Sandoz Tramadol : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

Adultes

Sandoz Tramadol (chlorhydrate de tramadol) est indiqué pour le soulagement de la douleur d’intensité modérée ou moyennement sévère.

Gériatrie (> 65 ans) :

En général, la dose pour une personne âgée doit être établie avec prudence. La dose initiale se situe normalement dans la partie inférieure de l’intervalle posologique, compte tenu de la fréquence accrue d’une fonction hépatique, rénale ou cardiaque réduite, de maladies concomitantes ou d’autres pharmacothérapies.

Chez les patients âgés de 65 à 75 ans, en bonne santé, ayant pris du tramadol, les concentrations plasmatiques et les demi-vies d’élimination sont comparables à celles des sujets en bonne santé âgés de moins de 65 ans. Sandoz Tramadol doit être administré avec une extrême prudence chez les patients âgés de plus de 75 ans en raison du risque accru d’effets indésirables dans cette population (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Pédiatrie (< 18 ans) :

L’innocuité et l’efficacité de chlorhydrate de tramadol n’ont pas été étudiées chez les enfants. Par conséquent, il n’est pas recommandé d’utiliser Sandoz Tramadol chez les patients de moins de 18 ans.

CONTRE-INDICATIONS

• Patients qui présentent une hypersensibilité à la substance active (chlorhydrate de tramadol), à d’autres analgésiques opioïdes ou à tout ingrédient de la préparation. Pour obtenir la liste complète, consulter la section FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT de la monographie de produit.

• Patients présentant une occlusion gastro-intestinale mécanique connue ou soupçonnée (p.

  ex., occlusion intestinale ou sténose) ou toute maladie ou affection ayant des répercussions sur le transit intestinal (p. ex., iléus de tout type).

• Patients chez qui un abdomen aigu est soupçonné (p. ex., appendicite ou pancréatite aiguë).
• Patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique grave (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min et/ou Child-Pugh de classe C).
• Patients ayant une douleur légère qui peut être soulagée par d’autres analgésiques.
• Patients atteints d’un asthme bronchique aigu ou grave, de maladie pulmonaire obstructive chronique ou d’un état de mal asthmatique.
• Patients présentant une dépression respiratoire aiguë, des taux sanguins élevés de dioxyde de carbone ou un cœur pulmonaire.
• Patients présentant un alcoolisme aigu, un delirium tremens ou des troubles convulsifs.

• Patients présentant une grave dépression du SNC, une augmentation de la

  pression céphalorachidienne ou intracrânienne ou un traumatisme crânien.

• Patients prenant des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) (ou qui en ont pris dans les 14 derniers jours).
• Toutes les situations où les opioïdes sont à proscrire, y compris en cas d’intoxication aiguë par l’une des substances suivantes : alcool, hypnotiques, analgésiques à action centrale, opioïdes ou psychotropes. Sandoz Tramadol (chlorhydrate de tramadol) risque d’accentuer la dépression du système nerveux central et la dépression respiratoire dans de telles circonstances.
• Patients de moins de 18 ans ayant subi une amygdalectomie et/ou une adénoïdectomie en raison d’une apnée obstructive du sommeil.
• Patients de moins de 12 ans.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES

Restrictions relatives à l’utilisation

En raison des risques de toxicomanie, d’abus et de mauvaise utilisation des opioïdes, même aux doses recommandées, et en raison des risques de surdose et de décès associés aux préparations d’opioïdes à libération immédiate, les comprimés Sandoz Tramadol (chlorhydrate de tramadol) ne doivent être administrés qu’aux patients pour lesquels les autres options thérapeutiques (p. ex., analgésiques non opioïdes) sont inefficaces, non tolérées ou ne conviennent pas pour soulager efficacement la douleur (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Toxicomanie, abus et mauvaise utilisation

Sandoz Tramadol pose un risque de toxicomanie, d’abus et de mauvaise utilisation des opioïdes, qui peut entraîner une surdose et la mort. Les risques de chaque patient doivent être évalués avant que Sandoz Tramadol soit prescrit, et l’apparition de ces comportements et états doit être surveillé à intervalles réguliers chez tous les patients (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Sandoz Tramadol doit être conservé dans un endroit sûr afin d’éviter le vol ou la mauvaise utilisation.

Dépression respiratoire potentiellement mortelle :

SURDOSE

L’utilisation de Sandoz Tramadol peut entraîner une dépression respiratoire grave, potentiellement mortelle ou mortelle. Les bébés exposés in utero ou par le lait maternel risquent de subir une dépression respiratoire pouvant mettre leur vie en danger dès l’accouchement ou pendant l’allaitement. L’apparition d’une dépression respiratoire doit être surveillée chez les patients, en particulier durant l’instauration du traitement par Sandoz Tramadol ou à la suite d’une augmentation de la dose.

Ne pas briser, mâcher ou dissoudre les comprimés Sandoz Tramadol. Cela peut entraîner des événements indésirables dangereux, y compris la mort (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). De plus, il faut informer les patients des risques associés à la prise d’opioïdes, y compris des risques de surdose fatale.

Exposition accidentelle

L’ingestion accidentelle, même d’une seule dose de Sandoz Tramadol, en particulier par les enfants, peut entraîner une surdose fatale de tramadol (voir les instructions concernant l’élimination appropriée dans POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Élimination).

Syndrome de sevrage aux opioïdes chez le nouveau-né

Une utilisation prolongée de Sandoz Tramadol par la mère au cours de la grossesse peut entraîner un syndrome de sevrage aux opioïdes chez le nouveau-né, une affection qui peut être potentiellement mortelle (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Interaction avec l’alcool

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES

L’ingestion concomitante d’alcool et de Sandoz Tramadol doit être évitée, car elle peut aboutir à des effets additifs dangereux et ainsi causer des lésions graves ou la mort (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Risques liés à l’utilisation concomitante avec des benzodiazépines ou d’autres dépresseurs du SNC

L’utilisation concomitante d’opioïdes avec des benzodiazépines ou d’autres dépresseurs du système nerveux central (SNC), y compris l’alcool, peut entraîner une profonde sédation, une dépression respiratoire, le coma et la mort (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets neurologiques et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

• Réserver la prescription concomitante de Sandoz Tramadol et de benzodiazépines ou d’autres dépresseurs du SNC aux patients chez qui les autres options de traitement ne sont pas appropriées.
• Limiter les doses et les durées de traitement au minimum nécessaire.
• Suivre les patients afin de déceler l’apparition de signes et symptômes de dépression respiratoire et de sédation.

Généralités

Les patients doivent être avisés de ne pas donner les comprimés Sandoz Tramadol (chlorhydrate de tramadol) à une personne autre que le patient pour lequel le médicament a été prescrit, car cette utilisation inappropriée pourrait entraîner de graves conséquences médicales, y compris la mort. Sandoz Tramadol doit être conservé dans un lieu sûr afin d’éviter le vol ou la mauvaise utilisation.

Sandoz Tramadol doit uniquement être prescrit par des personnes expérimentées dans l’administration d’opioïdes puissants, dans la prise en charge de patients recevant des opioïdes puissants pour le soulagement de la douleur et dans la détection et le traitement de la dépression respiratoire, y compris l’administration d’antagonistes des opioïdes.

Les patients doivent être avisés de ne pas consommer d’alcool lorsqu’ils prennent Sandoz Tramadol, car l’alcool peut augmenter le risque d’événements indésirables graves, y compris la mort.

Risque de crises convulsives

Des crises convulsives ont été rapportées chez des sujets recevant du tramadol à des doses comprises dans l’intervalle recommandé. Les cas signalés spontanément dans le cadre de la pharmacovigilance indiquent que le risque de crises convulsives est accru lorsque les doses de chlorhydrate de tramadol dépassent la limite supérieure de l’intervalle posologique recommandé (voir Effets neurologiques et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament). La coadministration de Sandoz Tramadol accroît le risque de crises convulsives chez les patients qui prennent les médicaments suivants :

• médicaments sérotoninergiques comprenant des inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS antidépresseurs ou anorexigènes) ou inhibiteurs du recaptage de la sérotonine-norépinéphrine (IRSN);
• antidépresseurs tricycliques (p. ex. imipramine et amitriptyline) et autres composés tricycliques (p. ex. cyclobenzaprine, prométhazine);
• autres opioïdes.

Le tramadol peut augmenter le risque de crises convulsives s’il est pris conjointement avec les médicaments suivants :

• inhibiteurs de la monoamine-oxidase (IMAO) (voir CONTRE-INDICATIONS);
• neuroleptiques;
• autres médicaments qui abaissent le seuil convulsif.

Le risque de convulsions peut aussi augmenter chez les personnes atteintes d’épilepsie ou ayant des antécédents de crises convulsives ou en présence d’un risque connu de crises convulsives (traumatisme crânien, troubles métaboliques, sevrage d’alcool et de drogues, infections du système nerveux central [SNC]). L’administration de naloxone en cas de surdosage de Sandoz Tramadol peut accroître le risque de convulsions (voir SURDOSAGE, Traitement).

Réactions anaphylactiques

Des réactions anaphylactiques graves ou, rarement, fatales ont été signalées chez des patients qui étaient traités par le tramadol. Ces réactions rares ont tendance à survenir après la première dose. On a également relevé d’autres réactions allergiques : prurit, urticaire, bronchospasmes, angio- œdème, érythrodermie bulleuse avec épidermolyse et syndrome de Stevens-Johnson. Les patients qui ont des antécédents de réactions anaphylactiques à la codéine ou à d’autres opioïdes peuvent courir un risque accru et ne doivent donc pas prendre Sandoz Tramadol (voir CONTRE- INDICATIONS).

Abus et mauvaise utilisation

Comme tous les opioïdes, Sandoz Tramadol est un médicament qui peut faire l’objet d’abus et de mauvaise utilisation susceptibles de provoquer une surdose et la mort. Par conséquent, Sandoz Tramadol doit être prescrit et manipulé avec prudence.

Il faut évaluer le risque clinique d’abus d’opioïdes ou de toxicomanie des patients avant de leur prescrire des opioïdes. Il faut aussi surveiller régulièrement les signes d’abus et de mauvaise utilisation chez tous les patients recevant des opioïdes.

Les opioïdes tels que Sandoz Tramadol doivent être utilisés avec une précaution particulière chez les patients ayant des antécédents d’alcoolisme et d’abus de substances illicites ou de médicaments d’ordonnance. Toutefois, les préoccupations suscitées par le risque d’abus, de toxicomanie ou de détournement ne doivent pas empêcher la prise en charge adéquate de la douleur.

Sandoz Tramadol est destiné à une utilisation par voie orale uniquement. Ne pas mâcher ou écraser les comprimés. L’abus de formes posologiques à prendre par voie orale peut entraîner des événements indésirables graves, y compris la mort.

Une stratégie de gestion des risques a été établie afin de soutenir l’utilisation efficace et sécuritaire de Sandoz Tramadol. Les principales composantes de cette stratégie de gestion des risques sont les suivantes :

1. a) Ajout d’un énoncé approuvé par le CCPP suivant le principe du juste équilibre dans tout le matériel publicitaire et promotionnel de Sandoz Tramadol.
2. b)

   Assurance que les activités de formation professionnelle sur la prise en charge de la douleur par

   Sandoz Tramadol comporteront une information équilibrée, basée sur les preuves et d’actualité. Engagement à prendre des mesures raisonnables pour informer les professionnels de la santé qu’il existe une information sur les avantages et les risques approuvée par Santé Canada à l’intention des patients, et pour garantir que cette information est aisément accessible auprès de sources électroniques et/ou sous forme imprimée.

Sandoz Tramadol ne doit pas être utilisé chez des patients opiodépendants car, même s’il s’agit d’un agoniste opioïde, il ne peut pas supprimer les symptômes de sevrage de la morphine.

Dépendance/Tolérance

Comme avec les autres opioïdes, une tolérance et une dépendance physique peuvent apparaître à la suite d’une administration répétée de Sandoz Tramadol, et il existe un risque de dépendance psychologique.

La dépendance physique et la tolérance sont le résultat d’une neuroadaptation des récepteurs opioïdes à l’exposition chronique à un opioïde, et se distinguent de l’abus et de la toxicomanie. La tolérance et la dépendance physique, qui peuvent se manifester à la suite de l’administration répétée d’opioïdes, ne constituent pas en soi une preuve de toxicomanie ou d’abus.

Les patients recevant un traitement prolongé doivent graduellement arrêter le médicament, si ce dernier n’est plus nécessaire pour atténuer la douleur. Des symptômes de sevrage peuvent apparaître après une interruption soudaine du traitement ou à la suite de l’administration d’un antagoniste des opioïdes. Certains des symptômes qui peuvent être associés à un sevrage soudain des analgésiques opioïdes comprennent les courbatures, la diarrhée, la chair de poule, la perte d’appétit, les nausées, la nervosité ou l’agitation, l’anxiété, l’écoulement nasal, les éternuements, les tremblements ou les frissons, les crampes d’estomac, la tachycardie, les troubles du sommeil, une augmentation inhabituelle de la transpiration, les palpitations, la fièvre inexpliquée, la faiblesse et les bâillements (voir EFFETS INDÉSIRABLES et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Ajustement ou réduction de la dose ).

Carcinogenèse et mutagenèse

Voir Monographie de produit, PARTIE II : TOXICOLOGIE.

Risque de surdosage

Les conséquences potentielles graves d’un surdosage par Sandoz Tramadol consistent en une dépression du système nerveux central, une dépression respiratoire et le décès. Lors du traitement d’un surdosage de Sandoz Tramadol, il faut avant tout maintenir une ventilation suffisante tout en appliquant un traitement de soutien général (voir SURDOSAGE).

Ne pas prescrire Sandoz Tramadol aux patients suicidaires ou prédisposés à la toxicomanie.

Sandoz Tramadol ne doit pas être pris à des doses plus élevées que celles recommandées par le médecin. La prescription judicieuse du tramadol est essentielle à l’utilisation sécuritaire de ce médicament. Chez les patients dépressifs ou suicidaires, il faudrait envisager l’utilisation d’analgésiques non narcotiques.

Effets cardiovasculaires

L’administration de tramadol peut se solder par une grave hypotension chez les patients qui ont de la difficulté à maintenir une tension artérielle adéquate en raison d’un volume sanguin réduit ou de l’administration concomitante de médicaments tels que des phénothiazines ou d’autres tranquillisants, des sédatifs hypnotiques, des antidépresseurs tricycliques ou des anesthésiques généraux. Chez ces patients, on doit surveiller l’apparition de signes d’hypotension à la suite de l’administration de la dose de départ ou de l’ajustement de la dose de Sandoz Tramadol.

L’utilisation de Sandoz Tramadol chez les patients en état de choc circulatoire doit être évitée, car le médicament peut causer une vasodilatation qui peut réduire davantage le débit cardiaque et la tension artérielle.

Allongement de l’intervalle QTc : L’effet du tramadol sur l’intervalle QT/QTc a été évalué chez des sujets en bonne santé (N = 62) dans une étude croisée à 4 permutations, à doses multiples, randomisée, à double insu, contrôlée par placebo et témoin positif, étudiant spécifiquement l’ECG. L’étude consistait en l’administration de tramadol à une dose supra- thérapeutique de 100 mg toutes les 6 heures les jours 1 à 3 (400 mg/jour) avec une dose unique de 100 mg le jour 4, ou 150 mg toutes les 6 heures (600 mg/jour) les jours 1 à 3 avec une dose unique de 150 mg le jour 4. La variation moyenne maximale de l’intervalle QTc relativement à la valeur initiale, ajustée par rapport au placebo et survenant au point d’analyse de 8 heures, était de 5,5 ms (IC à 90 % : 3,2 à 7,8) dans le groupe de traitement à 400 mg/jour et de 6,5 ms (IC à 90 % : 4,1 à 8,8) dans le groupe de traitement à 600 mg/jour. Dans les deux groupes de traitement, l’allongement de l’intervalle QT ne dépassait pas le seuil des 10 ms (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Électrophysiologie cardiaque). Après la mise sur le marché des produits contenant du tramadol, on a signalé de rares cas d’allongement de l’intervalle QT chez des patients en surdose (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Autres effets indésirables signalés antérieurement dans les essais cliniques ou les rapports après commercialisation; INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Médicaments qui allongent l’intervalle QTc; SURDOSAGE).

De nombreux médicaments qui entraînent un allongement de l’intervalle QTc sont soupçonnés d’augmenter le risque de torsade de pointe. La torsade de pointe est une tachyarythmie ventriculaire polymorphe. Généralement, le risque de torsade de pointe augmente avec l’ampleur de l’allongement QTc produit par le médicament. La torsade de pointe peut être asymptomatique ou survenir sous forme d’étourdissements, de palpitations, de syncope ou de manifestations épileptiques. Si elle persiste, la torsade de pointe peut progresser jusqu’à la fibrillation ventriculaire et la mort cardiaque subite.

On doit exercer une attention particulière lors de l’administration de Sandoz Tramadol aux patients soupçonnés de présenter un risque accru de torsade de pointe au cours d’un traitement par un médicament allongeant l’intervalle QTc.

Les facteurs de risque de torsade de pointe dans la population générale comprennent, mais sans s’y limiter, les suivants :

• sexe féminin;
• âge de 65 ans ou plus;
• allongement de l’intervalle QT/QTc au départ;
• présence de variants génétiques pathologiques touchant les canaux ioniques cardiaques ou les protéines de régulation, particulièrement les syndromes du QT long congénitaux;
• antécédents familiaux de mort cardiaque subite à un âge de moins de 50 ans;
• maladie cardiaque (p. ex. ischémie ou infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque congestive, hypertrophie ventriculaire gauche, cardiomyopathie, maladie du système de conduction);
• antécédents d’arythmie (en particulier arythmies ventriculaires, fibrillation auriculaire ou conversion récente d’une fibrillation auriculaire);
• déséquilibres électrolytiques (p. ex. hypokaliémie, hypomagnésémie, hypocalcémie);
• bradycardie (< 50 battements par minute);

• événements neurologiques aigus (p. ex. hémorragie intracrânienne ou sous-

  arachnoïdienne, accident vasculaire cérébral, traumatisme intracrânien);

• carences nutritionnelles (p. ex. troubles de l’alimentation, régimes extrêmes);
• diabète sucré;
• neuropathie autonome.

Lorsque des médicaments qui allongent l’intervalle QTc sont prescrits, les professionnels de la santé doivent informer leurs patients de la nature et des implications des variations de l’ECG, des maladies et troubles sous-jacents qui peuvent être considérés comme des facteurs de risque, des interactions médicamenteuses démontrées ou présumées, des symptômes évoquant une arythmie, des stratégies de prise en charge du risque et d’autres informations pertinentes quant à l’utilisation de ces médicaments.

Utilisation dans le cadre d’une toxicomanie attribuable à une drogue ou à l’alcool

Sandoz Tramadol est un opioïde dont l’utilisation dans le traitement des toxicomanies n’est pas autorisée. Chez les personnes ayant une dépendance à une drogue ou à l’alcool, active ou en rémission, son administration est appropriée dans la prise en charge de la douleur nécessitant un analgésique opioïde. Les patients qui ont des antécédents de toxicomanie ou d’alcoolisme courent un risque accru de présenter une dépendance à Sandoz Tramadol, à moins d’en faire une utilisation extrêmement prudente et consciencieuse.

Effets endocriniens et métabolisme

Insuffisance surrénalienne

Des cas d’insuffisance surrénalienne ont été signalés avec l’utilisation d’opioïdes, plus fréquemment après une utilisation de plus d’un mois. L’insuffisance surrénalienne peut comprendre des signes et symptômes non spécifiques, y compris nausées, vomissements, anorexie, fatigue, faiblesse, étourdissements et faible tension artérielle. Si une insuffisance surrénalienne est soupçonnée, confirmer le diagnostic avec des tests diagnostiques aussitôt que possible. Si une insuffisance surrénalienne est diagnostiquée, traiter avec des doses de remplacement physiologique de corticostéroïdes. Sevrer le patient des opioïdes pour permettre à la fonction surrénalienne de se restaurer et continuer le traitement corticostéroïde jusqu’à ce que la fonction surrénalienne se rétablisse. D’autres opioïdes peuvent être essayés car on a signalé dans certains cas que l’utilisation d’un opioïde différent n’entraînait pas la récidive de l’insuffisance surrénalienne. Les renseignements disponibles ne permettent pas d’identifier un opioïde en particulier qui serait plus susceptible d’être associé à l’insuffisance surrénalienne.

Hyponatrémie

L’hyponatrémie a très rarement été signalée lors de l’utilisation du tramadol. Elle se produit habituellement chez les patients ayant des facteurs de risque prédisposants, comme les patients âgés ou les patients qui prennent des médicaments concomitants qui peuvent causer l’hyponatrémie (p. ex. des antidépresseurs, des benzodiazépines ou des diurétiques). Dans certains rapports, l’hyponatrémie semble avoir été le résultat d’un syndrome de sécrétion inappropriée de l’hormone antidiurétique (SIADH). La situation a été rétablie grâce à l’interruption du tramadol et au suivi d’un traitement approprié (p. ex. une restriction liquidienne). Durant le traitement par Sandoz Tramadol, il est recommandé de surveiller les signes et les symptômes d’hyponatrémie chez les patients présentant des facteurs de risque prédisposants.

Effets gastro-intestinaux

Il a été établi que le tramadol et d’autres opioïdes morphinomimétiques réduisent le transit intestinal. Le tramadol peut compromettre le diagnostic ou masquer l’évolution clinique des patients présentant des problèmes abdominaux aigus (voir CONTRE-INDICATIONS).

Syndrome de sevrage aux opioïdes chez le nouveau-né

L’utilisation prolongée d’opioïdes par la mère au cours de la grossesse peut entraîner l’apparition de signes de sevrage chez le nouveau-né. Contrairement au syndrome de sevrage aux opioïdes chez l’adulte, le syndrome de sevrage aux opioïdes chez le nouveau-né peut menacer le pronostic vital.

Chez le nouveau-né, le syndrome de sevrage aux opioïdes se manifeste par les signes suivants : irritabilité, hyperactivité et sommeil anormal, pleurs aigus, tremblements, vomissements, diarrhée et absence de prise de poids. Chez le nouveau-né, l’apparition, la durée et la gravité du syndrome de sevrage aux opioïdes varient selon l’opioïde utilisé, la durée de l’utilisation, le moment de la dernière utilisation par la mère et la dernière quantité utilisée, et la vitesse d’élimination de l’opioïde par le nouveau-né.

Effets neurologiques

Toxicité sérotoninergique/Syndrome sérotoninergique : La toxicité sérotoninergique également appelée syndrome sérotoninergique est une affection potentiellement mortelle qui a été rapportée avec l’utilisation du tramadol, y compris avec Sandoz Tramadol, en particulier lors d’une utilisation avec d’autres médicaments sérotoninergiques (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

La toxicité sérotoninergique se caractérise par une excitation neuromusculaire, une stimulation du système nerveux autonome (p. ex. tachycardie ou bouffées vasomotrices) et une altération de l’état mental (p. ex. anxiété, agitation, hypomanie). Selon les critères de Hunter, un diagnostic de toxicité sérotoninergique est probable quand, en présence d’au moins un agent sérotoninergique, on observe l’un des signes suivants :

• clonus spontané
• clonus inductible ou clonus oculaire avec agitation ou diaphorèse
• tremblements et hyperréflexie
• hypertonie et température corporelle supérieure à 38o C et clonus oculaire ou clonus inductible

Si un traitement concomitant par Sandoz Tramadol et d’autres médicaments sérotoninergiques se justifie sur le plan clinique, il est conseillé d’observer le patient soigneusement, en particulier au moment de l’instauration du traitement et des augmentations de doses (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES). Si une toxicité sérotoninergique est suspectée, il faut envisager l’arrêt des médicaments sérotoninergiques.

Interactions avec les dépresseurs du système nerveux central (SNC) (y compris les benzodiazépines et l’alcool) : le tramadol doit être utilisé avec prudence et à une dose réduite lorsqu’il est administré en concomitance avec d’autres analgésiques opioïdes, des anesthésiques généraux, des phénothiazines et d’autres tranquillisants, des sédatifs hypnotiques, des antidépresseurs tricycliques, des antipsychotiques, des antihistaminiques, des benzodiazépines, des anti-émétiques à action centrale et d’autres dépresseurs du SNC. Une dépression respiratoire, une hypotension et une profonde sédation, le coma ou la mort pourraient en résulter.

Des études observationnelles ont démontré que l’utilisation concomitante d’analgésiques opioïdes et de benzodiazépines augmente le risque de mortalité lié au médicament en comparaison à l’utilisation d’analgésiques opioïdes seulement. En raison de propriétés pharmacologiques similaires, il est raisonnable de s’attendre à un risque similaire lors de l’utilisation concomitante d’autres médicaments dépresseurs du SNC avec les analgésiques opioïdes (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES). Si la décision est prise de prescrire une benzodiazépine ou d’autres dépresseurs du SNC avec un analgésique opioïde, prescrire les doses efficaces les plus faibles possibles et les durées d’utilisation concomitante minimales.

Chez les patients recevant déjà un analgésique opioïde, prescrire une dose initiale de benzodiazépine ou d’un autre dépresseur du SNC plus faible que celle indiquée en l’absence d’opioïde et ajuster en fonction de la réponse clinique. Si on commence un traitement par un analgésique opioïde chez un patient prenant déjà une benzodiazépine ou un autre dépresseur du SNC, prescrire une dose initiale plus faible de l’analgésique opioïde et ajuster en fonction de la réponse clinique. Suivre étroitement les patients pour déceler l’apparition de signes et symptômes de dépression respiratoire et de sédation.

Informer à la fois les patients et les aidants des risques de dépression respiratoire et de sédation lorsque Sandoz Tramadol est utilisé avec des benzodiazépines ou d’autres dépresseurs du SNC (y compris l’alcool et les drogues illicites). Conseiller aux patients de ne pas conduire de véhicule ni d’utiliser de la machinerie lourde jusqu’à ce que les effets de l’utilisation concomitante des benzodiazépines ou des autres dépresseurs du SNC aient été déterminés. Dépister les patients à risque de troubles liés à l’utilisation de substances, y compris l’abus et la mauvaise utilisation d’opioïdes, et les avertir du risque de surdosage et de décès associé à l’utilisation additionnelle de dépresseurs du SNC, y compris l’alcool et les drogues illicites (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Sandoz Tramadol ne doit pas être pris avec de l’alcool, car il peut accroître le risque d’effets indésirables dangereux, y compris la mort (voir CONTRE-INDICATIONS, EFFETS INDÉSIRABLES, Sédation et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

La douleur intense inhibe la dépression respiratoire et les effets subjectifs induits par les analgésiques opioïdes. Lorsque la douleur s’atténue soudainement, ces effets peuvent rapidement se manifester.

Traumatisme crânien : Les effets dépresseurs sur la fonction respiratoire du tramadol et la capacité d’augmenter la pression exercée par le liquide céphalorachidien peuvent être considérablement augmentés en présence d’une pression intracrânienne déjà élevée en raison d’un traumatisme. Par ailleurs, le tramadol peut induire une confusion, un myosis, des vomissements et d’autres effets indésirables qui masquent l’évolution clinique des patients présentant un traumatisme crânien. Chez ces patients, le tramadol doit être utilisé avec la plus grande précaution et uniquement s’il est jugé essentiel (voir CONTRE-INDICATIONS).

Hyperalgésie induite par les opioïdes : L’hyperalgésie induite par les opioïdes (HIO) est une réponse paradoxale à un opioïde se traduisant par une perception accrue de la douleur alors que l’exposition à cet opioïde est stable voire augmentée. L’HIO est différente de la tolérance qui nécessite des doses d’opioïdes plus élevées pour obtenir le même effet analgésique ou pour traiter une douleur récurrente. Sur le plan clinique, l’HIO peut être associée à des doses élevées d’opioïdes, à un traitement opioïde à long terme ou à une utilisation d’opioïdes en peropératoire. L’HIO peut se manifester par une augmentation inexpliquée de la douleur, une douleur plus diffuse qu’auparavant ou par une douleur causée par des stimuli ordinaires, c’est-à-dire non douloureux (allodynie), en l’absence de progression de la maladie. Lorsqu’un diagnostic d’HIO est suspecté, la dose d’opioïdes doit être si possible diminuée ou arrêtée progressivement. Il est raisonnable de considérer une rotation des opioïdes ou l’utilisation d’une stratégie thérapeutique sans recours aux opioïdes pour le contrôle de la douleur. Il n’existe pas actuellement de traitement bien établi de l’HIO.

Considérations périopératoires

Sandoz Tramadol n’est pas indiqué pour obtenir une analgésie préventive (administration avant l’opération dans le but d’atténuer la douleur postopératoire). Sandoz Tramadol doit être uniquement utilisé pendant la période postopératoire chez les patients qui peuvent prendre des médicaments par voie orale.

L’administration d’analgésiques en période périopératoire doit être prise en charge par un professionnel de la santé ayant reçu une formation adéquate et ayant l’expérience nécessaire (p. ex., un anesthésiste).

Il a été établi que le tramadol et d’autres opioïdes morphinomimétiques ralentissent le transit intestinal. L’iléus est une complication postopératoire fréquente, surtout après une chirurgie intra-abdominale pour laquelle on a administré des analgésiques opioïdes. Il faut surveiller étroitement le ralentissement du transit intestinal chez les patients recevant des opioïdes en période postopératoire. Un traitement de soutien standard doit être mis en place.

Déficit psychomoteur

Sandoz Tramadol peut altérer les aptitudes mentales et/ou physiques nécessaires à la réalisation de certaines activités potentiellement dangereuses comme la conduite d’un véhicule motorisé ou l’utilisation de machinerie. Les patients doivent en être avisés. Ils doivent aussi être mis au courant des effets combinés de l’administration du tramadol avec d’autres dépresseurs du SNC, notamment d’autres opioïdes, la phénothiazine, un sédatif hypnotique, et l’alcool.

Effets respiratoires

Dépression respiratoire : Sandoz Tramadol doit être administré avec prudence chez les patients qui courent un risque de dépression respiratoire. Dans de tels cas, on envisagera l’emploi d’analgésiques non opioïdes. Lorsque des doses importantes de Sandoz Tramadol sont administrées conjointement à des anesthésiques ou de l’alcool, une dépression respiratoire peut en résulter. Une dépression respiratoire doit être traitée comme un surdosage. Si l’administration de naloxone s’avère nécessaire, la prudence est de rigueur, car la naloxone peut déclencher des crises convulsives (voir Risque de crises convulsives et SURDOSAGE).

Des cas de dépression respiratoire graves, potentiellement mortels et mortels ont été signalés avec l’utilisation d’opioïdes, même lorsque pris conformément aux recommandations. La dépression respiratoire causée par la prise d’opioïdes, lorsqu’elle n’est pas immédiatement décelée et prise en charge, peut se solder par un arrêt respiratoire et la mort. La prise en charge de la dépression respiratoire peut inclure les éléments suivants : surveillance étroite, mesures de soutien et recours à des antagonistes des opioïdes, selon l’état clinique du patient. Le tramadol doit être utilisé avec extrême prudence chez les patients dont la réserve respiratoire est considérablement réduite, ayant une dépression respiratoire préexistante, une hypoxie ou une hypercapnie (voir CONTRE-INDICATIONS).

Une dépression respiratoire grave, potentiellement mortelle ou mortelle peut survenir à n’importe quel moment au cours de l’utilisation de Sandoz Tramadol, mais le risque est le plus élevé au moment de l’instauration du traitement ou à la suite d’une augmentation de la dose. Il faut donc surveiller étroitement tout signe de dépression respiratoire chez les patients lorsqu’on démarre le traitement par Sandoz Tramadol et à la suite d’une augmentation de la dose.

Une dépression respiratoire potentiellement mortelle est plus susceptible de se produire chez les personnes âgées, les patients cachectiques ou affaiblis, en raison des changements possibles des paramètres pharmacocinétiques ou de la clairance par rapport aux patients plus jeunes et en meilleure santé.

Une posologie et un ajustement posologique appropriés de Sandoz Tramadol sont nécessaires afin de réduire le risque de dépression respiratoire. Dans le cas du passage d’un autre opioïde à Sandoz Tramadol, la surestimation de la dose de Sandoz Tramadol lors de l’administration de la première dose peut induire une surdose fatale. Chez ces patients, le recours à un analgésique non opioïde doit être envisagé, dans la mesure du possible (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Groupes à risques particuliers et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Apnée du sommeil : les opioïdes peuvent causer des troubles respiratoires du sommeil tels que des syndromes d’apnées du sommeil (y compris des apnées centrales du sommeil [ACS]) et une hypoxie (y compris une hypoxie du sommeil) (voir EFFETS INDÉSIRABLES). Le recours à des opioïdes augmente le risque d’ACS en fonction de la dose. Il faut évaluer les patients de façon continue pour surveiller la survenue d’une apnée du sommeil ou l’aggravation d’une apnée du sommeil préexistante. Dans de tels cas, la réduction ou l’arrêt du traitement opioïde doit être considéré si cela est approprié, en respectant les pratiques optimales de réduction progressive des opioïdes (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Ajustement ou réduction de la dose; MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Dépendance/tolérance).

Utilisation avec des inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO)

L’utilisation concomitante de Sandoz Tramadol et d’inhibiteurs de la MAO est contre-indiquée (voir CONTRE-INDICATIONS).

La coadministration de tramadol et d’un IMAO.a entraîné une surmortalité au cours des études chez l’animal. La coadministration de Sandoz Tramadol et d’un IMAO accroît le risque d’effets indésirables, y compris de crises convulsives (voir Risque de crises convulsives et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES) et de syndrome sérotoninergique (voir Syndrome sérotoninergique).

Métabolisme ultrarapide par le cytochrome P450 (CYP) 2D6 : Certaines personnes sont des métaboliseurs CYP2D6 ultra-rapides. Ces personnes convertissent plus rapidement que d’autres le tramadol en son métabolite opioïde plus puissant, le O-déméthyl-tramadol (M1). Même à une posologie préconisée, cette conversion rapide peut entraîner des effets secondaires de type opioïde plus intenses que ceux escomptés, y compris la dépression respiratoire menaçant le pronostic vital ou même mortelle, ou la survenue de signes de surdosage (tels qu’une somnolence extrême, de la confusion, ou une respiration superficielle) (voir SURDOSAGE, Symptômes; MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Travail, accouchement et allaitement ; INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Aperçu). La prévalence de ce phénotype du CYP2D6 varie considérablement au sein de la population (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations particulières et états pathologiques, Race).

Utilisation chez les patients atteints de maladie pulmonaire chronique : Il faut surveiller tout signe de dépression respiratoire chez les patients atteints d’un cœur pulmonaire ou de maladie pulmonaire obstructive chronique d’importance et chez les patients présentant une réserve respiratoire considérablement réduite, une hypoxie, une hypercapnie ou une dépression respiratoire préexistante, surtout au moment de l’instauration du traitement et lors de l’ajustement de la dose de Sandoz Tramadol. Chez ces patients, même les doses thérapeutiques habituelles de Sandoz Tramadol peuvent réduire la pulsion respiratoire jusqu’à l’apnée. Chez ces patients, le recours à un autre analgésique non opioïde doit être envisagé, dans la mesure du possible. L’utilisation de Sandoz Tramadol est contre-indiquée chez les patients présentant un asthme bronchique aigu ou grave, une obstruction chronique des voies respiratoires ou un état de mal asthmatique (voir CONTRE-INDICATIONS).

Fonction sexuelle/reproduction

L’utilisation à long terme d’opioïdes pourrait être associée à une diminution des taux d’hormones sexuelles et à des symptômes tels que baisse de la libido, dysfonction érectile ou infertilité (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Déficit androgénique).

Populations particulières

Groupes à risques particuliers : Le tramadol doit être administré avec prudence aux patients ayant des antécédents d’alcoolisme ou d’abus de drogues et à une dose réduite aux patients affaiblis et aux patients ayant une atteinte grave de la fonction pulmonaire, la maladie d’Addison, une hypothyroïdie, un myxœdème, une psychose toxique, une hypertrophie de la prostate ou un rétrécissement de l’urètre.

Femmes enceintes : Aucune étude n’a été menée chez l’humain. Les études sur la reproduction animale n’ont révélé aucune preuve de danger pour le fœtus attribuable au tramadol (voir TOXICOLOGIE, Tératogénicité). Le chlorhydrate de tramadol traverse la barrière placentaire et son utilisation n’est pas recommandée chez les femmes enceintes à moins que, selon le jugement du médecin, les avantages thérapeutiques potentiels l’emportent sur les risques.

Les femmes enceintes utilisant des opioïdes ne doivent pas arrêter soudainement leur médicament, car cela pourrait entraîner des complications pour la grossesse. L’arrêt graduel doit se faire lentement et sous supervision médicale afin d’éviter des événements indésirables graves pour le fœtus.

L’utilisation prolongée d’opioïdes par la mère au cours de la grossesse peut entraîner l’apparition de signes de sevrage chez le nouveau-né. Contrairement au syndrome de sevrage aux opioïdes chez l’adulte, le syndrome de sevrage aux opioïdes chez le nouveau-né peut menacer le pronostic vital (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Syndrome de sevrage aux opioïdes chez le nouveau-né, EFFETS INDÉSIRABLES, Autres effets indésirables signalés antérieurement dans les essais cliniques ou les rapports après commercialisation).

Travail, accouchement et allaitement : Comme les opioïdes peuvent traverser la barrière placentaire et sont excrétés dans le lait maternel, l’utilisation de Sandoz Tramadol n’est pas recommandée durant le travail et l’accouchement et chez les femmes qui allaitent, à moins que, selon le jugement du médecin, les avantages thérapeutiques potentiels l’emportent sur les risques. L’utilisation d’opioïdes pendant l’accouchement peut entraîner une dépression respiratoire chez le nouveau-né. La naloxone, un médicament qui s’oppose aux effets des opioïdes, doit être facilement accessible si Sandoz Tramadol est utilisé dans cette population.

L’élimination cumulative dans le lait maternel 16 heures après l’administration d’une dose unique de 100 mg de tramadol par voie i.v. était de 100 mcg de tramadol (0,1 % de la dose chez la mère) et de 27 mcg du métabolite M1.

Le tramadol est soumis au même métabolisme polymorphe que la codéine, ce qui signifie que des sujets métaboliseurs ultra-rapides des substrats du CYP2D6 peuvent éventuellement être exposés à des taux d’O-desméthyltramadol (M1) menaçant le pronostic vital. Au moins un cas de décès a été signalé chez un enfant allaité ayant été exposé à des taux élevés de morphine dans le lait maternel en raison du métabolisme ultra-rapide de la codéine chez sa mère. Un bébé allaité par une mère sous le Sandoz Tramadol ayant un métabolisme ultra-rapide peut potentiellement être exposé à des taux élevés de M1 et présenter une dépression respiratoire menaçant le pronostic vital. Par conséquent, l’utilisation du tramadol par la mère peut entraîner des événements indésirables graves, y compris la mort du bébé allaité (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets respiratoires).

Pédiatrie (< 18 ans)

L’utilisation de Sandoz Tramadol est contre-indiquée chez les enfants de moins de 12 ans (voir CONTRE-INDICATIONS). L’innocuité et l’efficacité de chlorhydrate de tramadol n’ont pas été étudiées dans la population pédiatrique. Par conséquent, l’utilisation des comprimés Sandoz Tramadol n’est pas recommandée chez les patients de moins de 18 ans. De plus, les patients adolescents (de 12 à 18 ans) qui sont obèses ou qui souffrent d’affections telles que l’apnée obstructive du sommeil ou d’une maladie pulmonaire grave courent un risque plus élevé de présenter des problèmes respiratoires graves; l’utilisation de Sandoz Tramadol n’est pas recommandée chez ces patients pédiatriques. En raison du risque de dépression respiratoire menaçant le pronostic vital et de décès, il faut éviter d’utiliser Sandoz Tramadol chez des adolescents (12 à 18 ans) qui présentent d’autres facteurs de risque pouvant augmenter leur sensibilité aux effets dépresseurs respiratoires du tramadol. Ces facteurs de risque comprennent les conditions associées à une hypoventilation comme l’état postopératoire, l’apnée obstructive du sommeil et l’utilisation concomitante d’autres médicaments causant une dépression respiratoire.

Gériatrie (> 65 ans)

En général, la dose pour une personne âgée doit être établie avec prudence. La dose initiale doit normalement se situer dans la partie inférieure de l’intervalle posologique puis être augmentée graduellement, compte tenu de la fréquence accrue d’une fonction hépatique, rénale ou cardiaque réduite, de maladies concomitantes ou d’autres traitements médicamenteux. Chez les patients âgés de plus de 75 ans, les doses quotidiennes supérieures à 300 mg ne sont pas recommandées (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations particulières et états pathologiques).

Au total, 455 patients âgés (65 ans ou plus) ont été exposés au chlorhydrate de tramadol dans le cadre d’essais cliniques contrôlés. Parmi eux, 145 étaient âgés de 75 ans ou plus. Lors d’études menées auprès de patients âgés, les effets indésirables limitant le traitement étaient plus fréquents chez les sujets de plus de 75 ans que chez ceux de moins de 65 ans. Plus précisément, 30 % des sujets de plus de 75 ans ont présenté des effets indésirables gastro-intestinaux limitant le traitement, par rapport à 17 % chez ceux âgés de moins de 65 ans. La constipation a forcé l’abandon du traitement chez 10 % des sujets âgés de plus de 75 ans.

Patients atteints d’insuffisance hépatique

Sandoz Tramadol est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance hépatique grave (voir CONTRE-INDICATIONS). Le métabolisme du tramadol et du M1 est réduit chez les patients présentant une cirrhose du foie au stade avancé. Chez les patients atteints de cirrhose, il est recommandé d’ajuster le schéma posologique (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

En raison de la prolongation de la demi-vie dans ces conditions, l’atteinte de l’état d’équilibre est retardée, de sorte que plusieurs jours peuvent être nécessaires pour que les concentrations plasmatiques soient élevées.

Patients atteints d’insuffisance rénale

Sandoz Tramadol est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave (voir CONTRE-INDICATIONS). Une dysfonction rénale réduit la vitesse et le degré d’élimination du tramadol et de son métabolite actif, M1. Le métabolisme du tramadol et du M1 est réduit chez les patients présentant une cirrhose du foie au stade avancé. Chez les patients atteints de cirrhose, il est recommandé d’ajuster le schéma posologique (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

En raison de la prolongation de la demi-vie dans ces conditions, l’atteinte de l’état d’équilibre est retardée, de sorte que plusieurs jours peuvent être nécessaires pour que les concentrations plasmatiques soient élevées.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

Les effets indésirables des comprimés Sandoz Tramadol (chlorhydrate de tramadol) sont semblables à ceux des autres analgésiques opioïdes, et sont le prolongement des effets pharmacologiques de cette classe de médicaments. Les principaux dangers liés aux opioïdes comprennent : dépression respiratoire et dépression du système nerveux central et, à un degré moindre, dépression circulatoire, arrêt respiratoire, état de choc et arrêt cardiaque.

Les effets indésirables le plus fréquemment observés sont les étourdissements, les nausées, la constipation, les céphalées, la somnolence et les vomissements, comme le montre le Tableau 1.1.

Effets indésirables du médicament signalés au cours des essais cliniques

Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique courante et ne doivent pas être comparés à ceux observés dans le cadre des études cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables associés à un médicament qui sont tirés d’études cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des effets indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux.

Incidence des effets indésirables liés au chlorhydrate de tramadol dans le cadre d’essais sur l’utilisation à long terme du médicament pour le traitement de la douleur non cancéreuse (essais qui ne visaient pas à déterminer la dose)

Le chlorhydrate de tramadol a été administré à 550 sujets durant la phase à double insu ou la phase d’extension en mode ouvert d’études sur la douleur chronique non cancéreuse. Dans ces études, 375 sujets étaient âgés de 65 ans ou plus. Le Tableau 1.1 présente le taux d’incidence cumulative des effets indésirables les jours 7, 30 et 90 pour les effets les plus fréquents (5 % ou plus le 7^e jour). Les événements indésirables signalés le plus souvent touchaient le système nerveux central et l’appareil digestif. Les taux d’incidence globaux d’effets indésirables dans ces essais étaient semblables entre le groupe traité par chlorhydrate de tramadol et les groupes ayant reçu un témoin actif, soit de l’acétaminophène avec codéine ou de l’aspirine avec codéine, mais les taux d’abandon en raison d’effets indésirables semblaient plus élevés dans les groupes traités par chlorhydrate de tramadol. Dans les groupes traités par tramadol, de 16,8 à 24,5 % des patients ont abandonné l’étude en raison d’un effet indésirable, contre de 9,6 à 11,6 % pour l’acétaminophène avec codéine et 18,5 % pour l’aspirine avec codéine.

Tableau 1.1 : Incidence cumulative des effets indésirables liés au chlorhydrate de tramadol dans les essais sur le traitement à long terme de la douleur non cancéreuse

a « La stimulation du SNC » est composée de la nervosité, de l’anxiété, de l’agitation, des tremblements, de la spasticité, de l’euphorie, de la labilité émotionnelle et des hallucinations.

Deux essais de détermination de la dose ont démontré que l’incidence des abandons en raison d’EI pouvait significativement diminuer si la posologie était ajustée.

Incidence des effets indésirables liés au chlorhydrate de tramadol dans l’essai d’ajustement posologique CAPSS-047

Pendant la phase à double insu de cet essai de base, les plaintes gastro-intestinales (essentiellement les nausées et les vomissements) et les étourdissements étaient les effets indésirables rapportés le plus souvent par les sujets ayant reçu le tramadol (Tableau 1.2). La gravité de la plupart des effets indésirables a été jugée légère ou modérée, et ces effets ont disparu.

Tableau 1.2 : Événements indésirables dans l’essai CAPSS-047 – Phase à double insu – Événements indésirables^a rapportés souvent (≥ 2%^b) et incidence totale des EI regroupés en suivant le système de classification des réactions indésirables de l’OMS (WHOART), réparties en système organique, en fonction du groupe de traitement et du terme préférentiel

Affections gastro-intestinales

0,0

1,7

5,6 Bouche sèche

Pourcentage de patients ayant présenté un effet indésirable n = 427

Jusqu’à 7 jours Jusqu’à 30 jours Jusqu’à 90 jours

Étourdissements/vertiges 26 % 31 % 33 % Nausées 24 % 34 % 40 % Constipation 24 % 38 % 46 % Céphalées 18 % 26 % 32 % Somnolence 16 % 23 % 25 % Vomissements 9 % 13 % 17 % Prurit 8 % 10 % 11 %

« Stimulation du SNC » a 7 % 11 % 14 % Asthénie 6 % 11 % 12 % Transpiration 6 % 7 % 9 % Dyspepsie 5 % 9 % 13 % Bouche sèche 5 % 9 % 10 % Diarrhée 5 % 6 % 10 %

^a Nombre de patients présentant un effet indésirable; les nombres présentés correspondent à tous les événements, indépendamment du lien avec le médicament étudié.

^b Termes préférentiels signalés par ≥ 2 % des sujets dans l’un ou plus des groupes thérapeutiques, population en intention de traiter.

Sédation : La sédation est un effet indésirable courant des analgésiques opioïdes, en particulier chez les personnes n’ayant jamais reçu d’opioïdes. La sédation pourrait notamment s’expliquer par le fait que les patients ont souvent besoin de récupérer d’une fatigue prolongée après le soulagement d’une douleur persistante. La plupart des patients développent une tolérance aux effets sédatifs des opioïdes en trois à cinq jours et, si la sédation est légère, ils ne nécessiteront pas de traitement, mais plutôt d’un réconfort. Si une sédation excessive persiste au-delà de quelques jours, la dose d’opioïdes doit être réduite et d’autres causes doivent être examinées. Certaines des causes possibles sont les suivantes : médicament ayant un effet dépresseur sur le SNC administré en concomitance, dysfonctionnement hépatique ou rénal, métastases au cerveau, hypercalcémie et insuffisance respiratoire. S’il est nécessaire de réduire la dose, celle-ci pourra de nouveau être augmentée, avec précaution, après trois ou quatre jours, s’il est manifeste que la douleur n’est pas bien maîtrisée. Les étourdissements et le manque d’équilibre peuvent être attribuables à une hypotension orthostatique, surtout chez les personnes âgées ou les patients affaiblis, et peuvent s’atténuer lorsque le patient s’allonge.

Nausées et vomissements : La nausée est un effet indésirable courant en début de traitement par des analgésiques opioïdes, et on croit qu’elle est induite par l’activation de la zone de déclenchement des chimiorécepteurs, par la stimulation de l’appareil vestibulaire et par une vidange gastrique plus lente. La prévalence des nausées diminue lors d’un traitement continu par les analgésiques opioïdes. Lorsqu’on entame un traitement par un opioïde dans le but de soulager la douleur chronique, on doit envisager systématiquement de prescrire un antiémétique. Chez le patient atteint de cancer, on doit rechercher d’autres causes possibles de la nausée, y compris la constipation, l’occlusion intestinale, l’urémie, l’hypercalcémie, l’hépatomégalie, l’invasion tumorale du plexus cœliaque et l’utilisation concomitante de médicaments émétisants. Les nausées qui persistent malgré une réduction de la dose peuvent être attribuables à une stase gastrique induite par les opioïdes et peuvent être accompagnées d’autres symptômes comme l’anorexie, une satiété précoce, des vomissements et une sensation de plénitude abdominale. Ces symptômes répondent à un traitement à long terme par des agents procinétiques gastro-intestinaux.

Constipation : Pratiquement tous les patients sont constipés lors de la prise d’opioïdes en continu. Chez certains patients, en particulier chez les personnes âgées ou les personnes alitées, un fécalome peut apparaître. Il est crucial d’en aviser les patients et de mettre en place une prise en charge adéquate de la fonction intestinale au début d’un traitement au long cours par des opioïdes. Il convient d’utiliser des laxatifs stimulants, des laxatifs émollients et d’autres mesures appropriées, le cas échéant. Puisque le fécalome peut se manifester comme une fausse diarrhée, la présence de constipation doit être écartée chez les patients prenant des opioïdes, avant d’initier un traitement contre la diarrhée.

Incidence comprise entre 1 % et moins de 5 %, lien de causalité possible : les effets indésirables suivants sont survenus à raison d’une incidence comprise entre 1 % et moins de 5 % dans le cadre d’essais cliniques, et il existe un lien de causalité possible entre eux et le chlorhydrate de tramadol. Organisme entier : malaise.

Cardiovasculaire : vasodilatation.

Système nerveux central : anxiété, confusion, trouble de la coordination, euphorie, myosis, nervosité, trouble du sommeil.

Gastro-intestinal : douleur abdominale, anorexie, flatulences.

Musculosquelettique : hypertonie.

Peau : éruption cutanée.

Organes des sens : troubles visuels.

Génito-urinaire : symptômes ménopausiques, miction impérieuse, rétention urinaire.

Incidence inférieure à 1 %, lien de causalité possible : voici la liste des effets indésirables dont l’incidence était inférieure à 1 % au cours des essais cliniques et (ou) ayant été rapportés dans le cadre de la pharmacovigilance.

Organisme entier : blessures accidentelles, réaction allergique, anaphylaxie, décès, tendance suicidaire, perte pondérale, syndrome sérotoninergique (changement de l’état mental, hyperréflexie, fièvre, frissons, tremblements, agitation, diaphorèse, crises convulsives et coma). Cardiovasculaire : hypotension orthostatique, syncope, tachycardie.

Système nerveux central : démarche anormale, amnésie, dysfonction cognitive, dépression, difficulté à se concentrer, hallucinations, paresthésie, crises convulsives (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS), tremblements.

Respiratoire : dyspnée.

Peau : syndrome de Stevens-Johnson/érythrodermie bulleuse avec épidermolyse, urticaire, vésicules.

Organes des sens : dysgueusie.

Génito-urinaire : dysurie, trouble menstruel.

Les effets indésirables ci-dessous se produisent moins fréquemment avec les analgésiques opioïdes et comprennent ceux qui ont été signalés dans les essais cliniques portant sur le chlorhydrate de tramadol, qu’ils soient liés ou non au chlorhydrate de tramadol.

Autres effets indésirables, lien de causalité inconnu : Divers autres effets indésirables ont été rapportés rarement par les patients ayant pris du chlorhydrate de tramadol pendant les essais cliniques ou ont été rapportés dans le cadre de la pharmacovigilance. Un rapport de cause à effet entre le traitement par chlorhydrate de tramadol et ces événements n’a pas été établi. Cependant, les effets les plus significatifs énumérés ci-dessous doivent alerter le médecin. Cardiovasculaire : anomalie à l’ECG, hypertension, hypotension, ischémie du myocarde, palpitations, œdème pulmonaire, embolie pulmonaire.

Système nerveux central : migraine, troubles de l’élocution.

Gastro-intestinal : saignement gastro-intestinal, hépatite, stomatite, insuffisance hépatique. Anomalies de laboratoire : augmentation du taux de créatinine, augmentation des taux d’enzymes hépatiques, diminution du taux d’hémoglobine, protéinurie.

Sensoriel : cataractes, surdité, acouphènes.

Autres effets indésirables signalés antérieurement dans les essais cliniques ou les rapports après commercialisation

Les événements indésirables signalés lors de l’utilisation de produits à base de tramadol comprennent : réactions allergiques (incluant anaphylaxie, œdème de Quincke et urticaire), bradycardie, convulsions, dépendance médicamenteuse, sevrage médicamenteux (incluant agitation, anxiété, symptômes gastro-intestinaux, hallucinations (auditives et visuelles), hyperkinésie, insomnie, nervosité, tremblements), hyperactivité, hypoactivité, hypotension, détérioration de l’asthme et dépression respiratoire. D’autres événements indésirables signalés lors de l’utilisation de produits à base de tramadol et pour lesquels n’a été mis en évidence aucun lien de causalité comprennent : difficultés de concentration, hépatite, insuffisance hépatique, œdème pulmonaire, syndrome de Stevens-Johnson et tendance suicidaire.

Le syndrome sérotoninergique (dont les symptômes peuvent comprendre : altération de l’état mental, hyperréflexie, fièvre, frissons, tremblements, agitation, diaphorèse, crises convulsives et coma) a été signalé avec le tramadol lors d’une utilisation concomitante avec d’autres agents sérotoninergiques tels que les ISRS et les IMAO. Les rapports reçus dans le cadre du programme de pharmacovigilance portant sur l’utilisation de produits contenant du tramadol font état, dans de rares cas, de délirium, de myosis, de mydriase et de troubles de l’élocution et, dans de très rares cas, de perturbations des mouvements, comme la dyskinésie ou la dystonie.

Un allongement de l’intervalle QT à l’électrocardiogramme, une fibrillation ventriculaire et une tachycardie ventriculaire ont été signalés après la commercialisation du médicament.

Des cas d’hypoglycémie ont été signalés chez des patients traités par tramadol, principalement chez ceux qui présentaient des facteurs de risque prédisposants, comme le diabète et l’insuffisance rénale, ou un âge avancé. La prudence s’impose lorsque tramadol est prescrit aux patients atteints de diabète. Une surveillance plus étroite de la glycémie pourrait être appropriée, comme par exemple au moment de l’instauration du traitement ou d’une augmentation de la dose.

Déficit androgénique

L’utilisation chronique d’opioïdes pourrait exercer une influence sur l’axe gonadotrope, menant à un déficit androgénique qui peut se manifester par une baisse de la libido, une impuissance, une dysfonction érectile, une aménorrhée ou une infertilité. Le rôle de causalité des opioïdes dans le syndrome clinique d’hypogonadisme est inconnu car les facteurs de stress médicaux, physiques, psychologiques et liés au style de vie qui peuvent avoir un impact sur les taux d’hormones sexuelles n’ont pas été contrôlés de façon appropriée dans les études menées jusqu’à présent. Les patients ayant des symptômes de déficit androgénique doivent être évalués par des épreuves de laboratoire.

Hallucinations : Durant la postcommercialisation, des hallucinations visuelles et auditives ont été signalées aux doses thérapeutiques de tramadol chez davantage de patients âgés que de jeunes patients. Cela est conforme à la plus grande fréquence des facteurs de risque potentiels, soit polypharmacie, insuffisance hépatique et rénale et comorbidités chez les personnes âgées.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

D'après leurs propriétés pharmacodynamiques et pharmacocinétiques, le tramadol présente un potentiel d’interactions pharmacodynamiques et pharmacocinétiques. Les différents types d’interactions, de même que des recommandations générales associées à ces interactions et des listes d’exemples sont décrites dans le Tableau 1.3 ci-après. Ces listes d’exemples ne sont pas exhaustives et par conséquent, il est recommandé que la monographie de chaque médicament coadministré avec le tramadol soit consultée pour des renseignements sur les voies d’interaction, les risques potentiels et les mesures particulières à prendre en cas de coadministration (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique, Métabolisme).

Tableau 1.3 : Interactions médicamenteuses avec le Sandoz Tramadol

Tableau 1.3 : Interactions médicamenteuses avec le Sandoz Tramadol

Tableau 1.3 : Interactions médicamenteuses avec le Sandoz Tramadol

Tableau 1.3 : Interactions médicamenteuses avec le Sandoz Tramadol

Médicaments qui allongent l’intervalle QTc

On doit éviter l’emploi concomitant de Sandoz Tramadol et de médicaments qui allongent l’intervalle QTc. Les médicaments qui ont été associés à un allongement de l’intervalle QTc et/ou à des torsades de pointe comprennent, mais sans s’y limiter, les exemples de la liste ci- dessous. Les classes chimiques/pharmacologiques sont énumérées lorsque certains membres de la classe, bien que pas nécessairement tous, sont impliqués dans l’allongement de l’intervalle QTc et/ou les torsades de pointe :

• antiarythmiques de classe IA (p. ex. quinidine, procaïnamide, disopyramide)
• antiarythmiques de classe III (p. ex. amiodarone, sotalol, ibutilide, dronédarone)
• antiarythmiques de classe IC (p. ex. flécaïnide, propafénone)
• antipsychotiques (p. ex. chlorpromazine, pimozide, halopéridol, dropéridol, ziprasidone, rispéridone)
• antidépresseurs (p. ex. fluoxétine, citalopram, venlafaxine, antidépresseurs tricycliques/tétracycliques [p. ex. amitriptyline, imipramine, maprotiline])
• opioïdes (p. ex. méthadone)
• antibiotiques de la famille des macrolides et analogues (p. ex. érythromycine, clarithromycine, azithromycine, tacrolimus)
• antibiotiques de la famille des quinolones (p. ex. moxifloxacine, lévofloxacine, ciprofloxacine)
• pentamidine
• antipaludéens (p. ex. quinine, chloroquine)
• antifongiques azolés (p. ex. kétoconazole, fluconazole, voriconazole)
• dompéridone
• antagonistes des récepteurs 5-hydroxytryptamine (5-HT)3 (p. ex. ondansétron)
• inhibiteurs de tyrosine kinase (p. ex. sunitinib, nilotinib, céritinib, vandétanib)
• trioxyde d’arsenic
• inhibiteur des histones désacétylases (p. ex. vorinostat)
• agonistes des récepteurs β2-adrénergiques (p. ex. salmétérol, formotérol)

Médicaments qui affectent les électrolytes

L’utilisation de Sandoz Tramadol avec des médicaments qui peuvent réduire les taux d’électrolytes doit être évitée dans la mesure du possible. Les médicaments qui peuvent réduire les taux d’électrolytes comprennent, mais sans s’y limiter, les suivants :

• diurétiques de l’anse, thiazidiques et associés
• laxatifs et lavements
• amphotéricine B
• corticostéroïdes à forte dose
• inhibiteurs de la pompe à protons

La précédente liste de médicaments pouvant potentiellement exercer une interaction n’est pas exhaustive. Il faut consulter les sources d’information récentes pour connaître les nouveaux médicaments approuvés qui allongent l’intervalle QTc ou diminuent les taux d’électrolytes, ainsi que les médicaments plus anciens dont ces effets ont été récemment établis (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets cardiovasculaires; EFFETS INDÉSIRABLES, Autres effets indésirables signalés antérieurement dans les essais cliniques ou les rapports après commercialisation; MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Électrophysiologie cardiaque).

Interactions médicament-aliment

L’administration orale de chlorhydrate de tramadol avec des aliments n’affecte pas significativement son taux d’absorption ni l’ampleur de son absorption. Par conséquent, Sandoz Tramadol peut se prendre sans tenir compte des repas.

Interactions du médicament sur le mode de vie

La consommation concomitante d’alcool doit être évitée (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et l’encadré Mises en garde et précautions importantes).

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Sandoz Tramadol (chlorhydrate de tramadol) ne doit être utilisé que chez les patients pour lesquels les autres options thérapeutiques sont inefficaces ou non tolérées (p. ex., analgésiques non opioïdes).

Ne pas écraser, mâcher ou dissoudre les comprimés Sandoz Tramadol. Cela peut entraîner l’apparition d’événements indésirables dangereux, y compris la mort (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Pour la douleur aiguë, on recommande d’utiliser Sandoz Tramadol pendant un maximum de 7 jours à la dose la plus faible permettant un soulagement adéquat de la douleur.

Toutes les doses d’opioïdes comportent un risque inhérent d’événements indésirables fatals ou non fatals. Ce risque augmente avec les doses plus élevées. Pour la prise en charge de la douleur chronique non cancéreuse et non palliative, on recommande de ne pas dépasser la dose maximale quotidienne de 400 mg de Sandoz Tramadol (équivalant à 66,7 milligrammes de morphine). Le risque de chaque patient doit être évalué avant de prescrire Sandoz Tramadol, car la probabilité de présenter des événements indésirables graves peut dépendre du type d’opioïdes, de la durée du traitement, de l’intensité de la douleur aussi bien que du propre degré de tolérance du patient. De plus, l’intensité de la douleur doit être évaluée de façon régulière afin de confirmer la dose la plus adéquate et le besoin ultérieur d’administration de Sandoz Tramadol (voir Posologie recommandée et ajustement posologique ci-dessous).

Considérations posologiques

Les comprimés Sandoz Tramadol doivent être uniquement utilisés pendant la période postopératoire chez les patients qui peuvent prendre des médicaments par voie orale (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Considérations périopératoires).

L’administration par voie rectale de Sandoz Tramadol n’est pas indiquée.

Les comprimés Sandoz Tramadol ne doivent pas être administrés en concomitance avec d’autres produits contenant du tramadol.

Étant donné les différences quant aux propriétés pharmacocinétiques, les comprimés Sandoz Tramadol ne sont pas interchangeables avec les préparations de tramadol à libération prolongée.

Sandoz Tramadol peut être pris avec ou sans aliments.

Ne pas dépasser la dose maximale recommandée de Sandoz Tramadol. La dose efficace la plus faible doit être utilisée pendant la période de temps la plus courte conformément aux objectifs de traitement de chaque patient.

Posologie recommandée et ajustement posologique

Les bonnes pratiques de prise en charge de la douleur exigent de personnaliser la dose selon les besoins du patient, en utilisant la dose efficace minimale. Des études sur le tramadol menées auprès d’adultes ont démontré que le fait de commencer par la dose la plus faible possible et de l’ajuster à la hausse entraîne moins d’abandons du traitement et augmente la tolérabilité.

Adultes

Ajustement posologique

L’ajustement posologique est la clé de la réussite d’un traitement par des analgésiques opioïdes. Pour optimiser adéquatement la dose aboutissant à l’atténuation de la douleur du patient, on doit viser l’administration de la dose la plus faible qui permettra d’atteindre l’objectif global du traitement, soit un soulagement de la douleur satisfaisant accompagné d’effets secondaires acceptables.

L’ajustement de la dose doit être fonction de la réponse clinique du patient.

Chez les patients atteints d’une douleur chronique d’intensité modérée à moyennement sévère ne nécessitant pas un début rapide de l’effet analgésique, on peut améliorer la tolérabilité de Sandoz Tramadol en instaurant le traitement selon le schéma d’ajustement posologique suivant : le traitement par Sandoz Tramadol doit débuter à raison de 25 mg/jour (la moitié d’un comprimé Sandoz Tramadol sécable) chaque matin, puis on augmente la dose par palier de 25 mg en doses distinctes tous les 3 jours, pour atteindre 100 mg/jour (25 mg q.i.d.). Par la suite, la dose quotidienne totale peut être augmentée de 50 mg, selon la tolérance, tous les 3 jours, pour atteindre 200 mg/jour (50 mg q.i.d.), comme cela est illustré au Tableau 1.4 ci-dessous :

Après l’ajustement posologique, on peut administrer Sandoz Tramadol à 50-100 mg, au besoin, pour obtenir un soulagement de la douleur toutes les 4 à 6 heures, sans dépasser 400 mg/jour.

Pour le sous-groupe de patients chez qui un court délai d’action analgésique est nécessaire, chez qui les avantages du traitement dépassent le risque d’abandon en raison d’effets indésirables associés aux doses initiales plus élevées, on peut administrer Sandoz Tramadol à 50-100 mg, au besoin, pour le soulagement de la douleur toutes les 4 à 6 heures, sans dépasser 400 mg par jour.

Patients atteints d’insuffisance rénale

Sandoz Tramadol est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave (voir CONTRE-INDICATIONS).

Patients atteints d’insuffisance hépatique

Sandoz Tramadol est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance hépatique grave (voir CONTRE-INDICATIONS). La posologie recommandée chez les patients adultes atteints de cirrhose est de 50 mg toutes les 12 heures.

Patients âgés (> 65 ans)

Des cas de dépression respiratoire sont survenus chez des personnes âgées ayant reçu de fortes doses initiales d’opioïdes alors qu’elles n’étaient pas tolérantes aux opioïdes ou lorsque les opioïdes ont été administrés en concomitance avec d’autres médicaments pouvant causer une dépression respiratoire. Le traitement par Sandoz Tramadol doit être instauré à une dose faible, laquelle peut être augmentée progressivement jusqu’à l’obtention de l’effet désiré. Pour les patients âgés de plus de 75 ans, la posologie totale ne doit pas dépasser 300 mg/jour (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Patients pédiatriques (< 18 ans)

L’innocuité et l’efficacité de chlorhydrate de tramadol n’ont pas été étudiées dans la population pédiatrique. Par conséquent, Sandoz Tramadol n’est pas recommandé chez les patients de moins de 18 ans.

Administration concomitante de médicaments non opioïdes

Si un analgésique non opioïde est administré, le traitement peut se poursuivre. Si on arrête l’administration du médicament non opioïde, il faut envisager d’augmenter la dose d’opioïdes pour compenser les effets de l’analgésique non opioïde. Sandoz Tramadol peut être utilisé en toute sécurité en même temps que les doses habituelles d’autres analgésiques non opioïdes.

Prise en charge de patients ayant besoin de médicament de secours

Si Sandoz Tramadol est utilisé en tant que médicament de secours en concomitance avec des comprimés de tramadol à libération prolongée, la dose quotidienne totale de tramadol ne doit pas dépasser 400 mg. Les produits à base de fentanyl ne devraient pas être utilisés comme médicament de secours chez des patients prenant Sandoz Tramadol.

Ajustement ou réduction de la dose

La dépendance physique avec ou sans dépendance psychologique se manifeste généralement avec une administration chronique d’opioïdes, y compris Sandoz Tramadol. Des symptômes de sevrage (abstinence) peuvent survenir à la suite de l’arrêt brusque du traitement. Ces symptômes peuvent comprendre : courbatures, diarrhée, chair de poule, perte d’appétit, nausées, nervosité ou agitation, écoulement nasal, éternuements, tremblements ou frissons, crampes abdominales, tachycardie, troubles du sommeil, augmentation inhabituelle de la transpiration, palpitations, fièvre inexpliquée, faiblesse et bâillements. Il ne faut pas arrêter brusquement l’administration de Sandoz Tramadol (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Dépendance/Tolérance).

Une fois que le soulagement d’une douleur modérée à sévère est obtenu, on devrait périodiquement essayer de réduire la dose d’opioïde. La diminution de la dose ou l’arrêt total de l’opioïde peut être rendu possible en raison de changements physiologiques ou d’une amélioration de l’état mental du patient. Chez les patients qui suivent un traitement prolongé, on doit réduire progressivement la prise du médicament, si ce dernier n’est plus nécessaire pour contrôler la douleur. Chez les patients qui suivent un traitement approprié avec des analgésiques opioïdes et chez qui on réduit progressivement la dose, ces symptômes sont habituellement légers (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). La réduction graduelle du médicament doit se dérouler sous supervision médicale.

Les patients doivent être informés que la réduction de la dose ou l’arrêt de la prise d’opioïdes diminue leur tolérance à ces médicaments. Si le traitement doit être repris, il faut commencer par la plus petite dose possible, puis augmenter celle-ci graduellement pour éviter une surdose.

Élimination

Sandoz Tramadol doit être conservé en lieu sûr, hors de la vue et de la portée des enfants, avant, pendant et après son utilisation. Sandoz Tramadol ne doit pas être pris devant des enfants, car ils pourraient tenter de faire la même chose.

Sandoz Tramadol ne doit jamais être jeté dans les ordures ménagères. Il est recommandé de se débarrasser du médicament par l’entremise des programmes de récupération offerts dans les pharmacies. Les comprimés Sandoz Tramadol inutilisés ou périmés doivent être éliminés de façon appropriée dès qu’ils ne servent plus afin de prévenir les expositions accidentelles au produit (notamment chez les enfants et les animaux de compagnie). Si on doit temporairement conserver le médicament avant de l’éliminer, on peut s’adresser à la pharmacie pour obtenir un contenant scellé à l’épreuve des enfants, par exemple un contenant à déchets biologiques ou une boîte à médicaments que l’on peut verrouiller.

Dose oubliée

Si le patient oublie de prendre une ou plusieurs doses, il doit prendre la dose suivante au moment prévu, sans en modifier la quantité.

SURDOSAGE

Ingestion accidentelle

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

L’ingestion accidentelle de Sandoz Tramadol (chlorhydrate de tramadol) peut entraîner une dépression respiratoire et des crises convulsives en raison d’une surdose de tramadol. Une dépression respiratoire et des crises convulsives ont été signalées chez un enfant ayant avalé un seul comprimé. Des décès causés par une surdose de tramadol ont également été rapportés.

Symptômes

Les symptômes de surdosage avec Sandoz Tramadol (chlorhydrate de tramadol) sont les suivants : dépression respiratoire, somnolence évoluant vers la stupeur ou le coma, flaccidité musculaire squelettique, peau froide et moite, contraction pupillaire, crises convulsives, bradycardie, hypotension, arrêt cardiaque et décès. De plus, des cas d’allongement de l’intervalle QT ont été signalés lors d’une surdose.

Des décès par surdose ont été signalés dans le cadre de l’abus et du mésusage du tramadol (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Abus et mauvaise utilisation). Une revue d’exposés de cas indique que le risque de surdose fatale est encore majoré quand l’abus de tramadol s’accompagne en même temps d’un abus d’alcool ou d’autres dépresseurs du SNC, incluant les autres opioïdes.

Traitement

L’ingestion d’une surdose unique ou répétée de Sandoz Tramadol peut occasionner un surdosage polymédicamenteux menaçant le pronostic vital; il est donc recommandé de consulter un centre antipoison.

Lors du traitement d’un surdosage de Sandoz Tramadol, il faut avant tout maintenir une ventilation suffisante tout en appliquant un traitement de soutien général. Des mesures de soutien (incluant oxygène et vasopresseurs) doivent être prises au besoin face au choc circulatoire et à l’œdème pulmonaire qui peuvent accompagner le surdosage. L’arrêt cardiaque ou les arythmies cardiaques peuvent nécessiter un massage cardiaque ou une défibrillation.

La naloxone neutralise certains symptômes du surdosage (pas tous) mais accroît aussi le risque de crises convulsives. Les crises convulsives peuvent être maîtrisées avec du diazépam.

Chez les animaux, des convulsions provoquées par l’ingestion de doses toxiques de tramadol ont été supprimées par des barbituriques ou des benzodiazépines, mais la naloxone les a amplifiées. L’administration de naloxone n’a pas modifié le caractère létal d’un surdosage chez la souris.

À partir de l’expérience acquise avec le tramadol, l’hémodialyse serait inutile lors d’un surdosage, étant donné que moins de 7 % de la dose administrée est éliminée durant une séance de dialyse de quatre heures.

La vidange du contenu gastrique est utile pour supprimer tout médicament non absorbé.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Le chlorhydrate de tramadol est un analgésique opioïde synthétique à action centrale. Son mode d’action n’a pas été entièrement élucidé mais les tests sur les animaux indiquent qu’il reposerait sur au moins deux mécanismes complémentaires : la liaison de la substance mère et du métabolite M1 aux récepteurs μ-opioïdes et une faible inhibition du recaptage de la norépinéphrine et de la sérotonine.

L’activité opioïde est attribuable à la faible affinité de la substance mère et à la plus forte affinité du métabolite O-déméthylé M1 pour les récepteurs μ-opioïdes. Dans les modèles animaux, le métabolite M1 a un effet analgésique jusqu’à six fois plus puissant que le tramadol et une affinité pour les récepteurs μ-opioïdes 200 fois plus élevée que le tramadol. L’analgésie produite par le tramadol n’est que partiellement neutralisée par la naloxone, antagoniste des opioïdes, dans plusieurs tests sur les animaux. La contribution relative du tramadol et du métabolite M1 à l’analgésie chez l’être humain est fonction de la concentration plasmatique de chaque composé (voir Pharmacocinétique).

Dans les tests in vitro, le tramadol a inhibé le recaptage de la norépinéphrine et de la sérotonine, tout comme certains autres analgésiques opioïdes. Ces mécanismes pourraient contribuer indépendamment au profil analgésique global de Sandoz Tramadol. Chez l’humain, l’analgésie débute environ dans l’heure suivant l’administration et atteint son pic en deux ou trois heures environ.

Hormis son effet analgésique, le chlorhydrate de tramadol peut causer une pléiade de symptômes associés aux opioïdes (étourdissements, somnolence, nausées, constipation, transpiration, prurit). À l’opposé de la morphine, le tramadol ne semble pas causer de libération d’histamine. Aux doses thérapeutiques, le chlorhydrate de tramadol n’exerce aucun effet sur la fréquence cardiaque, la fonction ventriculaire gauche ou l’index cardiaque. On a observé des cas d’hypotension orthostatique.

Pharmacodynamie

Système nerveux central

Le tramadol produit une dépression respiratoire en agissant directement sur les centres respiratoires du tronc cérébral. La dépression respiratoire est attribuable tant à une baisse de la réponse des centres du tronc cérébral à une augmentation de la pression partielle en CO2 qu’à une baisse de la réponse à la stimulation électrique.

Le tramadol réduit le réflexe de la toux en agissant directement sur le centre de la toux situé dans la médulla. Des effets antitussifs peuvent survenir à des doses inférieures à celles généralement nécessaires pour obtenir une analgésie.

Le tramadol cause un myosis, même dans la noirceur la plus complète. Les micropupilles sont un signe de surdose aux opioïdes, mais ne sont pas pathognomoniques (p. ex., des lésions pontiques d’origine hémorragique ou ischémique peuvent produire une manifestation similaire). On peut observer une mydriase marquée plutôt qu’un myosis en présence d’une hypoxie liée à une surdose à l’oxycodone.

Tractus gastro-intestinal et autres muscles lisses

Le tramadol cause une réduction du transit intestinal associé à une augmentation du tonus des muscles lisses dans l’antre de l’estomac et du duodénum. La digestion des aliments dans l’intestin grêle est retardée, et le péristaltisme est réduit. Les ondes péristaltiques du côlon sont moins nombreuses, mais le tonus peut augmenter jusqu’à se transformer en spasmes, ce qui entraîne la constipation. Parmi les autres effets induits par les opioïdes, citons la diminution des sécrétions gastriques, biliaires et pancréatiques, le spasme du sphincter d’Oddi et une hausse transitoire de l’amylase sérique.

Système endocrinien

Les opioïdes peuvent influer sur l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien ou l’axe gonadotrope. On peut observer certains changements, comme une augmentation de la prolactine sérique et une diminution du cortisol et de la testostérone plasmatiques. Des signes et des symptômes cliniques pourraient se manifester en raison de ces changements hormonaux.

Système immunitaire

Les études animales et in vitro indiquent que les opioïdes exercent divers effets sur les fonctions immunitaires, selon le contexte d’utilisation. Toutefois, on ignore la portée clinique de ces observations.

Électrophysiologie cardiaque : Au cours d’une étude croisée à 4 permutations, à doses multiples, randomisée, à double insu, contrôlée par placebo et témoin positif, évaluant l’ECG chez des sujets en bonne santé (N = 62), les traitements suivants par le tramadol ont été testés : A) 100 mg toutes les 6 heures les jours 1 à 3 (400 mg/jour), avec une dose unique de 100 mg le jour 4 et B) 150 mg toutes les 6 heures (600 mg/jour) les jours 1 à 3, avec une dose unique de 150 mg le jour 4. La dose maximale de chlorhydrate de tramadol est de 300 mg par jour. Dans les deux groupes de traitement, la différence maximale par rapport au placebo concernant la variation moyenne de l’intervalle QTc relativement à la valeur initiale est survenue au point d’analyse de 8 heures : 5,5 ms (IC à 90 % : 3,2 à 7,8) dans le groupe de traitement à 400 mg/jour et 6,5 ms (IC à 90 % : 4,1 à 8,8) dans le groupe de traitement à 600 mg/jour. Dans les deux groupes de traitement, l’allongement de l’intervalle QT ne dépassait pas le seuil des 10 ms (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets cardiovasculaires; EFFETS INDÉSIRABLES, Autres effets indésirables signalés antérieurement dans les essais cliniques ou les rapports après commercialisation; INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Médicaments allongeant l’intervalle QTc; POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Posologie recommandée et ajustement posologique; SURDOSAGE).

Pharmacocinétique

L’activité analgésique de chlorhydrate de tramadol est due à la substance mère et au métabolite M1 (voir Mode d’action). Le tramadol est administré sous forme racémique, les deux énantiomères [-] et [+] tant du tramadol que du M1 se retrouvant dans la circulation. Le tramadol est bien absorbé par voie orale, sa biodisponibilité absolue étant de 75 %. Le volume de distribution du tramadol est d’environ 2,7 l/kg, et seulement 20 % de la molécule se lie aux protéines plasmatiques. Le tramadol est fortement métabolisé par plusieurs voies, dont le CYP2D6 et le CYP3A4, ainsi que par conjugaison de la substance mère et des métabolites. Le métabolite M1 est pharmacologiquement actif dans les modèles animaux. La formation de M1 est tributaire du CYP2D6 et, de ce fait, est sensible à l’inhibition, ce qui peut influer sur la réponse thérapeutique (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES). Le tramadol et ses métabolites sont excrétés essentiellement dans l’urine, les demi-vies plasmatiques observées étant de 6,3 et 7,4 heures pour le tramadol et le M1, respectivement. La pharmacocinétique linéaire a été observée après l’administration de plusieurs doses de 50 et 100 mg jusqu’à l’état d’équilibre.

Absorption

Le tramadol racémique est rapidement et presque complètement absorbé après son administration par voie orale. La biodisponibilité absolue moyenne d’une dose orale de 100 mg est d’environ 75 %. La concentration plasmatique maximale moyenne du tramadol racémique et du M1 apparaît deux et trois heures, respectivement, après l’administration du médicament à des adultes en bonne santé. En général, les deux énantiomères du tramadol et du M1 suivent un cours temporel parallèle dans l’organisme après l’administration d’une dose ou de plusieurs doses, bien qu’il existe de légères différences (~ 10 %) quant à la quantité absolue d’énantiomère présente.

Les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre du tramadol et du M1 sont obtenues deux jours après une administration q.i.d. Rien ne prouve qu’il se produit une auto-induction (voir la Figure 1.1 et le Tableau 1.5 ci-après).

Figure 1.1 : Profils de la concentration plasmatique moyenne du tramadol et du M1 après l’administration d’une seule dose orale de 100 mg et après 29 doses orales de 100 mg de chlorhydrate de tramadol q.i.d.

Tableau 1.5 : Paramètres pharmacocinétiques moyens (coefficient de variation, %) du tramadol racémique et du métabolite M1

^a DU = dose unique; DM = doses multiples; p.o. = administration par voie orale;

i.v. = administration intraveineuse, q.i.d. = quatre fois par jour

^b F représente la biodisponibilité orale du tramadol

^c Ne s’applique pas

^d N’a pas été mesuré

Distribution

Le volume de distribution du tramadol était de 2,6 l/kg chez les sujets de sexe masculin et de 2,9 l/kg chez les sujets de sexe féminin, après administration d’une dose de 100 mg par voie intraveineuse. La liaison du tramadol aux protéines plasmatiques humaines est de 20 % environ et semble être indépendante de la concentration jusqu’à concurrence de 10 mcg/ml. La saturation de la liaison aux protéines plasmatiques ne s’observe qu’à des concentrations en dehors de la gamme posologique utilisée en clinique.

Métabolisme

Après administration orale, le tramadol est fortement métabolisé par plusieurs voies, dont le CYP2D6 et le CYP3A4, ainsi que par conjugaison de la substance mère et des métabolites. Environ 30 % de la dose est éliminée dans l’urine sous forme inchangée, alors que 60 % de la dose est éliminée sous forme de métabolites. Les voies métaboliques majeures semblent être la N-déméthylation et la O-déméthylation ainsi que la glucuroconjugaison et la sulfoconjugaison dans le foie. Le métabolite M1 (O-déméthyltramadol) est pharmacologiquement actif dans les modèles animaux. La formation de M1 est tributaire du CYP2D6 et, de ce fait, est sensible à l’inhibition, ce qui peut influer sur la réponse thérapeutique (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Environ 7 % de la population affiche une activité réduite de l’isoenzyme CYP2D6 du cytochrome P450. Ces sujets sont des « métaboliseurs lents » de la débrisoquine, du dextrométhorphane et des antidépresseurs tricycliques, entre autres. Selon une analyse pharmacocinétique de population effectuée sur des données issues des études de phase I chez des sujets en santé, les concentrations de tramadol étaient approximativement 20 % plus élevées et les concentrations de M1 40 % plus faibles chez les métaboliseurs lents que chez les métaboliseurs rapides. Les études d’interactions médicamenteuses in vitro sur des microsomes hépatiques humains indiquent que les inhibiteurs du CYP2D6, comme la fluoxétine et son métabolite la norfluoxétine, l’amitriptyline et la quinidine, inhibent le métabolisme du tramadol à divers degrés. On ne sait pas à quel point ces modifications influent sur l’efficacité et l’innocuité. La coadministration avec des inhibiteurs du recaptage de la sérotonine et des inhibiteurs de la MAO peut accroître le risque d’effets indésirables, y compris des crises convulsives (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS) et de syndrome sérotoninergique.

Excrétion

Le tramadol est éliminé principalement par métabolisme hépatique et les métabolites sont éliminés essentiellement par les reins. Les demi-vies d’élimination plasmatique terminales moyennes du tramadol racémique et du M1 racémique sont de 6,3 ± 1,4 heures et 7,4 ± 1,4 heures, respectivement. La demi-vie d’élimination plasmatique du tramadol racémique a augmenté, passant de six heures environ à sept heures après des administrations répétées de Sandoz Tramadol.

Populations particulières et états pathologiques

Pédiatrie

Les personnes de moins de 18 ans ne doivent pas prendre les comprimés Sandoz Tramadol. La pharmacocinétique des comprimés du chlorhydrate de tramadol n’a pas été étudiée chez les personnes de moins de 18 ans.

Gériatrie

Les personnes âgées de 65 à 75 ans, en bonne santé, obtiennent des concentrations plasmatiques de tramadol et des demi-vies d’élimination comparables à celles observées chez des sujets en bonne santé âgés de moins de 65 ans. Chez les sujets âgés de plus de 75 ans, les concentrations sériques maximales sont élevées (208 p/r à 162 ng/ml) et la demi-vie d’élimination est plus longue (7 p/r à 6 heures) comparativement aux sujets âgés de 65 à 75 ans. On recommande d’ajuster la dose quotidienne chez les patients âgés de plus de 75 ans (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Sexe

La biodisponibilité absolue du tramadol était de 73 % chez les hommes et de 79 % chez les femmes. La clairance plasmatique était de 6,4 ml/min/kg chez les hommes et de 5,7 ml/min/kg chez les femmes après une administration de 100 mg de tramadol par voie i.v. Après l’administration d’une seule dose orale, et après correction en fonction du poids corporel, la concentration maximale de tramadol était de 12 % plus élevée chez les femmes, et l’aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps était de 35 % plus élevée chez les femmes que chez les hommes. On ignore la portée clinique de cette différence.

Race

En raison d’un génotype spécifique, certains patients métabolisent le tramadol de façon ultra- rapide par le CYP2D6. Ces personnes convertissent le tramadol en M1, son métabolite actif, plus rapidement et de façon plus complète que d’autres ce qui entraîne des concentrations sériques de M1 plus élevées que celles escomptées. La prévalence de ce phénotype du CYP2D6 varie grandement et a été estimée à 0,5 à 1 % dans les populations chinoise, japonaise et hispaniques, à 1 à 10 % dans la population de race blanche, à 3 % dans la population afro-américaine, et à 16 à 28 % dans les populations nord-africaines, éthiopienne et arabes. Les données concernant les autres groupes ethniques ne sont pas disponibles (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets respiratoires et Populations particulières, Travail, accouchement et allaitement).

Par ailleurs, certains patients sont porteurs du phénotype de métaboliseurs lents du CYP2D6 et ne convertissent pas suffisamment de tramadol en son métabolite actif (M1), pour bénéficier de l’effet analgésique du médicament (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Aperçu). La prévalence de ce phénotype du CYP2D6 est estimée à 5 à 10 % dans la population de race blanche, et à 1 % chez les Asiatiques.

Insuffisance hépatique

Le métabolisme du tramadol et du M1 est réduit chez les patients atteints de cirrhose au stade avancé, ce qui augmente l’aire sous la courbe de la concentration du tramadol en fonction du temps, et les demi-vies d’élimination du tramadol et de M1 (13 heures pour le tramadol et 19 heures pour le M1). Il est recommandé d’ajuster le schéma posologique chez les patients atteints de cirrhose (voir CONTRE-INDICATIONS, MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Insuffisance rénale

L’élimination du tramadol et du métabolite M1 est réduite chez les sujets qui ont une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min; il est donc recommandé d’ajuster le schéma posologique pour cette population. La quantité totale de tramadol et de M1 éliminée au cours d’une période de dialyse de quatre heures est de moins de 7 % de la dose administrée (voir CONTRE- INDICATIONS, MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Conserver dans un contenant hermétique. Conserver entre 15 et 30 °C. Garder hors de la vue et de la portée des enfants.

En raison des risques associés à une ingestion accidentelle, à un mésusage ou à un abus, il faut conseiller aux patients de conserver Sandoz Tramadol en lieu sûr.

INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Sandoz Tramadol ne doit jamais être jeté avec les ordures ménagères car les enfants et les animaux domestiques pourraient y avoir accès. Sandoz Tramadol doit être retourné à la pharmacie en vue d’une élimination en bonne et due forme.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Composition

Les comprimés Sandoz Tramadol (chlorhydrate de tramadol) contiennent 50 mg de chlorhydrate de tramadol. Ils sont de couleur blanche ou blanchâtre, en forme de capsule, biconvexes, enrobés, et portent l’inscription “ML 4” sur une face et aucune inscription sur l’autre.

Ingrédients non médicinaux du comprimé : dioxyde de silicium colloïdal, hypromellose, lactose, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, polyéthylène glycol, polysorbate 80, glycolate d’amidon sodique et dioxyde de titane.

Conditionnement

Sandoz Tramadol est offert en flacons de 100 comprimés.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Dénomination commune : chlorhydrate de tramadol

Nom chimique : chlorhydrate de (±) cis-2-[(diméthylamino)méthyl]-1-(3- méthoxyphényl) cyclohexanol

Formule moléculaire et

masse moléculaire : C₁₆ H₂₅ NO₂ ·HCl et 299,84 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : Le chlorhydrate de tramadol se présente sous forme de poudre cristalline de couleur blanche. Son point de fusion se situe entre 180 et 184 °C. Librement soluble dans l’eau et le méthanol, très peu soluble dans l’acétone.

ESSAIS CLINIQUES

Études comparatives de biodisponibilité

Une étude de bioéquivalence comparative, à double insu, équilibrée, randomisée, à dose unique, croisée, comportant deux traitements, deux séquences et deux périodes, sur les comprimés Sandoz Tramadol (comprimés de chlorhydrate de tramadol, Sandoz Canada Inc.) et d’ULTRAM^® (comprimés de chlorhydrate de tramadol, USP) 50 mg de Janssen Inc. a été menée auprès de 26 (vingt-six) volontaires sains, hommes adultes à jeun. Un résumé des données de biodisponibilité est présenté dans le tableau ci-dessous.

Tableau sommaire des données comparatives de biodisponibilité pour les comprimés de chlorhydrate de tramadol (50 mg)

* Comprimés de chlorhydrate de tramadol 50 mg, Sandoz Canada Inc.

^{† Pr}ULTRAM^® (comprimés de chlorhydrate de tramadol, USP) 50 mg de Janssen Inc.

^§ Représenté sous forme de médiane (intervalle)

^@ Représenté sous forme de moyenne arithmétique seulement (CV %)

Sandoz Tramadol (chlorhydrate de tramadol) a été évalué dans le cadre d’essais à dose unique (douleur dentaire et chirurgicale) ou à doses multiples [essais à court terme (douleur dentaire et chirurgicale), essais à long terme (douleur chronique, cancéreuse ou non) et essais évaluant l’impact de l’ajustement posologique sur la tolérabilité]. Les essais cliniques portant sur la douleur non cancéreuse ont été menés auprès de patients souffrant d’arthrose, de lombalgie, de neuropathie diabétique et de fibromyalgie. Ces essais étaient randomisés, à double insu et en groupes parallèles; chaque essai à dose unique ou à doses multiples à court terme comparait le tramadol avec un analgésique de référence standard (codéine, AAS/codéine ou APAP/propoxyphène), un placebo ou les deux. Des témoins actifs ont été inclus pour établir la sensibilité du modèle. Lors de ces essais, l’efficacité du tramadol a été établie d’après le soulagement total de la douleur (TOTPAR), la somme des différences entre les scores d’intensité de la douleur (SPID) et le délai avant la prise d’une nouvelle dose.

Dans l’ensemble, au total, 2 549 patients souffrant d’une douleur dentaire, 1 940 patients souffrant d’une douleur chirurgicale, 170 patients souffrant d’une douleur chronique cancéreuse, 119 patients souffrant d’une lombalgie subaiguë, et 2 046 patients souffrant d’une douleur chronique non cancéreuse ont été admis à 28 essais évaluant l’efficacité. Parmi les 6 824 patients admis à ces essais, 4 075 ont été randomisés au groupe de traitement par le tramadol.

Résultats des études

Études sur la douleur aiguë, avec dose unique ou doses multiples

Le chlorhydrate de tramadol a été administré en doses orales uniques de 50, 75 et 100 mg à des patients souffrant de douleurs liées à des interventions chirurgicales ou à une chirurgie dentaire (extraction de molaires incluses).

Les résultats de ces essais ont démontré un soulagement statistiquement supérieur de la douleur avec le tramadol par rapport au placebo. Les données de ces essais clés nous renseignent sur l’intervalle posologique analgésique optimal du tramadol.

Dans les essais sur la dose unique contre la douleur dentaire, le tramadol s’est avéré supérieur au placebo aux doses de 100 mg ou plus (p # 0,05). De plus, les doses de tramadol de 100 mg ou plus étaient équivalentes ou statistiquement supérieures aux analgésiques de référence pour ce qui était du soulagement total de la douleur (TOTPAR) et de la somme des différences entre les scores d’intensité de la douleur (SPID) dans tout l’intervalle d’évaluation. Les résultats des essais à court terme de doses multiples contre la douleur aiguë ont également prouvé l’efficacité du tramadol dans la prise en charge de la douleur aiguë.

Le tramadol a été étudié dans trois essais contrôlés à long terme incluant un total de 820 patients, dont 530 recevaient du tramadol. Des patients présentant des états douloureux chroniques variés ont été étudiés dans des essais à double insu d’une durée allant de un à trois mois.

Essais sur l’ajustement posologique

Deux essais sur l’ajustement posologique, TPS DOS et CAPSS-047, fournissent des renseignements sur l’ajustement posologique adéquat pendant l’utilisation à long terme du tramadol. Ces essais démontrent qu’une période d’ajustement posologique plus longue peut significativement réduire l’incidence des effets indésirables et de la fréquence des abandons du traitement à cause d’effets indésirables, permettant d’améliorer la tolérabilité et le rapport bienfait/risque global. Les évaluations de l’efficacité dans le cadre de ces études semblent indiquer qu’un ajustement posologique sur une plus longue période augmente la tolérabilité et n’a pas d’impact négatif sur l’efficacité du médicament.

Lors d’une étude clinique randomisée et menée à l’insu auprès de 129 à 132 patients par groupe, une période d’ajustement posologique de 10 jours jusqu’à une dose quotidienne de chlorhydrate de tramadol de 200 mg (50 mg q.i.d), obtenue par paliers de 50 mg tous les 3 jours, entraînait moins d’abandons en raison d’étourdissements ou de vertiges qu’un ajustement posologique en 4 jours seulement ou que l’absence d’ajustement posologique. Dans une autre étude menée auprès de 54 à 59 patients par groupe, ceux qui souffraient de nausées ou de vomissements pendant un ajustement posologique de 4 jours ont été randomisés à un nouvel ajustement posologique du traitement par chlorhydrate de tramadol sur des périodes plus longues.

Un calendrier d’ajustement posologique de 16 jours, avec dose initiale de 25 mg chaque matin et augmentation de la dose par paliers de 25 mg tous les 3 jours, jusqu’à 100 mg/jour (25 mg q.i.d.), suivi d’augmentations par paliers de 50 mg de la dose quotidienne totale tous les 3 jours, jusqu’à 200 mg/jour (50 mg q.i.d.), a entraîné moins d’abandons du traitement quelle que soit la cause par rapport à un calendrier d’ajustement posologique de 10 jours. Voir la Figure 2.1.

Figure 2.1 : Protocole CAPSS-047 – Délai avant l’abandon à cause de nausées/vomissements

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Pharmacodynamie

Le chlorhydrate de tramadol, ou chlorhydrate de 2-[(diméthylamino)méthyl]-1-(3- méthoxyphényl) cyclohexanol], est un analgésique de synthèse à action centrale. Son action analgésique relèverait d’au moins deux mécanismes complémentaires : une activité agoniste au niveau des récepteurs μ-opioïdes et une faible inhibition du recaptage des monoamines neuronales. Cette double activité est observée dans les études in vitro et les modèles non cliniques d’antinociception chez des animaux. Dans les études in vitro, la concentration d’inhibition de la fixation aux récepteurs μ-opioïdes natifs chez le rat était non loin de celle de l’inhibition du recaptage de la norépinéphrine et de la sérotonine (K1 = 2,1 et ~1 mcM, respectivement). L’affinité du tramadol pour les récepteurs d’opioïdes recombinants (K1 = 17 mcM) était légèrement plus faible chez l’être humain que son affinité pour les récepteurs chez le rat. En plus de son effet analgésique, le tramadol peut occasionner une pléiade de symptômes associés aux opioïdes.

Le tramadol est efficace dans divers modèles standard d’analgésie : douleurs aiguës, toniques, chroniques et neuropathiques. Dans certaines de ces études, des antagonistes spécifiques ont été utilisés pour vérifier le mécanisme sous-tendant l’action antinociceptive du tramadol. La naloxone bloque complètement l’antinociception induite par la morphine, mais ne neutralise que partiellement l’action antinociceptive du tramadol dans la plupart des tests. Qui plus est, bien que l’action antinociceptive de la morphine ne soit pas influencée par la yohimbine (antagoniste α₂- adrénergique) et la ritansérine (antisérotonine), chacun de ces antagonistes réduit l’effet antinociceptif du tramadol. Ces études pharmacologiques suggèrent la participation des deux voies, opioïdergique et monoaminergique à l’effet antinociceptif du tramadol.

Dans les études d’interactions médicamenteuses réalisées avec le tramadol, une augmentation substantielle de la toxicité a été observée après prétraitement à l’aide de la tranylcypromine, inhibiteur de la MAO. L’effet antinociceptif du composé a été réduit par l’administration concomitante de barbituriques et d’atropine et quasi éliminé par la tranylcypromine. La physostigmine a potentialisé l’effet antinociceptif d’une dose sous-maximale de tramadol.

D’autres interactions médicamenteuses par induction enzymatique ou délogement des sites de liaison aux protéines étaient considérées comme peu probables, étant donné qu’on ne connaît aucune activité inductrice du tramadol sur les enzymes hépatiques et que sa liaison aux protéines est trop faible pour entraver de façon notable la fixation d’autres composés.

Pharmacocinétique

Le tramadol a été rapidement absorbé après administration orale chez la souris, le rat et le chien. Chez les chiens, la biodisponibilité absolue moyenne d’une dose orale unique de 20 mg/kg de tramadol (préparation en gélules Avicel) était de 81,8 %, le pic plasmatique étant obtenu en une heure environ. La distribution de la radioactivité dans les tissus a été rapide après administration par voie intraveineuse de tramadol radiomarqué au ¹⁴C à des rats; la concentration la plus élevée a été détectée dans le foie. Les taux de radioactivité dans le cerveau étaient semblables aux taux plasmatiques durant les deux heures suivant l’injection, ce qui démontre que le médicament traverse la barrière hémato-encéphalique. Les concentrations dans les reins, les poumons, la rate et le pancréas dépassaient les concentrations plasmatiques.

La principale voie métabolique était qualitativement similaire pour toutes les espèces étudiées : souris, rat, hamster, cobaye, lapin et humain, et mettait à contribution des réactions de phase I (N-déméthylation O-déméthylation et 4-hydroxylation; huit métabolites) ainsi que des réactions de phase II (glucuroconjugaison et sulfoconjugaison; 13 métabolites). Le métabolite majeur (mono-O-déméthyltramadol ou M1) exerce une activité antinociceptive. Dans les études biochimiques, le mono-O-déméthyltramadol (±) et ses énantiomères affichaient chacun une plus grande affinité pour les récepteurs opioïdes et une inhibition plus faible du recaptage des monoamines que la substance mère correspondante.

Le tramadol a été éliminé essentiellement par voie rénale chez les espèces animales étudiées. Après administration orale, l’excrétion fécale avoisinait 13 % chez le rat et le chien, et 80 % des doses de tramadol marqué au ¹⁴C ont été éliminées dans l’urine 72 à 216 heures après l’administration. La fraction de tramadol inchangée éliminée dans l’urine est plus élevée chez l’être humain (environ 30 % de la dose) que chez les animaux (environ 1 %).

Le tramadol est un faible inducteur de l’activité éthoxycoumarine-dééthylase chez la souris et le chien.

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

La toxicité aiguë du chlorhydrate de tramadol a été évaluée chez le rat. Les résultats de l’étude sont résumés au tableau suivant.

Tableau 2.1 : Études de toxicité aiguë – Sommaire

Espèce/

Souche/Âge/

Poids corporel

Nombre/ sexe/ groupe/ Durée

Voie

d’administration Excipient Posologie

(mg/kg) Létalité Résultats

Rat

Crl:COBS®

(WI) BR

Âge : 7-8

semaines

161-220 g

5M ou 8M dose unique

Orale (gavage) HPMC

solution aqueuse à 1%

Tramadol : 150

APAP : 300

Tramadol- APAP:

150-300

Excipient témoin :

HPMC solution

aqueuse à 1%

(9 ml/kg)

Pas de mortalité

Pas de mortalité, d’anomalies cliniques ni d’effets sur le poids liés au traitement.

APAP = acétaminophène; HPMC = hydroxypropylméthylcellulose; M = mâles; F = femelles; ↑ = augmentation; ↓ = diminution

Toxicité chronique

La toxicité de doses multiples a été étudiée chez le rat et le chien. Le tableau ci-dessous résume les résultats de deux études pivots sur la toxicité de doses multiples.

Tableau 2.2 : Études sur la toxicité de doses multiples – Sommaire du protocole / Résultats

Espèce/Souche/

Âge/Poids corporel

Nombre par

groupe/ Durée/Voie d’administration

Posologie

(mg/kg/jour) Paramètres évalués Résultats

Rat Crl:CD® BR,

VAF/Plus®

10

3 mois

orale (gavage)

1. 1) Excipient témoin : Methocel à 0,5 % (10 ml/kg/jour)
2. 2) Tramadol-APAP :

7,5-65

22,5-195

45-390

1. 3) Tramadol : 45
2. 4)

   APAP : 390

   Mortalité, signes

   cliniques, poids corporel, consommation

   alimentaire, examen ophtalmologique, métabolisme des

   médicaments,

   hématologie,

   coagulation, biochimie clinique, analyse des urines, poids des

   organes, pathologie macroscopique,

   histopathologie

   Excipient témoin : mortalité (4M) (attribuée à des erreurs posologiques); alopécie (M, F)

   7,5/65 : Alopécie (M, F); 8 poids du foie (M) 22,5/195 : mortalité (1M) de cause indéterminée; alopécie (M, F); 8 poids du foie (M); 8 légère de la diurèse (F)

   45/390 : alopécie, 8 salivation, légère augmentation de la diurèse (M, F); légère kaliémie liée au traitement, légère 9 hématies, 8 VGM, CGMH, 8 poids du foie, légère 9 ALAT et ASAT et 8 ALP (F)

   45 : alopécie, 8 salivation (M, F); légère 9 ALAT et ASAT et 8 ALP (F).

   390 : 8 salivation, légère augmentation de la diurèse (M, F); 8 poids du foie (M); légère 9 hématie, 8 VGM, CGMH (M); alopécie, légère kaliémie liée au traitement, légère 9 ALAT et ASAT et 8 ALP (F).

   Autres anomalies : (1) augmentation du poids des reins chez les mâles recevant l’APAP ou l’association tramadol-APAP; (2) réduction du poids des surrénales chez les mâles recevant le tramadol et/ou l’APAP. ALP = phosphatase alcaline; ALAT = alanine-aminotransférase; APAP = acétaminophène; ASAT = aspartate-aminotransférase; CGMH = concentration globulaire moyenne en hémoglobine; VGM = volume globulaire moyen; 8 = augmentation; 9 = diminution

Tableau 2.2 : Études sur la toxicité de doses multiples – Sommaire du protocole / Résultats (suite)

Espèce/Souche/

Âge/Poids corporel

Nombre par

groupe/ Durée/Voie d’administration

Posologie

(mg/kg/jour) Paramètres évalués Résultats

Chien beagle 4

3 mois

orale (gavage)

dose quotidienne fractionnée en deux prises espacées d’environ 5,5

heures

1. 1) Excipient témoin : Methocel à 0,5 % (1 ml/kg b.i.d.)
2. 2)

   Tramadol-APAP : 7,5-65

   22,5-195

3. 3) Tramadol : 22,5
4. 4)

   APAP : 195

   Mortalité, signes

   cliniques, poids corporel, consommation

   alimentaire

   approximative, ECG, examen physique,

   examen

   ophtalmologique,

   absorption des

   médicaments,

   hématologie,

   coagulation, biochimie clinique, analyse des urines, pathologie

   macroscopique,

   histopathologie

   microscopique, poids des organes

   7,5/65 : dose sans effet indésirable observable 22,5/195 : un chien mâle a été sacrifié à l’état moribond au jour 32 9 activité, vomissures de couleur anormale, réduction ou absence de selles, coloration anormale de l’urine, fourrure teintée d’urine, ictère, sang occulte dans les urines 9 poids corporel au début de l’étude à cause d’une 9 de la consommation de nourriture, 9 faible à modérée des hématies, de l’Hb et de l’hématocrite, 8 VGM, réticulocytes et plaquettes, 8 faible à modérée ALAT, ALP, GGT et bilirubinurie, changements au niveau du foie, des reins, de la moelle osseuse, de la rate (M) et du thymus (M) chez les deux sexes; tremblement fin, oedème (M); dos voûté, émaciation, ataxie, pâleur, 8 bilirubine totale (F)

   22,5 : 9 poids corporel au début de l’étude à cause d’une 9 de la consommation de nourriture (M, F).

   195 : 9 poids au début de l’étude à cause d’une 9 de la consommation alimentaire 9 faible à modérée des hématies, de l’Hb et de l’hématocrite, 8 VGM, réticulocytes et plaquettes, 8 bilirubinurie, changements au niveau du foie, des reins, de la moelle osseuse, de la rate (M) et du thymus (M) chez les deux sexes; légère 8 ALP, GGT et bilirubine

   totale (F)

^a Suite des résultats d’une étude de 4 semaines chez le chien

ALP = phosphatase alcaline; ALAT = alanine-aminotransférase; APAP = acétaminophène; ASAT = aspartate-aminotransférase; VGM = volume globulaire moyen; 8 = augmentation; 9 = diminution; Hb = hémoglobine; Hct = hématocrite; GGT = γ-glutamyl transférase

Carcinogenèse

Une étude de carcinogenèse chez la souris a mis en évidence une augmentation faible mais statistiquement significative de l’incidence de tumeurs pulmonaires et hépatiques, tumeurs fréquentes chez cette espèce, en particulier chez les souris âgées. Le médicament a été administré par voie orale à des doses allant jusqu’à 30 mg/kg (90 mg/m² ou 0,36 fois la dose quotidienne maximale de tramadol chez l’être humain [246 mg/m²]) pendant environ deux ans, bien que l’étude n’ait pas évalué la dose maximale tolérée. On ne croit pas que cette observation indique un risque chez l’être humain. Dans une étude sur le potentiel carcinogène chez le rat (doses orales allant jusqu’à 30 mg/kg [180 mg/m²], correspondant à 0,73 fois la dose quotidienne maximale de tramadol chez l’être humain), aucune observation de ce genre n’a été relevée.

Mutagenèse

Le tramadol s’est révélé non mutagène dans les tests suivants : test d’Ames (activation microsomale) sur Salmonella, test sur des cellules de mammifères (CHO/HPRT), test sur lymphome murin (en l’absence d’activation métabolique), essais de mutation létale dominante chez la souris, test d’aberrations chromosomiques chez le hamster chinois et tests du micronoyau sur des cellules de moelle osseuse de souris et de hamster chinois. Un faible potentiel mutagène a été observé en présence d’activation métabolique dans le test sur lymphome murin et le test du micronoyau chez le rat. Les données globales obtenues à partir de ces tests indiquent que le tramadol n’expose pas les êtres humains à un risque génotoxique.

Tératogénicité

Le tramadol n’a pas altéré la capacité de reproduction quand il a été administré par voie orale jusqu’à concurrence de 50 mg/kg (300 mg/m²) à des rats mâles et de 75 mg/kg (450 mg/m²) à des rates. Ces doses équivalent à 1,2 et 1,8 fois la dose quotidienne maximale chez l’être humain (246 mg/m²), respectivement.

Le tramadol s’est révélé embryotoxique et fœtotoxique chez la souris (120 mg/kg ou 360 mg/m²), chez le rat (≥ 25 mg/kg ou 150 mg/m²) et le lapin (≥ 75 mg/kg ou 900 mg/m²) à des doses toxiques pour la mère, mais il n’a pas été tératogène à ces doses. Ces posologies chez la souris, le rat et le lapin, exprimées en mg/m², correspondent à 1,4, à ≥ 0,6 et à ≥ 3,6 fois, respectivement, la posologie quotidienne maximale chez l’humain (246 mg/m²).

Aucun effet tératogène lié au médicament n’a été observé chez la progéniture de souris (jusqu’à 140 mg/kg ou 420 mg/m²), de rats (jusqu’à 80 mg/kg ou 480 mg/m²) ou de lapins (jusqu’à 300 mg/kg ou 3 600 mg/m²) traités par le tramadol, par diverses voies. L’embryotoxicité et la fœtotoxicité se sont principalement traduites par une diminution du poids fœtal, une ossification du squelette et une augmentation de côtes surnuméraires avec une dose toxique pour la mère. Des retards transitoires des paramètres du développement ou du comportement ont été observés chez les petits de rates qui ont pu accoucher. La mortalité embryonnaire et fœtale a été rapportée seulement dans une étude sur le lapin, avec une dose de 300 mg/kg (3 600 mg/m²), une dose qui causerait une toxicité maternelle extrême chez le lapin. Les posologies citées pour la souris, le rat et le lapin correspondent à 1,7, à 1,9 et à 14,6 fois, respectivement, la posologie quotidienne maximale chez l’humain (246 mg/m²).

Le tramadol a été évalué dans le cadre d’études périnatales et postnatales chez le rat. Les ratons dont la mère avait reçu par gavage des doses de 50 mg/kg (300 mg/m² ou 1,2 fois la dose quotidienne maximale chez l’être humain) ou plus avaient un poids plus faible et leur survie a été réduite tôt durant la période de lactation à la dose de 80 mg/kg (480 mg/m² ou 1,9 fois la dose quotidienne maximale chez l’être humain et plus).

Tableau 2.3 : Étude de reproduction – Sommaire

Espèce/Souche

(Nombre/groupe)

Voie

d’administration/ Durée

Posologie

(mg/kg/jour) Observations Résultats

Rat Crl:CD® BR,

VAF/Plus®

28/groupe

orale (gavage)

jours 6 à 17 de la gestation

1. 1) Excipient témoin : Methocel à 0,5 % (10 ml/kg/jour)
2. 2)

   Tramadol-APAP : 10-87

   25-217

   50-434

3. 3)

   Tramadol : 50

   Poids maternel,

   consommation alimentaire, signes cliniques, autopsie, nombre de corps jaunes, d’implantations, de fœtus, de résorptions, pertes avant et après l’implantation, poids des fœtus, anomalies fœtales

   10/87 : 9 gain pondéral durant le traitement; 8 gain pondéral durant la période suivant l’administration; 9 consommation alimentaire durant le traitement

   25/217 : 8 alopécie durant et après le traitement; perte pondérale en début de traitement; 9 gain pondéral durant le traitement; 8 gain pondéral durant la période suivant l’administration; 9 consommation alimentaire durant le traitement

   50/434 : 8 alopécie durant et après le traitement; perte pondérale en début de traitement; 9 gain pondéral durant le traitement; 8 gain pondéral durant la période suivant l’administration; 9 consommation alimentaire durant le traitement; 9 poids des foetus; 8 côtes surnuméraires (attribuée au stress de la mère, non au traitement)

   50 : 8 alopécie durant et après le traitement; perte pondérale en début de traitement; 9 gain de poids durant le traitement; 8 gain de poids durant la période suivant l’administration; 9 consommation alimentaire durant le traitement; 9 poids des fœtus

   Dose à laquelle aucun effet embryotoxique ou fœtotoxique n’a été observé avec l’association tramadol-APAP : 25-217 mg/kg/jour

APAP = acétaminophène; 8 = augmentation; 9 = diminution

Risque de dépendance

La possibilité de dépendance physique associée à l’emploi prolongé du tramadol a été évaluée dans le cadre de plusieurs études animales, y compris des études chez la souris, le rat et le singe. Un faible degré de tolérance antinociceptive au tramadol s’est instauré chez les souris, mais avec peu ou pas de signes de dépendance physique. Aucun signe de dépendance n’a été observé dans les études chez le rat. Toutefois, chez les chiens morphinodépendants, les symptômes de sevrage ont été soulagés par le tramadol. Dans les études chez les primates visant à évaluer le potentiel toxicomanogène et les propriétés de renforcement du tramadol, la possibilité que le médicament engendre une dépendance physique a été jugée faible.

RÉFÉRENCES

ULTRAM (comprimé, 50 mg), numéro de contrôle 241841, Monographie de produit, Janssen Inc (9 décembre 2020).