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MODIFICATIONS IMPORTANTES APPORTÉES RÉCEMMENT À LA MONOGRAPHIE

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TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

MODIFICATIONS IMPORTANTES APPORTÉES RÉCEMMENT À LA MONOGRAPHIE ....... 2

TABLE DES MATIÈRES .......................................................................................................... 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PROFESSIONNELS DE LA SANTÉ ......... 4

1 INDICATIONS ............................................................................................................... 4

1.1 Enfants .............................................................................................................. 4

1.2 Personnes âgées ............................................................................................... 4

2 CONTRE-INDICATIONS ............................................................................................... 4

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ............................................................................ 5

4.1 Considérations posologiques ............................................................................. 5

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique ......................................... 5

4.3 Reconstitution .................................................................................................... 7

4.4 Administration .................................................................................................... 8

4.5 Dose omise ........................................................................................................ 8

5 SURDOSAGE ............................................................................................................... 9

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ............................................................................................................... 9

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ..................................................................... 10

7.1 Populations particulières .................................................................................. 15

7.1.1 Femmes enceintes ....................................................................................... 15

7.1.2 Femmes qui allaitent .................................................................................... 15

7.1.3 Enfants ......................................................................................................... 15

7.1.4 Personnes âgées ......................................................................................... 15

8 EFFETS INDÉSIRABLES ........................................................................................... 16

8.1 Aperçu des effets indésirables ......................................................................... 16

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques ............................. 16

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques ...... 18

8.4 Résultats anormaux aux épreuves de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives ............................................... 19

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation.................................. 19

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ..................................................................... 19

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses ...................................................... 19

9.4 Interactions médicament-médicament .............................................................. 19

9.5 Interactions médicament-aliment ..................................................................... 20

9.6 Interactions médicament-plante médicinale ..................................................... 21

9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire ............................................ 21

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE .................................................................................. 21

10.1 Mode d’action .................................................................................................. 21

10.2 Pharmacodynamie ........................................................................................... 21

10.3 Pharmacocinétique .......................................................................................... 22

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT ................................................. 24

12 PARTICULARITÉS DE MANIPULATION DU PRODUIT ............................................ 24

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ............................................................... 25

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES .............................................................. 25

14 ÉTUDES CLINIQUES ................................................................................................. 31

14.1 Études cliniques par indication ......................................................................... 31

15 MICROBIOLOGIE ....................................................................................................... 34

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ................................................................................. 34

RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PATIENTS ................................................................. 36

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PROFESSIONNELS DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

PLENVU (poudre de polyéthylène glycol 3350, d’ascorbate de sodium, de sulfate de sodium anhydre, d’acide ascorbique, de chlorure de sodium et de chlorure de potassium pour solution orale) est indiqué chez l’adulte pour nettoyer le côlon en préparation d’une coloscopie.

1.1 Enfants

Enfants (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée et n’a donc pas autorisé d’indication pour cette population (voir 7.1.3 Enfants).

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : Les données tirées des études cliniques laissent croire que l’utilisation du produit au sein de la population gériatrique n’entraîne globalement pas de différences en matière d’innocuité ou d’efficacité.

Les personnes âgées sont cependant plus susceptibles de présenter une diminution de leur fonction hépatique, rénale ou cardiaque et pourraient être plus vulnérables aux réactions indésirables découlant d’anomalies liquidiennes et électrolytiques (voir 7.1.4 Personnes âgées).

2 CONTRE-INDICATIONS

PLENVU est contre-indiqué chez :

• les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament, à un ingrédient de sa présentation, y compris à un ingrédient non médicinal, ou à un composant du contenant – pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT;

• les patients atteints ou soupçonnés d’être atteints des affections suivantes :

  • obstruction gastro-intestinale (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

    Appareil digestif);

  • perforation intestinale (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil digestif);
  • troubles de la vidange gastrique (gastroparésie, rétention gastrique, etc.);
  • iléus;
  • colectasie compliquant les affections inflammatoires sévères du tractus intestinal, y compris la maladie de Crohn et la colite ulcéreuse;
  • colite toxique;
  • troubles abdominaux aigus nécessitant une chirurgie, comme l’appendicite ou la diverticulite aiguë;
  • état d’inconscience.

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

• Il faut corriger les anomalies liquidiennes et électrolytiques avant de commencer le traitement par PLENVU (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités).

• La préparation complète à la coloscopie nécessite la prise des deux doses de PLENVU.

  L’intervalle entre la prise des deux doses dépend du schéma posologique prescrit et de l’heure prévue de la coloscopie (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique).

• Le schéma de la « prise fractionnée des doses sur 2 jours » est composé de deux doses distinctes : la première dose doit être prise la veille de la coloscopie, en soirée, et la seconde doit être prise le lendemain, c’est-à-dire le matin de l’examen (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique).
• Le schéma de la « prise entière des doses le matin » est composé de deux doses distinctes : les deux doses doivent être prises le matin de la coloscopie, à au moins 2 heures d’intervalle entre le début de la prise de la première dose et le début de la prise de la seconde (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique).
• PLENVU doit être reconstitué avec de l’eau avant d’être ingéré. Sa dissolution complète peut prendre 2 à 3 minutes.
• PLENVU ne doit pas être reconstitué avec d’autres liquides que de l’eau, et aucun agent épaississant à base d’amidon ne doit être ajouté à la solution (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil digestif et 9.5 Interactions médicament-aliment).

• Le patient doit boire d’autres liquides clairs (y compris de l’eau) en plus de la solution de

  PLENVU, quel que soit le schéma posologique prescrit (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités).

• À partir du début du traitement par PLENVU jusqu’à la fin de la coloscopie, le patient ne doit consommer que des liquides clairs (aucun aliment solide).
• Le patient ne doit pas manger ni boire de l’alcool, du lait ou tout autre liquide coloré en rouge ou en violet ou contenant de la pulpe.
• Le patient ne doit pas utiliser d’autres laxatifs pendant son traitement par PLENVU.
• Les médicaments par voie orale doivent être administrés au moins 1 heure avant le début de la prise de PLENVU, qu’il s’agisse de la première ou de la seconde dose (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).
• Le patient doit avoir terminé de prendre la Dose 2, y compris le liquide additionnel recommandé, au moins 2 heures avant la coloscopie.

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

Un traitement par PLENVU est composé de deux doses de 500 mL d’une solution non identique. Le patient doit ingérer avec chaque dose au moins 500 mL de liquides clairs additionnels, comme de l’eau, du bouillon clair, du jus de fruits sans pulpe, de la boisson gazeuse, du thé sans lait et/ou du café noir.

Deux options posologiques de PLENVU sont offertes : le schéma de la prise fractionnée des doses sur 2 jours et le schéma de la prise entière des doses la même journée, en matinée. Schéma de la prise fractionnée des doses sur 2 jours

Donner la directive aux patients adultes de prendre les deux doses de PLENVU et les liquides clairs additionnels comme suit :

Dose 1 – Le soir précédant la coloscopie, entre 16 h et 20 h environ :

Boire la première dose de PLENVU en l’espace de 30 minutes. S’assurer de boire la solution au complet. Remplir de nouveau le contenant (au moins 500 mL) de liquide clair et boire ce liquide additionnel au cours des 30 minutes qui suivent. Boire d’autres liquides clairs durant la soirée. En cas de ballonnements, de distension abdominale ou de douleur abdominale sévères après la première dose, reporter la prise de la seconde dose jusqu’à la disparition de ces symptômes.

Dose 2 – Le matin suivant, le jour de la coloscopie, environ 12 heures après le début de la prise de la Dose 1 (entre 4 h et 8 h environ) :

Boire la seconde dose de PLENVU en l’espace de 30 minutes. S’assurer de boire la solution au complet. Remplir de nouveau le contenant (au moins 500 mL) de liquide clair et boire ce liquide additionnel au cours des 30 minutes qui suivent. Continuer de boire de l’eau ou des liquides clairs jusqu’à 2 heures avant la coloscopie ou comme prescrit par le médecin. Cesser alors de boire des liquides jusqu’à ce que la coloscopie soit terminée. En cas de ballonnements, de distension abdominale ou de douleur abdominale sévères, interrompre temporairement la prise de PLENVU ou boire la dose sur une période plus longue, jusqu’à ce que ces symptômes disparaissent.

Schéma de la prise entière des doses la même journée, en matinée

Donner la directive aux patients adultes de prendre les deux doses de PLENVU et les liquides clairs additionnels comme suit :

Dose 1 – Le matin de la coloscopie, entre 3 h et 7 h :

Boire la première dose de PLENVU en l’espace de 30 minutes. S’assurer de boire la solution au complet. Remplir de nouveau le contenant (au moins 500 mL) de liquide clair et boire ce liquide additionnel au cours des 30 minutes qui suivent. En cas de ballonnements, de distension abdominale ou de douleur abdominale sévères après la première dose, reporter la prise de la seconde dose jusqu’à la disparition de ces symptômes.

Dose 2 – Le matin de la coloscopie, au moins 2 heures après le début de la prise de la Dose 1 :

Boire la seconde dose de PLENVU en l’espace de 30 minutes. S’assurer de boire la solution au complet. Remplir de nouveau le contenant (au moins 500 mL) de liquide clair et boire ce liquide additionnel au cours des 30 minutes qui suivent. Continuer de boire de l’eau ou des liquides clairs jusqu’à 2 heures avant la coloscopie ou comme prescrit par le médecin. Cesser alors de boire des liquides jusqu’à ce que la coloscopie soit terminée. En cas de ballonnements, de distension abdominale ou de douleur abdominale sévères, interrompre temporairement la prise de PLENVU ou boire la dose sur une période plus longue, jusqu’à ce que ces symptômes disparaissent.

Il faut insister auprès des patients sur l’importance de bien s’hydrater pendant le traitement par PLENVU et de demander de l’aide médicale en cas de signes de déshydratation sévère, comme une soif excessive, des étourdissements, de la confusion, une diminution de la quantité d’urine ou une coloration foncée de l’urine.

Enfants (< 18 ans) : Santé Canada n’a pas autorisé d’indication chez les enfants (voir 1.1 Enfants).

Personnes âgées (≥ 65 ans) : Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients de 65 ans ou plus. Il faut cependant faire preuve de prudence lorsque PLENVU est administré à des personnes âgées puisque ces dernières sont plus susceptibles de présenter une diminution de leur fonction hépatique, rénale ou cardiaque et pourraient être plus vulnérables aux réactions indésirables découlant d’anomalies liquidiennes et électrolytiques (voir 1.2 Personnes âgées et 7.1.4 Personnes âgées).

Patients atteints d’insuffisance rénale : PLENVU a été éprouvé auprès d’un bon nombre de patients présentant une insuffisance rénale légère et d’un nombre limité de patients présentant une insuffisance rénale modérée. Aucun ajustement posologique n’est jugé nécessaire chez ces populations. Il faut cependant faire preuve de prudence lorsque PLENVU est administré à des patients atteints d’insuffisance rénale puisque ces derniers peuvent être exposés à un risque de lésion rénale (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction rénale et 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques, Fonction rénale).

4.3 Reconstitution

PLENVU est un laxatif osmotique composé de trois sachets (un sachet pour la Dose 1, un Sachet A pour la Dose 2 et un Sachet B pour la Dose 2) qui contiennent chacun une poudre blanche à jaune pour reconstitution.

PLENVU doit être reconstitué avec de l’eau dans un contenant adéquat avant son ingestion.

Pour préparer la première dose de PLENVU, il faut verser le contenu du sachet de la Dose 1 dans un contenant adéquat et ajouter de l’eau jusqu’à ce que la solution fasse au moins 500 mL. Aucun autre ingrédient ne doit être ajouté à la solution de PLENVU. Il faut mélanger soigneusement la solution avec une cuillère jusqu’à dissolution complète (ce qui peut prendre 2 à 3 minutes).

Pour préparer la seconde dose de PLENVU, il faut verser le contenu du Sachet A de la Dose 2 et du Sachet B de la Dose 2 dans un contenant adéquat et ajouter de l’eau jusqu’à ce que la solution équivaille à au moins 500 mL. Aucun autre ingrédient ne doit être ajouté à la solution de PLENVU. Il faut mélanger soigneusement la solution avec une cuillère jusqu’à dissolution complète (ce qui peut prendre 2 à 3 minutes).

La Dose 1 de PLENVU est une solution orale à saveur de mangue. La Dose 2 de PLENVU est une solution orale à saveur de cocktail de fruits. Au total, la solution reconstituée de PLENVU pour la préparation colique contient 1 000 mL (1 L).

Après reconstitution, la solution de PLENVU doit être conservée à température ambiante entre 20 °C et 25 °C. Elle peut également être conservée au réfrigérateur. Une fois mélangée à de l’eau, la solution doit être utilisée dans les 24 heures (voir 11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT).

4.4 Administration

Schéma de la prise fractionnée des doses sur 2 jours

Avec le schéma de la prise fractionnée des doses sur 2 jours, le traitement commence le soir précédant la coloscopie.

Donner la directive aux patients adultes de déjeuner et de dîner légèrement la veille de l’examen clinique, et de terminer leur dîner au moins 3 heures avant de commencer à prendre la première dose de PLENVU. Aucun aliment solide ne doit être consommé une fois le traitement commencé, jusqu’à la fin de l’examen clinique.

Les patients doivent prendre des liquides clairs avec chacune des deux doses (voir 4.1 Considérations posologiques, 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique et 4.3 Reconstitution).

Schéma de la prise entière des doses la même journée, en matinée

Avec le schéma de la prise entière des doses la même journée, le traitement commence le matin même de la coloscopie.

Donner la directive aux patients adultes de déjeuner et de dîner légèrement la veille de l’examen clinique et de ne manger qu’un bouillon clair et/ou un yogourt nature pour souper, qu’ils devront avoir terminé avant 20 h environ. Aucun aliment solide ne doit être consommé une fois le traitement commencé, jusqu’à la fin de l’examen clinique.

Les patients doivent prendre des liquides clairs avec chacune des deux doses (voir 4.1 Considérations posologiques, 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique et 4.3 Reconstitution).

Outre les liquides additionnels qui doivent être ingérés avec les deux doses du traitement, les patients peuvent boire d’autres liquides clairs (p. ex. eau, bouillon clair, jus de fruits sans pulpe, boisson gazeuse, thé sans lait ou café noir) tout au long de la préparation colique. Remarque : Les patients ne doivent pas consommer de liquides colorés en rouge ou en violet (comme du jus de mûre) puisque ces derniers peuvent tacher le côlon.

4.5 Dose omise

Si le patient oublie de prendre une dose de PLENVU, il doit la prendre le plus tôt possible. Si plusieurs heures se sont écoulées depuis le moment prévu de la dose, le schéma posologique doit être ajusté d’après le jugement clinique du professionnel de la santé. Il est important que la préparation colique soit terminée au moins 2 heures avant l’examen.

5 SURDOSAGE

La prise d’une dose de PLENVU plus élevée que la posologie recommandée peut entraîner une diarrhée sévère, une perturbation électrolytique sévère (y compris une hyponatrémie et/ou une hypokaliémie), une déshydratation et une hypovolémie ainsi que des signes et des symptômes découlant de ces anomalies. Certaines anomalies électrolytiques sévères peuvent causer des arythmies cardiaques, des crises convulsives et une insuffisance rénale. Il faut surveiller l’apparition d’anomalies liquidiennes et électrolytiques et, le cas échéant, en traiter les symptômes (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités, Appareil cardiovasculaire et Système nerveux).

Pour traiter une surdose présumée, communiquer avec le centre antipoison de la région.

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Tableau 1 : Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Description

La solution reconstituée de PLENVU pour préparation colique contient au total 1 000 mL et renferme 140 grammes de PEG 3350, 48,11 grammes d’ascorbate de sodium, 9 grammes de sulfate de sodium anhydre, 7,54 grammes d’acide ascorbique, 5,2 grammes de chlorure de sodium et 2,2 grammes de chlorure de potassium, ainsi que les excipients suivants :

aspartame, sucralose, acide citrique encapsulé, aromatisant à la mangue et aromatisant au cocktail de fruits.

PLENVU est une poudre blanche à jaune pour reconstitution.

Le sachet de la Dose 1 de PLENVU dissous dans de l’eau à un volume de 500 mL produit une solution orale (PEG 3350, sulfate de sodium anhydre, chlorure de sodium et chlorure de potassium) à saveur de mangue.

Les Sachets A et B de la Dose 2 de PLENVU dissous dans de l’eau à un volume de 500 mL produisent une solution orale (ascorbate de sodium, PEG 3350, acide ascorbique, chlorure de sodium et chlorure de potassium) à saveur de cocktail de fruits.

Conditionnement

La trousse de PLENVU contient ce qui suit : Dose 1, Sachet A de la Dose 2, Sachet B de la Dose 2, contenant à mélanger avec ligne de remplissage et feuillet d’information pour les patients.

PLENVU est conditionné dans des sachets (Dose 1 et Dose 2 [A et B]) qui sont composés d’un mélange d’aluminium et de résine de polyéthylène à basse densité (LPDE) formant un laminé. Ce laminé est scellé à la chaleur pour créer des sachets.

Les deux sachets de la Dose 2 (A et B) sont fixés ensemble à l’aide d’une technologie adhésive pour former un sachet double.

Le sachet de la Dose 1 et les deux sachets de la Dose 2 (A et B) sont insérés dans un sachet transparent qui est emballé dans une boîte de carton.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Aucun ingrédient (p. ex. aromatisant) ne doit être ajouté à la solution de PLENVU.

Un traitement par PLENVU renferme en tout 458,5 mmol (10,5 g) de sodium. Cette quantité doit être prise en considération dans le cas d’un patient qui suit un régime hyposodique.

Un traitement par PLENVU renferme en tout 29,4 mmol (1,1 g) de potassium. Cette quantité doit être prise en considération dans le cas d’un patient dont la fonction rénale est réduite ou qui suit un régime pauvre en potassium.

Graves anomalies liquidiennes et électrolytiques

Il faut recommander aux patients de bien s’hydrater avant, pendant et après le traitement par PLENVU. Si un patient se met à présenter de graves vomissements ou des signes de déshydratation après avoir pris PLENVU, il faut envisager de réaliser des épreuves de laboratoire (électrolytes, créatinine et azote uréique sanguin) une fois la coloscopie terminée.

Le liquide contenu dans PLENVU une fois ce dernier reconstitué avec de l’eau ne doit pas être pris en compte dans l’apport liquidien habituel, et le patient doit continuer de s’hydrater adéquatement.

Les préparations coliques peuvent entraîner des déséquilibres liquidiens et électrolytiques, qui à leur tour peuvent provoquer des réactions indésirables graves comme des arythmies cardiaques, des crises convulsives et une insuffisance rénale.

Il faut corriger les anomalies liquidiennes et électrolytiques avant de commencer le traitement par PLENVU.

Il faut utiliser PLENVU avec prudence chez les patients qui prennent en concomitance des médicaments qui élèvent le risque d’anomalies électrolytiques (comme les diurétiques, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine [IECA] et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine [ARA]) (voir 9.4 Interactions médicament-médicament). Il faut envisager de réaliser des épreuves de laboratoire (sodium, potassium, calcium, créatinine et azote uréique sanguin) avant l’administration du traitement et après la coloscopie chez les patients qui prennent de tels médicaments (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et épreuves de laboratoire).

Acide ascorbique

Les patients ayant un déficit en glucose-6-phosphate peuvent présenter un risque d’hémolyse aiguë en raison de la présence d’ascorbate.

Environ 5 % des personnes présentent une hyperoxalurie après avoir reçu de fortes doses d’acide ascorbique. L’acide ascorbique peut provoquer l’acidification de l’urine, ce qui produit parfois des précipités d’urate ou de calcium ou encore des calculs d’oxalate, ou bien se traduit par la présence de médicaments dans les voies urinaires. Il faut éviter d’administrer des doses élevées d’acide ascorbique aux patients atteints d’hyperoxalurie.

L’acide ascorbique peut accentuer l’excrétion d’acide urique. En théorie, des doses élevées d’acide ascorbique pourraient causer une arthrite goutteuse chez les personnes prédisposées.

De rares cas de diminution du pH sanguin entraînant une crise drépanocytaire ont été signalés chez des patients atteints de drépanocytose qui avaient reçu de fortes doses d’acide ascorbique.

Des cas de thrombose veineuse profonde ont été signalés chez des patients qui avaient reçu de fortes doses d’acide ascorbique.

Des doses très élevées d’acide ascorbique peuvent fausser les lectures de la glycémie.

Des doses élevées d’acide ascorbique peuvent accroître l’absorption du fer. Il faut faire preuve de prudence en cas d’hémochromatose, d’anémie sidéroblastique ou de thalassémie (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système sanguin et lymphatique – Déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase [G6PD]).

Cancérogenèse et mutagenèse

Aucune étude de longue durée visant à déterminer le potentiel cancérogène de PLENVU n’a été menée auprès d’animaux (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Cancérogénicité).

Appareil cardiovasculaire

Arythmies cardiaques

De rares cas d’arythmies cardiaques graves (y compris de fibrillation auriculaire) ont été associés à l’utilisation de laxatifs osmotiques ioniques pour préparation colique. Il s’agissait surtout de patients qui présentaient des facteurs de risque cardiaque sous-jacents et des déséquilibres électrolytiques.

Il faut prescrire PLENVU avec prudence aux patients qui présentent un risque plus élevé d’arythmies (comme ceux qui ont des antécédents d’allongement de l’intervalle QT, d’arythmies non maîtrisées, d’infarctus du myocarde récent, d’angine instable, d’insuffisance cardiaque congestive, de cardiomyopathie ou de déséquilibres électrolytiques). Il faut envisager de réaliser un électrocardiogramme (ECG) avant l’administration du traitement et après la coloscopie chez les patients qui présentent un risque plus élevé d’arythmies cardiaques graves (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et épreuves de laboratoire).

Système endocrinien et métabolisme

Risque chez les patients atteints de phénylcétonurie

La phénylalanine peut être nocive chez les patients atteints de phénylcétonurie. PLENVU contient de la phénylalanine, un composant de l’aspartame. Chaque traitement de PLENVU peut renfermer jusqu’à 491 mg de phénylalanine. Avant de prescrire PLENVU à un patient atteint de phénylcétonurie, il faut calculer son apport quotidien total de phénylalanine, toutes sources confondues, incluant PLENVU.

Appareil digestif

L’utilisation de PLENVU n’est pas recommandée en présence de douleur abdominale, de nausées ou de vomissements.

Si le patient présente des ballonnements, une distension abdominale ou une douleur abdominale sévères, ou encore toute autre réaction compliquant la poursuite de la préparation colique, l’administration de la solution doit être ralentie ou interrompue jusqu’à ce que les symptômes disparaissent.

Ulcération de la muqueuse du côlon, colite ischémique et colite ulcéreuse

La prise de laxatifs osmotiques peut provoquer une ulcération aphteuse de la muqueuse colique; des cas de colite ischémique plus graves ayant nécessité une hospitalisation ont été signalés. La prise concomitante de laxatifs stimulants et de PLENVU peut élever le risque et est déconseillée. Dans l’interprétation des résultats de la coloscopie d’un patient atteint ou soupçonné d’être atteint d’une maladie intestinale inflammatoire, il faut tenir compte de la possibilité que la préparation colique ait causé une ulcération de la muqueuse.

Si le patient se met à présenter une douleur abdominale sévère, un saignement rectal et/ou d’autres symptômes de colite ischémique, il doit être évalué immédiatement et faire l’objet d’une surveillance médicale étroite (voir 8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation, Appareil digestif – Colite ischémique et 9.4 Interactions médicament-médicament).

Utilisation chez les patients atteints d’une maladie gastro-intestinale d’importance clinique

En cas de soupçon d’une obstruction ou d’une perforation gastro-intestinale, il faut réaliser les épreuves diagnostiques qui s’imposent pour exclure cette possibilité avant d’administrer PLENVU. Il faut faire preuve de prudence chez les patients atteints de colite ulcéreuse sévère (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Aspiration

Il y a un risque de régurgitation ou d’aspiration de PLENVU chez les patients dont le réflexe nauséeux est altéré ou qui présentent d’autres anomalies de la déglutition (y compris ceux dont l’état de conscience est réduit). Ces patients doivent être observés étroitement durant l’administration de PLENVU. Il faut employer PLENVU avec prudence chez ces patients, surtout si le produit est administré par voie naso-gastrique.

PLENVU ne doit pas être combiné à un agent épaississant à base d’amidon. Lorsque le polyéthylène glycol (PEG), un ingrédient de PLENVU, est mélangé à un liquide épaissi par un agent à base d’amidon, il en réduit la viscosité. Lorsqu’un produit à base de PEG, utilisé pour une autre indication, a été mélangé à un liquide épaissi au préalable par de l’amidon et administré à des patients atteints de dysphagie, cela a eu pour effet de fluidifier le liquide, et des cas d’étouffement et de possible aspiration ont été signalés (voir 4.1 Considérations posologiques et 9.5 Interactions médicament-aliment).

Système sanguin et lymphatique

Déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD)

Puisque PLENVU contient de l’ascorbate de sodium et de l’acide ascorbique, il doit être utilisé avec prudence chez les patients qui présentent un déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD), surtout s’ils sont atteints d’une infection évolutive, s’ils ont des antécédents d’hémolyse ou s’ils prennent en concomitance des médicaments reconnus pour provoquer des réactions hémolytiques.

Système immunitaire

Réactions d’hypersensibilité

PLENVU contient du PEG et peut provoquer des réactions d’hypersensibilité, y compris une anaphylaxie, un angioœdème, une urticaire et un prurit (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 8 EFFETS INDÉSIRABLES). Il faut décrire les signes et les symptômes de l’anaphylaxie aux patients et les aviser d’obtenir une aide médicale immédiate si une telle réaction se produit.

Surveillance et épreuves de laboratoire

Si le patient est affaibli et fragile, si sa santé est mauvaise, s’il est atteint d’une insuffisance rénale d’importance clinique, s’il présente des arythmies ou s’il est exposé à un risque de déséquilibre électrolytique, le professionnel de la santé doit envisager de demander un bilan des électrolytes et de la fonction rénale ainsi que de réaliser un ECG avant et après le traitement, s’il y a lieu. Toute déshydratation soupçonnée doit être corrigée avant d’administrer PLENVU.

Si des symptômes évoquant des arythmies ou des fluctuations liquidiennes/électrolytiques se manifestent pendant ou après le traitement (p. ex. œdème, essoufflement, fatigue croissante ou insuffisance cardiaque), il faut mesurer les concentrations plasmatiques d’électrolytes du patient, réaliser un ECG et traiter adéquatement toute anomalie (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités, Appareil cardiovasculaire, Appareil digestif, Fonction rénale et 9.4 Interactions médicament-médicament).

Système nerveux

Convulsions

Des cas de crises toniques et cloniques généralisées et de perte de conscience ont été signalés chez des patients sans antécédents de crise convulsive qui avaient pris des préparations coliques. Ces crises se sont accompagnées d’anomalies électrolytiques (p. ex. hyponatrémie, hypokaliémie, hypocalcémie et hypomagnésémie) et d’une faible osmolarité sérique. Ces manifestations neurologiques ont disparu après correction des anomalies liquidiennes et électrolytiques.

Il faut faire preuve de prudence en cas d’administration de PLENVU à un patient qui a des antécédents de crise convulsive ou qui est exposé à un risque plus élevé de crise convulsive, par exemple s’il prend des médicaments qui abaissent le seuil convulsif (p. ex. antidépresseurs tricycliques), s’il est en sevrage de l’alcool ou de benzodiazépines ou s’il présente une hyponatrémie confirmée ou soupçonnée (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).

Fonction rénale

Risque de lésion rénale

Il faut utiliser PLENVU avec prudence chez les patients atteints d’insuffisance rénale ou prenant en concomitance des médicaments qui peuvent agir sur la fonction rénale (comme les diurétiques, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine et les anti-inflammatoires non stéroïdiens) (voir 9.4 Interactions médicament-médicament). Ces patients peuvent être exposés à un risque de lésion rénale. Il faut sensibiliser ces patients à l’importance d’une hydratation adéquate avant, pendant et après la prise de PLENVU et envisager de réaliser des épreuves de laboratoire (électrolytes, créatinine et azote uréique sanguin) avant le début de la préparation colique et après la coloscopie (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et épreuves de laboratoire).

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

On ne dispose d’aucune donnée sur l’utilisation de PLENVU chez les femmes enceintes pour documenter le risque d’anomalie développementale associé à ce produit.

PLENVU ne doit être utilisé chez une femme enceinte que si le professionnel de la santé le juge essentiel.

Des cas de scorbut ont été signalés chez des nouveau-nés dont la mère avait ingéré de fortes doses d’acide ascorbique durant la grossesse.

Aucune étude de reproduction n’a été menée auprès d’animaux ayant reçu PLENVU (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Toxicologie pour la reproduction et le développement).

7.1.2 Femmes qui allaitent

On ignore si PLENVU passe dans le lait humain. Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait humain, il faut faire preuve de prudence.

On ne dispose d’aucune donnée sur la présence de PLENVU dans le lait maternel humain, sur les effets de PLENVU sur le nourrisson allaité ni sur les effets de PLENVU sur la lactation. En l’absence de données cliniques recueillies durant l’allaitement, il n’est pas possible de déterminer clairement les risques de PLENVU pour le nourrisson allaité. Par conséquent, les bienfaits de l’allaitement pour le développement et la santé du nourrisson doivent être soupesés avec la nécessité clinique pour la mère de recevoir PLENVU ainsi que les possibles effets indésirables de PLENVU et de l’affection maternelle sous-jacente sur le nourrisson allaité.

7.1.3 Enfants

Enfants (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée et n’a donc pas autorisé d’indication pour cette population (voir 1.1 Enfants).

7.1.4 Personnes âgées

Sur environ 1 000 participants aux études cliniques qui ont reçu PLENVU, 222 sujets (21 %) étaient âgés de plus de 65 ans. Dans le cadre des études cliniques, aucune différence n’a été observée de façon générale entre les patients âgés et les patients plus jeunes en ce qui concerne l’innocuité du produit. Les personnes âgées sont cependant plus susceptibles de présenter une diminution de leur fonction hépatique, rénale ou cardiaque et pourraient être plus vulnérables aux réactions indésirables découlant d’anomalies liquidiennes et électrolytiques (voir 1.2 Personnes âgées).

Des complications potentiellement graves peuvent survenir en cas d’apport ou de perte hydrique anormaux simultanés chez cette sous-population. Un apport sous-optimal en eau et en électrolytes par voie orale pourrait entraîner des déficits d’importance clinique chez les patients en moins bonne condition physique, en particulier chez ceux qui sont âgés, qui sont affaiblis ou qui présentent un risque d’hypokaliémie.

La littérature médicale compte des rapports de manifestations indésirables graves après l’administration de produits à base de PEG chez des patients de plus de 60 ans. Ces manifestations indésirables incluent des saignements digestifs hauts secondaires à une déchirure de Mallory-Weiss, des perforations œsophagiennes (généralement accompagnées d’un reflux gastro-œsophagien), des asystolies et des œdèmes pulmonaires aigus après aspiration de la préparation à base de PEG (voir 8.1 Aperçu des effets indésirables).

Il faut faire preuve de prudence en cas d’administration de PLENVU à un patient fragile ou affaibli.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

L’innocuité des deux schémas posologiques de PLENVU – c’est-à-dire la prise fractionnée des doses sur 2 jours et la prise entière des doses le matin de l’examen – a été évaluée dans le cadre d’une étude multicentrique avec répartition aléatoire à l’insu des investigateurs et avec groupes parallèles (MORA) menée auprès de 805 adultes qui devaient subir une coloscopie. L’âge moyen des participants était de 55 ans (min.-max. : 18-84 ans); 98 % d’entre eux étaient blancs, et 54 % étaient des femmes. Dans l’étude MORA, 67 % des patients présentaient une insuffisance rénale légère et 5 %, une insuffisance modérée. Les patients qui présentaient une insuffisance rénale sévère ont été exclus des études cliniques sur PLENVU (voir 14.1 Études cliniques par indication).

Les réactions indésirables les plus fréquemment signalées (> 2 %) dans les groupes ayant reçu PLENVU étaient les vomissements, les nausées, la déshydratation et la douleur ou l’inconfort abdominal.

La littérature médicale compte des rapports de manifestations indésirables graves après l’administration de produits à base de PEG (macrogol) chez des patients de plus de 60 ans. Ces manifestations indésirables incluent des saignements digestifs hauts secondaires à une déchirure de Mallory-Weiss, des perforations œsophagiennes, des asystolies et des œdèmes pulmonaires aigus après aspiration de la préparation à base de PEG (macrogol) (voir 7.1.4 Personnes âgées).

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui y sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique courante et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des études cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables provenant des études cliniques peuvent être utiles pour la détermination des effets indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux en contexte réel.

Le tableau 2 indique les réactions indésirables signalées chez au moins 1 % des patients d’un ou de plusieurs groupes de traitement pendant l’étude MORA. Puisque la diarrhée était un effet tenu en compte dans l’évaluation de l’efficacité, elle n’a pas été considérée comme une réaction indésirable dans cette étude.

Tableau 2 : Réactions indésirables fréquentes (≥ 1 %) chez les patients ayant subi une coloscopie dans le cadre de l’étude MORA, par groupe de traitement

N = nombre total de sujets dans chaque groupe de traitement.

1. 1. 2 litres d’une solution de PEG et d’électrolytes : deux doses contenant chacune 100 g de PEG 3350, 7,5 g de sulfate de sodium anhydre, 2,691 g de chlorure de sodium, 1,015 g de chlorure de potassium, 5,9 g d’ascorbate de sodium et 4,7 g d’acide ascorbique.
2. 2. Terme englobant gêne abdominale, douleur abdominale, douleur abdominale basse, douleur abdominale haute et sensibilité abdominale.
3. 3. Terme englobant les signes et les symptômes de la déshydratation, incluant étourdissements, sécheresse buccale, hypotension orthostatique, pré syncope, syncope et soif.
4. 4.

   Terme englobant trou anionique augmenté, baisse de la concentration sanguine de bicarbonate, hypomagnésémie, osmolarité sanguine augmentée, hypokaliémie, hyperkaliémie, hypercalcémie, hypernatrémie, état d’hyperosmolarité, hyperuricémie, hypocalcémie et hypophosphatémie.

   Réactions indésirables (≥ 1 %) signalées chez les patients ayant subi une coloscopie dans le cadre de l’étude NOCT – schéma posologique fractionné de PLENVU sur 2 jours

   Dans la deuxième étude clinique (NOCT) durant laquelle 275 patients ont suivi le schéma posologique fractionné sur 2 jours de PLENVU, la proportion de patients ayant présenté des effets indésirables a été plus élevée dans le groupe PLENVU (75 patients [27,3 %]) que dans le groupe témoin (qui recevait un produit non approuvé au Canada) (49 patients [18,1 %]). Les effets indésirables le plus fréquemment signalés chez les patients recevant PLENVU étaient les nausées, les vomissements, la déshydratation, la douleur ou la gêne abdominale, la baisse du débit de filtration glomérulaire, les céphalées, les anomalies électrolytiques, la fatigue, la distension abdominale et la gastrite.

   Variation des concentrations d’électrolytes

   Des hausses des concentrations sériques de sodium, de chlorure, de calcium, de magnésium, de phosphate et d’urate ont été notées dans une étude ou dans les deux chez les patients qui ont reçu PLENVU, en comparaison des témoins. Dans la majorité des cas, ces variations étaient transitoires et n’étaient pas significatives sur le plan clinique. Une diminution collatérale de la concentration de bicarbonate et une hausse collatérale de l’osmolarité sérique ont également été observées.

   Fonction rénale

   Dans les deux études, les patients ayant reçu PLENVU ont par ailleurs été plus nombreux que les témoins à présenter une baisse de la clairance de la créatinine et une hausse de la concentration d’azote uréique sanguin. Les cas de variation dont la magnitude évoquait une possible lésion rénale ou une possible aggravation d’une insuffisance rénale chronique présente dès le départ ont été rares, et leur incidence était similaire dans les groupes PLENVU et témoins.

   Les réactions indésirables signalées chez les patients qui présentaient une insuffisance rénale légère ont été semblables à celles observées chez les patients dont la fonction rénale était normale.

   8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques

   Les réactions indésirables moins fréquemment (< 1 %) signalées durant les études incluaient les suivantes :

   Affections cardiaques : palpitations, tachycardie sinusale

   Troubles gastro-intestinaux : distension abdominale, inconfort anorectal

   Troubles généraux et anomalies au site d’administration : asthénie, frissons, douleur, endolorissement

   Troubles du système immunitaire : réaction d’hypersensibilité (y compris éruption cutanée)

   Épreuves de laboratoire : hausse transitoire des taux d’enzymes hépatiques, hypernatrémie, hypercalcémie, hypophosphatémie, hypokaliémie, baisse de la concentration de bicarbonate, augmentation/diminution du trou anionique, état d’hyperosmolarité

   Troubles du métabolisme et de la nutrition : goutte

   Troubles du système nerveux : migraine, somnolence

   Affections vasculaires : bouffées de chaleur, hausse transitoire de la tension artérielle

   8.4 Résultats anormaux aux épreuves de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives

   Voir 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques et 8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques.

   8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation

   Les réactions indésirables suivantes ont été signalées après l’homologation d’une autre préparation pour la voie orale de polyéthylène glycol (PEG) 3350, d’ascorbate de sodium, de sulfate de sodium anhydre, d’acide ascorbique, de chlorure de sodium et de chlorure de potassium ainsi que d’autres préparations à base de PEG utilisées pour leurs effets intestinaux. Comme ces effets sont déclarés volontairement par une population de taille incertaine, leur fréquence et leur lien causal avec l’exposition au médicament ne peuvent pas toujours être établis avec certitude.

   Hypersensibilité : urticaire / éruption cutanée, prurit, dermatite, rhinorrhée, dyspnée, oppression thoracique et sensation de gorge serrée, fièvre, angioœdème, anaphylaxie et choc anaphylactique (voir 2 CONTRE-INDICATIONS)

   Appareil cardiovasculaire : arythmie, fibrillation auriculaire, œdème périphérique, asystole et œdème pulmonaire aigu à la suite d’une aspiration

   Appareil digestif : saignement digestif haut secondaire à une déchirure de Mallory-Weiss, perforation œsophagienne (généralement accompagnée d’un reflux gastro-œsophagien) et colite ischémique

   Colite ischémique : Dans le cadre de la pharmacovigilance, des cas de colite ischémique – y compris des cas graves – ont été signalés chez des patients ayant reçu du macrogol pour une préparation colique. PLENVU doit être utilisé avec prudence chez les patients qui présentent des facteurs de risque connus de colite ischémique ou qui prennent en concomitance des laxatifs stimulants (comme le bisacodyl ou le picosulfate de sodium). Il faut évaluer sans tarder les patients qui présentent de façon soudaine une douleur abdominale, un saignement rectal ou d’autres symptômes de colite ischémique (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil digestif – Ulcération de la muqueuse du côlon, colite ischémique et colite ulcéreuse et 9.4 Interactions médicament-médicament, Laxatifs stimulants).

   Système nerveux : tremblements, crise convulsive

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

PLENVU n’a fait l’objet d’aucune étude sur les interactions médicamenteuses.

9.4 Interactions médicament-médicament

PLENVU n’a fait l’objet d’aucune étude sur les interactions médicament-médicament. Diurétiques et inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IECA)

PLENVU doit être utilisé avec prudence chez les patients qui prennent en concomitance des médicaments élevant le risque d’anomalies électrolytiques (p. ex. diurétiques ou IECA).

Médicaments qui élèvent les risques associés aux anomalies liquidiennes et électrolytiques

PLENVU doit être utilisé avec prudence chez les patients qui sont atteints d’une affection et/ou qui prennent un médicament qui élève le risque d’anomalies liquidiennes et électrolytiques ou qui peut élever le risque d’insuffisance rénale, de crise convulsive, d’arythmies ou d’allongement de l’intervalle QT en présence d’une anomalie liquidienne ou électrolytique (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités, Appareil cardiovasculaire, Système nerveux et Fonction rénale).

Il faut envisager de réaliser des évaluations additionnelles, s’il y a lieu.

Possible diminution de l’absorption des médicaments

PLENVU peut réduire l’absorption des médicaments qui sont pris en concomitance. Il faut prendre les médicaments administrés par voie orale au moins 1 heure avant toute dose de PLENVU (voir 4.1 Considérations posologiques).

Laxatifs stimulants

La prise concomitante de laxatifs stimulants et de PLENVU peut accroître le risque d’ulcération de la muqueuse ou de colite ischémique. Il faut éviter de prendre des laxatifs stimulants (p. ex. bisacodyl ou picosulfate de sodium) pendant le traitement par PLENVU (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil digestif – Ulcération de la muqueuse du côlon, colite ischémique et colite ulcéreuse).

Acide ascorbique

La littérature médicale indique que des doses élevées d’acide ascorbique (1 g de vitamine C par jour) élèvent la concentration plasmatique d’éthinylœstradiol chez les femmes qui prennent un contraceptif oral. Cette hausse est suivie de métrorragies sévères lorsque la prise de vitamine C est cessée. L’effet de cette hausse sur l’efficacité contraceptive est inconnu.

L’acidification de l’urine à la suite de l’administration d’acide ascorbique peut altérer l’excrétion des autres médicaments. Par exemple, des doses élevées d’acide ascorbique peuvent abaisser le pH urinaire et entraîner la réabsorption tubulaire rénale des médicaments acides administrés en concomitance; la réabsorption des médicaments alcalins peut être réduite (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités – Acide ascorbique).

9.5 Interactions médicament-aliment

Aucune nourriture solide ne doit être ingérée à compter du début du traitement par PLENVU, jusqu’à la fin de la coloscopie (voir 4.1 Considérations posologiques).

PLENVU peut interagir avec des agents d’épaississement alimentaires à base d’amidon, lorsqu’il est pris en concomitance avec de tels agents. Le polyéthylène glycol qu’il contient contrecarre l’effet épaississant de l’amidon et liquéfie considérablement les préparations dont la consistance doit cependant demeurer épaisse pour les personnes aux prises avec un problème de déglutition (voir 4.1 Considérations posologiques et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil digestif – Aspiration).

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Les interactions avec des produits à base de plante médicinale n’ont pas été établies.

9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire

Les interactions avec les épreuves de laboratoire n’ont pas été établies.

Puisque l’acide ascorbique est un puissant réducteur, il interfère avec les résultats des épreuves de laboratoire qui font appel à des réactions d’oxydoréduction. Il faut consulter des sources d’information spécialisées sur les interférences de l’acide ascorbique avec les résultats des épreuves de laboratoire.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

PLENVU produit un effet laxatif en entraînant avec lui une charge hyperosmotique non absorbable dans la lumière du côlon. Cette charge accroît la rétention d’eau, ce qui amollit les selles. L’augmentation du volume des selles stimule la motilité du côlon par l’intermédiaire des voies neuromusculaires. Ce mécanisme a pour conséquence physiologique de propulser le transit des selles amollies dans le côlon.

Après ingestion d’une préparation colique à action osmotique, le volume des selles expulsées dépend de la puissance osmotique de la préparation. Comme il n’y a pas de barrière osmotique entre le côlon et le milieu extracellulaire, l’osmolarité de l’eau contenue dans les selles se maintient toujours à 350 mOsm/L environ. Une solution hyperosmolaire administrée par voie orale stimule également cette osmolalité par osmose, puisant l’eau nécessaire des autres liquides consommés et/ou ailleurs dans l’organisme. Avec PLENVU, le volume d’eau nécessaire à l’atteinte d’une osmolalité de 350 mOsm/L est de 2 975 mL.

Les électrolytes contenus dans la préparation ainsi que l’apport supplémentaire de liquides clairs visent à prévenir les variations d’importance clinique des concentrations de sodium, de potassium ou d’eau, et à réduire ainsi le risque de déshydratation.

10.2 Pharmacodynamie

Une fois le PEG 3350, l’ascorbate et le sulfate ingérés, l’effet osmotique de leurs ions non absorbés provoque une abondante diarrhée aqueuse.

La première selle peut avoir lieu environ 1 à 2 heures après le début de la prise de PLENVU. Il faut compter environ 15 heures après le début de la prise de la dose en soirée pour que l’effluent rectal devienne clair.

10.3 Pharmacocinétique

À moins d’indication contraire, les paramètres pharmacocinétiques décrits dans la présente section sont tirés d’une étude de phase I de 4 jours qui a comparé les effets d’une préparation de PEG 3350 semblable à PLENVU avec ceux d’une solution orale de PEG et d’électrolytes de référence (administrée à raison de 2 litres).

Le tableau 3 indique les paramètres pharmacocinétiques plasmatiques du PEG 3350, de l’ascorbate et du sulfate. Les concentrations d’électrolytes (sodium, chlorure et potassium) ont été mesurées dans le cadre de l’analyse de la chimie clinique d’une étude clinique de phase II au cours de laquelle les participants ont subi une coloscopie de dépistage après avoir suivi le schéma posologique à prise fractionnée de PLENVU. Les échantillons de plasma ont été prélevés avant le traitement ainsi que 3 à 4 heures après la prise de chaque dose. Selon cette approche, les concentrations plasmatiques d’électrolytes sont demeurées inchangées par rapport au départ.

Tableau 3 : Résumé des paramètres pharmacocinétiques plasmatiques après l’administration fractionnée sur 2 jours de 140 g de PEG 3350, de 33,9 g d’ascorbate de sodium, de 9 g de sulfate de sodium anhydre, de 20,1 g d’acide ascorbique, de 4,8 g de chlorure de sodium et de 2,3 g de chlorure de potassium à des sujets en bonne santé

(N = 21) dans une étude de phase I²

1. 1. Étude de 4 jours avec régime sous surveillance incluant un jeûne à partir de 14 h le jour 1 jusqu’à 14 h le jour 2.
2. 2. Le produit analysé contenait la même quantité de PEG 3350 (140 g) et de sulfate de sodium anhydre (9 g); ses quantités d’ascorbate de sodium (33,9 g) et d’acide ascorbique (20,1 g) étaient cependant différentes de celles contenues dans PLENVU, qui renferme 48,11 g d’ascorbate de sodium et 7,54 g d’acide ascorbique.
3. 3. Les valeurs ont été corrigées pour tenir compte de l’effet des valeurs initiales.

ASC_{(0-dernière)} : aire sous la courbe du temps zéro au temps de la dernière concentration quantifiable; C_max : concentration maximale; É.T. : écart type; t_1/2 : demi-vie; T_max : temps écoulé avant l’atteinte de la concentration maximale une fois l’administration commencée; Vd : volume de distribution

Absorption

• L’absorption du PEG dépend de sa masse moléculaire. Étant donné la masse moléculaire du PEG contenu dans PLENVU (~3 350 g/mol), son absorption devrait être négligeable.
• L’acide ascorbique/l’ascorbate de sodium est une vitamine essentielle dont l’apport quotidien recommandé est de 50 à 100 mg. À des doses physiologiques, il est activement absorbé dans le jéjunum; cependant, à une dose unique de plus de 2 g prise par voie orale, l’absorption dans le jéjunum serait saturée.
• Le mode d’absorption du sulfate de sodium anhydre est saturable. Chez l’humain, les petites quantités de sulfate de sodium anhydre sont rapidement et presque entièrement absorbées dans l’intestin, mais les grandes quantités administrées par voie orale ne le sont pas complètement.

Métabolisme

• Le PEG 3350 et le sulfate ne sont pas métabolisés.
• Les composants de l’acide ascorbique sont métabolisés par l’organisme en acide oxalique. Une étude de phase I a révélé que seule une petite proportion de l’acide ascorbique est métabolisée en acide oxalique.

Élimination

• PEG 3350 : Le faible pourcentage de PEG absorbé est probablement excrété en grande partie sous forme inchangée dans l’urine, et peut-être en petite quantité dans la bile. Dans une étude de phase I, 99 % de la quantité de PEG 3350 administrée est demeurée dans le tractus gastro-intestinal et a été excrétée sous forme inchangée dans les selles.
• Sulfate : Le sulfate non absorbé est éliminé sous forme inchangée dans l’eau contenue dans les selles. Le sulfate inorganique qui est absorbé est principalement éliminé sous forme inchangée par filtration glomérulaire. Dans une étude de phase I, 43 % de la quantité de sulfate administrée a été excrétée dans l’urine et 68,5 %, dans les selles (la quantité excédentaire à 100 % a été attribuée à l’excrétion de sulfate provenant d’une autre source endogène).
• Acide ascorbique : Le corps humain contient généralement 1,5 g d’acide ascorbique environ, et toute quantité excédentaire est rapidement éliminée par filtration glomérulaire. L’acide ascorbique et l’ascorbate de sodium non absorbés passent dans l’eau contenue dans les selles. Dans une étude de phase I, 5,5 % et 68,5 % de la quantité d’acide ascorbique administrée sont respectivement passés dans l’urine et les selles. En outre, 0,1 % et −1,2 % de l’acide oxalique (le métabolite de l’acide ascorbique) ont respectivement été éliminés dans l’urine et les selles.

Populations particulières et états pathologiques

La pharmacocinétique de PLENVU n’a pas été étudiée auprès de populations particulières (comme les enfants, les personnes âgées, les femmes enceintes, les femmes qui allaitent ou les personnes porteuses d’un polymorphisme génétique, ou selon le sexe) ni de populations atteintes de certaines affections (comme l’insuffisance hépatique ou l’insuffisance rénale).

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT

Conserver PLENVU dans son emballage à une température comprise entre 5 et 30 °C.

Après la reconstitution de PLENVU avec de l’eau, conserver la solution PLENVU à une température comprise entre 5 à 25 °C pendant 24 heures au maximum.

Garder hors de la portée et de la vue des enfants.

12 PARTICULARITÉS DE MANIPULATION DU PRODUIT

PLENVU doit être reconstitué avec de l’eau avant d’être ingéré. Sa dissolution complète dans l’eau peut prendre 2 à 3 minutes (voir 4.3 Reconstitution).

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination commune : macrogol

Nom chimique : polyéthylène glycol (PEG 3350)

Formule moléculaire : H-(OCH₂-CH₂)_n-OH

Masse moléculaire : 3 350 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques

Description : Substance solide, blanche ou blanchâtre, d’apparence cireuse ou qui ressemble à la paraffine.

Solubilité : Très soluble dans l’eau et le chlorure de méthylène, légèrement soluble dans l’alcool, pratiquement insoluble dans les huiles grasses et les huiles minérales.

Substance pharmaceutique

Dénomination commune : ascorbate de sodium

Nom chimique : sel monosodique d’acide L-ascorbique

Autres noms : E301 (ascorbate de sodium)

Formule moléculaire : C₆H₇NaO₆

Masse moléculaire : 198,1 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques

Description : Cristaux ou poudre cristalline de couleur blanche à jaunâtre.

Solubilité : Très soluble dans l’eau, peu soluble dans l’éthanol (96 pour cent), pratiquement insoluble dans le chlorure de méthylène.

Substance pharmaceutique

Dénomination commune : sulfate de sodium anhydre

Nom chimique : sulfate de sodium anhydre

Autres noms : sel disodique d’acide sulfurique, sulfate de disodium, sulfate de sodium anhydre

Formule moléculaire : Na₂SO₄

Masse moléculaire : 142,0 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques

Description : Poudre hygroscopique blanche ou blanchâtre.

Solubilité : Très soluble dans l’eau, soluble dans le glycérol et l’acide iodhydrique, insoluble dans l’éthanol.

Substance pharmaceutique

Dénomination commune : acide ascorbique

Nom chimique : 3-oxo-L-gulofuranolactone (forme énolique)

Autres noms : g-lactone de l’acide L-thréo-hex-2-énoïque

Formule moléculaire : C₆H₈0₆

Masse moléculaire : 176,1 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques

Description : Poudre blanche à légèrement jaune.

Solubilité : Très soluble dans l’eau, peu soluble dans l’alcool, pratiquement insoluble dans l’éther, l’éther de pétrole, le chloroforme, les huiles et les graisses.

Substance pharmaceutique

Dénomination commune : chlorure de sodium

Nom chimique : chlorure de sodium

Formule moléculaire : NaCl

Masse moléculaire : 58,4 g/mol

Formule développée : Na⁺ Cl⁻

Propriétés physicochimiques

Description : Poudre cristalline blanche ou blanchâtre, cristaux incolores ou perles blanches ou blanchâtres.

Solubilité : Très soluble dans l’eau, pratiquement insoluble dans l’éthanol anhydre.

Substance pharmaceutique

Dénomination commune : chlorure de potassium

Nom chimique : chlorure de potassium

Formule moléculaire : KCl

Masse moléculaire : 74,6 g/mol

Formule développée : K⁺ Cl⁻

Propriétés physicochimiques

Description : Poudre cristalline blanche ou blanchâtre, ou cristaux incolores.

Solubilité : Très soluble dans l’eau, le glycérol et les alcalis, légèrement insoluble dans l’alcool, insoluble dans l’éther.

14 ÉTUDES CLINIQUES

14.1 Études cliniques par indication

Lavage du côlon chez l’adulte en préparation d’une coloscopie

Tableau 4 : Résumé des données démographiques dans les études cliniques sur l’efficacité, l’innocuité et la tolérabilité de 2 schémas posologiques de PLENVU pour le lavage du côlon

F : femmes; H : hommes

L’efficacité, l’innocuité et la tolérabilité de PLENVU pour le lavage du côlon ont été évaluées dans le cadre d’une étude multicentrique de phase III à répartition aléatoire et avec groupes parallèles dans laquelle les préparations ont été assignées à l’insu des investigateurs. Cette étude a été menée auprès d’adultes qui devaient subir une coloscopie de dépistage, de surveillance ou de diagnostic. La population de patients était composée à 46 % et à 54 % d’hommes et de femmes dont l’âge moyen était de 55 ans (min.-max. : 18-84 ans); 98 % des patients étaient blancs, et 1 % étaient noirs. En général, les caractéristiques démographiques étaient équilibrées entre les groupes de traitement.

L’étude NER1006-02/2014 (par ailleurs nommée MORA) a comparé l’efficacité de deux schémas posologiques de PLENVU et d’un schéma posologique d’une préparation active témoin pour le lavage du côlon (tableau 4).

Schémas posologiques de PLENVU

• Le schéma de PLENVU à prise fractionnée des doses sur 2 jours permet de prendre une pause la nuit entre les deux doses (la Dose 1 est prise le soir précédant la coloscopie, entre 16 h et 20 h environ, et la Dose 2 est prise le lendemain matin, soit le jour de la coloscopie, environ 12 heures après le début de la prise de la Dose 1).
• Le schéma de PLENVU à prise entière le même jour consiste à prendre les deux doses le matin de la coloscopie (la Dose 1 est prise entre 3 h et 7 h environ, et la Dose 2 est prise au moins 2 heures après le début de la prise de la Dose 1).

Schéma posologique du produit de comparaison

• 2 litres d’une préparation de PEG et d’électrolytes à prise fractionnée sur 2 jours :

  deux doses contenant chacune 100 g de PEG 3350, 7,5 g de sulfate de sodium anhydre, 2,691 g de chlorure de sodium, 1,015 g de chlorure de potassium, 5,9 g d’ascorbate de sodium et 4,7 g d’acide ascorbique.

Le critère d’évaluation principal de l’efficacité était la proportion de patients dont le lavage du côlon avait globalement réussi, ce qui par définition correspondait au grade A ou B (c’est-à-dire une visualisation complète de la muqueuse colique) de l’échelle HCS (Harefield Cleansing Scale) (voir tableau 5) lors de l’évaluation au retrait du coloscope. Les scores segmentaires à l’échelle HCS ont été déterminés sur place par le professionnel qui a réalisé la coloscopie et qui ignorait quelle préparation avait reçu le patient ainsi que par le comité de lecture central (gastroentérologues) à partir de l’enregistrement vidéo de la coloscopie (aux fins d’analyse du critère principal).

Tableau 5 : échelle de lavage de Harefield

* Côlon ascendant, côlon transverse, côlon descendant, côlon sigmoïde, rectum

Analyses statistiques

La population principale sur laquelle ont porté les analyses de l’efficacité était une population en intention de traiter (ITT) modifiée, définie comme l’ensemble des patients répartis aléatoirement pour recevoir un traitement, à l’exception des patients : i) qui ont été répartis aléatoirement, mais qui ne satisfaisaient pas aux critères d’admissibilité; ou ii) dont le journal confirmait qu’ils n’avaient reçu aucune dose du traitement expérimental.

La non-infériorité a été évaluée à partir de l’intervalle de confiance unilatéral à 97,5 % de la différence entre les proportions de patients qui satisfaisaient au critère d’évaluation principal, soit la réussite du lavage global du côlon. La non-infériorité était démontrée si la différence entre PLENVU et la préparation de comparaison était supérieure à la marge de non-infériorité préétablie de −10 %.

Résultats

Le tableau 6 indique les résultats relatifs au critère d’évaluation principal, c’est-à-dire le taux de réussite du lavage global du côlon chez la population en ITT modifiée de l’étude MORA. Les deux schémas posologiques de PLENVU, soit la prise fractionnée sur 2 jours et la prise entière le matin, se sont révélés non inférieurs à la préparation de comparaison (2 litres de PEG et d’électrolytes).

Tableau 6 : Taux de réussite du lavage global du côlon avec PLENVU et les 2 litres de préparation de PEG et d’électrolytes dans l’étude MORA

Marge de non-infériorité de 10 %.

15 MICROBIOLOGIE

Sans objet.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

PLENVU contient du macrogol (polyéthylène glycol 3350, ascorbate de sodium, sulfate de sodium anhydre, acide ascorbique, chlorure de sodium et chlorure de potassium).

Aucune étude de longue durée n’a été réalisée chez des modèles animaux pour évaluer le potentiel cancérogène ou mutagène de PLENVU ni pour déterminer si PLENVU a une incidence sur la fertilité des mâles ou des femelles.

Aucune étude sur la toxicologie non clinique de PLENVU n’a été menée. La toxicologie de chacun des ingrédients qu’il contient est cependant relativement bien décrite dans la littérature médicale.

Des études non cliniques publiées – c’est-à-dire des études classiques de pharmacologie, de toxicité de doses répétées, de génotoxicité et de cancérogénicité – indiquent que le PEG 3350, l’acide ascorbique et le sulfate de sodium anhydre ne sont pas dotés d’un potentiel de toxicité généralisée significatif.

Toxicologie générale

Aucune étude n’a été réalisée sur la toxicité d’une dose unique ou de doses répétées de PLENVU.

Cancérogénicité

Aucune étude sur la cancérogénicité de PLENVU n’a été réalisée.

Génotoxicité

Aucune étude sur la génotoxicité de PLENVU n’a été réalisée.

Des données publiées indiquent que l’ascorbate pourrait être mutagène. L’ascorbate a provoqué une augmentation liée à la dose des échanges de chromatides sœurs dans des cellules ovariennes de hamsters chinois et des lymphocytes humains ainsi qu’accentué l’inhibition de la synthèse de l’ADN dans des cellules HeLa. L’ascorbate a également provoqué des mutations dans le locus hypoxanthine-guanine-phosphoribosyltransférase de cellules ovariennes de hamsters chinois.

Toxicologie pour la reproduction et le développement

Aucune étude sur la toxicité pour la reproduction ou le développement de PLENVU n’a été réalisée.