Ojemda : monographie de produit

Modifications importantes apportées récemment à la monographie

Sans objet

Table des matières

Certaines sections ou sous-sections qui ne s’appliquaient pas au moment de la plus récente monographie de produit autorisée ne sont pas indiquées.

Modifications importantes apportées récemment à la monographie...................................... 2

Table des matières ................................................................................................................ 2

Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé ........................................ 5

1. 1.

   Indications...................................................................................................................... 5

   1.1. Pédiatrie ...................................................................................................................... 5

   1.2. Gériatrie ...................................................................................................................... 5

2. 2. Contre‐indications .......................................................................................................... 5
3. 4.

   Posologie et administration ............................................................................................ 5

   4.1. Considérations posologiques ...................................................................................... 5

   4.2. Posologie recommandée et ajustement posologique ................................................ 5

   4.3. Reconstitution ........................................................................................................... 10

   4.4. Administration .......................................................................................................... 10

   4.5. Dose oubliée ............................................................................................................. 10

4. 5. Surdose ........................................................................................................................ 11
5. 6. Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement ............................ 11
6. 7.

   Mises en garde et précautions ...................................................................................... 12

   Généralités ............................................................................................................................ 12

   Conduite et utilisation de machines ...................................................................................... 12

   Système sanguin et lymphatique .......................................................................................... 12

   Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique ...................................................................... 12

   Appareil musculosquelettique .............................................................................................. 13

   Santé reproductive ................................................................................................................ 13

   Appareil cutané ..................................................................................................................... 14

   7.1. Populations particulières .......................................................................................... 14

   7.1.1. Grossesse .......................................................................................................... 14

   7.1.2. Allaitement ........................................................................................................ 14

7. 8.

   Effets indésirables ......................................................................................................... 15

   8.1. Aperçu des effets indésirables .................................................................................. 15

   8.2. Effets indésirables observés au cours des études cliniques ..................................... 15

   8.4. Résultats anormaux aux examens de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives ...................................................... 19

8. 9.

   Interactions médicamenteuses ..................................................................................... 20

   9.2. Aperçu des interactions médicamenteuses.............................................................. 20

   9.3. Interactions médicament-comportement ................................................................ 20

   9.4. Interactions médicament-médicament .................................................................... 20

   9.5. Interactions médicament-aliment ............................................................................ 22

   9.6. Interactions médicament-plante médicinale ........................................................... 23

   9.7. Interactions médicament-examens de laboratoire .................................................. 23

9. 10.

   Pharmacologie clinique ................................................................................................ 23

   10.1. Mode d’action ........................................................................................................... 23

   10.2. Pharmacodynamie .................................................................................................... 23

   10.3. Pharmacocinétique ................................................................................................... 24

10. 11. Conservation, stabilité et mise au rebut ........................................................................ 25

Partie 2 : Renseignements scientifiques ............................................................................... 26

1. 13. Renseignements pharmaceutiques ............................................................................... 26
2. 14.

   Études cliniques ............................................................................................................ 26

   14.1. Études cliniques par indication ................................................................................. 26

   Gliome de bas grade pédiatrique .......................................................................................... 26

3. 15. Microbiologie ............................................................................................................... 29
4. 16. Toxicologie non clinique ................................................................................................ 29

Renseignements destinés aux patient·e·s............................................................................. 30

Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé

1. Indications

OJEMDA (comprimés de tovorafénib et tovorafénib pour suspension orale) est indiqué :

• en monothérapie pour le traitement des patients âgés de 6 mois ou plus atteints d’un gliome de bas grade (GBG) pédiatrique en rechute ou réfractaire présentant une fusion ou un réarrangement du gène BRAF, ou une mutation V600 du gène BRAF, qui ont déjà reçu au moins un traitement à action générale.

La sélection des patients admissibles au traitement par OJEMDA nécessite la confirmation, par un test validé, de la présence d’une fusion ou d’un réarrangement du gène BRAF, ou d’une mutation V600 du gène BRAF.

1.1. Pédiatrie

Pédiatrie (< 6 mois) : D’après les données soumises et examinées par Santé Canada, l’efficacité et l’innocuité d’OJEMDA n’ont pas été établies chez les enfants de moins de 6 mois.

1.2. Gériatrie

Gériatrie (≥ 65 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population gériatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

2. Contre-indications

OJEMDA est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des composants du produit (y compris les ingrédients non médicinaux) ou du contenant. Pour obtenir une liste complète, veuillez consulter la section 6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement .

4. Posologie et administration

4.1. Considérations posologiques

Avant l’instauration du traitement par OJEMDA, il convient d’évaluer la fonction hépatique, notamment en mesurant les taux d’alanine aminotransférase (ALAT), d’aspartate aminotransférase (ASAT) et de bilirubine (voir la section 7 Mises en garde et précautions, Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique).

4.2. Posologie recommandée et ajustement posologique

La dose recommandée d’OJEMDA en fonction de la surface corporelle est de 380 mg/m² par voie orale une fois par semaine (la dose maximale recommandée est de 600 mg par voie orale une fois par semaine), jusqu’à la progression de la maladie ou l’apparition d’un effet toxique inacceptable.

OJEMDA peut être administré sous forme de comprimé à libération immédiate (voir le Tableau 1) ou de suspension orale (voir le Tableau 2).

Aucune recommandation de dose n’a été émise chez les patients dont la surface corporelle est inférieure à 0,3 m².

Tableau 1 – Dose recommandée en fonction de la surface corporelle (comprimés)

Tableau 2 – Dose recommandée en fonction de la surface corporelle (suspension orale)

* La dose maximale par flacon est de 300 mg (12 mL).

Modifications posologiques en cas d’effets indésirables

La prise en charge des effets indésirables peut commander la réduction de la dose, l’interruption temporaire du traitement ou l’arrêt définitif du traitement.

Le Tableau 3 présente les réductions de la dose recommandées en cas d’effets indésirables liés aux comprimés d’OJEMDA, et le Tableau 4, en cas d’effets indésirables liés à la suspension orale d’OJEMDA.

Tableau 3 – Réductions de la dose recommandées en cas d’effets indésirables (comprimés)

Tableau 4 – Réductions de la dose recommandées en cas d’effets indésirables (suspension orale)

Les modifications de la dose recommandées en cas d’effets indésirables liés à OJEMDA sont présentées au Tableau 5.

Tableau 5 – Modifications de la dose recommandées en cas d’effets indésirables

Abréviations : ALAT = alanine aminotransférase; ASAT = aspartate aminotransférase; EI = effet indésirable ^a National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE, ou critères terminologiques courants pour les effets indésirables du National Cancer Institute), version 5.0. ^b Voir le Tableau 3 et le Tableau 4 pour les réductions de la dose recommandées.

Populations particulières

Insuffisance hépatique : Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubine ≤ limite supérieure de la normale [LSN] et aspartate aminotransférase [ASAT] > LSN ou bilirubine > 1 à 1,5 × LSN, quel que soit le taux d’ASAT). OJEMDA n’a pas fait l’objet d’études chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (bilirubine > 1,5 à 3 × LSN, quel que soit le taux d’ASAT) ou grave (bilirubine > 3 × LSN, quel que soit le taux d’ASAT) (voir la section 10.3 Pharmacocinétique).

Insuffisance rénale : Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] ≥ 30 mL/min/1,73 m², calculé selon la formule de Schwartz ou la formule MDRD). OJEMDA n’a pas fait l’objet d’études chez les patients présentant une insuffisance rénale grave (DFGe < 30 mL/min/1,73 m²) (voir la section 10.3 Pharmacocinétique).

4.3. Reconstitution

Suspension orale :

OJEMDA en poudre doit être reconstitué en suspension orale avant son administration. Avant l’administration de la suspension orale pour la première fois, il convient d’expliquer aux aidants (et, le cas échéant, aux patients) la posologie et l’administration d’OJEMDA, ainsi que la préparation adéquate de la suspension.

Pour obtenir la suspension orale, reconstituer la poudre contenue dans chaque flacon fourni avec exactement 14 mL d’eau à la température ambiante. Après reconstitution, chaque flacon de suspension orale donne 300 mg d’OJEMDA dans 12 mL (25 mg/mL). Laisser reposer le flacon pendant 60 secondes afin que la mousse se dépose, car la présence de mousse après la reconstitution réduit le volume de médicament disponible.

Pour les doses supérieures à 300 mg, reconstituer deux flacons afin d’atteindre la dose recommandée. Répartir la dose aussi également que possible entre les deux flacons (par exemple, 6 mL et 7 mL pour une dose de 325 mg). Préparer le premier flacon et administrer la dose avant de préparer le second flacon.

La suspension orale d’OJEMDA doit être administrée dans les 15 minutes suivant sa reconstitution. Expliquer au patient que la suspension orale doit être jetée si elle n’est pas administrée dans les 15 minutes suivant sa préparation (voir la section 11 Conservation, stabilité et mise au rebut).

4.4. Administration

OJEMDA est destiné à un usage oral. Les comprimés et la poudre peuvent être utilisés de façon interchangeable.

OJEMDA doit être pris par voie orale une fois par semaine à heure fixe, avec ou sans aliments (voir la section 10.3 Pharmacocinétique).

Comprimés

Avalez les comprimés entiers avec de l’eau. Vous ne devez ni mâcher, ni couper, ni broyer les comprimés.

Suspension orale

Administrer la suspension orale à l’aide de la seringue doseuse orale (fournie dans le même emballage), par voie orale ou via une sonde d’alimentation (non incluse, calibre minimum de 12 unités Charrière), immédiatement après sa préparation, conformément au mode d’emploi (voir les Renseignements destinés aux patient·e·s, MODE D’EMPLOI).

4.5. Dose oubliée

Si au maximum 3 jours se sont écoulés depuis qu’une dose a été oubliée, celle-ci doit être prise dès que possible, et la dose suivante doit être prise le jour prévu selon le calendrier habituel.

Si plus de 3 jours se sont écoulés depuis qu’une dose a été oubliée, celle-ci doit être sautée, et la dose suivante doit être prise le jour prévu selon le calendrier habituel.

Un intervalle minimal de 4 jours doit être respecté entre deux doses.

Si le patient vomit immédiatement après la prise d’une dose, cette dose doit être prise à nouveau.

5. Surdose

Il n’existe aucune donnée sur les surdoses d’OJEMDA. En cas de surdose, il faut interrompre le traitement par OJEMDA, prodiguer des soins de soutien au patient et assurer une surveillance adéquate au besoin. Comme le tovorafénib se lie fortement aux protéines plasmatiques, il est peu probable que l’hémodialyse soit efficace dans le traitement d’une surdose d’OJEMDA.

Pour obtenir l’information la plus récente pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou avec le numéro sans frais de Santé Canada, 1-844 POISON-X (1-844-764-7669).

1. 6. Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Tableau 6 – Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Comprimés

• Comprimés pelliculés ovales, de couleur orange, portant l’inscription « 100 » gravée d’un côté, et « D101 » de l’autre

• Présentés dans des boîtes de :

  • 16 comprimés pelliculés : 4 plaquettes alvéolées (4 comprimés chacune) par boîte

  • 20 comprimés pelliculés : 5 plaquettes alvéolées (4 comprimés chacune) par boîte ou

    4 plaquettes alvéolées (5 comprimés chacune) par boîte

  • 24 comprimés pelliculés : 4 plaquettes alvéolées (6 comprimés chacune) par boîte

Poudre

• Poudre blanche ou blanchâtre
• Présentée dans un flacon en verre transparent de 30 mL avec un bouchon vissable blanc à l’épreuve des enfants, dans un emballage contenant un adaptateur à insérer dans le flacon et une seringue doseuse orale de 20 mL

7. Mises en garde et précautions

Généralités

Tumeurs associées à la neurofibromatose de type 1 (NF1)

D’après les données non cliniques obtenues à partir de modèles de NF1 sans altération du gène BRAF, OJEMDA pourrait favoriser la croissance tumorale chez les patients présentant des tumeurs associées à la NF1. Dans l’étude FIREFLY-1, les patients présentant une tumeur dont l’association à la NF1 était connue ou soupçonnée ont été exclus. Il convient de confirmer la présence d’une altération du gène BRAF avant d’instaurer un traitement par OJEMDA (voir la section 1 Indications).

Conduite et utilisation de machines

OJEMDA peut causer de la fatigue (voir la section 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques). Pendant le traitement par OJEMDA, les patients doivent être avisés de ne pas conduire, de ne pas utiliser de machines dangereuses, ni d’exercer des activités exigeant de la vigilance ou une bonne coordination physique s’ils ressentent cet effet.

Système sanguin et lymphatique

Hémorragie

Au cours de l’étude FIREFLY-1 (groupes 1 et 2; N = 137), des événements hémorragiques ont été observés chez 40 % des patients, y compris des événements de grade 3 chez 2 % des patients (voir la section 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques). Des hémorragies tumorales et des hémorragies tumorales intracrâniennes ont été signalées chez 19 patients (14 %), dont un cas d’hémorragie tumorale de grade 5. L’administration d’OJEMDA a été arrêtée définitivement chez 4 patients (3 %) en raison d’une hémorragie intratumorale ou tumorale.

Informer les patients et leurs aidants du risque d’hémorragie pendant le traitement par OJEMDA. Surveiller l’apparition de signes et symptômes d’hémorragie, y compris d’hémorragie tumorale, et évaluer selon les indications cliniques. En cas d’hémorragie, les patients doivent être pris en charge selon les indications cliniques. Suspendre le traitement puis le reprendre à une dose réduite après l’amélioration de l’état, ou l’arrêter définitivement, selon la gravité de l’effet indésirable (voir la section 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique ).

Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique

Hépatotoxicité

Au cours de l’étude FIREFLY-1, des événements indésirables liés à une augmentation de l’alanine aminotransférase (ALAT) et de l’aspartate aminotransférase (ASAT) ont été rapportés chez 25 % et 38 % des patients, respectivement. Des augmentations de l’ALAT et de l’ASAT de grade ≥ 3 ont été observées chez 6 % et 3 % des patients, respectivement. Des événements indésirables liés à une augmentation de la bilirubinémie ont été signalés chez 15 % des patients, parmi lesquels 1 patient (1 %) a présenté un événement de grade 3 (voir la section 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques). L’augmentation de l’ALAT ou de l’ASAT a entraîné une interruption de l’administration de la dose chez 5 % et 3 % des patients, respectivement, ainsi qu’une réduction de la dose chez 2 % et 1 % des patients, respectivement.

Il faut surveiller les résultats des épreuves de la fonction hépatique, notamment les taux d’ALAT, d’ASAT et de bilirubine, avant l’instauration d’OJEMDA, un mois après l’instauration du traitement, puis

régulièrement pendant le traitement, selon les indications cliniques. L’administration d’OJEMDA doit être suspendue puis reprise à la même dose ou à une dose réduite en cas d’amélioration de l’état du patient, ou définitivement arrêtée selon la gravité des effets indésirables (voir la section 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique ).

Appareil musculosquelettique

Effet sur la croissance

OJEMDA peut entraîner une diminution de la vitesse de croissance. Dans l’étude FIREFLY-1, une diminution de la vitesse de croissance survenue en cours de traitement a été observée chez 61 patients (45 %) âgés de 1 à 14 ans, et des événements de grade 3 sont survenus chez 33 % des patients (voir la section 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques). L’administration d’OJEMDA a été interrompue chez 7 patients (5 %) et arrêtée définitivement chez 4 patients (3 %) en raison d’une diminution de la vitesse de croissance. La variation médiane par rapport à la valeur initiale du percentile de la taille était de -14 (variation du score z de -0,6) chez les patients évaluables ayant participé à l’étude pendant 12 mois (N = 107) et de -20,3 (variation du score z de -0,9) chez les patients évaluables ayant participé à l’étude pendant 18 mois (N = 95).

Une amélioration de la vitesse de croissance a été observée à la suite de l’arrêt définitif ou de l’interruption prolongée du traitement par OJEMDA. Chez les 34 patients évaluables, la vitesse de croissance annualisée médiane a été de 1,8 cm/an pendant la période de traitement actif de 2 ans. Parmi ceux-ci, les patients ayant arrêté le traitement pendant 3 mois (N = 17), 6 mois (N = 9) et 9 mois (N = 7) ont présenté des vitesses de croissance annualisées médianes de 4,2 cm/an, 10,9 cm/an et 5,8 cm/an, respectivement.

Surveiller régulièrement la croissance des patients pendant le traitement par OJEMDA.

Santé reproductive

• Contraception

Les femmes aptes à procréer doivent subir un test de grossesse avant de commencer le traitement par le tovorafénib. Avant d’instaurer le traitement chez les femmes aptes à procréer, il convient de leur prodiguer des conseils appropriés concernant les méthodes de contraception efficaces. Les femmes aptes à procréer doivent utiliser une méthode de contraception non hormonale efficace pendant le traitement et pendant 28 jours après la dernière dose de tovorafénib. Le tovorafénib pouvant diminuer l’efficacité des contraceptifs hormonaux, une méthode de contraception non hormonale efficace doit être utilisée (voir la section 9.4 Interactions médicament-médicament). Les hommes ayant des partenaires de sexe féminin aptes à procréer doivent utiliser des préservatifs et une méthode de contraception efficace pendant le traitement par le tovorafénib et pendant 2 semaines après la dernière dose.

• Fertilité

Il n’existe pas de données sur les effets du tovorafénib sur la fertilité chez l’humain. D’après les résultats obtenus chez les animaux, le tovorafénib pourrait altérer la fertilité chez les hommes et les femmes aptes à procréer (voir la section 16 Toxicologie non clinique). Selon les données non cliniques, cette altération de la fertilité pourrait être irréversible.

Appareil cutané

Éruption cutanée

OJEMDA peut provoquer des éruptions cutanées. Dans l’étude FIREFLY-1, des éruptions cutanées sont apparues chez 83 % des patients, y compris des éruptions cutanées de grade 3 chez 12 % des patients. Les éruptions cutanées ont mené à une interruption du traitement chez 16 % des patients, à une réduction de la dose chez 9 % des patients et à l’arrêt définitif du traitement chez 1 patient (1 %). Une dermatite acnéiforme est survenue chez 38 % des patients traités par OJEMDA, y compris une dermatite acnéiforme de grade 3 chez 1 patient (1 %) (voir la section 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques). Il a été nécessaire de réduire la dose chez 2 patients (2 %) en raison d’une dermatite acnéiforme.

Surveiller l’apparition de nouvelles réactions cutanées ou l’aggravation de réactions existantes. Envisager une consultation en dermatologie et instaurer un traitement symptomatique selon les indications cliniques. Suspendre le traitement, réduire la dose ou arrêter définitivement la prise d’OJEMDA, selon la gravité des effets indésirables (voir la section 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique ).

Photosensibilité

Au cours de l’étude FIREFLY-1, une photosensibilité est apparue chez 20 patients (15 %), dont un cas de grade 3 chez 1 patient (1 %). La photosensibilité a mené à une interruption du traitement chez 1 patient (1 %) et à l’arrêt définitif du traitement chez 1 patient (1 %) (voir la section 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques).

Les patients doivent être informés des précautions à prendre pour limiter l’exposition aux rayons ultraviolets, telles que l’utilisation d’un écran solaire (FPS ≥ 50), de lunettes de soleil et/ou de vêtements protecteurs, pendant le traitement par OJEMDA. Suspendre le traitement, réduire la dose ou arrêter définitivement la prise d’OJEMDA, selon la gravité des effets indésirables (voir la section 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique ).

7.1. Populations particulières

7.1.1. Grossesse

Il n’existe pas de données concernant l’utilisation d’OJEMDA chez la femme enceinte. Des études chez l’animal ont montré que le tovorafénib entraînait une létalité embryofœtale chez le rat à des expositions inférieures à celles atteintes chez l’humain à la dose recommandée (voir la section 16 Toxicologie non clinique). Il convient d’informer les femmes enceintes du risque pour le fœtus. Si une patiente devient enceinte au cours du traitement par le tovorafénib, elle doit être informée du risque pour le fœtus (voir la section 7 Mises en garde et précautions ).

7.1.2. Allaitement

On ignore si le tovorafénib ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. En raison du risque possible pour l’enfant allaité, l’allaitement doit être interrompu pendant le traitement par OJEMDA et pendant les 2 semaines qui suivent la dernière dose.

8. Effets indésirables

8.1. Aperçu des effets indésirables

Chez les 137 patients atteints d’un GBG pédiatrique traités dans le cadre de l’étude FIREFLY 1 (groupes 1 et 2), les effets indésirables les plus fréquents (≥ 20 % des patients) étaient un rash, un changement de

, une infection virale, un taux de créatine phosphokinase sanguine

une anémie, une fatigue, des vomissements, une hypophosphatémie, des céphalées, une sécheresse cutanée, de la fièvre, une réduction de la vitesse de croissance, une hémorragie, un taux d’aspartate aminotransférase augmenté, un taux de lactate déshydrogénase sanguine augmenté, une dermatite acnéiforme, des nausées, une constipation, une infection des voies aériennes supérieures, un œdème, un appétit diminué, un périonyxis, une douleur abdominale, une hypokaliémie, une stomatite,

.

Des événements indésirables graves ont été signalés chez 56 % des patients. Les événements indésirables graves observés chez ≥ 5 % des patients comprenaient la fièvre (11 %), une réduction de la vitesse de croissance (7 %), des vomissements (7 %) et une hémorragie tumorale (5 %). Une hémorragie tumorale ayant entraîné le décès est survenue chez 1 patient (1 %).

Quatre-vingt-dix patients (66 %) ont présenté des événements indésirables ayant entraîné une interruption de l’administration d’OJEMDA. Les effets indésirables ayant entraîné l’interruption de l’administration du médicament chez ≥ 5 % des patients étaient la fièvre (14 %), un rash maculopapuleux (10 %), des vomissements (10 %), de la fatigue (6 %), des nausées (5 %), des céphalées (5 %) et un taux d’alanine aminotransférase augmenté (5 %).

Quarante-quatre patients (32 %) ont présenté des événements indésirables ayant entraîné la réduction de la dose d’OJEMDA. L’effet indésirable ayant entraîné une réduction de la dose du médicament chez ≥ 5 % des patients était un rash maculopapuleux (5 %).

Quinze patients (11 %) ont arrêté définitivement le traitement par OJEMDA en raison d’événements indésirables. Les effets indésirables ayant mené à l’arrêt définitif du traitement chez plus de 1 patient étaient une réduction de la vitesse de croissance (3 %) et une hémorragie tumorale (3 %).

8.2. Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Par conséquent, la fréquence des effets indésirables observés au cours des essais cliniques peut ne pas refléter la fréquence observée dans la pratique clinique et ne doit pas être comparée à la fréquence déclarée dans les essais cliniques d’un autre médicament.

Le profil d’innocuité d’OJEMDA est basé sur les données issues de l’étude clinique FIREFLY-1 (groupes 1 et 2) menée chez 137 patients âgés de 11 mois ou plus présentant un GBG pédiatrique en rechute ou réfractaire, porteurs d’une altération activatrice du gène BRAF et traités par OJEMDA (voir la section 14.1 Études cliniques par indication), dont 119 patients (87 %) traités pendant au moins 6 mois, 108 patients (79 %), pendant au moins 1 an, 91 patients (66 %), pendant au moins 18 mois, et 27 patients (20 %), pendant au moins 24 mois. La durée médiane du traitement était de 21 mois (plage de 0,7 à 32,1 mois).

L’âge médian de la population incluse dans l’analyse de l’innocuité était de 9 ans (plage de 11 mois à 24 ans); 3 patients (2 %) étaient âgés de 11 mois à < 2 ans, 92 patients (68 %), de 2 ans à < 12 ans, et 41 patients (30 %), de > 12 ans.

Les effets indésirables rapportés chez les patients traités par OJEMDA en monothérapie dans l’étude FIREFLY-1 (n = 137) sont présentés dans le Tableau 7.

Tableau 7 – Effets indésirables observés chez ≥ 1 % des patients atteints d’un GBG pédiatrique traités par OJEMDA dans l’étude FIREFLY-1 (groupes 1 et 2)

e^l

Selon la version 23.1 du Dictionnaire médical des affaires réglementaires (MedDRA) et la version 5.0 des critères CTCAE a Comprend le terme hémoglobine diminuée.

b Comprend le terme douleur abdominale haute.

c Comprend les termes chéilite, chéilite angulaire, ulcère aphteux, ulcération buccale, ulcération labiale. d Comprend le terme entérocolite.

e Comprend les termes œdème du visage, œdème périorbitaire, œdème périphérique, gonflement périphérique, œdème de la lèvre, gonflement du visage, gonflement oculaire, œdème vulvaire.

f Comprend les termes infection virale, infection à rhinovirus, infection à entérovirus, infection virale des voies respiratoires supérieures, entérocolite virale, herpès buccal, gastro-entérite virale, grippe, maladie pseudo-grippale, infection par le virus respiratoire syncytial, infection à coronavirus, COVID-19, résultat positif au test de dépistage du SRAS-CoV-2, herpès simplex, infection à virus parainfluenza, infection adénovirale des voies respiratoires supérieures, virémie, infection à adénovirus, conjonctivite virale, infection oculaire virale, infection à métapneumovirus, infection à parvovirus, bronchiolite à virus respiratoire syncytial, infection virale des voies respiratoires, pharyngite virale, rhinite virale, amygdalite virale. g Comprend le terme phosphore sanguin diminué.

h Comprend les termes retard de croissance, défaut de croissance.

i Comprend les termes rash maculopapuleux, eczéma, rash érythémateux, rash papuleux, rash pustuleux, dermatite, éruption

, exfoliation cutanée, dermite bulleuse, rash folliculaire, rash maculeux, rash prurigineux, érythème

, rash vésiculeux. j Comprend les termes gerçures labiales, lèvres sèches, xérodermie. k Comprend le terme acné.

l Comprend les termes d

, hyperpigmentation cutanée, hypopigmentation cutanée, nævus mélanocytaire,

s.

m Comprend les termes épistaxis, contusion, saignement gingival, hématome, pétéchies, hémorragie gastro-intestinale,

, émission de selles sanglantes, hémorragie gastro-intestinale basse, purpura, hémorragie sous-durale, hémorragie

.

n Comprend les termes hémorragie tumorale, hémorragie d’une tumeur intracrânienne.

* Comprend un événement de grade 5.

8.4. Résultats anormaux aux examens de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives

Conclusions des essais cliniques

Tableau 8 – Valeurs anormales des paramètres biologiques par rapport aux valeurs initiales chez ≥ 20 % des patients atteints de GBG pédiatrique traités par OJEMDA dans l’étude FIREFLY-1 (groupes 1 et 2)

a Les paramètres biologiques ont été classés selon la version 5.0 des CTCAE, le cas échéant; la diminution du taux de phosphate a été classée selon la version 4.03 des CTCAE.

b Le dénominateur pour chaque paramètre biologique est fondé sur le nombre de patients pour lesquels un résultat d’analyse de laboratoire était disponible avant et après le début du traitement; ce nombre variait de 49 à 137 patients.

9. Interactions médicamenteuses

9.2. Aperçu des interactions médicamenteuses

Le tovorafénib est un substrat de l’enzyme métabolique CYP2C8. L’administration concomitante avec des inhibiteurs ou des inducteurs modérés ou puissants du CYP2C8 pourrait modifier l’exposition générale au tovorafénib (voir la section 9.4 Interactions médicament-médicament). In vitro, le tovorafénib inhibe le CYP2C8, le CYP2C9, le CYP2C19 et le CYP3A, et induit le CYP3A, le CYP2C8, le CYP1A2, le CYP2B6, le CYP2C9 et le CYP2C19, à des concentrations cliniquement pertinentes. L’exposition aux médicaments métabolisés par ces enzymes peut être modifiée en cas d’administration concomitante avec le tovorafénib. Les données issues de modèles prédisent une diminution ≥ 20 % de l’exposition au midazolam (substrat du CYP3A4) (voir la section 9.4 Interactions médicament-médicament). Des études réalisées in vitro indiquent que le tovorafénib inhibe la BCRP, le MATE1, l’OATP1B1 et l’OATP1B3 à des concentrations cliniquement pertinentes.

9.3. Interactions médicament-comportement

L’interaction d’OJEMDA avec des comportements individuels à risque (par exemple, tabagisme, consommation de cannabis et/ou d’alcool) n’a pas été étudiée.

9.4. Interactions médicament-médicament

Les médicaments apparaissant dans ce tableau sont fondés sur des exposés de cas ou des études sur les interactions médicamenteuses, ou encore sur les interactions potentielles en raison de l’ampleur ou de la gravité anticipée de l’interaction (celles qui ont été identifiées comme étant contre-indiquées).

Tableau 9 – Interactions médicament-médicament établies ou potentielles

Approches fondées sur des modèles

Substrats du CYP3A : La C_max et l’ASC à l’état d’équilibre du midazolam (substrat du CYP3A4) devraient diminuer d’au moins 20 % après l’administration concomitante avec le tovorafénib.

Études in vitro

Enzymes du CYP450 : Le tovorafénib inhibe le CYP2C8, le CYP2C9, le CYP2C19 et le CYP3A, mais n’inhibe pas le CYP1A2, le CYP2B6 ni le CYP2D6 à des concentrations cliniquement pertinentes. Le tovorafénib induit le CYP3A, le CYP2C8, le CYP1A2, le CYP2B6, le CYP2C9 et le CYP2C19 à des concentrations cliniquement pertinentes.

Systèmes de transporteurs : Le tovorafénib n’est pas un substrat de la BCRP, de la glycoprotéine P (P-gp), de l’OATP1B1 ni de l’OATP1B3. Le tovorafénib n’a pas été évalué comme substrat de l’OAT1, de l’OAT3, du MATE1, du MATE2-K et de l’OCT2. Le tovorafénib inhibe la BCRP, le MATE1, l’OATP1B1 et l’OATP1B3 à des concentrations cliniquement pertinentes.

9.5. Interactions médicament-aliment

L’administration concomitante des comprimés avec un repas riche en lipides (environ 859 calories au total, dont 54 % de matières grasses) a retardé d’environ 3 heures l’atteinte de la concentration

plasmatique maximale du tovorafénib comparativement à la prise des comprimés à jeun, sans toutefois entraîner de modification cliniquement significative de l’exposition au tovorafénib (voir la section 10.3 Pharmacocinétique).

OJEMDA peut être pris avec ou sans aliments.

9.6. Interactions médicament-plante médicinale

Les interactions avec des produits à base de plante médicinale n’ont pas été établies.

9.7. Interactions médicament-examens de laboratoire

Les interactions avec les résultats des examens de laboratoire n’ont pas été établies.

10. Pharmacologie clinique

10.1. Mode d’action

Le tovorafénib est un inhibiteur des protéines kinases RAF de type II ciblant les kinases mutantes BRAF V600E, les kinases BRAF de type sauvage et les kinases CRAF de type sauvage (avec des concentrations inhibitrices médianes [CI₅₀] in vitro de 7,1, 10,1 et 0,7 nM, respectivement), ainsi que les protéines de fusion BRAF.

Le tovorafénib a démontré une activité antitumorale dans des cellules en culture et dans des modèles de tumeurs xénogreffées portant les mutations V600E et V600D du gène BRAF. Le tovorafénib a également démontré une activité antitumorale dans des cellules en culture et dans des modèles de tumeurs xénogreffées avec fusion de BRAF, en supprimant l’activation de la voie des protéines kinases activées par les mitogènes (MAPK).

10.2. Pharmacodynamie

Relation exposition-réponse

L’exposition au tovorafénib est associée à une réduction des scores Z de la taille en fonction de l’âge chez les enfants. Le risque de taille réduite en fonction de l’âge persiste pendant le traitement par le tovorafénib.

Une exposition plus élevée au tovorafénib est associée à un risque accru d’éruption cutanée, d’élévation des enzymes hépatiques (ASAT et ALAT) et d’élévation de la créatine phosphokinase.

La relation exposition-réponse pour le taux de réponse global selon les critères RAPNO-LGG (Response Assessment in Paediatric Neuro-Oncology for Low-Grade Glioma, ou évaluation de la réponse en neuro-oncologie pédiatrique pour les gliomes de bas grade) et RANO-LGG (Response Assessment in Neuro-Oncology for Low-Grade Glioma, ou évaluation de la réponse en neuro-oncologie pour les gliomes de bas grade) n’était pas cliniquement significative dans la plage de doses de 290 à 476 mg/m² (0,76 à 1,25 fois la dose recommandée).

Électrophysiologie cardiaque

À la dose de tovorafénib recommandée de 380 mg/m² par voie orale une fois par semaine (sans dépasser 600 mg), aucune augmentation moyenne de l’intervalle QT > 20 millisecondes n’a été observée.

10.3. Pharmacocinétique

Les paramètres pharmacocinétiques du tovorafénib sont présentés sous forme de moyennes (CV en %) sauf indication contraire. La concentration maximale (C_max) de tovorafénib à l’état d’équilibre est de 6,8 µg/mL (23 %), et l’aire sous la courbe (ASC) concentration-temps est de 500 µg*h/mL (32 %). Le temps nécessaire pour atteindre l’état d’équilibre du tovorafénib est de 12 jours (33 %). L’exposition au tovorafénib augmente de manière proportionnelle à la dose. Aucune accumulation cliniquement significative du tovorafénib n’est observée lors d’une administration une fois par semaine.

Tableau 10 – Résumé des paramètres pharmacocinétiques du tovorafénib chez les patients atteints d’un GBG pédiatrique

C_{max, état d’équilibre} : concentration plasmatique maximale observée à l’état d’équilibre; ASC_{état d’équilibre} : aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps à l’état d’équilibre durant un intervalle posologique; CL/F : clairance orale apparente normalisée en fonction de la surface corporelle; Vc/F : volume central apparent de distribution normalisé en fonction de la surface corporelle

Absorption : Le temps médian pour atteindre la concentration plasmatique maximale (T_max) du tovorafénib est de 3 heures, après une dose unique sous forme de comprimés ou de suspension orale.

Effet des aliments

Aucune différence cliniquement significative sur le plan de la C_max et de l’ASC du tovorafénib n’a été observée après l’administration de comprimés avec un repas riche en lipides, comparativement à la prise des comprimés à jeun, mais le Tmax a été allongé d’environ 3 heures comparativement à la prise des comprimés à jeun.

Distribution : Le volume de distribution apparent du tovorafénib est de 60,6 L/m² (23 %). Le tovorafénib se lie à 97,5 % aux protéines plasmatiques humaines in vitro.

Métabolisme : Le tovorafénib est principalement métabolisé par l’aldéhyde oxydase et le CYP2C8 in vitro. Le CYP3A, le CYP2C9 et le CYP2C19 métabolisent le tovorafénib dans une moindre mesure.

Élimination : La demi-vie terminale du tovorafénib est d’environ 56 heures (33 %) et la clairance apparente est de 0,75 L/h/m² (32 %). Après une dose orale unique de tovorafénib radiomarqué, 65 % de la dose totale radiomarquée a été retrouvée dans les fèces (dont 8,6 % sous forme inchangée) et 27 % de la dose a été retrouvée dans l’urine (dont 0,2 % sous forme inchangée).

Populations et états pathologiques particuliers

• Enfants et adolescents : Aucune différence cliniquement significative n’a été observée en fonction de l’âge (plage de 1 à 94 ans) avec le tovorafénib. La C_max et l’ASC chez les enfants et les adolescents âgés de 11 mois à 17 ans se situaient dans la plage des valeurs observées chez les adultes recevant la même dose en fonction de la surface corporelle.

• Sexe : Aucune différence cliniquement significative n’a été observée quant à la

  pharmacocinétique du tovorafénib en fonction du sexe.

• Origine ethnique : Aucune différence cliniquement significative n’a été observée en fonction de la race avec le tovorafénib. Une analyse pharmacocinétique de population n’a pas fait ressortir de différences cliniquement pertinentes en fonction de la race (blanche, noire, asiatique) pour ce qui est de la pharmacocinétique du tovorafénib.
• Insuffisance hépatique : Aucune différence cliniquement significative n’a été observée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubine ≤ limite supérieure de la normale [LSN] et aspartate aminotransférase [ASAT] > LSN ou bilirubine > 1 à 1,5 × LSN, quel que soit le taux d’ASAT). Le tovorafénib n’a pas fait l’objet d’études chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (bilirubine > 1,5 à 3 × LSN, quel que soit le taux d’ASAT) ou grave (bilirubine totale > 3 × LSN, quel que soit le taux d’ASAT).
• Insuffisance rénale : Aucune différence cliniquement significative n’a été observée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (DFGe ≥ 30 mL/min/1,73 m², calculé selon la formule de Schwartz ou la formule MDRD). Le tovorafénib n’a pas fait l’objet d’études chez les patients présentant une insuffisance rénale grave (DFGe < 30 mL/min/1,73 m²).

11. Conservation, stabilité et mise au rebut

Garder hors de la portée des enfants. Conserver à température ambiante (de 15 à 30 °C). Tout produit pharmaceutique inutilisé ou tout déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

Comprimés : Délivrer le produit dans son emballage d’origine. Les comprimés ne doivent être retirés des plaquettes alvéolées qu’au moment de leur utilisation.

Poudre : La suspension doit être utilisée dans les 15 minutes suivant sa reconstitution.

Partie 2 : Renseignements scientifiques

13. Renseignements pharmaceutiques

Substance médicamenteuse

Dénomination commune de la substance médicamenteuse : tovorafénib

Nom chimique : 6-amino-5-chloro-N-[(1R)-1-[5-[[[5chloro-4-(trifluorométhyl)-2 pyridinyl]amino]carbonyl]-2-thiazolyl]éthyl]-4-pyrimidinecarboxamide

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₁₇H₁₂C_l2F₃N₇O₂S, 506,29 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : Le tovorafénib est un inhibiteur de kinases, sous forme de poudre blanche à blanchâtre. La solubilité du tovorafénib à 37 °C est ≤ 3 microgrammes/mL à un pH de 1,2 à 8 en milieu aqueux.

14. Études cliniques

14.1. Études cliniques par indication

Gliome de bas grade pédiatrique

Tableau 9 – Résumé des données démographiques des patients dans l’étude clinique pivot portant sur le GBG pédiatrique en rechute ou en progression après un ou plusieurs traitements à action générale antérieurs

Abréviations : GBG = gliome de bas grade

* Plage des doses réellement administrées découlant de la dose maximale, des tranches de surface corporelle et de l’arrondissement des doses.

L’efficacité d’OJEMDA a été évaluée dans le groupe 1 de l’étude FIREFLY-1. La présence d’une altération admissible du gène BRAF a été confirmée par une analyse de laboratoire locale. Les patients devaient également avoir au moins une lésion mesurable selon les critères RANO-HGG (Response Assessment in Neuro-Oncology for High-Grade Glioma ou évaluation de la réponse en neuro-oncologie pour les gliomes de haut grade). Tous les patients avaient reçu au moins un schéma de traitement à action générale antérieur et présentaient une progression de la maladie documentée à la radiographie. Les patients dont les tumeurs comportaient une ou plusieurs altérations moléculaires activatrices supplémentaires (par exemple, mutations d’IDH1/2, mutations de FGFR) ou ceux ayant un diagnostic connu ou soupçonné de neurofibromatose de type 1 (NF1) ont été exclus de l’étude.

Les patients ont reçu OJEMDA à raison d’environ 420 mg/m² par voie orale une fois par semaine (plage de 290 à 476 mg/m²) en fonction de la surface corporelle, à raison d’une dose maximale de 600 mg, jusqu’à la progression de la maladie ou l’apparition d’un effet toxique inacceptable. Bien que les doses d’OJEMDA administrées dans l’étude FIREFLY-1 (groupe 1) aient été comprises entre 290 et 476 mg/m², la dose recommandée d’OJEMDA est de 380 mg/m² par voie orale une fois par semaine, car cette dose a été établie comme étant sûre et efficace pour le traitement des patients âgés de 6 mois ou plus atteints d’un GBG pédiatrique en rechute ou réfractaire présentant une fusion ou un réarrangement du gène BRAF, ou une mutation V600 du gène BRAF (voir la section 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique ).

Des évaluations tumorales ont été réalisées toutes les 12 semaines.

Le principal critère d’évaluation de l’efficacité était le taux de réponse global (TRG), défini comme la proportion de patients présentant une réponse complète (RC), une réponse partielle (RP) ou une réponse minimale (RM), selon l’évaluation par un comité indépendant en fonction des critères RAPNO-LGG (Response Assessment in Paediatric Neuro-Oncology for Low-Grade Glioma, ou évaluation de la réponse en neuro-oncologie pédiatrique pour les gliomes de bas grade). Les autres critères d’évaluation de l’efficacité comprenaient la durée de la réponse, le temps écoulé avant l’apparition d’une réponse et le taux de réponse global évalué par un comité indépendant selon les critères RANO-LGG et RANO-HGG.

La population de l’analyse de l’efficacité comprenait 76 patients du groupe 1 présentant une maladie mesurable au départ et ayant reçu un traitement par OJEMDA. Au total, 61 % des patients étaient de race blanche et 93 % présentaient un indice fonctionnel de Karnofsky/Lansky compris entre 80 et 100.

Les patients avaient reçu une médiane de 3 schémas à action générale antérieurs (plage de 1 à 9); 22 %, 26 %, 21 % et 30 % avaient reçu respectivement 1, 2, 3 et plus de 3 schémas à action générale antérieurs. Quarante-six (46) patients (60 %) avaient reçu un traitement antérieur par inhibiteur de la voie des MAP kinases. Les sièges tumoraux les plus fréquents étaient la voie optique (51 %), les structures médianes profondes (12 %), le tronc cérébral (8 %), le cervelet (7 %) et l’hémisphère cérébral (5 %). Cinquante-six (56) patients (73 %) présentaient une fusion KIAA1549:BRAF, 13 patients (17 %) présentaient une mutation V600E et 8 patients (10 %) présentaient une altération du gène BRAF classée dans la catégorie « autre », notamment une duplication ou un réarrangement du gène BRAF.

La durée médiane du traitement a été de 23,7 mois (plage de 0,7 à 32,1 mois).

Les résultats relatifs à l’efficacité sont présentés au Tableau .

Tableau 10 – Résultats relatifs à l’efficacité d’après l’évaluation par un comité indépendant fondée sur les critères RAPNO-LGG dans l’étude FIREFLY-1 (groupe 1)

Abréviations : IC = intervalle de confiance; RAPNO-LGG = Response Assessment in Paediatric Neuro-Oncology for Low-Grade Glioma (évaluation de la réponse en neuro-oncologie pédiatrique pour les gliomes de bas grade) * Au moins une lésion mesurable selon les critères d’imagerie pertinents au départ, d’après les critères RAPNO-LGG. ^a Basé sur l’intervalle de confiance exact de Clopper-Pearson.

^b Basé sur l’estimation de Kaplan-Meier.

Selon les critères RAPNO-LGG, parmi les répondeurs, le temps médian écoulé avant l’apparition d’une réponse était de 5,4 mois (plage de 1,6 à 17,5 mois). Selon des analyses exploratoires de sous-groupes, le TRG était de 53,1 % (IC à 95 % : 40,2; 65,7) chez les patients présentant une fusion ou un réarrangement du gène BRAF (n = 64) et de 50,0 % (IC à 95 % : 21,1; 78,9) chez les patients présentant une mutation V600E du gène BRAF (n = 12). Le TRG était de 51,1 % (IC à 95 % : 35,8; 66,3) chez les patients ayant reçu un traitement antérieur ciblant la voie MAPK (n = 45) et de 54,8 % (IC à 95 % : 36,0; 72,7) chez les patients n’ayant pas reçu de traitement antérieur ciblant la voie MAPK (n = 31).

Selon les critères RANO-LGG (N = 76), le TRG était de 53,9 % (IC à 95 % : 42,1; 65,5). Aucun patient n’a présenté une RC, 30,3 % ont présenté une RP et 23,7 %, une RM.

Selon les critères RANO-HGG (N = 69), le TRG était de 71,0 % (IC à 95 % : 58,9; 81,3), dont 23,2 % de RC et 47,8 % de RP. Toutefois, les réponses évaluées selon les critères RANO-HGG étaient fondées sur des lésions rehaussées en T1 et doivent être interprétées avec prudence.

Conformément au protocole, un congé thérapeutique facultatif était autorisé. Durant cette période, les patients pouvaient reprendre le traitement par OJEMDA en cas de progression clinique ou radiographique de la maladie. Dans le groupe 1, 33 patients (43 %) ont été en congé thérapeutique

après avoir terminé 26 cycles de traitement (24 mois de traitement), et 11 patients (14 %) recevaient toujours le traitement à la date limite de collecte des données.

15. Microbiologie

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit médicamenteux.

16. Toxicologie non clinique

Toxicologie générale

Au cours d’études de toxicologie à doses répétées chez le rat d’une durée allant jusqu’à 3 mois, le tovorafénib a notamment entraîné une atrophie persistante des cellules folliculaires de la glande thyroïde chez les rats mâles et femelles à des doses ≥ 150 mg/kg administrées tous les deux jours (soit environ 0,3 et 0,7 fois l’exposition humaine à la dose recommandée selon l’ASC chez les mâles et les femelles, respectivement). Au cours d’études de toxicologie à doses répétées chez le singe d’une durée allant jusqu’à 3 mois, le tovorafénib a notamment entraîné une augmentation réversible du rapport entre les cellules myéloïdes et érythroïdes dans la moelle osseuse sternale des singes mâles et femelles à des doses ≥ 3 mg/kg administrées tous les deux jours (soit environ 0,3 et 0,2 fois l’exposition humaine à la dose recommandée selon l’ASC chez les mâles et les femelles, respectivement).

Cancérogénicité

Le tovorafénib n’a pas été cancérogène au cours d’une étude de 26 semaines (ou 6 mois) menée chez des souris transgéniques rasH2 après l’administration par voie orale de doses allant jusqu’à 100 mg/kg/jour, produisant des expositions correspondant à environ 0,6 fois l’exposition humaine (ASC) à la dose recommandée chez l’humain.

Génotoxicité

Le tovorafénib n’a pas été mutagène lors du test de mutation bactérienne inverse in vitro (test d’Ames). Le tovorafénib n’a pas été génotoxique dans des lymphocytes humains cultivés sans activation métabolique. Le tovorafénib a induit des aberrations chromosomiques dans des lymphocytes humains cultivés avec activation métabolique à une concentration unique in vitro. Le tovorafénib n’a pas été génotoxique lors d’un test in vivo de micronoyau sur cellules de moelle osseuse de rat.

Toxicité pour la reproduction et le développement

Dans une étude sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce chez la rate, le tovorafénib a réduit le nombre de gestations, de corps jaunes et d’embryons vivants, tout en augmentant les pertes post-implantation à des doses aussi faibles que 37,5 mg/kg/jour (soit environ 0,8 fois l’exposition humaine à la dose recommandée, basée sur l’ASC).

Au cours d’études de toxicologie à doses répétées chez le rat d’une durée allant jusqu’à 3 mois, les observations liées au tovorafénib chez les rates comprenaient : un épaississement réversible de la muqueuse vaginale, une augmentation de la taille et/ou du nombre de corps hémorragiques et des hémorragies, ainsi que des follicules kystiques non réversibles, une diminution des corps jaunes et une hyperplasie des cellules interstitielles dans les ovaires à des doses ≥ 50 mg/kg tous les deux jours (soit environ 0,4 fois l’exposition humaine à la dose recommandée, basée sur l’ASC). Chez les rats mâles, le tovorafénib a réduit le poids de l’épididyme et des testicules, ce qui correspond à une dégénérescence/atrophie tubulaire réversible des testicules et une diminution de la numération des spermatozoïdes dans l’épididyme à des doses ≥ 50 mg/kg tous les deux jours (soit environ 0,3 fois l’exposition humaine à la dose recommandée, basée sur l’ASC).