance étroite, mesures de soutien et recours à des antagonistes des opioïdes, selon l’état clinique du patient. Le tapentadol doit être utilisé avec une extrême prudence chez les patients dont la réserve respiratoire est considérablement réduite, ayant une dépression respiratoire préexistante, une hypoxie ou une hypercapnie ou présentant une réserve respiratoire diminuée comme l’asthme, la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC), le cœur pulmonaire, l’obésité sévère, l’apnée du sommeil, le myxœdème, la cypho-scoliose, la dépression du SNC ou le coma. Chez ces patients, même les doses thérapeutiques habituelles peuvent entraîner une baisse de la fréquence respiratoire tout en augmentant la résistance des voies aériennes, jusqu’à entraîner un état d’apnée. Il y a lieu d’envisager d’autres analgésiques non opioïdes et d’administrer NUCYNTA IR uniquement sous supervision médicale étroite et à la dose efficace la plus faible (voir 2 Contre-indications).

Bien qu’une dépression respiratoire grave, potentiellement mortelle ou fatale, peut survenir à en tout temps lors de l’utilisation de NUCYNTA IR, le risque est le plus élevé au moment de l’instauration du traitement ou après une augmentation de la dose. Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite pour déceler les signes de dépression respiratoire lors de l’instauration du traitement par NUCYNTA IR et à la suite d’une augmentation de la dose.

Une dépression respiratoire potentiellement mortelle est plus susceptible de se produire chez les personnes âgées, les patients cachectiques ou affaiblis, en raison des changements possibles des paramètres pharmacocinétiques ou de la clairance par rapport aux patients plus jeunes et en bonne santé.

La douleur intense antagonise les effets dépresseurs respiratoires des opioïdes. Toutefois, si la douleur diminue brusquement, ces effets pourraient alors se manifester rapidement. Les patients qui doivent subir des interventions sous anesthésie locale ou d’autres blocages des voies de transmission de la douleur ne doivent pas recevoir NUCYNTA IR dans les 24 heures précédant ou suivant l’intervention. L’administration concomitante de tapentadol et d’autres analgésiques opioïdes est associée à un risque accru d’insuffisance respiratoire. Par conséquent, il est important de réduire la dose de tapentadol lorsque d’autres analgésiques opioïdes sont administrés en concomitance.

Une posologie et un ajustement posologique appropriés de NUCYNTA IR sont nécessaires afin de réduire le risque de dépression respiratoire (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique). La surestimation de la dose lors du passage d’un autre opioïde à NUCYNTA IR peut entraîner une surdose fatale dès la première dose. Chez ces patients, le recours à un analgésique non opioïde doit être envisagé, dans la mesure du possible (voir 7.1 Populations particulières, Groupes vulnérables et 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique). Des cas de dépression respiratoire ont aussi été signalés à la suite de l’utilisation d’opioïdes même lorsque ces produits étaient utilisés de la manière recommandée, sans mésusage ni abus.

En cas de dépression respiratoire, celle-ci doit être traitée comme une surdose. Si l’administration de naloxone est prévue, la prudence est de rigueur, car la naloxone peut déclencher des crises convulsives (voir 7 Mises en garde et précautions, Système nerveux, Risque de crises convulsives et 5 Surdose).

Utilisation chez les patients atteints de maladie pulmonaire chronique : Il faut surveiller les patients atteints d’un cœur pulmonaire ou de maladie pulmonaire obstructive chronique d’importance et chez les patients présentant une réserve respiratoire considérablement réduite, une hypoxie, une hypercapnie ou une dépression respiratoire préexistante, surtout au moment de l’instauration du traitement et lors de l’ajustement de la dose de NUCYNTA IR. Chez ces patients, même les doses thérapeutiques habituelles de NUCYNTA IR peuvent réduire la fréquence respiratoire jusqu’à provoquer une apnée. Chez ces patients, le recours à un autre analgésique non opioïde doit être envisagé, dans la mesure du possible. L’utilisation de NUCYNTA IR est contre-indiquée chez les patients présentant un asthme bronchique aigu ou grave, une obstruction chronique des voies respiratoires ou un état de mal asthmatique (voir 2 Contre-indications).

Apnée du sommeil : Les opioïdes peuvent causer des troubles respiratoires du sommeil tels que des syndromes d’apnées du sommeil (y compris des apnées centrales du sommeil [ACS]) et une hypoxie (y compris une hypoxie du sommeil). Le recours à des opioïdes augmente le risque d’ACS en fonction de la dose. Il faut évaluer les patients de façon continue pour surveiller la survenue d’une apnée du sommeil ou l’aggravation d’une apnée du sommeil pré-existante. Dans de tels cas, la réduction ou l’arrêt du traitement opioïde doivent être considérés, si cela est approprié, en respectant les pratiques optimales de réduction progressive des opioïdes (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique, Ajustement ou baisse de la posologie; 7 Mises en garde et précautions, Dépendance, tolérance et risque d’abus).

7.1 Populations particulières

Groupes vulnérables : Le tapentadol doit être administré avec prudence aux patients ayant des antécédents d’alcoolisme ou d’abus de drogues et à une dose réduite aux patients affaiblis et aux patients ayant une atteinte grave de la fonction pulmonaire, la maladie d’Addison, une hypothyroïdie, un myxœdème, une psychose toxique, une hypertrophie de la prostate ou un rétrécissement de l’urètre.

7.1.1 Grossesse

Aucune étude n’a été menée chez les femmes enceintes. Bien que les études sur la reproduction animale n’aient révélé aucun signe d’effet nuisible pour le fœtus attribuable au tapentadol (voir 16 Toxicologie non-clinique, Toxicologie pour la reproduction et le développement), NUCYNTA IR traverse la barrière placentaire et est contre-indiqué chez les femmes enceintes, ainsi qu’avant ou pendant le travail et l’accouchement (voir 2 Contre-indications).

L’utilisation prolongée d’opioïdes par la mère au cours de la grossesse peut entraîner l’apparition de signes de sevrage chez le nouveau-né. Le syndrome de sevrage néonatal associé aux opioïdes, contrairement au syndrome de sevrage des opioïdes chez l’adulte, peut mettre la vie du nouveau-né en danger (voir 7 Mises en garde et précautions, Dépendance, tolérance et risque d’abus, Syndrome de sevrage néonatal (SSN) associé aux opioïdes et 8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation).

Les femmes enceintes qui utilisent des opioïdes ne doivent pas cesser brusquement de prendre leur médicament, car cela pourrait mener à des complications de la grossesse comme une fausse couche l’accouchement d’un enfant mort-né. La réduction de dose devrait être lente et effectuée sous surveillance médicale afin d’éviter des événements indésirables graves pour le fœtus.

7.1.2 Allaitement

Étant donné que les opioïdes sont excrétés dans le lait maternel, NUCYNTA IR est contre-indiqué chez les femmes qui allaitent. L’administration d’opioïdes à la mère peut entraîner une dépression respiratoire potentiellement mortelle chez le nouveau-né. La naloxone, un médicament pouvant contrer les effets des opioïdes, doit être à portée de main si NUCYNTA IR est utilisé dans cette population.

7.1.3 Enfants et adolescents (< 18 ans)

Enfants et adolescents (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

7.1.4 Personnes âgées (≥ 65 ans)

Personnes âgées (≥ 65 ans) : Les patients âgés étant plus sensibles aux effets des opioïdes et plus susceptibles de présenter une baisse des fonctions rénale et hépatique, la dose initiale devrait se situer habituellement dans la fourchette inférieure de l’intervalle posologique. Ces patients doivent faire l’objet d’un suivi étroit, surtout lors de l’instauration d’un traitement avec NUCYNTA IR ou de l’ajustement de la dose et lorsque ce médicament est administré en concomitance avec d’autres opioïdes ou médicaments qui causent une dépression respiratoire. Sur l’ensemble des patients ayant participé aux études cliniques de phases II et III à double insu et à doses multiples portant sur NUCYNTA IR, 16 % étaient âgés de 65 ans et plus, et 4 % étaient âgés de 75 ans et plus. On n’a observé aucune différence globale relative à l’efficacité entre ces patients et les patients plus jeunes (voir 10.3 Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers).

8 Effets indésirables

8.1 Aperçu des effets indésirables

Les effets indésirables des comprimés NUCYNTA IR (tapentadol) sont semblables à ceux d’autres analgésiques opioïdes, et représentent le prolongement des effets pharmacologiques de cette classe de médicaments. Les principaux dangers liés aux opioïdes comprennent : dépression respiratoire et dépression du système nerveux central et à un degré moindre, dépression circulatoire, arrêt respiratoire, état de choc et arrêt cardiaque.

NUCYNTA IR a été étudié dans le cadre de 10 études de phases II et III à doses multiples et contrôlées soit par placebo, soit par comparateur actif. Un total de 2 694 sujets souffrant de douleur d’intensité modérée à sévère ont été traités avec NUCYNTA IR toutes les 4 à 6 heures. Les sujets étaient âgés de 18 à 78 ans (âge médian : 50 ans). Sur les 2 694 sujets, 2 212 (82,1 %) n’avaient jamais utilisé d’opioïdes auparavant. Sept cent soixante-dix-huit (778) (28,9 %) patients ont reçu une dose quotidienne totale moyenne allant jusqu’à 200 mg, 1 443 (53,6 %) > 200 mg à 400 mg, 456 (17,3 %) > 400 mg à 600 mg et 6 (0,6 %) > 600 mg à 700 mg.

D’après les données des études contrôlées par placebo ou comparateur actif au cours desquelles des doses multiples de NUCYNTA IR étaient administrées, environ 70 % des patients ayant reçu NUCYNTA IR ont présenté des effets indésirables. Ceux-ci étaient principalement de sévérité légère ou modérée. Les événements indésirables les plus fréquents (signalés par ≥ 10 % des patients dans les différents groupes posologiques de NUCYNTA IR) ont été : nausées, étourdissements, vomissements, somnolence et maux de tête.

Aucun décès n’a été signalé pendant la phase de traitement ou dans les 30 jours suivant l’interruption du traitement dans les groupes traités avec NUCYNTA IR. Environ 0,7 % des patients traités avec NUCYNTA IR ont présenté un événement indésirable grave au cours des études de phases II et III à doses multiples par rapport à 0,4 % des patients ayant reçu le placebo. Les événements indésirables graves signalés correspondaient aux profils d’innocuité de NUCYNTA IR et aux populations de patients étudiées.

Environ 10 % des patients traités avec NUCYNTA IR qui ont présenté des événements indésirables ont abandonné les études de phases II et III à doses multiples et 0,4 % (2/483) ont abandonné au cours de la phase de traitement ouverte. Les raisons le plus fréquemment invoquées pour l’abandon en raison d’effets indésirables dans ces études chez les patients recevant NUCYNTA IR et ceux recevant le placebo étaient les nausées (2,0 % p/r à 0,5 %), les étourdissements (2,3 % p/r à 0,6 %), les vomissements (1,3 % p/r à 0,1 %), la somnolence (1,2 % p/r à 0,3 %), les maux de tête (0,9 % p/r à 0,4 %), la constipation (0,5 % p/r à 0 %) et la fatigue (0,5 % p/r à 0,1 %), respectivement.

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Par conséquent, la fréquence des effets indésirables observés au cours des essais cliniques peut ne pas refléter la fréquence observée dans la pratique clinique et ne doit pas être comparée à la fréquence déclarée dans les essais cliniques d’un autre médicament.

Études à double insu

Les événements indésirables liés au traitement (EILT) signalés par ≥ 1 % des patients traités avec NUCYNTA IR souffrant de douleur d’intensité modérée à sévère provenant de 10 études à double insu, contrôlées par comparateur actif ou par placebo sont indiqués au Tableau 3, s’ils se sont produits aussi souvent ou plus souvent avec NUCYNTA IR qu’avec le placebo. Ces événements indésirables ont été inclus, que l’effet ait été lié ou non à NUCYNTA IR.

Tableau 3 – Événements indésirables liés au traitement signalés par >1% des patients traités avec NUCYNTA IR au cours d’études cliniques de phase II et III à doses multiples, à double insu et contrôlées par comparateur actif ou par placebo.

Sédation : La sédation est un effet indésirable commun des analgésiques opioïdes, en particulier chez les personnes n’ayant jamais reçu d’opioïdes. La sédation peut notamment s’expliquer par le fait que les patients ont souvent besoin de récupérer d’une fatigue prolongée après le soulagement d’une douleur persistante. La plupart des patients développent une tolérance aux effets sédatifs des opioïdes en trois à cinq jours et, si la sédation n’est pas sévère, ils n’auront besoin d’aucun traitement, sauf d’être rassurés. Si une sédation excessive persiste au-delà de quelques jours, la dose d’opioïdes doit être réduite et d’autres causes doivent être examinées. Certaines des causes possibles sont : médicament ayant un effet dépresseur sur le SNC administré en concomitance, dysfonctionnement hépatique ou rénal, métastases au cerveau, hypercalcémie et insuffisance respiratoire. S’il est nécessaire de réduire la dose, celle-ci pourra de nouveau être augmentée, avec précaution, après trois ou quatre jours, s’il est évident que la douleur n’est pas bien maîtrisée. Les étourdissements et le manque d’équilibre peuvent être attribuables à une hypotension orthostatique, surtout chez les personnes âgées ou les patients affaiblis, et peuvent s’atténuer lorsque le patient s’allonge.

Nausées et vomissements : La nausée est un effet indésirable commun en début de traitement par des analgésiques opioïdes, et on présume qu’elle est induite par l’activation de la zone de déclenchement des chimiorécepteurs, par la stimulation de l’appareil vestibulaire et par une vidange gastrique plus lente. La prévalence des nausées diminue lors d’un traitement continu par les analgésiques opioïdes. Lorsqu’on entame un traitement par un opioïde dans le but de soulager la douleur chronique, il faut envisager la prescription systématique d’un antiémétique. Chez le patient atteint de cancer, il faut étudier d’autres causes possibles de la nausée, y compris la constipation, l’occlusion intestinale, l’urémie, l’hypercalcémie, l’hépatomégalie, l’invasion tumorale du plexus cœliaque et l’utilisation concomitante de médicaments aux propriétés émétisantes. Les nausées qui persistent malgré une réduction de la dose peuvent être attribuables à une stase gastrique induite par les opioïdes et peuvent être accompagnées d’autres symptômes comme l’anorexie, une satiété précoce, des vomissements et une lourdeur abdominale. Ces symptômes répondent à un traitement à long terme par des agents procinétiques gastro-intestinaux.

Constipation : Pratiquement tous les patients souffrent de constipation suite à la prise d’opioïdes de façon continue. Chez certains patients, en particulier chez les personnes âgées ou les personnes alitées, un fécalome peut apparaître. Il est essentiel d’en aviser les patients et d’instituer un régime approprié de la fonction intestinale dès le début d’un traitement prolongé aux opioïdes. Il convient d’utiliser des laxatifs stimulants, des émollients fécaux et d’autres mesures appropriées, le cas échéant. Puisque le fécalome peut se manifester comme une fausse diarrhée, la présence de constipation doit être écartée chez les patients prenant des opioïdes, avant d’initier un traitement contre la diarrhée.

Les effets indésirables ci-dessous se produisent moins fréquemment avec les analgésiques opioïdes et comprennent ceux signalés dans les essais cliniques portant sur NUCYNTA IR, qu’ils soient liés ou non au tapentadol.

8.3 Effets indésirables peu courants observés au cours des études cliniques

Les événements indésirables liés au traitement (EILT) suivants, qui ont été inclus qu’ils soient liés ou non au tapentadol, se sont produits chez moins de 1 % des patients traités avec NUCYNTA IR au cours des études cliniques à double insu contrôlées par comparateur actif ou par placebo et ont été observés à une incidence plus élevée avec NUCYNTA IR qu’avec le placebo :

• Troubles hématologiques et du système lymphatique : leucocytose
• Troubles cardiaques : palpitations, angine de poitrine
• Affections de l’oreille et du labyrinthe : vertiges
• Troubles oculaires : vision trouble, troubles visuels, diplopie
• Troubles gastro-intestinaux : douleur abdominale, gêne de l’estomac, distension abdominale, reflux gastro-œsophagien, hémorragie rectale, mal de dents
• Troubles généraux et anomalies au site d’administration : asthénie, irritabilité, œdème périphérique, douleur thoracique, douleur au point de perfusion, sensation de décontraction, douleur, frissons, syndrome de sevrage médicamenteux, sensation d’état anormal, sensation d’ébriété, sensation d’agitation, réaction locale, trouble de la démarche, affection pseudo-grippale, soif
• Infections et infestations : infection urinaire, grippe, sinusite, bronchite, gastro-entérite, gastro-entérite virale, sinusite aiguë, cystite, rhinite, laryngite, infection des voies respiratoires inférieures, infection virale
• Lésions, intoxications et complications liées aux procédures : contusion, chute, exsudation de la plaie, entorse musculaire, blessure articulaire, lacération cutanée
• Investigations : diminution de la saturation en oxygène, augmentation de la tension artérielle, augmentation du taux sanguin de phosphatase alcaline, élévation du taux de lipase, augmentation du taux sanguin de créatinine, augmentation du taux sanguin de triglycérides, allongement de l’intervalle QT, onde T anormale à l’électrocardiogramme, résultats anormaux aux tests de la fonction hépatique
• Troubles du métabolisme et de la nutrition : anorexie, goutte, déshydratation, hyperglycémie, hypercholestérolémie
• Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif : arthralgie, secousses musculaires, dorsalgie, myalgie, enflure des articulations, tension musculaire, faiblesse musculaire, raideur musculosquelettique, douleur osseuse, sensation de lourdeur
• Troubles du système nerveux : léthargie, perturbation de l’attention, hypoesthésie, paresthésie, sédation, dysarthrie, migraine, sensation de brûlure, dyskinésie, céphalées d’origine sinusienne, amnésie, dysgueusie, présyncope, trouble de la mémoire. Une crise convulsive s’est produite chez un volontaire ayant des antécédents convulsifs au cours d’une étude de phase I.
• Troubles psychiatriques : rêves anormaux, humeur euphorique, hallucinations visuelles, désorientation, fébrilité, agitation, cauchemars, hallucinations, humeur dépressive, symptôme dépressif, trouble du sommeil, dépression, illusion, baisse de la libido, nervosité, labilité affective, dysphorie, hallucination auditive, crise de panique
• Affections du rein et des voies urinaires : dysurie, rétention urinaire, hématurie, pollakiurie, nycturie
• Troubles du système reproducteur et du sein : dysfonction érectile
• Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinales : toux, dyspnée, congestion nasale, hypoxie, gêne nasale, congestion sinusale, hoquet, gorge sèche
• Affections de la peau et du tissu sous-cutané : urticaire, ampoule, sueurs froides, acné, éruption cutanée prurigineuse
• Troubles vasculaires : bouffées de chaleur, hypertension, bouffées congestives, phlébite

Intervalle QTc chez des volontaires sains : Au cours d’une étude approfondie portant sur l’intervalle QT menée dans des conditions rigoureuses auprès de volontaires sains, il a été démontré que le tapentadol n’a aucun effet cliniquement significatif sur l’intervalle QTc (voir 10.2 Pharmacodynamie, Études pharmacologiques sur l’innocuité clinique, Électrophysiologie cardiaque).

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation

Les effets indésirables signalés dans le cadre du programme de pharmacovigilance sur le tapentadol sont indiqués au Tableau 4. Comme ces effets ont été signalés spontanément, dans une population dont la taille est incertaine, il n’est pas toujours possible de procéder à une estimation fiable de leur fréquence ou d’établir une relation de causalité avec la prise du médicament. Les fréquences indiquées au Tableau 4 et déterminées d’après les années-patients de traitement, sont définies en fonction de la convention suivante :

Très fréquents ≥ 1/10

Fréquents ≥ 1/100 et < 1/10

Peu fréquents ≥ 1/1000 et < 1/100

Rares ≥ 1/10 000 et < 1/1000

Très rares < 1/10 000

Fréquence inconnue (dont la fréquence ne peut être estimée à partir des données disponibles)

Tableau 4 – Effets indésirables signalés après la commercialisation du tapentadol

Déficience androgénique : L’utilisation chronique d’opioïdes peut influer sur l’axe hypothalamo-hypophyso-gonadique, entrainant une déficience androgénique qui peut se manifester par une faible libido, une impuissance, une dysfonction érectile, une aménorrhée ou une infertilité. Le lien causal que jouent les opioïdes dans l’apparition du syndrome clinique d’hypogonadisme est inconnu car les divers facteurs de stress médicaux, physiques, psychologiques et ceux liés au style de vie qui peuvent influencer les taux d’hormones sexuelles n’ont pas été adéquatement contrôlés dans les études menées à ce jour Les patients ayant des symptômes de déficit androgénique doivent subir des épreuves de laboratoire.

Hypersensibilité : Des cas d’hypersensibilité (p. ex. anaphylaxie, œdème de Quincke, choc anaphylactique), y compris des décès, ont été signalés chez certains patients recevant un traitement par le tapentadol. Les symptômes signalés comprenaient : rougeur cutanée, phlyctènes, éruption cutanée, urticaire, enflure du visage, constriction du pharynx, dyspnée et respiration sifflante. Le traitement par le tapentadol doit être interrompu si de tels symptômes surviennent. Les patients présentant une hypersensibilité au tapentadol, à l’un des ingrédients de la formulation ou à un composant du contenant ne doivent pas prendre NUCYNTA IR (voir 2 Contre-indications et 7 Mises en garde et précautions, Hypersensibilité). Consulter la section 6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement de la monographie de produit pour obtenir la liste complète des ingrédients.

Toxicité sérotoninergique (également connue sous le nom de syndrome sérotoninergique) : Des cas de toxicité sérotoninergique/syndrome sérotoninergique, une maladie potentiellement mortelle, ont été rapportés avec le tapentadol lorsqu'il est utilisé en concomitance avec d'autres agents sérotoninergiques tels que les ISRS et IMAO.

Suicidalité : Des idées suicidaires ont été signalées après la commercialisation du tapentadol. On n’a pas établi de lien de causalité entre les idées suicidaires et l’exposition au tapentadol d’après les données provenant d’essais cliniques et de rapports de pharmacovigilance.

9 Interactions médicamenteuses

9.1 Interactions médicamenteuses graves

• L’utilisation concomitante d’opioïdes et de benzodiazépines ou d’autres dépresseurs du système nerveux central (SNC), incluant l’alcool, peut entraîner une sédation profonde, une dépression respiratoire, un coma ou la mort (voir 7 Mises en garde et précautions, Système nerveux, Interaction avec les benzodiazépines et les autres dépresseurs du système nerveux central [SNC], y compris les benzodiazépines et l’alcool).

  • Réservez la prescription concomitante de NUCYNTA IR et de benzodiazépines ou d’autres dépresseurs du SNC aux patients chez qui les autres options thérapeutiques ne conviennent pas.
  • Envisagez de réduire la dose des dépresseurs du SNC en cas de prescription concomitante de NUCYNTA.
  • Surveillez les signes et les symptômes de dépression respiratoire et de sédation chez ces patients.
• Les inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO) intensifient les effets des opioïdes, ce qui peut causer de l’anxiété, de la confusion et un ralentissement de la respiration. NUCYNTA IR est contre-indiqué chez les patients qui prennent ou qui ont pris un tel médicament dans les 14 derniers jours.

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Le tapentadol est principalement métabolisé par glucuronidation, un système à très grande capacité qui n’est pas facilement saturé, même en cas de maladie. Les concentrations thérapeutiques des médicaments sujets à la glucuronidation étant généralement bien inférieures aux concentrations nécessaires pour une inhibition potentielle de la glucuronidation, le risque d’interactions cliniquement pertinentes entre ces médicaments est généralement faible. Les substances suivantes ont été utilisées dans une série d’études sur les interactions, sans résultat significatif sur le plan clinique : acétaminophène, acide acétylsalicylique, naproxène et probénécide. La pharmacocinétique du tapentadol n’était pas affectée par l’augmentation du pH gastrique ou de la motilité gastro-intestinale sous l’influence respective de l’oméprazole et de la métoclopramide.

La liaison du tapentadol aux protéines plasmatiques est faible (environ 20 %). Par conséquent, la probabilité d’interactions pharmacocinétiques entre les médicaments par déplacement à partir du site de liaison protéique est faible.

Médicaments métabolisés par les enzymes du cytochrome P450

Les évaluations in vitro indiquent que le tapentadol n’inhibe pas et n’induit pas les enzymes du cytochrome P450. Ainsi, il est peu probable qu’il se produise des interactions cliniquement pertinentes médiées par le système du cytochrome P450.

Médicaments qui inhibent ou induisent les enzymes du cytochrome P450

La principale voie du métabolisme du tapentadol est la conjugaison avec l’acide glucuronique pour produire des glucuronides, une voie métabolique à grande capacité. Dans une moindre mesure, le tapentadol est aussi métabolisé en N-desméthyl-tapentadol (13 %) par le CYP2C9 et le CYP2C19, et en hydroxy-tapentadol (2 %) par le CYP2D6, lesquels sont ensuite métabolisés par conjugaison. Étant donné que seule une quantité minime de tapentadol est métabolisée par la voie oxydative, il est peu probable qu’il y ait des interactions cliniquement pertinentes médiées par le système du cytochrome P450.

9.3 Interactions médicament-comportement

La consommation concomitante de boissons alcoolisées est à éviter. En raison de son action agoniste sur les récepteurs mu-opioïdes, NUCYNTA IR pourrait augmenter l’effet sédatif de l’alcool (voir 3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes).

9.4 Interactions médicament-médicament

Les médicaments énumérés dans ce tableau sont fondés sur des exposés de cas ou des études sur les interactions médicamenteuses, ou encore sur les interactions potentielles en raison de l’ampleur ou de la gravité anticipée de l’interaction (celles qui ont été identifiées comme étant contre-indiquées). Tableau 5 – Interactions médicament-médicament établies ou potentielles

Légende : É = étude de cas; T = théorique

9.5 Interactions médicament-aliment

Aucun effet sur la pharmacocinétique de NUCYNTA IR n’a été observé lors de la prise avec un repas riche en matières grasses. Les comprimés NUCYNTA IR peuvent être pris avec ou sans aliments (voir 10.3 Pharmacocinétique, Absorption, Effet de la nourriture).

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Aucune interaction avec des produits à base de plantes médicinales n’a été établie.

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire

Aucune preuve selon laquelle le médicament nuirait aux épreuves de laboratoire n’a été établie.

10 Pharmacologie clinique

10.1 Mode d’action

Le tapentadol est un analgésique synthétique à action centrale. Bien que son mécanisme d’action exact ne soit pas connu, son efficacité analgésique serait attribuable à son action agoniste sur les récepteurs mu-opioïdes et à l’inhibition de la recapture de la noradrénaline.

Le chlorhydrate de tapentadol, analgésique à action centrale (anti-nociceptif), a un mode d’action apparemment double. Le tapentadol est un agoniste des récepteurs mu-opioïdes ayant une K_i (moyenne ± ÉT) de 0,16 ± 0,04 µM, comparativement à la morphine, qui a une K_i moyenne de 0,009 ± 0,0035 µM, pour les récepteurs mu-opioïdes humains. Dans le test du GTPγS utilisant des membranes de cellule exprimant des récepteurs µ-opioïdes humains recombinants, la puissance (CE₅₀ moyenne ± ÉT) du tapentadol était de 0,67 ± 0,15 µM, comparativement à 0,022 ± 0,003 µM pour la morphine.

In vitro, le tapentadol inhibe aussi la recapture de la noradrénaline par le biais du transporteur de la noradrénaline. Les deux mécanismes contribuent vraisemblablement aux effets analgésiques de la molécule. Dans une étude de microdialyse chez le rat, le tapentadol a entraîné une augmentation dose-dépendante des concentrations extracellulaires de noradrénaline tandis que la morphine n’a pas augmenté les concentrations extracellulaires de noradrénaline.

10.2 Pharmacodynamie

Le tapentadol est une nouvelle molécule 3-[(1R,2R)-3-(diméthylamino)-1-éthyl-2-méthylpropyl]phénol ayant un double mode d’action, soit l’agonisme des récepteurs mu-opioïdes et l’inhibition du recaptage de la noradrénaline. Il est 18 fois moins puissant que la morphine au niveau de la liaison au récepteur mu-opioïde humain et de deux à trois fois moins puissant dans la production d’une analgésie dans les modèles animaux. Il a été démontré que le tapentadol inhibait le recaptage de la noradrénaline dans le cerveau de rats, entraînant ainsi une augmentation des concentrations de noradrénaline. Dans les modèles précliniques, l’activité analgésique du tapentadol attribuable à son action agoniste sur les récepteurs mu-opioïdes peut être antagonisée par des antagonistes sélectifs des récepteurs mu-opioïdes (telle la naloxone), tandis que l’inhibition du recaptage de la noradrénaline est sensible aux modulateurs de la noradrénaline.

Dans les modèles précliniques, l’activité analgésique du tapentadol attribuable à son action agoniste sur les récepteurs mu-opioïdes peut être antagonisée par des antagonistes sélectifs des récepteurs mu-opioïdes (telle la naloxone), tandis que l’inhibition de la recapture de la noradrénaline est sensible aux modulateurs de la noradrénaline.

Le tapentadol-O-glucuronide, principal métabolite chez l’être humain, n’a pas d’affinité de liaison avec les récepteurs mu-opioïdes et n’a pas d’effet sur la noradrénaline et les mécanismes de recaptage du 5-hydroxy-tryptophane, jusqu’à une concentration de 10 µM. De plus, il n’y a pas d’autre métabolite qui contribue à l’activité analgésique du tapentadol. Le tapentadol exerce ses effets analgésiques sans métabolite pharmacologiquement actif.

Système nerveux central

NUCYNTA IR produit une dépression respiratoire en agissant directement sur les centres respiratoires du tronc cérébral. La dépression respiratoire est attribuable tant à une baisse de la réponse des centres du tronc cérébral à l’augmentation de la pression de CO₂ qu’à une baisse de la réponse à la stimulation électrique.

NUCYNTA IR réduit le réflexe de la toux en agissant directement sur le centre de la toux situé dans le bulbe rachidien. Des effets antitussifs peuvent survenir à des doses inférieures à celles généralement nécessaire pour obtenir une analgésie.

Le tapentadol cause un myosis, même dans l’obscurité la plus complète. Les micropupilles constituent un signe de surdose aux opioïdes, mais ne sont pas pathognomoniques (p. ex. des lésions pontiques d’origine hémorragique ou ischémique peuvent produire une manifestation similaire). Il est possible d’observer une mydriase marquée, plutôt qu’un myosis, avec de l’hypoxie, dans le contexte d’une surdose de tapentadol.

Tractus gastro-intestinal et autres muscles lisses

NUCYNTA IR cause une réduction du transit intestinal associé à une augmentation du tonus des muscles lisses dans l’antre de l’estomac et du duodénum. La digestion des aliments dans l’intestin grêle est retardée, et le péristaltisme est réduit. Les ondes péristaltiques du colon sont réduites, tandis que le tonus peut augmenter jusqu’à créer des spasmes, ce qui entraîne la constipation. Parmi les autres effets induits par les opioïdes, on compte la diminution des sécrétions gastriques, biliaires et pancréatiques, le spasme du sphincter d’Oddi et une hausse transitoire de l’amylase sérique.

Appareil cardiovasculaire

NUCYNTA IR peut induire une libération d’histamine avec ou sans vasodilatation périphérique. Les manifestations d’une sécrétion d’histamine et/ou d’une vasodilatation périphérique peuvent comprendre un prurit, des bouffées vasomotrices, des yeux rouges, une hyperhidrose et/ou une hypotension orthostatique.

Système endocrinien

Les opioïdes peuvent influer l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien ou l’axe gonadotrope. Certains changements peuvent être observés comme une augmentation de la prolactine sérique et une diminution du cortisol et de la testostérone plasmatiques. Des signes et des symptômes cliniques pourraient se manifester en raison de ces changements hormonaux.

Études pharmacologiques sur l’innocuité clinique

Électrophysiologie cardiaque :

Étude approfondie sur l’intervalle QT

Dans une étude à plan croisé, randomisée, à double insu, contrôlée par placebo et par comparateur actif, des sujets sains (n = 61-63) ont reçu cinq doses consécutives de 100 mg de NUCYNTA IR toutes les 6 heures, de 150 mg de NUCYNTA IR toutes les 6 heures, un placebo et une dose orale unique de moxifloxacine. Aux doses étudiées, qui ont produit des valeurs moyenne ± ÉT de la C_max à l’état d’équilibre de 129 ± 42,0 ng/ml pour la dose de 100 mg toutes les 6 heures et de 197 ± 89,1 ng/ml pour la dose de 150 mg toutes les 6 heures, NUCYNTA IR n’a eu aucun effet significatif sur l’intervalle QTc, l’intervalle PR ou la durée du complexe QRS.

Évaluation dans les essais cliniques de phases II et III

Dans les études de phases II et III à doses multiples, les valeurs moyennes de la tension artérielle étaient semblables entre le tapentadol et le placebo pendant une période allant jusqu’à trois mois, mais la fréquence des cas de variations cliniquement significatives de la tension artérielle (tension artérielle augmentée ou diminuée, hypertension ou hypotension) était plus élevée chez les patients traités avec le tapentadol. Lors d’une évaluation objective et centralisée des électrocardiogrammes (ECG) réalisés au cours d’études cliniques de phase II et III, le tapentadol n’a montré aucun effet cliniquement significatif sur l’intervalle QTc.

Dépendance

La probabilité de présenter une tolérance ou un syndrome de sevrage augmente avec la durée du traitement opioïde continu. Les symptômes de sevrage comprenaient : nausées, diarrhée, insomnie, transpiration, anxiété, arthralgie et frissons. Les symptômes de sevrage peuvent être réduits en diminuant progressivement la dose.

Dans une étude randomisée, ouverte, à groupes parallèles sur l’innocuité, NUCYNTA CR a permis de maintenir des scores stables d’analgésie durant les 12 mois de l’étude avec une dose quotidienne totale moyenne stable, ce qui indique une absence de tolérance acquise dans l’intervalle thérapeutique de 50 à 250 mg deux fois par jour. Dans une autre étude clinique menée auprès de patients souffrant de douleur neuropathique (données sur l’innocuité seulement), les patients sont passés par une période de trois semaines d’ajustement posologique permettant d’atteindre la dose thérapeutique optimale, puis ont été randomisés pour recevoir le placebo ou continuer de prendre la même dose fixe de NUCYNTA CR (100 à 250 mg) durant 12 semaines pendant la période d’entretien. Une analgésie stable a été maintenue; aucun signe de tolérance à NUCYNTA CR n’a été relevé, ni sur une période de 15 semaines à dose fixe, ni sur une période d’un an à posologie souple.

Au cours d’une étude randomisée contrôlée par comparateur actif, NUCYNTA IR a été administré toutes les 4 à 6 heures à des sujets souffrant de lombalgie ou de douleur au genou ou à la hanche liée à l’arthrose (présente depuis au moins trois mois). L’objectif principal de cette étude était d’évaluer le profil d’innocuité de NUCYNTA IR à des doses flexibles de 50 mg ou 100 mg prises toutes les 4 à 6 heures au besoin (dose quotidienne totale maximale de 600 mg) pendant 90 jours en comparaison avec un puissant analgésique mu-opioïde fréquemment utilisé. Pour les patients traités avec NUCYNTA IR, l’incidence d’événements indésirables entraînant l’interruption du traitement était de 20,2 % chez les patients qui ne prenaient pas d’opioïdes au moment de l’instauration du traitement et de 21,3 % chez ceux qui en prenaient déjà (défini comme l’utilisation d’analgésiques opioïdes au moins 5 jours par semaine au cours des 30 jours précédents). Pour les patients traités par le puissant comparateur opioïde, l’incidence d’événements indésirables entraînant l’interruption du traitement était de 36,4 % chez les patients qui ne prenaient pas d’opioïdes au moment de l’instauration du traitement et de 24,4 % chez ceux qui en prenaient déjà. NUCYNTA IR était associé à une meilleure tolérabilité gastro-intestinale (p. ex. en ce qui a trait aux nausées, aux vomissements et à la constipation) que le puissant comparateur opioïde. NUCYNTA IR était généralement bien toléré avec un profil d’innocuité correspondant à ses actions moléculaires. Des symptômes de sevrage modérés ont été observés chez 0,3 % des patients qui ont brusquement arrêté de prendre NUCYNTA IR, alors que 17 % ont présenté des symptômes de sevrage légers.

10.3 Pharmacocinétique

Absorption

La biodisponibilité absolue moyenne après l’administration à jeun d’une dose unique de tapentadol est d’environ 32 % en raison d’un métabolisme de premier passage intensif.

Les concentrations sériques maximales de tapentadol sont habituellement observées environ 1,25 heure après l’administration des comprimés NUCYNTA IR. Des augmentations de la C_max et de l’ASC du tapentadol proportionnelles à la dose ont été observées après l’administration de comprimés NUCYNTA IR à des doses se situant dans l’intervalle thérapeutique oral.

Une étude à doses multiples (toutes les 6 heures) de 75 à 175 mg de NUCYNTA IR a démontré un coefficient d’accumulation entre 1,4 et 1,7 pour la molécule mère et entre 1,7 et 2,0 pour le principal métabolite tapentadol-O-glucuronide (principalement déterminé par l’intervalle posologique et la demi-vie apparente du tapentadol et de son métabolite).

Effet de la nourriture

L’ASC et la C_max ont augmenté respectivement de 25 % et de 16 % lorsque les comprimés NUCYNTA IR étaient administrés après un déjeuner hypercalorique riche en matières grasses. Les études cliniques de phase III ont été menées sans restriction quant à l’ingestion de nourriture. NUCYNTA IR peut être pris avec ou sans nourriture.

Distribution

Le tapentadol est largement distribué dans l’ensemble du corps. Après une administration intraveineuse, le volume de distribution (V_z) du tapentadol est de 540 ± 98 litres. La liaison aux protéines plasmatiques est faible et correspond à environ 20 %.

Métabolisme

Chez l’être humain, le métabolisme du tapentadol est élevé. Environ 97 % de la molécule mère est métabolisée. Le tapentadol passe principalement par un métabolisme de phase 2, et seule une petite partie subit une métabolisation oxydative de phase 1. La principale voie métabolique du tapentadol est la conjugaison avec l’acide glucuronique pour produire des glucuronides. Après l’administration orale, environ 70 % de la dose (55 % d’O-glucuronide et 15 % de sulfate de tapentadol) est excrétée dans l’urine sous forme conjuguée. Un total de 3 % du médicament était excrété dans l’urine sous forme inchangée. Le tapentadol est aussi métabolisé en N-desméthyl tapentadol (13 %) par le CYP2C9 et le CYP2C19, et en hydroxy tapentadol (2 %) par le CYP2D6, lesquels subissent une métabolisation supplémentaire par conjugaison. Par conséquent, le métabolisme du médicament médié par le système du cytochrome P450 est moins important que la conjugaison de phase 2.

Aucun des métabolites ne contribue à l’activité analgésique.

Élimination

Le tapentadol à libération immédiate (LI) et ses métabolites sont excrétés presque exclusivement (à 99 %) par les reins. La demi-vie terminale après administration par voie orale est en moyenne (± écart-type) de 4,3 (± 0,8) heures et la clairance apparente (CL/F) est en moyenne de 4 470 (± 1 519) ml/min pour toutes les doses de tapentadol à LI. La clairance sérique totale du tapentadol après administration intraveineuse est de 1 530 ± 177 ml/min.

Populations et états pathologiques particuliers :

• Enfants et adolescents (< 18 ans) : Le profil pharmacocinétique du tapentadol chez les enfants n’a pas été évalué. Aucune étude clinique n’a été menée sur NUCYNTA IR chez les enfants. L’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.
• Personnes âgées (≥ 65 ans) : L’exposition moyenne (ASC) au tapentadol était semblable chez les sujets âgés (≥ 65 ans) et les jeunes adultes, avec une C_max moyenne plus basse de 16 % dans le groupe des sujets âgés comparativement aux jeunes adultes. Les patients âgés étant plus sensibles aux effets des opioïdes et plus susceptibles de présenter une baisse des fonctions rénales et hépatiques, il faut faire preuve de prudence dans le choix de la dose à administrer.
• Sexe : Le sexe n’a pas été identifié comme une covariable statistiquement significative dans l’analyse pharmacocinétique de population sur le tapentadol.
• Polymorphisme génétique : Le tapentadol est principalement éliminé par glucuronidation par plusieurs isoenzymes uridine-diphosphate-glucuronyl transférases. Bien qu’il n’y ait pas de données directes sur l’incidence de la variation génétique d’isoenzymes seuls sur la pharmacocinétique du tapentadol ou de son métabolite glucuronide, un tel effet n’est pas attendu. En raison de la faible contribution du CYP2C9, du CYP2C19 et du CYP2D6 sur le métabolisme du tapentadol, une contribution d’un polymorphisme génétique de ces enzymes à la variabilité dans la pharmacocinétique du tapentadol n’est pas attendue.
• Origine ethnique : Aucun effet statistiquement significatif de l’origine ethnique sur les paramètres pharmacocinétiques n’a été identifié.
• Insuffisance hépatique : L’administration du tapentadol chez les sujets dont la fonction hépatique était altérée a entraîné une augmentation de l’exposition au tapentadol et des taux sériques de tapentadol comparativement à ceux qui avaient une fonction hépatique normale. Le rapport des paramètres pharmacocinétiques du tapentadol pour les groupes ayant une insuffisance hépatique légère ou modérée comparativement au groupe ayant une fonction hépatique normale était respectivement de 1,7 et de 4,2 pour l’ASC, de 1,4 et de 2,5 pour la C_max et de 1,2 et 1,4 pour le t_1/2. Le taux de formation de tapentadol-O-glucuronide était inférieur chez les sujets présentant une insuffisance hépatique plus sévère (voir 2 Contre-indications).
• Insuffisance rénale : L’ASC et la C_max du tapentadol étaient comparables chez les sujets ayant différents degrés d’insuffisance rénale (d’une fonction rénale normale à une insuffisance rénale sévère). Par contre, une exposition accrue (ASC) au tapentadol-O-glucuronide a été observée avec des degrés croissants d’insuffisance rénale. Chez les sujets atteints d’insuffisance rénale légère, modérée et sévère, l’ASC du tapentadol-O-glucuronide était respectivement 1,5, 2,5 et 5,5 fois plus élevée que chez les sujets dont la fonction rénale était normale (voir 2 Contre-indications).

11 Conservation, stabilité et mise au rebut

Conservation et stabilité

Les comprimés NUCYNTA IR doivent être conservés à une température de 15 à 30 °C.

Gardez NUCYNTA IR hors de la vue et de la portée des enfants.

NUCYNTA IR doit être conservé en lieu sûr, hors de la vue et de la portée des enfants, avant, pendant et après son utilisation. NUCYNTA IR ne doit pas être pris devant des enfants, car ils pourraient tenter de faire la même chose.

Mise au rebut

NUCYNTA IR ne doit jamais être jeté aux ordures ménagères. Il est recommandé de se débarrasser du médicament par l’entremise des programmes de récupération offerts dans les pharmacies. Les comprimés inutilisés ou périmés de NUCYNTA IR doivent être éliminés de manière appropriée dès qu’ils ne sont plus nécessaires, pour prévenir une exposition accidentelle au médicament chez les personnes autres que le patient, notamment chez les enfants et les animaux de compagnie. Dans l’éventualité où le médicament devrait être entreposé temporairement avant son élimination, il est possible de se procurer en pharmacie un contenant scellé muni d’un dispositif de sécurité à l’épreuve des enfants, comme un contenant pour déchets biologiques dangereux ou une boîte à médicaments verrouillable. Partie 2 : Renseignements scientifiques

13 Renseignements pharmaceutiques

Substance médicamenteuse

Dénomination commune de la substance médicamenteuse : chlorhydrate de tapentadol

Nom chimique : chlorhydrate de 3-[(1R,2R)-3-(diméthylamino)-1-éthyl-2-méthylpropyl]phénol.

Formule moléculaire et masse moléculaire : La formule moléculaire est C14H23NO•HCl. Le poids moléculaire du chlorhydrate de tapentadol est de 257,80; le poids moléculaire du tapentadol base est de 221,34.

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : Le chlorhydrate de tapentadol est une poudre blanche à blanchâtre. Le chlorhydrate de tapentadol est très soluble dans l’eau, l’acide chlorhydrique à 0,1 N et le liquide intestinal simulé, soluble dans l’éthanol, peu soluble dans le méthanol et très peu soluble dans le 2-propanol. Son point de fusion se situe entre 204 et 210 °C. La valeur du coefficient de partage n-octanol:eau (logP) est de 2,89. Les valeurs pKa sont de 9,36 et 10,37.

14 Études cliniques

14.1 Études cliniques par indication

Douleur aiguë modérée à sévère

Tableau 6 – Résumé des données démographiques des patients dans les essais cliniques portant sur la douleur aiguë modérée à sévère

Tableau 7 – Résumé des caractéristiques démographiques des patients dans les essais cliniques pour NUCYNTA IR et NUCYNTA CR, étude de conversion de dose

L’efficacité et l’innocuité de NUCYNTA IR ont été établies dans le cadre de deux études menées auprès de patients souffrant de douleurs aiguës d’intensité modérée à sévère. Ces études étaient randomisées, à double insu, contrôlées par placebo et par comparateur actif et portaient sur le soulagement de la douleur postopératoire, l’une chez des patients à la suite d’une exostosectomie et l’autre chez des patientes souffrant de douleur à la suite d’une hystérectomie abdominale. Une autre étude randomisée, à double insu, contrôlée par placebo et par comparateur actif a été menée auprès de patients souffrant de douleur liée à une maladie articulaire dégénérative en phase terminale de la hanche ou du genou dans les 10 jours précédant une arthroplastie de remplacement planifiée. Une étude croisée à double insu a aussi été menée afin d’évaluer la possibilité de faire passer des sujets ayant une lombalgie d’intensité modérée à sévère dont la dose a été ajustée pour obtenir une efficacité et une tolérabilité stables, de NUCYNTA IR (50 mg, 75 mg ou 100 mg toutes les 4 à 6 heures) à NUCYNTA CR (100 mg, 150 mg, 200 mg ou 250 mg deux fois par jour), tout en maintenant une efficacité comparable.

PAI-3003/ KF32 (modèle de douleur liée à l’exostosectomie)

Il s’agissait d’une étude à doses multiples, randomisée, à double insu, contrôlée par placebo et par comparateur actif, à groupes parallèles visant à évaluer l’efficacité et l’innocuité de NUCYNTA IR 50 mg, 75 mg et 100 mg administré toutes les 4 à 6 heures durant 72 heures à des patients souffrant de douleur aiguë d’intensité modérée à sévère à la suite d’une exostosectomie unilatérale au premier métatarse, suivie d’une période ouverte optionnelle de 9 jours avec NUCYNTA IR 50 mg ou 100 mg. Un total de 603 patients admissibles à l’étude avec un score de douleur initial ≥ 4 sur une échelle d’évaluation numérique (EEN) de 11 points allant de 0 à 10 ont été randomisés dans l’un des cinq groupes de traitement selon un rapport de 1:1:1:1:1 et 602 patients ont été traités. Les patients pouvaient prendre une deuxième dose du médicament à l’étude une heure après la première dose du jour 1 de l’étude et les doses suivantes toutes les 4 à 6 heures. Si des analgésiques de secours étaient nécessaires, les patients étaient retirés de l’étude pour manque d’efficacité.

Les sujets étaient âgés de 18 à 77 ans, inclusivement. Les sujets étaient répartis équitablement dans les groupes de traitement selon les caractéristiques démographiques et de référence. La plupart des sujets étaient de race blanche (55 %), hispanique (22 %) ou noire (20 %). La plupart des sujets dans tous les groupes de traitement étaient des femmes (87 %) âgées de moins de 65 ans (94 %). Le score médian d’intensité de la douleur au début de l’étude était de 7,0 dans tous les groupes; le score moyen de la douleur au début de l’étude allait de 6,9 pour le groupe placebo et les groupes NUCYNTA IR 100 mg à 7,2 pour le groupe NUCYNTA IR 50 mg.

Le critère primaire d’évaluation de l’efficacité était la somme des différences entre les scores d’intensité de la douleur au cours des 48 premières heures (SPID48) par rapport au placebo. À chaque dose, NUCYNTA IR procurait un plus grand soulagement de la douleur par rapport au placebo d’après les valeurs de la SPID48 ajustées pour des comparaisons multiples. Les proportions de patients qui présentant une réduction de l’intensité de la douleur à 48 heures de 30 % ou plus étaient de 40,0 % pour le placebo, 64,7 % pour NUCYNTA IR 50 mg, 68,3 % pour NUCYNTA IR 75 mg et 78,8 % pour NUCYNTA IR 100 mg.

PAI-3016/ KF35 (modèle de douleur liée à l’hystérectomie)

Il s’agissait d’une étude multicentrique, randomisée, à double insu, contrôlée par placebo et par comparateur actif, à groupes parallèles portant sur des patientes hospitalisées et évaluant l’efficacité, l’innocuité et la pharmacocinétique de doses multiples de 50 mg, 75 mg et 100 mg de NUCYNTA IR pour le soulagement de la douleur postopératoire d’intensité modérée à sévère à la suite d’une hystérectomie abdominale. Les sujets prenaient le tapentadol à libération immédiate toutes les 4 à 6 heures pendant 3 jours (avec la possibilité de prendre une deuxième dose dès une heure mais pas plus de 6 heures après la prise de la première dose du médicament à l’étude). Pour être admissibles à l’étude, les patientes devaient présenter un score d’intensité de la douleur d’au moins 4 à l’EEN d’intensité de la douleur de 11 points (0 à 10) et au moins une douleur modérée à l’échelle d’évaluation verbale (EEV) dans les 30 minutes avant la randomisation. L’utilisation de tout autre médicament analgésique au cours de la phase de traitement à double insu entraînait le retrait des sujets de l’étude pour manque d’efficacité. La variable principale était la SPID₂₄ selon l’EEN.

Les données démographiques des groupes de traitement étaient semblables. Les sujets traités étaient âgés en moyenne de 47,5 ans, dont 98,4 % avaient moins de 65 ans; l’âge allait de 28 à 78 ans. Pour la population en intention de traiter, le score moyen d’intensité de la douleur au départ selon l’EEN de 11 points était semblable pour tous les groupes de traitement, variant entre 5,1 et 5,2.

La variable principale de l’efficacité pour cet essai était la SPID₂₄, calculée en fonction de la date et de l’heure de la première dose.

NUCYNTA IR 50 mg, 75 mg et 100 mg ont montré des améliorations statistiquement significatives dans le soulagement de la douleur par rapport au placebo pour le critère principal d’évaluation, ajusté aux fins de comparaisons multiples. Le taux de répondants présentant une réduction d’au moins 30 % à 24 heures était de 53,6 % pour le placebo, de 71,2 % pour NUCYNTA IR 50 mg, de 72,5 % pour NUCYNTA IR 75 mg et de 73,3 % pour NUCYNTA IR 100 mg.

PAI-3002/KF33 (Douleur liée à l’arthrose terminale avant une arthroplastie de remplacement)

Cette étude à doses multiples, randomisée, à double insu, contrôlée par placebo et par comparateur actif et à groupes parallèles a évalué l’efficacité et l’innocuité de NUCYNTA IR 50 mg et 75 mg administrés toutes les 4 à 6 heures durant les heures d’éveil à des patients âgés de 20 à 79 ans, souffrant de douleur d’intensité modérée à sévère liée à l’arthrose terminale de la hanche ou du genou, en attente d’une arthroplastie de remplacement dans 10 jours. L’intensité de la douleur était définie comme un score moyen de la douleur sur 3 jours ≥ 5 sur une échelle d’intensité de la douleur de 11 points, allant de 0 à 10. Les scores de douleur étaient déterminés deux fois par jour afin d’évaluer la douleur ressentie par le patient au cours des 12 heures précédentes. Les patients étaient autorisés à poursuivre tout au long de l’étude un traitement analgésique non opioïde dont le schéma était stable avant la sélection. Dans les groupes de traitement avec NUCYNTA IR et le groupe placebo, 83 % des patients prenaient de tels analgésiques pendant l’étude. Le groupe de traitement à 75 mg recevait une dose de 50 mg la première journée de l’étude, suivi de 75 mg pour les neuf jours restants. Les patients ayant besoin d’analgésiques de secours autres que le médicament à l’étude étaient retirés de l’étude pour manque d’efficacité.

L’efficacité a été évaluée en comparant la somme des différences entre les scores d’intensité de la douleur (SPID) par rapport au placebo au cours des cinq premiers jours du traitement. NUCYNTA IR 50 mg et 75 mg ont procuré un soulagement de la douleur par rapport au placebo d’après la SPID sur 5 jours (p < 0,001 pour les deux groupes de traitement avec NUCYNTA IR, ajustés aux fins de comparaisons multiples). Le taux de répondants présentant une réduction de la douleur d’au moins 30 % était de 30,2 % pour le placebo, 43,1 % pour NUCYNTA IR 50 mg et 41,0 % pour NUCYNTA IR 75 mg.

PAI-3019/KF39 (étude sur la conversion des doses de NUCYNTA IR et NUCYNTA Libération prolongée dans un modèle de lombalgie)

L’étude PAI-3019/KF39 était une étude randomisée, multicentrique, à double insu, à plan croisé de deux périodes visant à établir l’équivalence posologique et la conversion directe entre NUCYNTA IR et NUCYNTA CR chez les sujets souffrant de lombalgie d’intensité modérée à sévère. Les sujets étaient soumis à un ajustement ouvert pour obtenir une dose optimale de NUCYNTA IR (50 mg, 75 mg ou 100 mg toutes les 4 heures ou 6 heures, avec une dose quotidienne totale maximale de 500 mg) pendant 21 jours. Cela était suivi de deux périodes de permutation à double insu et à dose fixe (utilisant la dose quotidienne totale administrée soit de NUCYNTA IR soit de NUCYNTA CR au cours de la phase d’ajustement), chacune d’une durée de 14 jours. Le critère principal d’évaluation de l’efficacité, déterminé au moyen d’un test de non-infériorité, était le score moyen d’intensité de la douleur au cours des 3 derniers jours de chaque phase de traitement à double insu, mesuré deux fois par jour à l’aide de l’EEN de 11 points.

Un total de 116 sujets étaient inscrits à la phase d’ajustement ouverte, 88 étaient randomisés, 87 étaient inclus dans la population de l’analyse à double insu de l’innocuité et 60 étaient inclus dans la population de l’analyse selon le protocole. Pour les patients de la population de l’analyse de l’innocuité ouverte, l’âge médian était de 53,0 ans (fourchette de 21 à 88) et la majorité des sujets étaient des femmes (56 %), de race blanche (77,6 %) et âgées de moins de 65 ans (74,1 %). L’intensité moyenne de la douleur avant le traitement, selon l’EEN de 11 points, au début de la phase d’ajustement ouverte était de 7,3. Un peu plus de la moitié des sujets (53,4 %) ne prenaient pas d’opioïdes (naïfs aux opioïdes); ils n’avaient pas pris d’opioïdes au cours des 3 mois précédant la visite de sélection.

Le score total moyen d’intensité de la douleur a diminué d’une valeur pré-traitement de 7,3 à un score moyen de 4,2 après 3 semaines de phase d’ajustement ouverte (avant le début de la phase de permutation à double insu) (n = 60, selon le protocole). Le score moyen estimé d’intensité de la douleur au cours des 3 derniers jours de traitement de l’analyse primaire selon le protocole était de 4,0 pour la phase avec NUCYNTA CR et de 3,9 pour la phase avec NUCYNTA IR. La différence estimée entre les valeurs moyennes du critère principal d’évaluation (score moyen d’intensité de la douleur au cours des 3 derniers jours de traitement : de NUCYNTA CR à NUCYNTA IR) était de 0,1 avec un IC à 95 % de (−0,09; 0,28), ce qui se trouvait à l’intérieur de la marge prédéfinie de non-infériorité (−2; 2). Cette étude a démontré que NUCYNTA IR peut être utilisé pour un ajustement posologique afin d’obtenir un équilibre optimal entre l’efficacité et la tolérabilité. Les patients pouvaient ensuite passer directement à une dose quotidienne totale à peu près équivalente de NUCYNTA CR, ou vice-versa, au besoin, avec une efficacité équivalente.

15 Microbiologie

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 Toxicologie non clinique

Toxicologie générale

Des études ont été menées sur des souris, des rats, des cobayes, des lapins, des chiens et des singes afin d’établir le profil de toxicité du chlorhydrate de tapentadol après l’administration par différentes voies. Dans les études de toxicologie sur le tapentadol, les effets systémiques les plus fréquents du tapentadol étaient liés aux propriétés pharmacodynamiques de la molécule comprenant l’agonisme des récepteurs mu-opioïdes et l’inhibition du recaptage de la noradrénaline. Des effets passagers, dose-dépendants et liés surtout au SNC ont été observés, notamment une altération de la fonction respiratoire et des convulsions chez le chien à des concentrations plasmatiques (C_max) se situant dans l’intervalle associé à la dose maximale recommandée chez l’être humain (DMRH).

Études de toxicité aiguë et à doses répétées :

Dans les études de toxicité aiguë menées chez les rongeurs traités par administration orale ou intraveineuse, le chlorhydrate de tapentadol a montré un faible niveau de toxicité aiguë. Les valeurs de la DL₅₀ étaient nettement supérieures à 300 mg/kg (voie orale) ou à 40 mg/kg (voie intraveineuse) respectivement chez la souris et le rat.

Le tapentadol a été évalué dans le cadre d’études de toxicité à doses répétées menées auprès de souris, de rats, de chiens et de singes pendant des durées maximales respectives de 3, 6 ou 12 mois ou de 14 jours. À des doses élevées de tapentadol, des effets passagers, dose-dépendants et liés surtout au SNC ont été observés, notamment un comportement craintif, une sédation ou un comportement surexcité, le décubitus et une posture voûtée, une altération de la fonction respiratoire et, dans de rares cas, des convulsions.

De plus, une salivation, des vomissements et des spasmes vomitifs ont été observés chez le chien. Les symptômes gastro-intestinaux et du SNC concordaient avec les effets pharmacodynamiques des agonistes des récepteurs mu-opioïdes. Chez le rat, des modifications adaptatives du foie ont été observés. Ces changements sont considérés comme étant liés à la surcharge xénobiotique des hépatocytes en raison d’un métabolisme de phase 2 substantiel et ne sont pas considérés comme un signe d’hépatotoxicité patente. De plus, il n’y a pas eu de formation tumorale significative dans le foie de l’une ou l’autre des espèces de rongeurs (rat et souris) dans les études de carcinogénicité sur deux ans.

Chez le chien, un allongement passager de l’intervalle QT_c a été observé dans les études à doses répétées. Ces effets augmentaient avec la dose et n’étaient significatifs qu’au début des études. Aucune autre constatation électrocardiographique n’a été faite. Il s’est produit une certaine toxicité tardive, notamment des convulsions et de la mortalité chez le rat et le chien dans les groupes recevant les doses élevées, et ce, après un délai de plusieurs heures suivant l’administration intraveineuse ou orale. La cause de la mortalité n’a pas été élucidée, mais elle est considérée comme le résultat d’effets pharmacodynamiques exagérés de la molécule.

Génotoxicité

Le tapentadol n’a pas provoqué de mutation génique chez les bactéries, mais était clastogène lors de l’activation métabolique au cours d’un test d’aberration chromosomique effectué sur des cellules V79. Le test a été répété et était négatif en présence ou en absence d’activation métabolique. Ce seul résultat positif pour le tapentadol n’a pas été confirmé in vivo chez le rat lorsque testé jusqu’à la dose maximale tolérée en utilisant les deux critères d’évaluation d’aberration chromosomique et de synthèse d’ADN non programmée.

Cancérogénicité

Le tapentadol a été administré à des rats (dans l’alimentation) et à des souris (gavage) pendant deux ans. Chez la souris, le chlorhydrate de tapentadol a été administré par gavage à raison de 50, 100 et 200 mg/kg/jour (200 mg/kg/jour = dose maximale tolérée chez la souris) pendant deux ans. L’exposition selon la C_max plasmatique moyenne était environ 4,6 fois plus élevée que la dose quotidienne maximale recommandée chez l’être humain. L’exposition à une dose ajustée en fonction de la surface corporelle (en prenant comme référence une dose de 700 mg de NUCYNTA IR administrée à un être humain de 50 kg) était environ 1,2 fois plus élevée chez la souris que la dose quotidienne maximale recommandée chez l’être humain. Aucune augmentation de l’incidence de tumeurs n’a été observée, quelle que soit la dose. Chez le rat, le chlorhydrate de tapentadol était administré avec la nourriture à des doses de 10, 50, 125 et 250 mg/kg/jour pendant deux ans. L’exposition à une dose ajustée en fonction de la surface corporelle (en prenant comme référence une dose de 700 mg de NUCYNTA IR administrée à un être humain de 50 kg) était environ 2,9 fois plus élevée chez le rat que la dose quotidienne maximale recommandée chez l’être humain. Les valeurs C_max n’étaient pas mesurées dans le cadre de l’étude sur la carcinogénicité et donc un multiple de la valeur d’exposition directe à la C_max ne peut pas être calculé. Toutefois, dans le cadre des études sur la toxicité par gavage d’une durée de 3 et 6 mois, à une exposition semblable à celle de l’ASC dans le cadre d’études de carcinogénicité menée chez le rat, l’exposition à la C_max était en moyenne environ 2,7 fois plus élevée que chez l’être humain à la dose quotidienne maximale recommandée. Aucune augmentation de l’incidence de tumeurs n’a été observée, quelle que soit la dose.

Toxicologie pour la reproduction et le développement :

Altération de la fécondité : Le chlorhydrate de tapentadol était administré par voie intraveineuse à des rats ou des rates à des doses allant jusqu’à 3, 6 ou 12 mg/kg/jour (ce qui représente jusqu’à environ 0,4 fois l’exposition d’après l’ASC, selon une extrapolation d’analyses toxicocinétiques dans une étude distincte de quatre semaines sur l’administration intraveineuse à des rats). Le tapentadol n’a pas influencé la fécondité, quelle que soit la dose. À des doses ≥ 6 mg/kg/jour, il s’est produit une toxicité maternelle et des effets indésirables sur le développement embryonnaire, y compris une diminution du nombre d’implantations, une réduction du nombre de conceptus vivants et une augmentation des pertes avant et après l’implantation.

Études sur le développement : Le potentiel tératogène du chlorhydrate de tapentadol a été évalué chez des rates et des lapines gravides après une exposition intraveineuse ou sous-cutanée pendant la période d’organogenèse embryofœtale. Lorsque le tapentadol a été administré deux fois par jour par voie sous-cutanée chez la rate à des doses de 10, 20 ou 40 mg/kg/jour [soit jusqu’à 1 fois l’exposition plasmatique à la dose maximale recommandée chez l’humain (DMRH) de 700 mg/jour pour NUCYNTA IR d’après la comparaison de l’aire sous la courbe en fonction du temps (ASC)], aucun effet tératogène n’a été observé. Les signes de toxicité embryofœtale comprenaient des retards passagers de la maturation squelettique (c.-à-d. diminution de l’ossification) à la dose de 40 mg/kg/jour qui était associée à une toxicité maternelle significative. L’administration du chlorhydrate de tapentadol aux lapines à des doses de 4, 10 ou 24 mg/kg/jour par injection sous-cutanée [soit 0,2, 0,6 et 1,85 fois l’exposition plasmatique à la DMRH d’après la comparaison de l’ASC] a montré une toxicité embryofœtale aux doses ≥ 10 mg/kg/jour. Les effets observés comprenaient une diminution de la viabilité fœtale, des retards de développement squelettique et d’autres variations. De plus, il y a eu des malformations multiples, notamment gastroschisis/thoracogastroschisis, amélie/phocomélie et fente palatine à des doses ≥ 10 mg/kg/jour, et ablépharie, encéphalopathie et spina-bifida à la dose élevée de 24 mg/kg/jour. La toxicité embryofœtale, y compris les malformations, peut être secondaire à la toxicité maternelle significative observée pendant l’étude.

Dans une étude sur le développement prénatal et postnatal chez le rat, l’administration orale de doses de tapentadol de 20, 50, 150 ou 300 mg/kg/jour à des rates gravides ou allaitantes pendant la fin de la gestation ou le début de la période postnatale [représentant jusqu’à 1,7 fois l’exposition plasmatique à la DMRH d’après l’ASC] n’a pas influencé le développement physique ou des réflexes, les résultats des tests neurocomportementaux ou les paramètres reproducteurs. Un retard de développement lié au traitement, notamment une ossification incomplète, ainsi que des réductions significatives du poids corporel des nouveau-nés et du gain pondéral aux doses associées à une toxicité maternelle (150 mg/kg/jour et plus) a été observé. Aux doses maternelles de tapentadol ≥ 150 mg/kg/jour, on a observé une augmentation de la mortalité des nouveau-nés liée à la dose jusqu’au quatrième jour après la naissance.

Toxicologie particulière :

Dépendance et tolérance : Le tapentadol est un agoniste des récepteurs mu-opioïdes. Le risque de provoquer une dépendance au médicament et le risque d’abus du tapentadol ont été étudiés dans des modèles animaux sur le rat et le singe. Le tapentadol a entraîné une dépendance physique, comme l’ont montré des modèles de traitement aigu (souris) et chronique (rat). Dans les deux cas, toutefois, le tapentadol a entraîné moins de symptômes de sevrage que la morphine à des doses équianalgésiques. Dans les modèles de récompense et de renforcement chez le rat, le tapentadol avait une activité comparable à celle de la morphine à des doses équianalgésiques. Le tapentadol a entraîné une préférence de place conditionnée, était associé à une auto-administration intraveineuse et a provoqué une généralisation du signal pour la morphine (mais non pour une amphétamine) lors d’un test de discrimination médicamenteuse.

L’apparition d’une tolérance aux effets analgésiques du tapentadol était bien plus lente que dans le cas de la morphine (à des doses équianalgésiques) dans un modèle de douleur chronique et aiguë chez le rat.