Nucynta Extended-Release : monographie de produit

1 Indications

NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE (comprimés de tapentadol à libération prolongée) est indiqué pour la prise en charge de la douleur suffisamment sévère pour nécessiter un traitement opioïde quotidien, continu et à long terme et que cette douleur :

• répond aux opioïdes, et
• n’est pas soulagée efficacement par d’autres options thérapeutiques.

NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE n’est pas indiqué comme un analgésique à prendre « au besoin » (prn).

1.1 Pédiatrie

Enfants et adolescents (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada..

1.2 Gériatrie

Personnes âgées (≥ 65 ans) : Les données tirées des études cliniques et de l’expérience laissent entendre que l’utilisation du produit au sein de la population gériatrique entraîne des différences en matière d’innocuité ou d’efficacité. En général, il faut faire preuve de prudence dans le choix de la dose chez un patient âgé, la dose initiale devant se situer habituellement dans la fourchette inférieure de l’intervalle posologique en raison de la plus grande fréquence de diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque, et de maladies et de traitements médicamenteux concomitants chez ces patients (voir 10.3 Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers, Personnes âgées).

2 Contre-indications

NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE est contre-indiqué dans les cas suivants :

• patients présentant une hypersensibilité (p. ex. une anaphylaxie, un œdème de Quincke ou un choc anaphylactique) au tapentadol, aux opioïdes ou à tout ingrédients de la formulation, notamment tout ingrédient non médicinal ou composant du contenant (voir 7 Mises en garde et précautions, Système immunitaire, Hypersensibilité et 8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation). Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement de la monographie de produit.

• patients atteints d’occlusion gastro-intestinale mécanique connue ou soupçonnée (p. ex.

  obstruction intestinale ou sténose) ou de toute maladie ou affection ayant des répercussions sur le transit intestinal (p. ex. iléus de tout type).

• patients chez qui un abdomen aigu est soupçonné (p. ex. appendicite ou pancréatite aiguë).
• prise en charge d’une douleur aiguë.

• patients qui reçoivent des inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO) (ou qui en ont pris dans les

  14 jours précédents) (voir 9.1 Interactions médicamenteuses graves).

• patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min et/ou Child-Pugh de classe C).
• patients souffrant d’une douleur légère, intermittente ou de courte durée qui peut être soulagée par d’autres analgésiques.
• prise en charge d’une douleur périopératoire.
• patients atteints d’asthme aigu ou d’asthme bronchique grave, d’une maladie pulmonaire obstructive chronique ou d’un état de mal asthmatique.
• patients présentant une dépression respiratoire aiguë, des taux sanguins élevés de dioxyde de carbone et un cœur pulmonaire.
• patients présentant un alcoolisme aigu, un delirium tremens ou des troubles convulsifs.
• patients présentant une grave dépression du système nerveux central (SNC), une augmentation de la pression céphalo-rachidienne ou intracrânienne et un traumatisme crânien.
• femmes qui allaitent ou qui sont enceintes ou pendant le travail et l’accouchement (voir 3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes et 7.1.1 Grossesse).

3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes

• Limites d’utilisation

  En raison des risques de toxicomanie, d’abus et de mésusage, même aux doses recommandées, et en raison des risques de surdosage et de décès plus élevés avec les préparations opioïdes à libération prolongée, NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE ne doit être utilisé que chez les patients chez qui les autres traitements (p. ex. les analgésiques non opioïdes) se sont avérés inefficaces, non tolérés ou autrement inadéquats pour assurer une prise en charge satisfaisante de la douleur (p. ex. les opioïdes à libération immédiate) (voir 4.1 Considérations posologiques).

• Toxicomanie, abus et mésusage

  NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE est un opioïde qui présente des risques de toxicomanie, d’abus et de mésusage, pouvant entraîner un surdosage et provoquer la mort. Avant de prescrire NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE, il faut évaluer le risque individuel de chacun des patients et tous les patients doivent faire l’objet d’un suivi régulier pour déceler l’apparition de ces comportements ou troubles (voir 7 Mises en garde et précautions, Dépendance, tolérance et risque d’abus). NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE doit être conservé en lieu sûr afin d’éviter le vol ou le mésusage.

• Dépression respiratoire menaçant le pronostic vital :

  SURDOSE

  Une dépression respiratoire grave, pouvant mettre la vie en danger ou s’avérer mortelle, peut survenir avec l’utilisation de NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE. Les nourrissons exposés in utero ou par le lait maternel risquent de subir une dépression respiratoire menaçant le pronostic vital après l’accouchement ou pendant l’allaitement. Les patients doivent faire l’objet d’un suivi pour déceler les signes de dépression respiratoire, en particulier au moment de l’instauration du traitement par NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE ou à la suite d’une augmentation de la dose.

  Les comprimés NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE doivent être avalés entiers. Couper, briser, broyer, croquer ou dissoudre les comprimés NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE peut provoquer une libération rapide et par conséquent l’absorption d’une dose potentiellement mortelle de tapentadol (voir 7 Mises en garde et précautions, Dépendance, tolérance et risque d’abus). Les patients doivent être informés des dangers associés à la prise d’opioïdes, y compris une surdose fatale.

• Exposition accidentelle

  L’ingestion accidentelle, même d’une seule dose de NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE, tout particulièrement chez les enfants, peut entraîner une surdose fatale de tapentadol (voir 11 Conservation, stabilité et mise au rebut, pour obtenir les instructions sur l’élimination appropriée).

• Syndrome de sevrage néonatal associé aux opioïdes

  L’utilisation prolongée de NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE pendant la grossesse peut provoquer un syndrome de sevrage aux opioïdes chez le nouveau-né, qui peut être potentiellement mortel (voir 7 Mises en garde et précautions, Dépendance, tolérance et risque d’abus, Syndrome de sevrage néonatal associé aux opioïdes).

• Interaction avec l’alcool

  La prise concomitante d’alcool et de NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE doit être évitée parce qu’elle peut entraîner des effets additifs dangereux pouvant causer des troubles graves ou la mort (voir 7 Mises en garde et précautions, Dépendance, tolérance et risque d’abus, Abus et mésusage et 9.4 Interactions médicament-médicament).

• Risques liés à l’utilisation concomitante de benzodiazépines ou d’autres dépresseurs du SNC

  L’utilisation concomitante d’opioïdes et de benzodiazépines ou d’autres dépresseurs du système nerveux central (SNC), incluant l’alcool, peut entraîner une sédation profonde, une dépression respiratoire, un coma ou la mort (voir 7 Mises en garde et précautions, Système nerveux, Interactions avec les benzodiazépines et autres dépresseurs du système nerveux central (SNC) et 9.4 Interactions médicament-médicament).

  • Réserver la prescription concomitante de NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE et de benzodiazépines ou d’autres dépresseurs du SNC aux patients chez qui les options thérapeutiques alternatives ne conviennent pas.
  • Limiter la dose et la durée du traitement au minimum nécessaire.
  • Surveiller les signes et les symptômes de dépression respiratoire et de sédation chez ces patients.

4 Posologie et administration

4.1 Considérations posologiques

• Des risques d’effets indésirables mortels et non-mortels sont inhérents à toutes les doses d’opioïdes. Le risque est accru aux doses plus élevées. Pour le soulagement des douleurs chroniques non liées à un cancer, dans un contexte autre que palliatif, il est recommandé de ne pas excéder une dose quotidienne de 300 mg (équivalente à 90 mg de morphine) de NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE. Les risques devraient être évalués pour chaque patient avant de leur prescrire NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE, car la probabilité d’éprouver des effets indésirables sérieux dépend du type d’opioïde, de la durée du traitement, de l’intensité de la douleur ainsi que du degré de tolérance du patient. De plus, l’intensité de la douleur devrait être évaluée de façon régulière afin de confirmer la dose la plus appropriée et le besoin de continuer l’utilisation de NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique, Ajustement ou baisse de la posologie).
• NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE ne doit pas être utilisé plus longtemps que nécessaire.
• NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE ne doit être utilisé que chez les patients chez qui les autres traitements se sont avérés inefficaces, n’ont pas été tolérés (p. ex. les analgésiques non opioïdes), ou ne suffisaient pas à assurer une prise en charge satisfaisante de la douleur (p. ex. les opioïdes à libération immédiate).
• Les comprimés NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE doivent être avalés entiers avec suffisamment de liquide. L’ajout d’une petite quantité d’eau aux particules ou aux comprimés entiers entraîne la formation d’un gel visqueux. Couper, briser, broyer, croquer ou dissoudre les comprimés NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE peut provoquer une libération rapide et par conséquent l’absorption d’une dose potentiellement mortelle de tapentadol (voir 3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes).
• À l’instar de nombreux analgésiques à action centrale, le schéma posologique doit être personnalisé en fonction de la sévérité de la douleur à traiter, des antécédents médicaux et analgésiques du patient et de la capacité de suivi et de surveillance du traitement. En raison de la variabilité des réponses aux opioïdes observées d’un individu à l’autre, il est recommandé que tous les patients commencent par la plus faible dose possible de traitement opioïde et que la posologie soit ajustée jusqu’à l’obtention d’une analgésie suffisante en tenant compte d’une incidence acceptable d’effets indésirables.

• Objectifs et arrêt du traitement : Avant l’instauration du traitement par NUCYNTA LIBÉRATION

  PROLONGÉE, le patient et le professionnel de la santé doivent s’entendre sur la durée et les objectifs du traitement et dresser ensemble un plan pour l’arrêt du traitement, conformément aux lignes directrices relatives à la prise en charge de la douleur. Pendant le traitement, des contacts fréquents entre le médecin et le patient doivent être maintenus afin d’évaluer la nécessité de poursuivre le traitement, d’envisager son arrêt et d’ajuster la posologie si nécessaire. En l’absence d’une maîtrise adéquate de la douleur, il faut songer à la possibilité d’hyperalgésie, de tolérance et d’évolution de la maladie sous-jacente.

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

Adultes

Patients qui ne prennent pas d’analgésiques opioïdes au moment de l’instauration du traitement (sans tolérance acquise aux opioïdes) : Les comprimés NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE de 50 mg sont prévus pour une utilisation à court terme uniquement pendant la phase initiale d’ajustement posologique.

Les patients qui ne prennent pas d’analgésiques opioïdes au moment de l’instauration du traitement doivent commencer le traitement avec 50 mg de NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE, deux fois par jour (à environ 12 heures d’intervalle) puis la dose doit être individuellement ajustée jusqu’à atteindre une dose optimale située dans l’intervalle thérapeutique de 100 à 250 mg deux fois par jour.

Patients qui prennent des analgésiques opioïdes au moment de l’instauration du traitement (ayant tolérance acquise aux opioïdes) : En raison du double mode d’action du tapentadol (voir 10.1 Mode d’action), il faut être prudent lors du passage d’un mu-opioïde pur au tapentadol. En général, la nature de l’analgésique précédent, son administration et la dose totale moyenne quotidienne doivent être prises en considération pour le choix de la dose initiale. Les études cliniques sur NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE ont démontré un soulagement comparable de la douleur avec les comprimés de tapentadol à libération prolongée et les comprimés d’oxycodone à libération contrôlée à un rapport de dose de 5:1. Les données publiées sur l’activité thérapeutique comparative peuvent être utilisées pour calculer le rapport équi-analgésique entre d’autres opioïdes et l’oxycodone. Les lignes directrices cliniques laissent envisager que le passage à un nouveau médicament devrait s’accompagner d’une réduction de 50 % de la dose calculée. D’autres ajustements en vue d’atteindre la dose optimale sont recommandés (voir Individualisation posologique et maintien du traitement). Les patients doivent faire l’objet d’un suivi et d’une surveillance appropriés pour assurer une analgésie optimale et minimiser les effets secondaires.

La dose recommandée de NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE est de 100 à 250 mg deux fois par jour, pris à environ 12 heures d’intervalle.

Permutation / roulement d’opioïde : Les taux de conversion pour les opioïdes sont sujets à des variations cinétiques régis entre autres par des facteurs génétiques. De ce fait, lors d’une permutation de deux opioïdes, il faut réduire la dose calculée de 25-50 % pour minimiser le risque de surdose. La dose peut, si besoin, être augmentée jusqu’à la dose de maintien appropriée.

Tableau 1 – Tableau de conversion des opioïdes^a

*** La dose maximale quotidienne recommandée pour le tramadol est 300 mg - 400 mg, dépendamment de la formulation.

a. Adaptée de : Les lignes directrices canadiennes relatives à l’utilisation des opioïdes pour le traitement de la douleur chronique non cancéreuse, Université McMaster; 2017

b. DME : Dose Équivalente de Morphine

Individualisation posologique et maintien du traitement : Le soulagement de la douleur et les autres effets opioïdes devraient être évalués fréquemment. Dans la pratique clinique, l’ajustement de la dose quotidienne totale de NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE doit être basé sur la quantité d’opioïdes supplémentaires consommés, la sévérité de la douleur du patient et la capacité du patient à tolérer NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE. Il faut ajuster la dose des patients de façon à apporter un soulagement significatif de la douleur avec une tolérabilité acceptable. L’expérience tirée des études cliniques a montré qu’un schéma d’ajustement posologique par paliers de 50 mg de NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE deux fois par jour tous les 3 jours était approprié pour obtenir un soulagement suffisant de la douleur chez la plupart des patients. Aucune étude n’a été menée sur des doses quotidiennes totales de NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE supérieures à 500 mg et, par conséquent, de telles doses ne sont pas recommandées (voir 14 Études cliniques).

Si des effets indésirables excessifs liés aux opioïdes sont observés, la dose peut être réduite en fonction de l’état du patient, en faisant appel au jugement médical. Les événements indésirables peuvent aussi être pris en charge de façon symptomatique. Une fois les événements indésirables maîtrisés, on peut continuer à augmenter la dose jusqu’à l’obtention d’un degré de soulagement acceptable.

Au cours des périodes où il est nécessaire de modifier la dose analgésique, entre autres pendant l’ajustement posologique initial, un contact fréquent entre le médecin et/ou le professionnel de la santé et le patient est recommandé.

Prise en charge des patients ayant besoin de médicament de secours : Si l’emploi de médicaments de secours est justifié en raison d’épisodes douloureux au cours de l’ajustement normal de la dose de NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE, des médicaments tels que l’acétaminophène, l’ibuprofène ou le tramadol peuvent être administrés. Les produits à base de fentanyl ne doivent pas être utilisés comme médicaments de secours chez les patients prenant NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE. Si du tramadol à libération immédiate est utilisé comme médicament de secours, la dose quotidienne totale de tramadol ne doit pas dépasser 400 mg. Le choix du médicament de secours doit être adapté à l’état du patient. Pour les patients dont la dose a été augmentée à la dose d’entretien recommandée, sans toutefois obtenir une analgésie adéquate, la dose quotidienne totale peut être augmentée à moins d’une manifestation inacceptable d’effets indésirables.

Passage de NUCYNTA IR à NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE : Les données cliniques indiquent que les patients dont la posologie de NUCYNTA IR a été ajustée jusqu’à une dose stable et l’obtention d’une analgésie optimale avec une tolérance acceptable peuvent passer directement à une dose quotidienne totale approximativement équivalente de NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE, et vice-versa, si nécessaire, avec une efficacité équivalente. À titre d’exemple, un patient traité par une dose de 50 mg de NUCYNTA IR quatre fois par jour, totalisant 200 mg par jour, pourrait passer à une dose de 100 mg de NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE deux fois par jour.

Ajustement ou baisse de la posologie : La dépendance et la tolérance ont tendance à se manifester lors de l’administration prolongée d’opioïdes, y compris NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE. Des symptômes de sevrage (abstinence) peuvent survenir à la suite d’un arrêt brusque du traitement. Les symptômes de sevrage sont généralement légers chez les patients traités de façon appropriée par des analgésiques opioïdes et dont le sevrage est progressif (voir 7 Mises en garde et précautions, Dépendance, tolérance et risque d’abus, Symptômes de sevrage). Le sevrage progressif des patients doit se faire de façon personnalisée, sous supervision médicale.

Une fois qu’on a obtenu un soulagement satisfaisant de la douleur sévère, on tentera de façon régulière de réévaluer les besoins en analgésique opioïde. Des doses plus faibles ou l’arrêt complet sont parfois possibles en raison d’un changement de l’état physique ou mental du patient.

Les patients doivent être informés que le fait de réduire ou de cesser la prise d’opioïdes diminue leur tolérance à ces médicaments. Si le traitement doit être rétabli, les patients doivent prendre la dose la plus faible, puis augmenter graduellement la dose afin d’éviter une surdose.

Patients atteints d’insuffisance rénale : Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère ou modérée (voir 10.3 Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers, Insuffisance rénale).

NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE n’a pas été étudié chez des patients atteints d’insuffisance rénale sévère dans le cadre d’études contrôlées sur l’efficacité. L’emploi de ce médicament dans cette population est contre-indiqué.

Patients atteints d’insuffisance hépatique : Aucun ajustement de la dose n’est recommandé chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère (voir 10.3 Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers, Insuffisance hépatique).

L’utilisation de NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE en présence d’insuffisance hépatique modérée commande la prudence. Chez ces patients, le traitement par NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE doit être instauré à raison de 50 mg et ne doit pas être administré plus d’une fois toutes les 24 heures. La poursuite du traitement, qui peut comprendre un ajustement de la dose, doit refléter le maintien de l’analgésie avec une tolérabilité acceptable (voir 10.3 Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers, Insuffisance hépatique).

NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE n’a pas été étudié chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère. Son emploi dans cette population est donc contre-indiqué.

Enfants et adolescents (< 18 ans)

Santé Canada n’a pas autorisé d’indication d’utilisation dans la population pédiatrique.

Personnes âgées (≥ 65 ans)

En général, les recommandations posologiques pour les patients âgés dont les fonctions rénale et hépatique sont normales sont les mêmes que pour les adultes plus jeunes ayant des fonctions rénale et hépatique normales. Les patients âgés étant plus sensibles aux effets des opioïdes et plus susceptibles de présenter une baisse des fonctions rénale et hépatique, la dose initiale devrait se situer habituellement dans la fourchette inférieure de l’intervalle posologique (voir 7.1.4 Personnes âgées et 10.3 Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers, Personnes âgées).

4.2.1 Arrêt du traitement

Un sevrage graduel de toute préparation de tapentadol peut être effectué chez les patients sous traitement prolongé si ce dernier n’est plus nécessaire pour le soulagement de la douleur. Des symptômes de sevrage légers à modérés pourraient survenir après l’arrêt brusque du traitement par le tapentadol. L’expérience clinique laisse penser qu’il est possible de pallier les symptômes de sevrage en réinstaurant le traitement opioïde que l’on arrêtera ensuite graduellement en réduisant les doses et en instituant un traitement symptomatique (voir 7 Mises en garde et précautions, Symptômes de sevrage et 8 Effets indésirables).

4.4 Administration

Les comprimés NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE doivent être avalés entiers avec suffisamment de liquide. Il ne faut pas les couper, les briser, les broyer, les croquer ni les dissoudre (voir 3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes et 4.1 Considérations posologiques).

Les comprimés NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE peuvent être pris avec ou sans nourriture (voir 10.3 Pharmacocinétique, Absorption, Effet de la nourriture).

4.5 Dose oubliée

Il faut aviser les patients de ne pas prendre de comprimés supplémentaires ni de doubler la dose pour compenser une dose oubliée. NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE doit être pris approximativement une fois toutes les 12 heures.

5 Surdose

Signes et symptômes

L’expérience du surdosage par NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE est très limitée. Les données précliniques laissent entendre que des symptômes semblables à ceux observés avec d’autres analgésiques à action centrale ayant un effet agoniste au niveau des récepteurs mu-opioïdes sont à prévoir en cas d’intoxication par le tapentadol. En principe, les manifestations cliniques d’un surdosage d’opioïde sont le myosis, les vomissements, le collapsus cardiovasculaire, les troubles de la conscience allant jusqu’au coma, les convulsions, la flaccidité des muscles squelettiques, une peau froide et moite, la bradycardie, la leucoencéphalopathie toxique, la leucoencéphalopathie retardée post-hypoxique, l’hypotension, la pneumonie par aspiration, la dépression respiratoire allant jusqu’à l’arrêt respiratoire et la mort.

Prise en charge d’une surdose

La prise en charge d’un surdosage doit se focaliser sur le traitement des symptômes d’agonisme des récepteurs mu-opioïdes. Si l’on soupçonne un surdosage de NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE, il est primordial de rétablir les voies aériennes du patient et d’instaurer une ventilation assistée ou contrôlée.

Les antagonistes opioïdes purs, comme la naloxone, sont des antidotes spécifiques à la dépression respiratoire résultant d’un surdosage d’opioïde. La dépression respiratoire à la suite d’un surdosage peut durer plus longtemps que l’action de l’antagoniste opioïde. L’administration d’un antagoniste opioïde ne vient pas se substituer à la surveillance continue des voies aériennes, de la respiration et de la circulation après un surdosage d’opioïde. Si la réponse à l’antagoniste opioïde est sous-optimale ou qu’elle est de courte durée, il faut administrer un autre antagoniste conformément aux directives du fabricant de celui-ci. La surdose par la naloxone a été associée à des crises convulsives.

Une décontamination gastro-intestinale peut être envisagée pour éliminer le médicament non absorbé. La décontamination gastro-intestinale par du charbon actif ou par lavage gastrique peut être envisagée dans les deux heures qui suivent la prise. Avant de tenter une décontamination gastro-intestinale, il faut dégager les voies aériennes.

Pour obtenir l’information la plus récente pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou avec le numéro sans frais de Santé Canada, 1-844 POISON-X (1-844-764-7669).

6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Tableau 2 – Formes pharmaceutiques, teneurs et composition

Description

Les comprimés NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE sont constitués d’un système de matrice hydrophile doté de propriétés de libération prolongée démontrées qui sont obtenues par l’utilisation d’un procédé de fabrication d’extrusion par fusion spécifique et du polymère oxyde de polyéthylène.

Les comprimés NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE renferment du tapentadol (sous forme de chlorhydrate de tapentadol) comme ingrédient actif et sont offerts en teneurs de 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg et 250 mg de tapentadol, comme suit :

Comprimé de 50 mg : Comprimé blanc de forme oblongue portant l’inscription « OMJ 50 » en noir d’un côté.

Comprimé de 100 mg : Comprimé bleu clair de forme oblongue portant l’inscription « OMJ 100 » en noir d’un côté.

Comprimé de 150 mg : Comprimé bleu-vert de forme oblongue portant l’inscription « OMJ 150 » en noir d’un côté.

Comprimé de 200 mg : Comprimé bleu de forme oblongue, comportant une concavité centrale longitudinale des deux côtés et portant l’inscription « OMJ 200 » en noir d’un côté.

Comprimé de 250 mg : Comprimé bleu foncé de forme oblongue, comportant une concavité centrale longitudinale des deux côtés et portant l’inscription « OMJ 250 » en blanc d’un côté.

Conditionnement

Les comprimés NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE sont offerts en flacons de 60 comprimés, avec dessiccant.

7 Mises en garde et précautions

Voir la section 3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes.

Généralités

Les comprimés NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE (tapentadol) doivent être avalés entiers avec une quantité suffisante de liquide. Ne jamais couper, briser, croquer, diviser, dissoudre ou broyer les comprimés NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE. La prise d’un comprimé NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE brisé ou divisé pourrait entraîner la libération incontrôlée et l’absorption rapide d’une dose potentiellement mortelle de tapentadol.

Les patients traités par NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE doivent être surveillés étroitement pour déceler notamment les signes de dépression respiratoire, jusqu’à ce qu’une dose d’entretien stable soit atteinte. À l’instar de nombreux analgésiques à action centrale, ayant des effets indésirables à la fois centraux et périphériques, le schéma posologique doit être personnalisé en fonction de la sévérité de la douleur à traiter, des traitements antérieurs et de la capacité à surveiller le patient. Les patients doivent être avisés de ne pas consommer d’alcool lorsqu’ils prennent NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE, car l’alcool peut augmenter le risque d’événements indésirables graves, y compris la mort.

Risque de surdose : Les conséquences potentiellement graves d’une surdose par NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE sont la dépression du système nerveux central, la dépression respiratoire et le décès. En traitant une surdose, il faut surtout veiller à maintenir une ventilation suffisante tout en appliquant un traitement de soutien général (voir 5 Surdose). Ne pas prescrire NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE aux patients ayant des tendances suicidaires ou prédisposés à la dépendance.

NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE ne doit pas être pris à des doses plus élevées que celles recommandées par le médecin. Il est essentiel de prescrire judicieusement le tapentadol afin d’en assurer l’utilisation sécuritaire.

Appareil cardiovasculaire

Hypotension : L’administration de tapentadol peut causer une hypotension sévère chez les patients qui ont de la difficulté à maintenir une tension artérielle adéquate en raison d’un volume sanguin réduit ou de l’administration concomitante de médicaments tels que des phénothiazines et d’autres tranquillisants, des sédatifs, des hypnotiques, des antidépresseurs tricycliques ou des anesthésiques généraux (voir 9.4 Interactions médicament-médicament). Ces patients doivent faire l’objet d’un suivi pour surveiller les signes d’hypotension pouvant apparaître lors de l’initiation ou de l’ajustement de la dose de NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE. L’utilisation de NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE chez les patients présentant un choc circulatoire doit être évitée, car elle risque de causer une vasodilatation pouvant réduire davantage le débit cardiaque et la tension artérielle.

Appareil digestif

Il a été établi que le tapentadol et d’autres opioïdes morphinomimétiques réduisent le transit intestinal. Le tapentadol peut masquer le diagnostic ou l’évolution clinique des patients présentant des problèmes abdominaux aigus (voir 2 Contre-indications).

Appareil respiratoire

Apnée du sommeil : Les opioïdes peuvent causer des troubles respiratoires du sommeil tels que des syndromes d’apnées du sommeil (y compris des apnées centrales du sommeil [ACS]) et une hypoxie (y compris une hypoxie du sommeil). Le recours à des opioïdes augmente le risque d’ACS en fonction de la dose. Il faut évaluer les patients de façon continue pour surveiller la survenue d’une apnée du sommeil ou l’aggravation d’une apnée du sommeil pré-existante. Dans de tels cas, la réduction ou l’arrêt du traitement opioïde doivent être considérés, si cela est approprié, en respectant les pratiques optimales de réduction progressive des opioïdes (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique, Ajustement ou baisse de la posologie et 7 Mises en garde et précautions, Dépendance, tolérance et risque d’abus).

Dépression respiratoire : Des cas de dépression respiratoire grave, pouvant mettre la vie en danger ou s’avérant mortel, ont été signalés avec l’utilisation d’opioïdes, même lorsqu’ils étaient utilisés conformément aux recommandations. Si elle n’est pas détectée et traitée immédiatement, la dépression respiratoire causée par la prise d’un opioïde pourrait entraîner un arrêt respiratoire et provoquer la mort. La rétention de dioxyde de carbone (CO₂) due à la dépression respiratoire causée par la prise d’opioïdes peut accentuer l’effet sédatif des opioïdes.

La dépression respiratoire constitue un problème potentiel chez les patients âgés ou invalides, ainsi que chez ceux souffrant d’affections accompagnées d’hypoxie ou d’hypercapnie. Dans ces cas, même des doses thérapeutiques modérées peuvent diminuer dangereusement la ventilation pulmonaire.

NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE doit être administré avec une extrême prudence chez les patients présentant une affection accompagnée d’hypoxie, d’hypercapnie ou présentant une réserve respiratoire diminuée comme l’asthme, la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC), le cœur pulmonaire, l’obésité sévère, l’apnée du sommeil, le myxœdème, la cyphoscoliose, la dépression du SNC ou le coma. Chez ces patients, même les doses thérapeutiques habituelles peuvent entraîner une baisse de la fréquence respiratoire tout en augmentant la résistance des voies aériennes, jusqu’à entraîner un état d’apnée. Il y a lieu d’envisager d’autres analgésiques non opioïdes et d’administrer NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE uniquement sous supervision médicale étroite et à la plus faible dose efficace (voir 2 Contre-indications).

Bien qu’une dépression respiratoire grave, potentiellement mortelle ou fatale, peut survenir en tout temps lors de l’utilisation de NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE, le risque est le plus élevé au moment de l’instauration du traitement ou après une augmentation de la dose. Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite pour déceler les signes de dépression respiratoire lors de l’instauration du traitement par NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE et à la suite d’une augmentation de la dose.

La douleur intense antagonise les effets dépresseurs respiratoires des opioïdes. Toutefois, si la douleur diminue brusquement, ces effets pourraient alors se manifester rapidement. Les patients qui doivent subir des interventions sous anesthésie régionale ou d’autres blocages des voies de transmission de la douleur ne doivent pas recevoir NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE dans les 24 heures précédant ou suivant l’intervention. L’administration concomitante de tapentadol et d’autres analgésiques opioïdes est associée à un risque accru d’insuffisance respiratoire. Par conséquent, il est important de réduire la dose de tapentadol lorsque d’autres analgésiques opioïdes sont administrés en concomitance.

Une posologie et un ajustement posologique appropriés de NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE sont nécessaires afin de réduire le risque de dépression respiratoire (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique). La surestimation de la dose lors du passage d’un autre opioïde à NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE peut entraîner une surdose fatale dès la première dose. Des cas de dépression respiratoire ont aussi été signalés à la suite de l’utilisation d’opioïdes à libération modifiée même lorsque ces produits étaient utilisés de la manière recommandée, sans mésusage ni abus.

En cas de dépression respiratoire, celle-ci doit être traitée comme une surdose. Si l’administration de naloxone est prévue, la prudence est de rigueur, car la naloxone peut déclencher des crises convulsives (voir 7 Mises en garde et précautions, Système nerveux, Risque de crises convulsives et 5 Surdose).

Cancérogenèse et génotoxicité

Voir la section 16 Toxicologie non clinique.

Conduite et utilisation de machines

Il y a lieu d’aviser les patients que NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE peut altérer les capacités mentales ou physiques requises pour réaliser des tâches pouvant être dangereuses, comme la conduite automobile ou l’utilisation de machines. Cet effet risque tout particulièrement de survenir au début du traitement, lors de tout changement de posologie, ainsi que lors d’une prise en concomitance avec d’autres dépresseurs du SNC, y compris d’autres opioïdes, la phénothiazine, les sédatifs, les hypnotiques et l’alcool (voir 9.4 Interactions médicament-médicament, Interaction avec les benzodiazépines et autres dépresseurs du système nerveux central [SNC]).

Considérations péri-opératoires

NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE est contre-indiqué pour le soulagement de la douleur périopératoire. Dans le cas d’une cordotomie programmée ou d’autres interventions visant à soulager la douleur, les patients ne doivent pas être traités par NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE pendant au moins 48 heures avant l’opération, ni pendant la période suivant immédiatement l’opération. S’il faut poursuivre le traitement par NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE après la période de rétablissement postopératoire, une nouvelle posologie doit être administrée en fonction des nouveaux besoins analgésiques. Le risque de sevrage chez les patients ayant acquis une tolérance aux opioïdes doit être traité en fonction du besoin clinique (voir 7 Mises en garde et précautions, Symptômes de sevrage).

L’administration d’analgésiques pendant la période périopératoire doit être effectuée par un professionnel de la santé ayant une formation et l’expérience adéquates (p. ex. un anesthésiste).

Dépendance, tolérance et risque d’abus

Comme avec d’autres opioïdes, l’administration répétée de NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE pourrait entraîner une tolérance, une dépendance et un trouble de consommation d’opioïdes (TCO). Le risque de TCO peut s’accroître avec l’augmentation de la dose et de la durée du traitement.

La dépendance et la tolérance, qui se distinguent de l’abus et du TCO, s’expliquent par la neuroadaptation des récepteurs opioïdes à une exposition chronique à un opioïde. La tolérance et la dépendance ne constituent pas en soi une preuve de TCO ou d’abus.

Le risque de TCO est accru chez les patients qui ont des antécédents personnels ou familiaux (parents ou fratrie) de troubles liés à la consommation de substances (y compris l’alcool), les fumeurs et les patients qui ont des antécédents personnels d’autres troubles de santé mentale (p. ex. dépression majeure ou anxiété).

Avant l’instauration du traitement par NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE et pendant celui-ci, patient et professionnel de la santé doivent s’entendre sur les objectifs du traitement et dresser ensemble un plan pour l’arrêt du traitement (voir 4.1 Considérations posologiques). Il faut informer le patient du risque et des signes de TCO avant le traitement et les lui rappeler pendant celui-ci, et l’aviser de consulter son professionnel de la santé advenant de tels signes.

Il faut demeurer à l’affût de signes de toxicophilie chez le patient (p. ex. demandes de renouvellement hâtives), notamment en passant en revue les opioïdes et les psychotropes (comme les benzodiazépines) pris en concomitance. Il faut envisager d’adresser les patients qui présentent des signes et des symptômes de TCO à un spécialiste en toxicomanie.

NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE ne doit pas être utilisé chez les patients dépendants aux opioïdes puisqu’il ne peut pas supprimer les symptômes de sevrage de la morphine, même s’il s’agit d’un agoniste opioïde.

Abus et mésusage :

Comme tous les opioïdes, NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE est un médicament qui peut faire l’objet d’abus et de mésusage, pouvant entrainer une surdose et la mort. Par conséquent, NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE doit être prescrit et manipulé avec prudence.

Il faut évaluer le risque clinique d’abus d’opioïdes ou de TCO des patients avant de leur prescrire des opioïdes. Tous les patients recevant des opioïdes doivent faire l’objet d’un suivi régulier afin de déceler tout signe de mésusage ou d’abus.

Comme tous les opioïdes, NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE doit être utilisé avec une précaution particulière chez les patients ayant des antécédents d’alcoolisme, de consommation abusive de médicaments d’ordonnance ou de drogues illicites. Toutefois, les préoccupations concernant l’abus, le TCO et le détournement ne doivent pas empêcher la prise en charge adéquate de la douleur.

NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE est destiné à une utilisation par voie orale uniquement. Les comprimés doivent être avalés entiers. Le fait de couper, de briser, de broyer, de croquer, de renifler le produit ou de l’injecter après dissolution peuvent entraîner une libération incontrôlée de l’opioïde et poser un risque significatif pour le patient, y compris une surdose et la mort. En cas d’usage abusif par voie parentérale, les excipients des comprimés peuvent vraisemblablement entraîner une nécrose tissulaire locale, une infection, des granulomes pulmonaires et un risque accru d’endocardite et de cardiopathie valvulaire.

Symptômes de sevrage :

Un syndrome de sevrage des opioïdes peut survenir après l’arrêt soudain du traitement ou suite à l’administration d’un antagoniste des opioïdes. Certains des symptômes qui peuvent être associés au sevrage soudain des analgésiques opioïdes comprennent des courbatures, une diarrhée, de la chair de poule, une perte d’appétit, des nausées, une nervosité ou de l’agitation, de l’anxiété, une rhinorrhée, des éternuements, des tremblements ou des frissons, des crampes abdominales, une tachycardie, des troubles du sommeil, une augmentation inhabituelle de la transpiration, des palpitations, une fièvre inexpliquée, une faiblesse, des bâillements, des larmoiements, de la sudation, de la myalgie et une mydriase. D’autres symptômes peuvent aussi apparaître, dont : irritabilité, dorsalgie, arthralgie, insomnie, vomissements et augmentation de la tension artérielle, de la fréquence respiratoire ou de la fréquence cardiaque.

En général, la probabilité de présenter une tolérance ou un syndrome de sevrage augmente avec la durée du traitement opioïde continu. Il y a lieu d’aviser les patients de la possibilité de survenue de symptômes de sevrage et de les conseiller en conséquence.

On devrait procéder à un sevrage graduel du médicament chez les patients sous traitement prolongé si ce dernier n’est plus nécessaire pour le soulagement de la douleur. L’expérience clinique suggère qu’il est possible de pallier les symptômes de sevrage en réinstaurant le traitement opioïde que l’on arrêtera ensuite graduellement en réduisant les doses et en instituant un traitement symptomatique.

Syndrome de sevrage néonatal (SSN) associé aux opioïdes :

L’utilisation prolongée d’opioïdes pendant la grossesse peut entraîner l’apparition de signes de sevrage chez le nouveau-né. Le syndrome de sevrage néonatal associé aux opioïdes, contrairement au syndrome de sevrage aux opioïdes chez l’adulte, peut mettre la vie du nouveau-né en danger.

Le syndrome de sevrage néonatal associé aux opioïdes se manifeste par une irritabilité, une hyperactivité et un rythme du sommeil perturbé, des cris aigus, des tremblements, des vomissements, une diarrhée et une absence de prise de poids. L’apparition, la durée et la sévérité du syndrome de sevrage néonatal associé aux opioïdes varient selon l’opioïde utilisé, la durée d’utilisation, le moment et la quantité de la dernière dose utilisée par la mère, ainsi que du taux d’élimination du médicament par le nouveau-né. L’utilisation de NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE est contre-indiquée chez les femmes enceintes (voir 2 Contre-indications).

Interactions avec l’alcool et les drogues illicites : En raison de son activité agoniste au niveau des récepteurs mu-opioïdes, NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE pourrait avoir des effets additifs lorsqu’il est administré en concomitance avec des boissons alcoolisées, des opioïdes ou des drogues illicites qui entraînent une dépression du SNC, une dépression respiratoire, une hypotension et une sédation profonde, un coma ou le décès. Si un tel traitement d’association est nécessaire, il faut envisager de réduire la dose d’un de ces agents ou des deux. L’utilisation de NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE en concomitance avec des boissons alcoolisées ou des produits sur ordonnance ou en vente libre contenant de l’alcool est à éviter (voir 9.4 Interactions médicament-médicament, Interaction avec les benzodiazépines et autres dépresseurs du système nerveux central [SNC]).

Utilisation dans les cas de dépendance aux drogues et à l’alcool : NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE est un opioïde dont l’utilisation n’est pas approuvée dans la gestion des troubles de toxicomanies. Son utilisation chez les personnes ayant une dépendance aux drogues ou à l’alcool, active ou en rémission, est appropriée pour la prise en charge de la douleur nécessitant un analgésique opioïde. Les patients qui ont des antécédents de toxicomanie ou d’alcoolisme courent un risque accru de présenter une dépendance à NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE; une prudence et une vigilance extrêmes sont justifiées pour atténuer les risques.

Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique

Insuffisance hépatique : Une étude sur le tapentadol menée auprès de sujets atteints d’insuffisance hépatique a montré des concentrations sériques supérieures à celles que l’on observe chez les patients dont la fonction hépatique est normale. Il faut faire preuve de prudence lors de l’administration de NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE aux patients atteints d’insuffisance hépatique modérée (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique, Patients atteints d’insuffisance hépatique et 10.3 Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers, Insuffisance hépatique).

NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE n’a pas été étudié chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère. Par conséquent, son utilisation dans cette population est contre-indiquée (voir 2 Contre-indications, 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique, Patients atteints d’insuffisance hépatique et 10.3 Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers, Insuffisance hépatique).

Emploi en cas de maladie pancréatique ou des voies biliaires : Les médicaments ayant une action agoniste sur les récepteurs mu-opioïdes peuvent provoquer un spasme du sphincter d’Oddi. NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une maladie des voies biliaires, y compris la pancréatite aiguë.

Fonction rénale

NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE n’a pas fait l’objet d’études contrôlées sur l’efficacité chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère. Par conséquent, son utilisation dans cette population est contre-indiquée (voir 2 Contre-indications, 4 Posologie recommandée et ajustement posologique, Patients atteints d’insuffisance rénale et 10.3 Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers, Insuffisance rénale).

Santé reproductive

Voir les sections 2 Contre-indications et 7.1.1 Grossesse.

• Fertilité

  Les donnes animales n’ont démontré aucune influence du tapentadol sur la fertilité, quelle que soit la dose (voir 16 Toxicologie non clinique, Toxicité pour la reproduction et le développement, Altération de la fertilité).

• Fonction sexuelle

  L’utilisation prolongée d’opioïdes peut être associée à une diminution du taux des hormones sexuelles et à des symptômes tels qu’une baisse de la libido, une dysfonction érectile ou une infertilité (voir 8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation).

Système endocrinien/métabolisme

Insuffisance surrénalienne : Des cas d’insuffisance surrénalienne liée à la prise d’opioïdes ont été signalés, la plupart du temps à la suite d’un usage de plus d’un mois. L’insuffisance surrénalienne peut se manifester par des signes et des symptômes non spécifiques comme les nausées, les vomissements, l’anorexie, la fatigue, la faiblesse, les étourdissements et une tension artérielle basse. Si l’on soupçonne une insuffisance surrénalienne, il faut confirmer le diagnostic dès que possible au moyen d’épreuves de laboratoire. Si l’insuffisance surrénalienne est confirmée, il faut la traiter par l’administration de doses de remplacement physiologique de corticostéroïdes. Il faut sevrer le patient de l’opioïde pour permettre à la fonction surrénalienne de se rétablir et poursuivre la corticothérapie jusqu’à ce que la fonction surrénalienne soit rétablie. L’administration d’autres opioïdes peut être tentée, car des cas d’utilisation d’un opioïde différent sans récidive de l’insuffisance surrénalienne ont été rapportés. Les renseignements disponibles ne permettent pas de déterminer s’il y a des opioïdes qui sont plus susceptibles que d’autres de causer une insuffisance surrénalienne.

Système immunitaire

Hypersensibilité : Depuis la commercialisation du produit, des cas d’hypersensibilité (p. ex. anaphylaxie, œdème de Quincke, choc anaphylactique) ont été signalés de façon spontanée chez certains patients recevant un traitement par le tapentadol. Les symptômes signalés comprenaient : rougeur cutanée, phlyctènes, éruption cutanée, urticaire, enflure du visage, constriction du pharynx, dyspnée, et respiration sifflante. Le traitement par le tapentadol doit être interrompu si de tels symptômes surviennent. Les patients présentant une hypersensibilité au tapentadol, à l’un des ingrédients de la formulation ou à un composant du contenant ne doivent pas prendre le tapentadol (voir 2 Contre-indications et 8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation). La prudence est de mise chez les patients ayant déjà présenté une réaction allergique grave à d’autres médicaments. Consulter la section 6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement pour obtenir la liste complète des ingrédients.

Système nerveux

Hyperalgésie induite par les opioïdes : L'hyperalgésie induite par les opioïdes (HIO) est une réponse paradoxale à un opioïde dans laquelle il y a une augmentation de la perception de la douleur malgré une exposition stable ou accrue aux opioïdes. Elle diffère de la tolérance, dans laquelle des doses plus élevées d'opioïdes sont nécessaires pour obtenir le même effet analgésique ou traiter des douleurs récurrentes. Cliniquement, l'HIO peut être associée à des doses élevées d'opioïdes, à un traitement aux opioïdes à long terme et à l'utilisation peropératoire d'opioïdes. L’HIO peut se manifester par une augmentation inexpliquée de la douleur, une douleur plus diffuse que la douleur préexistante ou une douleur causée par stimulus ordinaire (c'est-à-dire non douloureux) (allodynie) en l'absence de progression de la maladie. Lorsque l'HIO est suspectée, la dose d'opioïde doit être réduite ou diminuée si possible. Il est raisonnable de considérer une rotation des opioïdes, ou l'utilisation d'une stratégie sans opioïde pour le contrôle de la douleur. Il n'y a actuellement aucun traitement bien établi pour l'HIO.

Interactions avec les benzodiazépines et autres dépresseurs du système nerveux central (SNC) : Le tapentadol doit être utilisé avec prudence et à des doses réduites en cas d’administration concomitante avec d’autres analgésiques opioïdes, des anesthésiques généraux, des phénothiazines et d’autres tranquillisants, des sédatifs, des hypnotiques, des antidépresseurs tricycliques, des antipsychotiques, des antihistaminiques, des benzodiazépines, des gabapentinoïdes, du baclofène, des antiémétiques à action centrale et autres dépresseurs du SNC, y compris l’alcool. Il peut en résulter une dépression respiratoire, une hypotension et une sédation profonde, un coma ou la mort. Lorsqu’une telle association médicamenteuse est prévue, une réduction importante de la dose d’un ou des deux agents doit être envisagée, et les patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite (voir 9.4 Interactions médicament-médicament, Agents sérotoninergiques). Dans le cas de patients déprimés ou suicidaires, on devrait envisager l’utilisation d’analgésiques non-narcotiques. Il ne faut pas consommer d’alcool pendant que l’on prend NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE, car cela peut augmenter le risque de présenter des effets secondaires dangereux.

Des études observationnelles ont démontré que l’utilisation concomitante d’analgésiques opioïdes et de benzodiazépines augmente les risques de décès imputable à la drogue, lorsque comparées à l’usage seul d’analgésiques opioïdes. En raison des propriétés pharmacologiques similaires, il est raisonnable de s’attendre à un risque semblable lors d’une utilisation concomitante avec un autre dépresseur du SNC et un analgésique opioïde (voir 9.4 Interactions médicament-médicament, Dépresseurs du SNC). Si la décision est prise de prescrire une benzodiazépine ou un autre dépresseur du SNC en concomitance avec un analgésique opioïde, il faut prescrire les plus faibles doses efficaces pour la période de prise concomitante la plus courte possible. Chez les patients qui prennent déjà un analgésique opioïde, il faut prescrire une dose initiale de benzodiazépine ou d’un autre dépresseur du SNC plus faible que celle indiquée en l’absence de traitement concomitant par un opioïde et ajuster cette dose en fonction de la réponse clinique. Chez les patients qui prennent déjà une benzodiazépine ou un autre dépresseur du SNC, il faut administrer une dose initiale plus faible de l’analgésique opioïde, et ajuster la dose en fonction de la réponse clinique. Les patients doivent être surveillés étroitement afin de déceler les signes et les symptômes de dépression respiratoire et de sédation.

Il faut aviser les patients et les personnes soignantes des risques de dépression respiratoire et de sédation lorsque NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE est utilisé conjointement avec des benzodiazépines ou d’autres dépresseurs du SNC (y compris l’alcool et les drogues illicites). Il faut avertir les patients de ne pas conduire un véhicule ou utiliser de machines lourdes tant que les effets de l’utilisation concomitante de la benzodiazépine ou d’un autre dépresseur du SNC n’ont pas été déterminés. Examinez les patients afin de dépister tout risque de trouble de toxicomanie, incluant l’abus et la mauvaise utilisation d’opioïde, afin de le mettre en garde contre le risque d’overdose et de décès associé à l’utilisation d’un dépresseur du SNC additionnel incluant l’alcool et les drogues illicites (voir 9.4 Interactions médicament-médicament, Dépresseurs du SNC).

Il ne faut pas consommer d’alcool pendant la prise de NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE, car cela peut augmenter le risque de subir des effets secondaires dangereux, y compris la mort (voir 2 Contre-indications et 9.4 Interactions médicament-médicament, Dépresseurs du SNC).

Une douleur intense antagonise les effets dépresseurs subjectifs et respiratoires des analgésiques opioïdes. Si la douleur disparaît soudainement, ces effets peuvent se manifester rapidement.

Risque de crises convulsives : Les études cliniques sur le tapentadol ont exclu les patients présentant des antécédents de crises convulsives ou d’épilepsie et ceux atteints d’un trouble neurologique pouvant augmenter le risque de crises convulsives, comme les affections suivantes au cours de la dernière année : traumatisme cérébral léger/modéré, accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire, néoplasme cérébral et traumatisme cérébral grave dans les 15 dernières années (comprenant au moins une des affections suivantes : contusion cérébrale, hématome intracrânien, perte de connaissance ou amnésie post-traumatique durant plus de 24 heures ou des séquelles résiduelles qui semblent indiquer un changement passager de l’état de conscience). Au cours des études cliniques sur le tapentadol, un sujet qui avait des antécédents de crises convulsives a présenté des convulsions.

Des cas de crises convulsives chez des patients recevant du tapentadol ont été signalés de façon spontanée dans le cadre de la pharmacovigilance. Bien que le tapentadol ait été administré en concomitance avec des inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS) ou des inhibiteurs du recaptage de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) et d’autres médicaments dans le cadre d’essais cliniques, la prudence est de mise lors de l’administration concomitante de tapentadol et d’autres médicaments pouvant provoquer des crises convulsives. En cas de survenue de crises convulsives, l’administration du tapentadol doit être arrêtée.

Le risque de convulsions peut aussi augmenter chez les personnes atteintes d’épilepsie ou ayant des antécédents de crises convulsives ou en présence d’un risque connu de crises convulsives (traumatisme crânien, troubles métaboliques, sevrage d’alcool et de drogues, infections du SNC).

Toxicité sérotoninergique/Syndrome sérotoninergique : La toxicité sérotoninergique, également connue sous le nom de syndrome sérotoninergique, est une condition potentiellement mortelle et a été rapportée avec l’utilisation du chlorhydrate de tapentadol, en particulier lors d’une utilisation concomitante avec d’autres médicaments sérotoninergiques (voir 9.4 Interactions médicament-médicament, Agents sérotoninergiques).

La toxicité sérotoninergique se caractérise par une excitation neuromusculaire, une stimulation du système nerveux autonome (p.ex. tachycardie ou bouffées vasomotrices) et un état mental altéré (p. ex. anxiété, agitation, hypomanie). Selon les critères de Hunter, un diagnostic de toxicité sérotoninergique est probable lorsque, en présence d’au moins un agent sérotoninergique, l’un des éléments suivant est observé :

• clonus spontané
• clonus inductible ou clonus oculaire avec agitation ou diaphorèse
• tremblements et hyperréflexie
• hypertonie et température corporelle supérieure à 38^oC et clonus oculaire ou clonus inductible.

Si un traitement concomitant par NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE et d’autres médicaments sérotoninergiques est cliniquement justifié, il est conseillé d’observer le patient soigneusement, en particulier lors de l’initiation du traitement et des augmentations de dose (voir 9.4 Interactions médicament-médicament, Agents sérotoninergiques). Si une toxicité sérotoninergique est suspectée, il faut envisager l’arrêt des médicaments sérotoninergiques.

Traumatisme crânien et pression intracrânienne élevée : NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE doit être utilisé avec précaution chez les patients qui ont une pression intracrânienne élevée ou qui ont subi un traumatisme crânien, puisque les effets dépresseurs respiratoires de l’agonisme des récepteurs opioïdes comprennent la rétention du dioxyde de carbone et une hausse secondaire de la pression du liquide céphalorachidien, et ces effets peuvent être grandement exacerbés chez ces patients. Par ailleurs, les altérations pupillaires (myosis) causées par le tapentadol peuvent masquer l’existence, l’étendue ou l’évolution de la pathologie intracrânienne. Les cliniciens doivent également garder un niveau élevé de vigilance vis-à-vis des effets indésirables lorsqu’ils évaluent l’altération de l’état mental chez ces patients s’ils reçoivent du tapentadol (voir 2 Contre-indications).

7.1 Populations particulières

Groupes vulnérables : Le tapentadol doit être administré avec prudence aux patients ayant des antécédents d’alcoolisme ou d’abus de drogues et à une dose réduite aux patients affaiblis et aux patients ayant une atteinte grave de la fonction pulmonaire, la maladie d’Addison, une hypothyroïdie, un myxœdème, une psychose toxique, une hypertrophie de la prostate ou un rétrécissement de l’urètre.

7.1.1 Grossesse

Aucune étude n’a été menée chez les femmes enceintes. Bien que les études sur la reproduction animale n’aient révélé aucun signe d’effet nuisible pour le fœtus, le tapentadol traverse la barrière placentaire et est contre-indiqué chez les femmes enceintes, ainsi qu’avant ou pendant le travail et l’accouchement (voir 2 Contre-indications et 16 Toxicologie non clinique).

L’utilisation prolongée d’opioïdes pendant la grossesse peut entraîner l’apparition de signes de sevrage chez le nouveau-né. Le syndrome de sevrage néonatal associé aux opioïdes, contrairement au syndrome de sevrage des opioïdes chez l’adulte, peut mettre la vie du nouveau-né en danger (voir 7 Mises en garde et précautions, Dépendance, tolérance et risque d’abus, Syndrome de sevrage néonatal (SSN) associé aux opioïdes).

Les femmes enceintes qui utilisent des opioïdes ne doivent pas cesser brusquement de prendre leur médicament, car cela pourrait mener à des complications de la grossesse comme une fausse couche l’accouchement d’un enfant mort-né. La réduction de dose devrait être lente et effectuée sous surveillance médicale afin d’éviter des événements indésirables graves pour le fœtus.

7.1.2 Allaitement

Il n’existe pas de données sur l’excrétion du tapentadol dans le lait maternel. Par conséquent, NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE est contre-indiqué pendant l’allaitement. Une dépression respiratoire menaçant le pronostic vital peut survenir chez le nouveau-né si des opioïdes sont administrés à la mère. La naloxone, un médicament qui contrecarre les effets des opioïdes, devrait être facilement accessible si l’on utilise NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE dans cette population.

7.1.3 Enfants et adolescents

Enfants et adolescents (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées (≥ 65 ans) : En général, il faut faire preuve de prudence dans le choix de la dose chez un patient âgé, la dose initiale devant se situer habituellement dans la fourchette inférieure de l’intervalle posologique en raison de la plus grande fréquence de diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque, et de maladies et de traitements médicamenteux concomitants chez ces patients. La posologie de NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE chez les personnes âgées ayant une fonction rénale et hépatique normale est la même que pour les adultes plus jeunes ayant une fonction rénale et hépatique normale. Ces patients doivent faire l’objet d’un suivi étroit, surtout lors de l’instauration d’un traitement par NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE ou de l’ajustement de la dose et lorsque ce médicament est administré en concomitance avec d’autres opioïdes ou médicaments qui causent une dépression respiratoire. Sur l’ensemble des patients ayant participé aux études cliniques de phases II et III à double insu et à doses multiples portant sur NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE, 28 % (1 023/3 613) étaient âgés de 65 ans et plus, et 7 % (245/3 613) étaient âgés de 75 ans et plus. On n’a observé aucune différence globale relative à l’efficacité ou à la tolérabilité entre ces patients et les patients plus jeunes (voir 10.3 Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers).

8 Effets indésirables

8.1 Aperçu des effets indésirables

Les effets indésirables du tapentadol sont semblables à ceux d’autres analgésiques opioïdes, et représentent le prolongement des effets pharmacologiques de cette classe de médicaments. Les principaux dangers liés aux opioïdes comprennent : dépression respiratoire et dépression du système nerveux central et à un degré moindre, dépression circulatoire, arrêt respiratoire, état de choc et arrêt cardiaque.

NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE a été étudié dans le cadre de neuf études de phases II et III à doses multiples et contrôlées soit par placebo soit par comparateur actif. Les patients recevaient des doses de NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE allant de 21,5 à 250 mg deux fois par jour. Au total, 3 613 patients souffrant de douleur d’intensité modérée à sévère ont été traités par NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE, dont 227 ayant été exposés au médicament pendant plus d’un an. Plus de 60 % des sujets traités par NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE ne prenaient pas d’opioïdes au moment de l’instauration du traitement (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique, Patients qui ne prennent pas d’analgésiques opioïdes au moment de l’instauration du traitement [sans tolérance acquise aux opioïdes]). La population était âgée de 18 à 91 ans (âge moyen de 57,4 ans).

D’après les données des études à double insu, contrôlées par placebo ou par comparateur actif au cours desquelles des doses multiples de NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE étaient administrées, 64,4 % des patients ayant reçu NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE ont présenté des effets indésirables. Ceux-ci étaient principalement de sévérité légère et modérée. Les effets indésirables les plus fréquents (signalés par ≥10 % des patients dans les différents groupes posologiques de NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE) ont été : nausées, étourdissements, constipation et maux de tête.

Aucun décès n’a été signalé pendant la phase de traitement ou dans les 30 jours suivant l’interruption du traitement dans les groupes traités par NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE. Environ 2,5 % des patients traités par NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE ont présenté un effet indésirable grave au cours des études de phases II et III à doses multiples par rapport à 1,0 % des patients ayant reçu le placebo.

Parmi les patients ayant présenté des effets indésirables, environ 18 % des patients traités par NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE et 6 % des patients ayant reçu le placebo ont abandonné les études de phases II et III à doses multiples. Les raisons le plus fréquemment invoquées pour l’abandon en raison d’effets indésirables dans les études décrites plus haut (signalées par ≥1 % des patients dans n’importe lequel des groupes recevant NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE) chez les patients recevant NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE et ceux recevant le placebo étaient les nausées (4,3 % p/r à 1,3 %), les étourdissements (3,1 % p/r à 0,7 %), les vomissements (2,8 % p/r à 0,5 %), la somnolence (2,0 % p/r à 0,2 %), la constipation (1,4 % p/r à 0,2 %), les maux de tête (1,2 % p/r à 0,3 %) et la fatigue (1,2 % p/r à 0,3 %), respectivement.

L’arrêt brusque d’un analgésique opioïde peut donner lieu à des symptômes de sevrage. Dans toutes les études cliniques menées sur NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE, le traitement a été arrêté complètement après l’exposition du patient au médicament pendant une durée maximale d’un an, et ce sans qu’il soit nécessaire de réduire la dose de façon progressive. Dans les études de phases II et III sur NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE, les patients prenant NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE qui ont arrêté brusquement le traitement sans commencer d’autre traitement opioïde ont été évalués pour les symptômes de sevrage entre 2 et 4 jours après l’arrêt du médicament, puis entre 5 et 14 jours après l’arrêt, au moyen de l’échelle clinique de symptômes de sevrage associé aux opioïdes (Clinical Opioid Withdrawal Scale). Dans le groupe NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE, 635 patients ont été évalués entre le jour 2 et le jour 4 après l’arrêt brusque du traitement, dont 11,8 % et 2,0 % d’entre eux présentaient des symptômes de sevrage légers ou modérés respectivement. Des évaluations au jour 5 ou plus tard étaient disponibles pour 1 145 patients traités par NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE (symptômes légers : 5,1 %; symptômes modérés : 0,3 %). Les symptômes de sevrage peuvent être réduits au moyen d’une diminution progressive de la dose de NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE.

8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Par conséquent, la fréquence des effets indésirables observés au cours des essais cliniques peut ne pas refléter la fréquence observée dans la pratique clinique et ne doit pas être comparée à la fréquence déclarée dans les essais cliniques d’un autre médicament.

Études à double insu

Les événements indésirables liés au traitement (EILT) signalés par ≥ 1 % des patients traités par NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE souffrant de douleur d’intensité modérée à sévère provenant de huit études à double insu, contrôlées par comparateur actif ou par placebo sont indiqués dans le Tableau 3, s’ils se sont produits aussi souvent ou plus souvent avec NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE qu’avec le placebo. Ces effets indésirables ont été inclus, que l’effet ait été lié ou non à NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE.

Tableau 3 – Événements indésirables liés au traitement signalés par ≥ 1 % des patients traités par NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE au cours d’études cliniques de phase II et III à doses multiples, à double insu et contrôlées par comparateur actif ou par placebo

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des essais cliniques

Les événements indésirables liés au traitement (EILT) suivants, qui ont été inclus qu’ils soient liés ou non au tapentadol, se sont produits chez moins de 1 % des patients traités par NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE au cours des études cliniques à double insu contrôlées par comparateur actif ou par placebo et ont été observés à une incidence plus élevée avec NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE qu’avec le placebo :

• Troubles cardiaques : tachycardie, bradycardie, extrasystoles
• Troubles de l’oreille et du labyrinthe : acouphènes
• Troubles endocriniens : hypothyroïdie
• Troubles oculaires : vision trouble, larmoiement accru, sécheresse oculaire
• Troubles gastro-intestinaux : intoxication alimentaire, hématochézie, trouble gastrique, hémorragie rectale
• Troubles généraux et anomalies au site d’administration : malaise, sensation d’agitation, syndrome de sevrage médicamenteux, sensation de froid, douleur thoracique, sensation de chaleur, sensation d’état anormal, sensation de modification de la température corporelle, soif, torpeur physique
• Infections et infestations : gastro-entérite, cystite, rhinite, infection virale, infection localisée, pneumonie, infection dentaire, pharyngite streptococcique, abcès dentaire, infection
• Lésions, intoxications et complications liées aux procédures : contusion, entorse musculaire, excoriation

• Investigations : augmentation de la tension artérielle, augmentation de la gamma

  glutamyltransférase, perte de poids, électrocardiogramme anormal, onde T anormale à l’électrocardiogramme, augmentation du taux sanguin de calcium

• Troubles du métabolisme et de la nutrition : anorexie, déshydratation, hypoglycémie, hypokaliémie
• Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif : douleur cervicale, douleur osseuse, contractions musculaires, arthrose, faiblesse musculaire, douleur thoracique musculosquelettique
• Troubles du système nerveux : perturbation de l’attention, migraine, dysgueusie, paresthésie, hypoesthésie, syndrome des jambes sans repos, syncope, trouble de l’équilibre, sédation, diminution du niveau de conscience, hypersomnie, trouble de la mémoire, déficience intellectuelle, céphalée de tension; une crise convulsive s’est produite chez un volontaire ayant des antécédents convulsifs au cours d’une étude de phase I.
• Troubles psychiatriques : dépression, troubles du sommeil, humeur dépressive, nervosité, rêves anormaux, cauchemars, agitation, désorientation, hallucination, stress, humeur euphorique, baisse de la libido
• Troubles du rein et des voies urinaires : dysurie, hématurie
• Troubles du système de reproduction et du sein : dysfonction érectile
• Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinales : dyspnée, rhinorrhée, bâillement, respiration sifflante, hoquet
• Troubles cutanés et du tissu sous-cutané : prurit généralisé, érythème, sueurs nocturnes, horripilation, eczéma, urticaire, éruption maculaire
• Troubles vasculaires : pâleur

Intervalle QTc chez des volontaires sains : Au cours d’une étude approfondie portant sur l’intervalle QT menée dans des conditions rigoureuses auprès de volontaires sains, il a été démontré que le tapentadol n’a aucun effet cliniquement significatif sur l’intervalle QTc (voir 10.2 Pharmacodynamie, Études pharmacologiques sur l’innocuité clinique, Électrophysiologie cardiaque).

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation

Les effets indésirables relevés dans le cadre du programme de pharmacovigilance sur le tapentadol sont indiqués dans le tableau 4. Comme ces effets ont été signalés spontanément, dans une population dont la taille est incertaine, il n’est pas toujours possible de procéder à une estimation fiable de leur fréquence ou d’établir une relation de causalité avec la prise du médicament.

Les fréquences indiquées dans le tableau 4 et déterminées d’après les années-patients de traitement, sont définies en fonction de la convention suivante :

Très fréquents ≥ 1/10

Fréquents ≥ 1/100 et < 1/10

Peu fréquents ≥ 1/1 000 et < 1/100

Rares ≥ 1/10 000 et < 1/1 000

Très rares < 1/10 000

Fréquence inconnue (dont la fréquence ne peut être estimée à partir des données disponibles)

Tableau 4 – Effets indésirables signalés après la commercialisation du tapentadol

Déficience androgénique : L’utilisation chronique d’opioïdes peut influer sur l’axe hypothalamo-hypophyso-gonadique, entraînant une déficience androgénique qui peut se manifester par une faible libido, une impuissance, une dysfonction érectile, une aménorrhée ou une infertilité. Le rôle causal que jouent les opioïdes dans l’apparition du syndrome clinique d’hypogonadisme demeure inconnu, car les divers facteurs de stress médicaux, physiques, psychologiques et liés au mode de vie qui peuvent influer sur les taux d’hormones gonadiques n’ont pas été adéquatement contrôlés dans le cadre des études menées à ce jour. Les patients qui présentent des symptômes de déficience androgénique doivent subir des épreuves de laboratoire.

Hypersensibilité : Des cas d’hypersensibilité (p. ex. anaphylaxie, œdème de Quincke, choc anaphylactique), y compris des décès, ont été signalés chez certains patients recevant un traitement par le tapentadol. Les symptômes signalés comprenaient : rougeur cutanée, phlyctènes, éruption cutanée, urticaire, enflure du visage, constriction du pharynx, dyspnée et respiration sifflante. Le traitement par le tapentadol doit être interrompu si de tels symptômes surviennent. Les patients présentant une hypersensibilité au tapentadol, à l’un des ingrédients de la formulation ou à un composant du contenant ne doivent pas prendre NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE (voir 2 Contre-indications et 7 Mises en garde et précautions, Système immunitaire, Hypersensibilité). Consulter la section 6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement de la monographie pour obtenir la liste complète des ingrédients.

Toxicité sérotoninergique (également connue sous le nom de syndrome sérotoninergique) : Des cas de toxicité sérotoninergique/syndrome sérotoninergique, une maladie potentiellement mortelle, ont été rapportés avec le tapentadol lorsqu'il est utilisé en concomitance avec d'autres agents sérotoninergiques tels que les ISRS et IMAO.

Suicidalité : Des idées suicidaires ont été signalées depuis la commercialisation du tapentadol. On n’a pas établi de lien de causalité entre les idées suicidaires et l’exposition au tapentadol d’après les données provenant d’essais cliniques et de rapports de pharmacovigilance.

9 Interactions médicamenteuses

9.1 Interactions médicamenteuses graves

• L’utilisation concomitante d’opioïdes et de benzodiazépines ou d’autres dépresseurs du système nerveux central (SNC), incluant l’alcool, peut entraîner une sédation profonde, une dépression respiratoire, un coma ou la mort (voir 7 Mises en garde et précautions, Système nerveux, Interactions avec les benzodiazépines et autres dépresseurs du système nerveux central [SNC]).

  • Réservez la prescription concomitante de NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE et de benzodiazépines ou d’autres dépresseurs du SNC aux patients chez qui les autres options thérapeutiques ne conviennent pas.
  • Envisagez de réduire la dose des dépresseurs du SNC en cas de prescription concomitante de NUCYNTA.
  • Surveillez les signes et les symptômes de dépression respiratoire et de sédation chez ces patients.
• Les inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO) intensifient les effets des opioïdes, ce qui peut causer de l’anxiété, de la confusion et un ralentissement de la respiration. NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE est contre-indiqué chez les patients qui prennent ou qui ont pris un tel médicament dans les 14 derniers jours.

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Le tapentadol est principalement métabolisé par glucuronidation, un système à très grande capacité qui n’est pas facilement saturé, même en cas de maladie. Les concentrations thérapeutiques des médicaments sujets à la glucuronidation étant généralement bien inférieures aux concentrations nécessaires pour une inhibition potentielle de la glucuronidation, le risque d’interaction cliniquement pertinente entre ces médicaments est généralement faible. Les substances suivantes ont été utilisées dans une série d’études sur les interactions, sans résultat significatif sur le plan clinique : acétaminophène, acide acétylsalicylique, naproxène et probénécide. La pharmacocinétique du tapentadol n’était pas affectée par l’augmentation du pH gastrique ou de la motilité gastro-intestinale sous l’influence respective de l’oméprazole et de la métoclopramide.

La liaison du tapentadol aux protéines plasmatiques est faible (environ 20 %). Par conséquent, la probabilité d’interactions pharmacocinétiques entre les médicaments par déplacement à partir du site de liaison protéique est faible.

Médicaments métabolisés par les enzymes du cytochrome P450

Les évaluations in vitro indiquent que le tapentadol n’inhibe pas et n’induit pas les enzymes du cytochrome P450. Ainsi, il est peu probable qu’il se produise des interactions cliniquement pertinentes médiées par le système du cytochrome P450.

Médicaments qui inhibent ou induisent les enzymes du cytochrome P450

La principale voie du métabolisme du tapentadol est la conjugaison avec l’acide glucuronique pour produire des glucuronides, une voie métabolique à grande capacité. Dans une moindre mesure, le tapentadol est aussi métabolisé en N-desméthyl-tapentadol (13 %) par le CYP2C9 et le CYP2C19, et en hydroxy-tapentadol (2 %) par le CYP2D6, lesquels sont ensuite métabolisés par conjugaison. Étant donné que seule une quantité minime de tapentadol est métabolisée par la voie oxydative, il est peu probable qu’il y ait des interactions cliniquement pertinentes médiées par le système du cytochrome P450.

Étude sur les interactions avec l’alcool

Une étude in vivo avec permutation a examiné l’effet de l’alcool (240 ml d’alcool à 40 %) sur la biodisponibilité d’une dose unique de comprimés NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE de 100 mg et de 250 mg, prise par 19 sujets volontaires, à jeun et en bonne santé. Suite à la prise d’un comprimé NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE de 100 mg avec de l’alcool, la valeur moyenne de la C_max a augmenté de 48 % par comparaison au groupe témoin (consommation d’eau au lieu d’alcool), avec une valeur pouvant être entre 0,99 et 4,38 fois plus élevée. De plus, chez les 3 sujets (15 %) ayant obtenu les valeurs de C_max les plus élevées, cette valeur était au moins 2,3 fois celle du groupe témoin. Les valeurs moyennes de l’ASC_0-t et de l’ASC_∞ du tapentadol ont augmenté de 17 %; la T_max et la t_1/2 sont demeurées relativement inchangées. Suite à la prise d’un comprimé NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE de 250 mg en concomitance avec l’alcool, la valeur de la C_max a augmenté de 28 % par comparaison au groupe témoin, avec une valeur pouvant être entre 0,90 et 2,67 fois plus élevée. Chez 2 de ces sujets (10 %), la C_max individuelle était au moins 2,6 fois celle de la valeur moyenne de la C_max du groupe témoin. Les valeurs moyennes de l’ASC_0-t et de l’ASC_∞ du tapentadol ont augmenté de 16 %; la T_max et la t_1/2 sont demeurées relativement inchangées. Toutefois, l’utilisation concomitante avec l’alcool doit être évitée compte tenu des effets additifs attendus de NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE (voir 7 Mises en garde et précautions, Système nerveux, Interactions avec les benzodiazépines et autres dépresseurs du système nerveux central [SNC]).

9.3 Interactions médicament-comportement

La consommation concomitante de boissons alcoolisées est à éviter. En raison de son action agoniste sur les récepteurs mu-opioïdes, on peut prévoir que NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE augmentera l’effet sédatif de l’alcool (voir 3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes).

9.4 Interactions médicament-médicament

Les médicaments énumérés dans ce tableau sont fondés sur des exposés de cas ou des études sur les interactions médicamenteuses, ou encore sur les interactions potentielles en raison de l’ampleur ou de la gravité anticipée de l’interaction (celles qui ont été identifiées comme étant contre-indiquées). Tableau 5 – Interactions médicament-médicament établies ou potentielles

Légende : É = étude de cas; T = théorique

9.5 Interactions médicament-aliment

Aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE n’a été observé lors de la prise avec un repas riche en matières grasses. Les comprimés NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE peuvent être pris avec ou sans nourriture (voir 10.3 Pharmacocinétique, Effet de la nourriture).

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Aucune interaction avec des produits à base de plantes médicinales n’a été établie.

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire

Aucune preuve selon laquelle le médicament nuirait aux épreuves de laboratoire n’a été établie.

10 Pharmacologie clinique

10.1 Mode d’action

Le tapentadol est un analgésique synthétique à action centrale. Bien que son mécanisme d’action ne soit pas connu, son efficacité analgésique serait attribuable à son action agoniste sur les récepteurs mu-opioïdes et à l’inhibition du recaptage de la noradrénaline.

Le chlorhydrate de tapentadol, analgésique à action centrale (anti-nociceptive), a un mode d’action apparemment double. Le tapentadol est un agoniste des récepteurs mu-opioïdes ayant une K_i (moyenne ± ÉT) de 0,16 ± 0,04 µM, comparativement à la morphine, qui a une K_i moyenne de 0,009 ± 0,0035 µM, pour les récepteurs mu-opioïdes humains. Dans le test du GTPgS utilisant des membranes de cellules exprimant des récepteurs µ-opioïdes recombinants humains, la puissance (CE₅₀ moyenne ± ÉT) du tapentadol était de 0,67 ± 0,15 µM, comparativement à 0,022 ± 0,003 µM pour la morphine.

In vitro, le tapentadol inhibe aussi le recaptage de la noradrénaline par le biais du transporteur de la noradrénaline. Les deux mécanismes contribuent vraisemblablement aux effets analgésiques de la molécule. Dans une étude de microdialyse chez le rat, le tapentadol a entraîné une augmentation dose-dépendante des concentrations extracellulaires de noradrénaline tandis que la morphine n’a pas augmenté les concentrations extracellulaires de noradrénaline.

10.2 Pharmacodynamie

Le tapentadol est une nouvelle molécule 3-[(1R,2R)-3-(diméthylamino)-1-éthyl-2-méthylpropyl]phénol ayant un double mode d’action, soit l’agonisme des récepteurs mu-opioïdes et l’inhibition du recaptage de la noradrénaline. Il est 18 fois moins puissant que la morphine au niveau de la liaison au récepteur mu-opioïde humain et de deux à trois fois moins puissant dans la production d’une analgésie dans les modèles animaux. Il a été démontré que le tapentadol inhibait le recaptage de la noradrénaline dans le cerveau de rats, entraînant ainsi une augmentation des concentrations de noradrénaline. Dans les modèles précliniques, l’activité analgésique du tapentadol attribuable à son action agoniste sur les récepteurs mu-opioïdes peut être antagonisée par des antagonistes sélectifs des récepteurs mu-opioïdes (telle la naloxone), tandis que l’inhibition du recaptage de la noradrénaline est sensible aux modulateurs de la noradrénaline.

Dans les modèles précliniques, l’activité analgésique du tapentadol attribuable à son action agoniste sur les récepteurs mu-opioïdes peut être antagonisée par des antagonistes sélectifs des récepteurs mu-opioïdes (telle la naloxone), tandis que l’inhibition du recaptage de la noradrénaline est sensible aux modulateurs de la noradrénaline.

Le tapentadol-O-glucuronide, principal métabolite chez l’être humain, n’a pas d’affinité de liaison avec les récepteurs mu-opioïdes et n’a pas d’effet sur la noradrénaline et les mécanismes de recaptage du 5-hydroxy-tryptophane, jusqu’à une concentration de 10 µM. De plus, il n’y a pas d’autre métabolite qui contribue à l’activité analgésique du tapentadol. Le tapentadol exerce ses effets analgésiques sans métabolite pharmacologiquement actif.

Études pharmacologiques sur l’innocuité clinique

Électrophysiologie cardiaque

Étude approfondie sur l’intervalle QT : Dans une étude à plan croisé, randomisée, à double insu, contrôlée par placebo et par comparateur actif, des sujets sains (n = 61-63) ont reçu cinq doses consécutives de NUCYNTA IR (tapentadol à libération immédiate) à raison de 100 mg toutes les 6 heures, de NUCYNTA IR à raison de 150 mg toutes les 6 heures, un placebo et une dose unique de moxifloxacine. Aux doses étudiées, qui ont produit des valeurs moyennes ± ÉT de la C_max à l’état d’équilibre de 129 ± 42,0 ng/ml pour la dose de 100 mg toutes les 6 heures et de 197 ± 89,1 ng/ml pour la dose de 150 mg toutes les 6 heures, le tapentadol à libération immédiate (NUCYNTA IR) n’avait aucun effet significatif sur l’intervalle QTc, l’intervalle PR ou la durée du complexe QRS.

Évaluation dans les essais cliniques de phases II et III : Dans les études cliniques de phases II et III à doses multiples, les valeurs moyennes de la tension artérielle étaient semblables entre le tapentadol et le placebo pendant une période allant jusqu’à trois mois, mais la fréquence des cas de variations de la tension artérielle cliniquement significatives (tension artérielle augmentée ou diminuée, hypertension ou hypotension), était plus élevée chez les patients traités par le tapentadol. Lors d’une évaluation objective et centralisée des électrocardiogrammes (ECG) réalisés au cours d’études cliniques de phase II et III, le tapentadol n’a montré aucun effet cliniquement significatif sur l’intervalle QTc.

Dépendance

La probabilité de présenter une tolérance ou un syndrome de sevrage augmente avec la durée du traitement opioïde continu. Les symptômes de sevrage comprenaient : nausées, diarrhée, insomnie, transpiration, anxiété, arthralgie et frissons. Les symptômes de sevrage peuvent être réduits en diminuant progressivement la dose.

Dans une étude randomisée, ouverte, à groupes parallèles sur l’innocuité, NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE a permis de maintenir des scores stables d’analgésie durant les 12 mois de l’étude avec une dose quotidienne totale moyenne stable, ce qui indique une absence de tolérance acquise dans l’intervalle thérapeutique de 50 à 250 mg deux fois par jour. Dans une autre étude clinique menée auprès de patients souffrant de douleur neuropathique (données sur l’innocuité seulement), les patients sont passés par une période de trois semaines d’ajustement posologique permettant d’atteindre la dose thérapeutique optimale, puis ont été randomisés pour recevoir le placebo ou continuer de prendre la même dose fixe de NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE (100 à 250 mg) durant 12 semaines pendant la période d’entretien. Une analgésie stable a été maintenue; aucun signe de tolérance à NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE n’a été relevé, ni sur une période de 15 semaines à dose fixe, ni sur une période d’un an à posologie souple.

10.3 Pharmacocinétique

Absorption

La biodisponibilité absolue moyenne après l’administration à jeun d’une dose unique de tapentadol est d’environ 32 % en raison d’un métabolisme de premier passage intensif. Les concentrations sériques maximales de tapentadol sont observées entre trois et six heures après l’administration de NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE. Des augmentations de l’ASC et des C_max sériques proportionnelles à la dose ont été observées après l’administration de NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE à des doses uniques allant de 50 à 250 mg.

L’exposition au tapentadol atteint l’état d’équilibre après la troisième dose (c.-à-d. 36 heures après la première administration de doses multiples biquotidiennes). Les valeurs de l’ASC et des C_max sériques moyennes de tapentadol se sont accumulées selon un coefficient de 1,86 et de 1,6 respectivement, suivant la prise d’une dose de 250 mg toutes les 12 heures comparativement à l’administration d’une dose unique. Le coefficient d’accumulation sérique est déterminé principalement par l’intervalle posologique et la demi-vie apparente du tapentadol.

Effet de la nourriture : L’ASC et la C_max ont augmenté respectivement de 6 % et de 17 % lorsque les comprimés NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE étaient administrés après un déjeuner hypercalorique riche en matières grasses. Les études cliniques de phase III ont été menées sans restriction quant à l’ingestion de nourriture. NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE peut être pris avec ou sans nourriture.

Distribution

Le tapentadol est largement distribué dans l’ensemble du corps. Après une administration intraveineuse, le volume de distribution (V_z) du tapentadol est de 540 ± 98 litres. La liaison aux protéines plasmatiques est faible et correspond approximativement à 20 %.

Métabolisme

Chez l’être humain, le métabolisme du tapentadol est élevé. Environ 97 % de la molécule mère est métabolisée. Le tapentadol passe principalement par un métabolisme de phase 2, et seule une petite partie subit une métabolisation oxydative de phase 1. La principale voie métabolique du tapentadol est la conjugaison avec l’acide glucuronique pour produire des glucuronides. Après l’administration orale, environ 70 % de la dose (55 % d’O-glucuronide et 15 % de sulfate de tapentadol) est excrétée dans l’urine sous forme conjuguée. Un total de 3 % du médicament était excrété dans l’urine sous forme inchangée. Le tapentadol est aussi métabolisé en N-desméthyl tapentadol (13 %) par le CYP2C9 et le CYP2C19, et en hydroxy tapentadol (2 %) par le CYP2D6, lesquels subissent une métabolisation supplémentaire par conjugaison. Par conséquent, le métabolisme du médicament médié par le système du cytochrome P450 est moins important que la conjugaison de phase 2. Aucun des métabolites ne contribue à l’activité analgésique.

Élimination

Le tapentadol et ses métabolites sont excrétés presque exclusivement (à 99 %) par les reins. Après une administration par voie orale, la demi-vie terminale est d’environ 5,0 heures et la clairance apparente (CL/F) est en moyenne de 4 449 (± 1 199) ml/min pour toutes les doses de tapentadol à LP. La clairance sérique totale du tapentadol après administration intraveineuse est de 1 530 ± 177 ml/min.

Populations et états pathologiques particuliers :

• Enfants et adolescents (< 18 ans) : Le profil pharmacocinétique du tapentadol chez les enfants n’a pas été évalué. Aucune étude clinique n’a été menée sur NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE chez les enfants. L’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.
• Personnes âgées (≥ 65 ans) : L’exposition moyenne (ASC) au tapentadol était semblable chez les sujets âgés et les jeunes adultes, avec une C_max moyenne plus basse de 16 % dans le groupe des sujets âgés comparativement aux jeunes adultes. Les patients âgés étant plus sensibles aux effets des opioïdes et plus susceptibles de présenter une baisse des fonctions rénale et hépatique, il faut faire preuve de prudence dans le choix de la dose à administrer.
• Sexe : Le sexe n’a pas été identifié comme une covariable statistiquement significative dans l’analyse pharmacocinétique de population sur le tapentadol.
• Polymorphisme génétique : Le tapentadol est principalement éliminé par glucuronidation par plusieurs isoenzymes uridine-diphosphate-glucuronyl transférases. Bien qu’il n’y ait pas de données directes sur l’incidence de la variation génétique d’isoenzymes seuls sur la pharmacocinétique du tapentadol ou de son métabolite glucuronide, un tel effet n’est pas attendu. En raison de la faible contribution du CYP2C9, du CYP2C19 et du CYP2D6 sur le métabolisme du tapentadol, une contribution d’un polymorphisme de ces enzymes à la variabilité dans la pharmacocinétique du tapentadol n’est pas attendue.
• Origine ethnique : Aucun effet statistiquement significatif de l’origine ethnique sur les paramètres pharmacocinétiques n’a été identifié.
• Insuffisance hépatique : L’administration du tapentadol chez les sujets dont la fonction hépatique était altérée a entraîné une augmentation de l’exposition au tapentadol et des taux sériques de tapentadol comparativement à ceux qui avaient une fonction hépatique normale. Les rapports des paramètres pharmacocinétiques du tapentadol pour les groupes ayant une insuffisance hépatique légère ou modérée comparativement au groupe ayant une fonction hépatique normale étaient respectivement de 1,7 et de 4,2 pour l’ASC, de 1,4 et de 2,5 pour la C_max et de 1,2 et 1,4 pour le t_1/2. Le taux de formation de tapentadol-O-glucuronide était inférieur chez les sujets présentant une insuffisance hépatique plus sévère (voir 2 Contre-indications).
• Insuffisance rénale : L’ASC et la C_max du tapentadol étaient comparables chez les sujets ayant différents degrés d’insuffisance rénale (d’une fonction rénale normale à une insuffisance rénale sévère). Par contre, on observait une exposition accrue (ASC) au tapentadol-O-glucuronide avec des degrés croissants d’insuffisance rénale. Chez les sujets atteints d’insuffisance rénale légère, modérée et sévère, l’ASC du tapentadol-O-glucuronide était respectivement 1,5, 2,5 et 5,5 fois plus élevée que chez ceux dont la fonction rénale était normale (voir 2 Contre-indications).

Étude sur la mastication :Une étude monocentrique, ouverte, à dose unique, randomisée et à permutation croisée de deux périodes a été menée auprès de 24 sujets masculins en bonne santé pour évaluer l’innocuité, la tolérabilité et les propriétés pharmacocinétiques suite à la mastication d’un comprimé NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE de 100 mg, par comparaison à l’ingestion d’un comprimé intact de 100 mg de tapentadol à libération immédiate (LI) avalé entier. Les sujets, à jeun, ont reçu chaque dose unique au hasard (période de sevrage de 5 à 7 jours entre la prise de chaque dose unique). Des échantillons de sang en série ont été prélevés avant et jusqu’à 48 heures après l’administration de la dose pour mesurer les taux sériques de tapentadol. Sur une échelle illustrant les difficultés de mastication du comprimé NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE (facile, légèrement difficile, modérément difficile et très difficile), la majorité des sujets, soit 18 sur 24 (75 %) ont trouvé que la mastication du comprimé pendant 3 minutes était difficile (légèrement, modérément, très difficile) et désagréable. Parmi les 24 sujets, 6 ont trouvé le comprimé facile à mastiquer et 20 (83,3 %) ont trouvé que le comprimé avait un goût « amer ». Toutefois, à l’exception d’un seul sujet, tous ont réussi à mastiquer et à avaler le comprimé. Après la mastication et l’ingestion du comprimé de 100 mg de NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE, la C_max moyenne de tapentadol (55,8 ng/ml) était inférieure à celle obtenue après ingestion d’un comprimé intact de 100 mg de tapentadol à LI avalé entier (129 ng/ml), alors qu’aucune différence significative n’était observée dans l’ASC moyenne du tapentadol. Par comparaison au comprimé à LI intact avalé entier, les propriétés de libération prolongée du comprimé NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE n’ont pas été maintenues chez 5 sujets (20 %), car la mastication et l’ingestion subséquente du comprimé NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE avaient entraîné la libération de tapentadol. Les propriétés de libération prolongée du comprimé NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE ont été maintenues chez 79 % des sujets (19/24). La C_max du tapentadol était plus élevée d’environ 32 % chez 2 sujets qui ont mastiqué le comprimé NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE par rapport à ceux qui ont avalé le comprimé intact à LI entier. Pour tous les autres sujets ayant mastiqué un comprimé NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE, la C_max était 13 à 82 % moins élevée que la C_max observée chez les sujets ayant avalé un comprimé à LI intact entier.

Les comprimés NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE doivent être avalés entiers avec une quantité suffisante de liquide et ne doivent pas être mastiqués. La prise de comprimés NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE mastiqués pourrait entraîner une libération rapide et l’absorption d’une dose potentiellement mortelle de tapentadol (voir 7 Mises en garde et précautions, Abus et mésusage et 4.4 Administration).

11 Conservation, stabilité et mise au rebut

Conservation et stabilité

Les comprimés NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE doivent être conservés à une température de 15 à 30

℃

.

Gardez NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE hors de la vue et de la portée des enfants.

NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE doit être conservé dans un endroit sûr, hors de la vue et de la portée des enfants avant, pendant et après son utilisation. NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE ne doit pas être utilisé devant les enfants, car ceux-ci pourraient imiter les gestes posés par l’adulte.

Mise au rebut

NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE ne doit jamais être jeté aux ordures ménagères. Le recours à un programme de reprise en pharmacie pour l’élimination du produit est recommandé. Les comprimés inutilisés ou périmés de NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE doivent être éliminés de manière appropriée dès qu’ils ne sont plus nécessaires, pour prévenir une exposition accidentelle au médicament chez les personnes autres que le patient, chez les enfants ainsi que chez les animaux de compagnie. Dans l’éventualité où le médicament devrait être entreposé temporairement avant son élimination, il est possible de se procurer en pharmacie un contenant scellé muni d’un dispositif de sécurité à l’épreuve des enfants, comme un contenant pour déchets biologiques dangereux ou une boîte à médicaments verrouillable.

Partie 2 : Renseignements scientifiques

13 Renseignements pharmaceutiques

Substance médicamenteuse

Dénomination commune de la substance médicamenteuse : chlorhydrate de tapentadol

Nom chimique : chlorhydrate de 3-[(1R,2R)-3-(diméthylamino)-1-éthyl-2-méthylpropyl]phénol

Formule moléculaire et masse moléculaire : La formule moléculaire est C₁₄H₂₃NO•HCl. La masse moléculaire du chlorhydrate de tapentadol est de 257,80; la masse moléculaire du tapentadol base est de 221,34.

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : Le chlorhydrate de tapentadol est une poudre de couleur blanche ou blanchâtre. Le chlorhydrate de tapentadol est très soluble dans l’eau, l’acide chlorhydrique à 0,1 N et le liquide intestinal simulé, soluble dans l’éthanol, assez soluble dans le méthanol et peu soluble dans le 2-propanol. Son point de fusion se situe entre 204 et 210 °C. La valeur du coefficient de partage n-octanol:eau (logP) est de 2,89. Les valeurs pKa sont de 9,36 et de 10,37.

14 Études cliniques

14.1 Études cliniques par indication

Douleur chronique modérée à sévère

Tableau 6 – Résumé des caractéristiques démographiques des patients dans les essais cliniques pour la douleur chronique modérée à sévère

. HCl

N

OH

(R)

(R)

Tableau 7 – Résumé des caractéristiques démographiques des patients dans les essais cliniques pour NUCYNTA IR et NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE, étude de conversion de dose

L’efficacité et l’innocuité de NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE ont été établies dans le cadre de deux études menées auprès de patients souffrant de douleurs chroniques d’intensité modérée à sévère. Ces études étaient randomisées et contrôlées à double insu par placebo et par comparateur actif – l’une menée chez des patients souffrant de lombalgie et l’autre chez des patients atteints de douleurs arthrosiques. Une autre étude croisée à double insu a aussi été menée afin d’évaluer la possibilité de faire passer des patients atteints de lombalgie chronique d’intensité modérée à sévère dont la posologie avait été ajustée jusqu’à obtention d’une efficacité et d’une tolérabilité stables, de NUCYNTA IR (50 mg, 75 mg ou 100 mg toutes les 4 à 6 heures) à NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE (100 mg, 150 mg, 200 mg ou 250 mg deux fois par jour) et vice-versa, tout en maintenant une efficacité comparable.

Étude PAI-3011 (lombalgie chronique)

L’étude PAI-3011 était une étude multicentrique, randomisée, à double insu, à groupes parallèles sur le traitement de la lombalgie chronique d’intensité modérée à sévère et comparant des schémas avec ajustements contrôlés de la dose de NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE (100 à 250 mg b.i.d.) à l’oxycodone à libération contrôlée (LC, 20 à 50 mg b.i.d.) et à un placebo b.i.d. L’efficacité a été évaluée chez des patients de 18 ans ou plus souffrant de lombalgie chronique et ayant un score de douleur au départ ≥ 5 sur une échelle d’évaluation numérique (EEN) de 11 points allant de 0 à 10. Les patients ont été randomisés selon un rapport de 1:1:1 pour recevoir : NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE, l’oxycodone à LC ou un placebo.

Après une sélection et une période d’épuration, les patients assignés aux groupes NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE et oxycodone à LC commençaient la période d’ajustement posologique de trois jours avec NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE à 50 mg et l’oxycodone à LC à 10 mg, respectivement, deux fois par jour. La dose a été augmentée à 100 mg b.i.d. pour NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE et à 20 mg b.i.d. pour l’oxycodone à LC, ou le placebo b.i.d. pendant les quatre jours suivants. Par la suite, des augmentations de la dose étaient autorisées par paliers de 50 mg b.i.d. pour NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE et de 10 mg b.i.d. pour l’oxycodone à LC ou le placebo pendant le reste des trois semaines d’ajustement posologique de façon à atteindre une dose optimale stable. Des ajustements posologiques subséquents de 50 mg b.i.d. de NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE et de 10 mg b.i.d. d’oxycodone à LC étaient autorisés au cours d’une période d’ajustement posologique de trois semaines jusqu’à une dose de 100 mg à 250 mg b.i.d. pour atteindre un niveau thérapeutique optimal. Après la période d’ajustement posologique, suivait une période de traitement d’entretien de 12 semaines au cours de laquelle des ajustements contrôlés de la dose étaient autorisés à intervalles de trois jours par paliers de 50 mg b.i.d. pour NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE et de 10 mg b.i.d. pour l’oxycodone à LC.

L’efficacité était évaluée en comparant la différence d’intensité de la douleur entre NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE et le placebo entre le début de l’étude et la dernière semaine de la période de traitement d’entretien, et la différence d’intensité de la douleur entre NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE et le placebo entre le début de l’étude et la période globale de traitement d’entretien. Les analyses principales de l’efficacité ont été réalisées au moyen de la technique d’imputation par report de la dernière observation (LOCF) pour les valeurs manquantes. Les analyses de sensibilité ont été effectuées avec différentes techniques d’imputation (report de l’observation initiale [BOCF], report de la pire observation [WOCF], imputation moyenne du placebo [PMI] et report de la BOCF modifiée) afin d’évaluer la robustesse des effets du traitement observés sur les principaux critères d’évaluation de l’efficacité.

Au total, 981 patients ont été randomisés et 965 patients ont reçu le médicament à l’étude. L’âge moyen de la population à l’étude était de 49,9 ans (fourchette de 18 à 89 ans); le score d’intensité de la douleur au début de l’étude était de 7,6 (ÉT 1,29). Environ la moitié des patients (46,6 %) étaient sans tolérance acquise aux opioïdes (n’avaient pas pris d’opioïdes pendant les trois mois précédant la visite de sélection).

Les proportions de patients ayant terminé l’étude étaient de 50,5 % pour le groupe placebo, de 54,1 % pour le groupe NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE et de 43,3 % dans le groupe oxycodone à LC. L’absence d’efficacité était couramment mentionnée comme raison d’abandon du traitement chez les patients recevant le placebo (20,7 %), tandis que les effets indésirables étaient la raison la plus fréquente de l’abandon dans les groupes de traitement actif (16,7 % pour NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE et 32,3 % pour l’oxycodone à LC).

Étude PAI-3008 (douleur arthrosique)

L’étude PAI-3008 était une étude multicentrique randomisée, à double insu et à groupes parallèles qui comparait des schémas d’ajustements posologiques contrôlés de NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE (100 à 250 mg b.i.d.), d’oxycodone à libération contrôlée (20 à 50 mg b.i.d.) et de placebo chez des patients atteints de douleur chronique d’intensité modérée à sévère attribuable à une arthrose du genou. L’efficacité a été évaluée chez les patients de 40 ans ou plus souffrant de douleurs arthrosiques et ayant un score de douleur ≥5 sur une échelle d’évaluation numérique de 11 points allant de 0 à 10. Les patients ont été randomisés selon un rapport de 1:1:1 pour recevoir un des trois traitements biquotidiens : NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE, oxycodone à LC ou un placebo.

Après une sélection et une période d’élimination, les patients assignés aux groupes NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE et oxycodone à LC commençaient la période d’ajustement posologique de trois jours avec 50 mg de NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE et 10 mg d’oxycodone à LC à, respectivement, deux fois par jour. La dose a été augmentée à 100 mg b.i.d. pour NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE et à 20 mg b.i.d. pour l’oxycodone à LC ou le placebo b.i.d. pendant les quatre jours suivants. Par la suite, les augmentations de la dose étaient autorisées par paliers de 50 mg b.i.d. pour NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE et de 10 mg b.i.d. pour l’oxycodone à LC ou le placebo pendant le reste des trois semaines d’ajustement posologique de façon à atteindre une dose optimale stable.

Des ajustements posologiques subséquents de 50 mg b.i.d. de NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE et de 10 mg b.i.d. d’oxycodone à LC étaient autorisés au cours d’une période d’ajustement posologique de trois semaines jusqu’à une dose de 100 mg à 250 mg b.i.d. pour atteindre un niveau thérapeutique optimal. Après la période d’ajustement posologique, suivait une période de traitement d’entretien de 12 semaines au cours de laquelle des ajustements contrôlés de la dose étaient autorisés à intervalles de trois jours par paliers de 50 mg b.i.d. pour NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE et de 10 mg b.i.d. pour l’oxycodone à LC.

L’efficacité était évaluée en comparant la différence d’intensité de la douleur entre NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE et le placebo entre le début de l’étude et la dernière semaine de la période de traitement d’entretien, et la différence d’intensité de la douleur entre NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE et le placebo entre le début de l’étude et la période globale de traitement d’entretien. Les analyses principales de l’efficacité ont été réalisées au moyen de la technique d’imputation par report de la dernière observation (LOCF) pour les valeurs manquantes.

Au total, 1 030 patients ont été randomisés, dont 1 023 qui ont reçu le médicament à l’étude. L’âge moyen était de 58,3 ans (fourchette de 40 à 91 ans); le score d’intensité de la douleur au début de l’étude était de 7,3 (ÉT 1,31). Environ les deux tiers des patients (67,6 %) étaient sans tolérance acquise aux opioïdes (n’avaient pas pris d’opioïdes pendant les trois mois précédant la visite de sélection).

Les proportions de patients ayant terminé l’étude étaient de 61,4 % pour le groupe placebo, de 57,3 % dans le groupe NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE et de 35,4 % dans le groupe oxycodone à LC. L’absence d’efficacité était couramment mentionnée comme raison d’abandon du traitement chez les patients recevant le placebo (16,7 %), tandis que les effets indésirables étaient la raison la plus fréquente de l’abandon dans les groupes de traitement actif (19,2 % pour NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE et 40,0 % pour l’oxycodone à LC).

Étude PAI-3019/KF39 (étude sur la conversion des doses de NUCYNTA IR et NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE dans un modèle de lombalgie)

L’étude PAI-3019/KF39 était une étude randomisée, multicentrique, à double insu, à plan croisé de deux périodes visant à établir l’équivalence posologique et la conversion directe entre NUCYNTA IR et NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE chez les sujets souffrant de lombalgie d’intensité modérée à sévère. Les sujets étaient soumis à un ajustement ouvert pour obtenir une dose optimale de NUCYNTA IR (50 mg, 75 mg ou 100 mg toutes les 4 heures ou 6 heures, avec une dose quotidienne totale maximale de 500 mg) pendant 21 jours. Cela était suivi de deux périodes de permutation à double insu et à dose fixe (utilisant la dose quotidienne totale administrée soit de NUCYNTA IR soit de NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE au cours de la phase d’ajustement), chacune d’une durée de 14 jours. Le principal critère d’évaluation de l’efficacité, déterminé au moyen d’un test de non-infériorité, était le score moyen d’intensité de la douleur au cours des 3 derniers jours de chaque phase de traitement à double insu, mesuré deux fois par jours à l’aide de l’EEN de 11 points.

Un total de 116 sujets ont été inscrits à la phase d’ajustement ouverte, 88 sujets ont été randomisés, 87 sujets ont été inclus dans la population de l’analyse à double insu de l’innocuité et 60 sujets ont été inclus dans la population de l’analyse selon le protocole. Pour les patients de la population de l’analyse de l’innocuité ouverte, l’âge médian était de 53,0 ans (fourchette de 21 à 88) et la majorité des sujets étaient des femmes (56 %), de race blanche (77,6 %) et âgées de moins de 65 ans (74,1 %). L’intensité moyenne de la douleur avant le traitement, selon l’EEN de 11 points, au début de la phase d’ajustement ouverte était de 7,3. Un peu plus de la moitié des sujets (53,4 %) ne prenaient pas d’opioïdes au moment de l’instauration du traitement (naïfs aux opioïdes), ils n’avaient pas pris d’opioïdes au cours des 3 mois précédant la visite de sélection.

Tableau 8 – Résultats des études sur la douleur chronique modérée à sévère (PAI-3011 et PAI-3008)

Étude PAI-3011 (lombalgie chronique)

NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE a procuré une analgésie significativement supérieure comparativement au placebo pendant toute la période de traitement d’entretien de 12 semaines. Les résultats du critère primaire d’évaluation obtenus avec les techniques d’imputation supplémentaires étaient conformes à l’analyse primaire, avec un soulagement significatif de la douleur pour le groupe NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE comparativement au groupe placebo pour toutes les techniques d’imputation (BOCF, WOCF, BOCF modifiée et PMI).

Une proportion significativement supérieure de patients recevant NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE ont obtenu une réduction du score de la douleur de 30 % ou de 50 % entre le départ du traitement et la fin des 12 semaines de traitement d’entretien comparativement au placebo (NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE p/r au placebo : 39,7 % p/r à 27,1 % et 27,0 % p/r à 18,9 %, respectivement).

D’autres critères secondaires d’évaluation de l’efficacité tels que le changement entre le départ et la semaine 12 de la période de traitement d’entretien, le QCD et le questionnaire SF36, supportent ces résultats.

Étude PAI-3008 (douleur arthrosique)

NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE a procuré une analgésie significativement supérieure comparativement au placebo pendant toute la période de traitement d’entretien de 12 semaines.

Une proportion significativement supérieure de patients recevant NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE a obtenu une réduction de 50 % du score de la douleur entre le début de l’étude et la fin des 12 semaines de traitement d’entretien comparativement au placebo (NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE p/r au placebo : 32,0 % p/r à 24,3 %).

D’autres critères d’évaluation secondaires, tels que le changement entre le départ et la fin des 12 semaines de traitement d’entretien, les données des répondeurs à 30 % et du questionnaire WOMAC sur la santé appuient également l’efficacité.

Étude PAI-3019/KF39 (étude sur la conversion des doses de NUCYNTA IR et NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE dans un modèle de lombalgie)

Le score total moyen d’intensité de la douleur a diminué d’une valeur pré-traitement de 7,3 à un score moyen de 4,2 après 3 semaines de phase d’ajustement ouverte (avant le début de la phase de permutation à double insu) (n = 60, selon le protocole). Le score moyen estimé d’intensité de la douleur au cours des 3 derniers jours de traitement de la première analyse selon le protocole était de 4,0 pour la phase avec NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE et de 3,9 pour la phase avec NUCYNTA IR. La différence estimée entre les valeurs moyennes du critère principal d’évaluation (score moyen d’intensité de la douleur au cours des 3 derniers jours de traitement : de NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE à NUCYNTA IR) était de 0,1 avec un IC à 95 % de (-0,09; 0,28), ce qui se trouvait à l’intérieur de la marge prédéfinie de non-infériorité (-2; 2). Cette étude a démontré que les patients dont la posologie avait été ajustée jusqu’à une dose quotidienne stable de NUCYNTA IR et l’obtention d’une analgésie optimale avec une tolérance acceptable, pouvaient passer directement à une dose quotidienne totale approximativement équivalente de NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE, ou vice-versa, au besoin, avec une efficacité équivalente.

15 Microbiologie

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 Toxicologie non clinique

Toxicologie générale

Des études ont été menées sur des souris, des rats, des cobayes, des lapins, des chiens et des singes afin d’établir le profil de toxicité du chlorhydrate de tapentadol après l’administration par différentes voies. Dans les études de toxicologie sur le tapentadol, les effets systémiques les plus fréquents du tapentadol étaient liés aux propriétés pharmacodynamiques de la molécule comprenant l’agonisme des récepteurs mu-opioïdes et l’inhibition du recaptage de la noradrénaline. On a observé des effets passagers, dose-dépendants et liés surtout au SNC, notamment une altération de la fonction respiratoire et des convulsions chez le chien à des concentrations plasmatiques (C_max) se situant dans l’intervalle associé à la dose maximale recommandée chez l’être humain (DMRH).

Études de toxicité aiguë et à doses répétées : Dans les études de toxicité aiguë menées sur les rongeurs traités par administration orale ou intraveineuse, le chlorhydrate de tapentadol a montré un faible niveau de toxicité aiguë. Les valeurs de la DL₅₀ étaient nettement supérieures à 300 mg/kg (par voie orale) ou à 40 mg/kg (par voie intraveineuse) respectivement chez la souris et le rat.

Le tapentadol a été évalué dans le cadre d’études de toxicité à doses répétées menées auprès de souris, de rats, de chiens et de singes pendant des durées maximales respectives de 3, 6 ou 12 mois ou de 14 jours. À des doses élevées de tapentadol, des effets passagers, dose-dépendants et liés surtout au SNC ont été observés, notamment un comportement craintif, une sédation ou un comportement surexcité, le décubitus et une posture voûtée, une altération de la fonction respiratoire et, dans de rares cas, des convulsions.

De plus, une salivation, des vomissements et des spasmes vomitifs ont été observés chez le chien. Les symptômes gastro-intestinaux et du SNC concordaient avec les effets pharmacodynamiques des agonistes des récepteurs mu-opioïdes. Chez le rat, des modifications adaptatives du foie ont été observées. Ces changements sont considérés comme étant liés à la surcharge xénobiotique des hépatocytes en raison d’un métabolisme de phase 2 substantiel et ne sont pas considérés comme un signe d’hépatotoxicité patente. De plus, il n’y a pas eu de formation tumorale pertinente dans le foie de l’une ou l’autre des espèces de rongeurs (rat et souris) dans les études de carcinogénicité sur deux ans.

Chez le chien, un allongement passager de l’intervalle QTc a été observé dans les études prévoyant l’administration de doses répétées. Ces effets augmentaient avec la dose et n’étaient significatifs qu’au début des études. Aucune autre constatation électrocardiographique n’a été faite. Il s’est produit une certaine toxicité tardive, notamment des convulsions et de la mortalité chez le rat et le chien dans les groupes recevant les doses élevées, et ce après un délai de plusieurs heures suivant l’administration intraveineuse ou orale. La cause de la mortalité n’a pas été élucidée, mais elle est considérée comme le résultat d’effets pharmacodynamiques exagérés de la molécule.

Génotoxicité

Le tapentadol n’a pas provoqué de mutation génique chez les bactéries, mais était clastogène lors de l’activation métabolique au cours d’un test d’aberration chromosomique effectué sur des cellules V79. Le test a été répété et était négatif en la présence ou l’absence d’activation métabolique. Ce seul résultat positif pour le tapentadol n’a pas été confirmé in vivo chez le rat lorsque testé jusqu’à la dose maximale tolérée en visant les deux critères d’évaluation d’aberration chromosomique et de synthèse d’ADN non programmée.

Cancérogénicité

Le tapentadol a été administré à des rats (dans l’alimentation) et à des souris (gavage) pendant deux ans. Chez la souris, le chlorhydrate de tapentadol a été administré par gavage à raison de 50, de 100 et de 200 mg/kg/jour (200 mg/kg/jour = dose maximale tolérée chez la souris) pendant deux ans. L’exposition selon la C_max plasmatique moyenne était environ 4,9 fois plus élevée que la dose quotidienne maximale recommandée chez l’être humain. L’exposition à une dose ajustée en fonction de la surface corporelle (en prenant comme référence une dose de 500 mg de NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE administrée à un être humain de 50 kg) était environ 1,6 fois plus élevée chez la souris que la dose quotidienne maximale recommandée chez l’être humain. Aucune augmentation de l’incidence de tumeurs n’a été observée, quelle que soit la dose. Chez le rat, le chlorhydrate de tapentadol a été administré avec la nourriture à des doses de 10, 50, 125 et 250 mg/kg/jour pendant deux ans. L’exposition à une dose ajustée en fonction de la surface corporelle (en prenant comme référence une dose de 500 mg de NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE administrée à un être humain de 50 kg) était environ 4,0 fois plus élevée chez le rat que la dose quotidienne maximale recommandée chez l’être humain. Les valeurs C_max n’étaient pas mesurées dans le cadre de l’étude sur la carcinogénicité et donc un multiple de la valeur d’exposition directe à la C_max ne peut pas être calculé. Toutefois, dans le cadre des études sur la toxicité par gavage d’une durée de 3 et 6 mois, à une exposition semblable à celle de l’ASC dans le cadre d’études de carcinogénicité menée chez le rat, l’exposition à la C_max était en moyenne environ 2,5 fois plus élevée que chez l’être humain à la dose quotidienne maximale recommandée. Aucune augmentation de l’incidence de tumeurs n’a été observée, quelle que soit la dose.

Toxicologie pour la reproduction et le développement :

Altération de la fertilité : Le chlorhydrate de tapentadol était administré par voie intraveineuse à des rats ou des rates à des doses allant jusqu’à 3, 6 ou 12 mg/kg/jour (ce qui représente chez les mâles jusqu’à environ 0,56 fois et chez les femelles jusqu’à 0,50 fois l’exposition à la DMRH d’après l’ASC, selon une extrapolation d’analyses toxicocinétiques dans une étude distincte de quatre semaines sur l’administration intraveineuse à des rats). Le tapentadol n’a pas influencé la fertilité, quelle que soit la dose. À des doses ≥ 6 mg/kg/jour, il s’est produit une toxicité maternelle et des effets indésirables sur le développement embryonnaire, y compris une diminution du nombre d’implantations, une réduction du nombre de conceptus vivants et une augmentation des pertes avant et après l’implantation.

Études sur le développement : Le potentiel tératogène du chlorhydrate de tapentadol a été évalué chez des rates et des lapines gravides après une exposition intraveineuse ou sous-cutanée pendant la période d’organogenèse embryofoetale. Lorsque le tapentadol a été administré deux fois par jour par voie sous-cutanée chez la rate à des doses de 10, 20 ou 40 mg/kg/jour [soit jusqu’à 1,36 fois l’exposition plasmatique à la DMRH de 500 mg/jour pour NUCYNTA LIBÉRATION PROLONGÉE d’après la comparaison de l’aire sous la courbe en fonction du temps (ASC)], aucun effet tératogène n’a été observé. Les signes de toxicité embryofœtale comprenaient des retards passagers de la maturation squelettique (c.-à-d. diminution de l’ossification) à la dose de 40 mg/kg/jour, laquelle était associée à une toxicité maternelle significative. L’administration du chlorhydrate de tapentadol aux lapines à des doses de 4, 10 ou 24 mg/kg/jour par injection sous-cutanée [soit jusqu’à 2,48 fois l’exposition plasmatique à la DMRH d’après la comparaison de l’ASC] a montré une toxicité embryofœtale aux doses ≥ 10 mg/kg/jour. Les effets observés comprenaient une diminution de la viabilité fœtale, des retards de développement squelettique et d’autres variations. De plus, il y a eu des malformations multiples, notamment gastroschisis/thoracogastroschisis, amélie/phocomélie et fente palatine à des doses ≥ 10 mg/kg/jour, et ablépharie, encéphalopathie et spina bifida à la dose élevée de 24 mg/kg/jour. La toxicité embryofœtale, y compris les malformations, peut être secondaire à la toxicité maternelle significative observée pendant l’étude.

Dans une étude sur le développement prénatal et postnatal chez le rat, l’administration orale de doses de tapentadol de 20, 50, 150 ou 300 mg/kg/jour à des rates gravides ou allaitantes pendant la fin de la gestation ou la période postnatale précoce [représentant jusqu’à 2,28 fois l’exposition plasmatique à la DMRH d’après l’ASC] n’a pas influencé le développement physique ou des réflexes, les résultats des tests neurocomportementaux ou les paramètres reproducteurs. Un retard de développement lié au traitement, notamment une ossification incomplète, ainsi que des réductions significatives du poids corporel des nouveau-nés et du gain pondéral aux doses associées à une toxicité maternelle (150 mg/kg/jour et plus) a été observé. Aux doses maternelles de tapentadol ≥ 150 mg/kg/jour, on a observé une augmentation de la mortalité des nouveau-nés liée à la dose jusqu’au quatrième jour après la naissance.

Toxicologie particulière

Dépendance et tolérance : Le tapentadol est un agoniste des récepteurs mu-opioïdes. Le risque de provoquer une dépendance au médicament et le risque d’abus du tapentadol a été étudié dans des modèles animaux sur le rat et le singe. Le tapentadol a entraîné une dépendance physique, comme l’ont montré des modèles de traitement aigu (souris) et chronique (rat). Dans les deux cas, toutefois, le tapentadol a entraîné moins de symptômes de sevrage que la morphine à des doses équianalgésiques. Dans les modèles de récompense et de renforcement chez le rat, le tapentadol avait une activité comparable à celle de la morphine à des doses équianalgésiques. Le tapentadol a entraîné une préférence de place conditionnée, était associé à une auto-administration intraveineuse et a provoqué une généralisation du signal pour la morphine (mais non pour une amphétamine) lors d’un test de discrimination médicamenteuse.

L’apparition d’une tolérance aux effets analgésiques du tapentadol était bien plus lente que dans le cas de la morphine (à des doses équianalgésiques) dans un modèle de douleur chronique et aiguë chez le rat.