PMS-Diclofenac K : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

pms-DICLOFENAC K (diclofénac potassique) est indiqué pour :

• le traitement de courte durée (jusqu’à une semaine) de la douleur aiguë, d’intensité légère à modérément sévère et parfois accompagnée d’une inflammation, qui se manifeste dans les états suivants : traumatismes musculo-squelettiques ou des tissus mous (ou des deux), y compris les entorses, la douleur postopératoire lors d’une extraction dentaire ou d’une épisiotomie, et la dysménorrhée.

Dans le présent document, le terme anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) fait référence aux AINS non sélectifs et aux AINS du groupe des inhibiteurs sélecteurs de la cyclooxygénase de type 2 (COX-2), à moins d’indication contraire.

Le diclofénac est associé à un risque accru d’événements cardiovasculaires indésirables graves, qui est comparable à celui auquel sont associés les inhibiteurs de la COX-2, en particulier lorsqu’il est administré à forte dose. Par conséquent, chez les patients qui présentent des facteurs de risque de maladie cardiovasculaire (y compris la cardiopathie ischémique, les maladies cérébrovasculaires et/ou l’insuffisance cardiaque congestive [classes II à IV de la New York Heart Association ou NYHA]), il faut d’abord envisager des stratégies thérapeutiques qui ne prévoient pas la prise d’AINS (notamment celle d’inhibiteurs de la COX-2 ou de diclofénac (voir CONTRE-INDICATIONS; et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Chez les patients qui sont exposés à un risque accru d’événements gastro-intestinaux indésirables, il faut d’abord envisager des stratégies thérapeutiques qui ne prévoient pas la prise d’AINS (voir CONTRE-INDICATIONS; et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

L’utilisation de pms-DICLOFENAC K devrait se limiter à la dose efficace la plus faible pendant la plus courte durée de traitement possible afin de minimiser le risque potentiel des événements cardiovasculaires ou gastro-intestinaux indésirables (Voir CONTRE-INDICATIONS; et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

pms-DICLOFENAC K, en tant que AINS, ne traite PAS la maladie clinique et n’empêche pas sa progression.

pms-DICLOFENAC K, en tant que AINS, soulage uniquement les symptômes et réduit l’inflammation tant que le patient continue de le prendre.

Sous-populations

Gériatrie

Les données d’essais cliniques et provenant de l’expérience post-commercialisation suggèrent que l’utilisation parmi la population gériatrique est associée à des différences d’innocuité (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Pédiatrie (< 16 ans)

L’innocuité et l’efficacité n’ont pas encore été établies pour la population pédiatrique.

CONTRE-INDICATIONS

pms-DICLOFENAC K est contre-indiqué dans les situations suivantes :

• le contexte périopératoire d’un pontage aortocoronarien. Bien que pms-DICLOFENAC K n’ait PAS fait l’objet d’études parmi cette population de patients, un AINS du groupe des inhibiteurs sélectifs de la COX-2 qui a été étudié dans un tel contexte a provoqué une incidence accrue d’événements cardiovasculaires ou thromboemboliques, des infections chirurgicales profondes et des complications de plaie sternale;
• le troisième trimestre de la grossesse en raison du risque d’obturation prématurée du canal artériel d’insuffisance rénale fœtale entraînant un oligohydramnios et d’une parturition prolongée;
• les femmes qui allaitent en raison du risque de réaction indésirable grave chez le nourrisson;
• une insuffisance cardiaque grave non normalisée;
• une hypersensibilité connue au pms-DICLOFENAC K ou à n’importe lequel de ses composants ou excipients;
• des antécédents d’asthme, d’urticaire ou de réaction de type allergique après la prise d’acide acétylsalicylique (AAS) ou d’un autre AINS (c.-à-d. syndrome complet ou partiel d’intolérance à l’AAS - rhinosinusite, urticaire ou oedème angioneurotique, polypes nasaux, asthme). Des réactions anaphylactoïdes mortelles se sont produites chez certains sujets. Les personnes qui présentent les problèmes médicaux mentionnés ci-dessus ont un risque de réaction grave, même si elles ont déjà pris des AINS sans avoir eu de réaction indésirable. Il est important de se rappeler qu’il existe une possibilité de réaction croisée entre les différents AINS (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Réactions d’hypersensibilité, Réactions anaphylactoïdes).
• un ulcère gastrique, duodénal ou gastroduodénal évolutif, hémorragie gastro-intestinale évolutive ou perforation gastro-intestinale, rectocolite hémorragique gastrite ou colite ulcéreuse (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS; et EFFETS INDÉSIRABLES);
• une hémorragie cérébrovasculaire ou autres troubles hémorragiques;
• une maladie intestinale inflammatoire;
• des troubles hépatiques importants ou une maladie active du foie;
• une insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine <30 ml/min ou 0,5 ml/sec) ou maladie du rein qui empire (les personnes atteintes d’une insuffisance rénale moins grave à qui l’on prescrit des AINS ont un risque de détérioration de la fonction rénale et doivent être surveillées) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction rénale)

• l’hyperkaliémie connue (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction rénale,

  Équilibre hydro-électrolytique)

• les enfants et les adolescents de moins de 16 ans

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Risque d’événements cardiovasculaires indésirables : maladie cardiovasculaire (y compris les cardiopathies ischémiques, les maladies cérébrovasculaires, et l’insuffisance cardiaque congestive [classes II à IV de la NYHA])

(Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système cardiovasculaire).

Le diclofénac est associé à un risque accru d’événements cardiovasculaires indésirables (tels que l’infarctus du myocarde, l’accident vasculaire cérébral [AVC] et les événements thrombotiques, lesquels peuvent être mortels), qui est comparable à celui auquel sont associés les inhibiteurs de la COX-2. Selon des méta-analyses d’essais cliniques avec répartition aléatoire visant à comparer différents AINS, le diclofénac est associé à un risque accru d’événements cardiovasculaires indésirables, qui est comparable à celui auquel sont associés les inhibiteurs de la COX-2, en particulier lorsqu’il est administré à forte dose. Des études observationnelles de grande envergure menées au sein de la population générale confirment ces observations. Ce risque d’événements cardiovasculaires indésirables augmente avec la dose et la durée du traitement. Il peut également augmenter en présence de maladie cardiovasculaire ou de facteurs de risque cardiovasculaire.

Chez les patients qui sont fortement prédisposés aux événements cardiovasculaires indésirables, il faut d’abord envisager des stratégies thérapeutiques qui NE prévoient PAS la prise d’AINS (notamment celle d’inhibiteurs de la COX-2 ou de diclofénac). En outre, pour réduire au minimum le risque de tels événements, il faut utiliser la dose efficace la plus faible pour la durée la plus courte possible.

Le traitement par pms-DICLOFENAC K est déconseillé en cas de maladie cardiovasculaire (insuffisance cardiovasculaire congestive [classes II à IV de la NYHA], cardiopathie ischémique, maladie artérielle périphérique), de maladie cérébrovasculaire, d’hypertension non maîtrisée, ou de facteurs de risque cardiovasculaire (hypertension, hyperlipidémie, diabète et tabagisme). Dans de tels cas, on n’optera pour un traitement par pms-DICLOFENAC K qu’après avoir soigneusement pesé le pour et le contre.

Le pms-DICLOFENAC K en tant qu’AINS, peut favoriser la rétention sodique de façon proportionnelle à la dose administrée, par un mécanisme rénal, ce qui peut provoquer l’augmentation de la pression artérielle et/ou l’exacerbation de l’insuffisance cardiaque congestive (voir aussi MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction rénale, Équilibre hydroélectrolytique).

Risque d’événements gastro-intestinaux indésirables (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil gastro-intestinal)

Le pms-DICLOFENAC K, en tant qu’AINS, est associé à une incidence accrue d’événements gastro-intestinaux indésirables (comme les ulcères gastroduodénaux ou duodénaux, la perforation, les occlusions et les hémorragies gastro-intestinales [GI]).

Généralités

Les patients vulnérables ou affaiblis peuvent moins bien tolérer les effets secondaires et, par conséquent, des soins particuliers sont recommandés pour le traitement de cette population. Afin de minimiser le risque potentiel d’un événement indésirable, la dose efficace la plus faible devrait être utilisée pendant la durée de traitement la plus courte possible. Comme avec les autres AINS, la prudence est recommandée pour le traitement des patients âgés qui présentent de plus fortes probabilités de souffrir de dysfonction rénale, hépatique ou cardiaque. Pour les patients à risque élevé, des thérapies ne comportant pas d’AINS devraient être considérées.

Le diclofénac n’est PAS recommandé pour utilisation avec d’autres AINS, à l’exception d’AAS à faible dose comme prophylaxie cardiovasculaire, en raison de l’absence de données démontrant les avantages synergiques et du potentiel cumulatif d’effets indésirables (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament, Acide acétylsalicylique (AAS) ou autres AINS)

Le diclofénac potassique ne doit pas être administré conjointement au diclofénac sodique (par ex. pms-DICLOFENAC ou pms-DICLOFENA-SR) du fait qu'ils sont tous les deux présents dans le plasma sous forme du même anion organique actif.

Carcinogénèse et mutagénèse

Voir TOXICOLOGIE

Cardiovasculaire

Le diclofénac est associé à un risque accru d’événements cardiovasculaires indésirables (tels que l’infarctus du myocarde, l’AVC et les événements thrombotiques, lesquels peuvent être mortels), qui est comparable à celui auquel sont associés les inhibiteurs de la COX-2. Ce risque d’événements cardiovasculaires indésirables peut augmenter en présence de maladie cardiovasculaire ou de facteurs de risque cardiovasculaire.

Comme le risque cardiovasculaire associé au diclofénac peut augmenter avec la dose administrée et la durée d’exposition, il faut utiliser la dose efficace la plus faible de ce médicament pour la durée la plus courte possible. De plus, il faut évaluer périodiquement la réponse thérapeutique et les besoins du patient (soulagement de ses symptômes).

Les patients doivent demeurer à l’affût des signes et des symptômes d’événements athérothrombotiques graves (douleur thoracique, essoufflement, faiblesse, troubles de l’élocution), lesquels peuvent survenir subitement. Il faut leur conseiller de consulter immédiatement un médecin en présence de tels signes ou symptômes.

L’utilisation de pms-DICLOFENAC K, en tant qu’AINS, peut déclencher de l’hypertension ou empirer une hypertension préexistante, pouvant l’une comme l’autre aggraver le risque d’événement cardiovasculaire, tel que décrit ci-dessus. La pression artérielle devrait donc être surveillée régulièrement. Il faut envisager d’interrompre le traitement par pms-DICLOFENAC K si celui-ci provoque l’apparition ou l’aggravation de l’hypertension.

Le pms-DICLOFENAC K, en tant qu’AINS, peut entraîner une rétention aqueuse et de l’oedème, et peut exacerber une insuffisance cardiaque congestive par un mécanisme réglé par la fonction rénale (voir MISE EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction rénale, Équilibre hydro-électrolytique).

La prudence est de mise lorsque l’on prescrit du pms-DICLOFENAC K à un patient présentant des facteurs de risque pour la maladie cardiovasculaire, la maladie cérébrovasculaire ou la maladie rénale, comme les maladies suivantes (cette liste n’est PAS exhaustive) :

• Hypertension
• Dyslipidémie ou hyperlipidémie
• Diabète sucré
• Insuffisance cardiaque congestive (classes II à IV de la NYHA)
• Cardiopathie ischémique
• Maladie artérielle périphérique
• Tabagisme
• Clairance de la créatinine < 60 mL/min ou 1 mL/sec
• Infarctus aigu du myocarde, antécédents d’infarctus du myocarde et/ou d’angine
• AVC, accident ischémique transitoire et/ou cécité monoculaire transitoire (amaurose fugace)

Chez ces patients, on n’optera pour un traitement par pms-DICLOFENAC K qu’après avoir soigneusement pesé le pour et le contre, s’il y a lieu (voir l'encadré de la section MISE EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Fonction endocrinienne et métabolisme

Corticostéroïdes

Le pms-DICLOFENAC K n’est PAS un substitut de corticostéroïde. Il ne traite PAS l’insuffisance surrénalienne. L’interruption brusque du traitement par corticostéroïdes peut exacerber toute maladie qui réagit à la corticothérapie. Chez les patients qui suivent une corticothérapie prolongée, le traitement devrait être réduit progressivement si l’on décide de cesser l’administration de corticostéroïdes (voir Interactions médicamenteuses, Interactions médicament-médicament, Glucocorticoïdes)

Appareil gastro-intestinal (GI)

pms-DICLOFENAC K peut entraîner à n’importe quel moment des réactions toxiques gastro-intestinales graves (parfois mortelles) comme des perforations, des ulcères gastroduodénaux ou duodénaux, de l’inflammation, une péritonite, des occlusions, des hémorragies gastro-intestinales, une sténose gastro-intestinale et une colite ischémique, lesquelles peuvent être annoncées ou non par des symptômes avant-coureurs.

Des problèmes mineurs au niveau du tube digestif supérieur, tels que la dyspepsie, se produisent couramment. Les dispensateurs de soins de santé doivent surveiller les patients traités au pms-DICLOFENAC K afin de s’assurer qu’ils ne présentent pas de symptômes d’ulcère ou d’hémorragie au niveau de l’appareil gastro-intestinal, même s’ils n’en ont jamais eu auparavant. La plupart des notifications volontaires d’événements GI mortels concernent des patients âgés ou affaiblis et il faut donc prendre des précautions lors du traitement de cette population. Afin de minimiser le risque potentiel d’un événement gastro-intestinal indésirable, la dose la plus efficace possible devrait être utilisée pendant la durée la plus courte possible. Pour les patients à risque élevé, des thérapies de remplacement qui ne font pas appel à un AINS devraient être considérées (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Personnes âgées.)

Il faut mettre les patients au courant des signes et des symptômes de toxicité grave et leur recommander de cesser d’utiliser le pms-DICLOFENAC K et de consulter un médecin s’ils présentent de tels symptômes. L’utilité de la surveillance régulière en laboratoire n’a PAS été démontrée et n’a pas été suffisamment évaluée. La plupart des patients traités aux AINS qui sont affectés par un événement indésirable grave au niveau du tube digestif supérieur n’ont pas de symptômes. Des ulcères du tube digestif supérieur, d’abondantes hémorragies ou des perforations semblent se produire chez environ 1 p. 100 des patients traités pendant trois à six mois et chez 2 à 4 p. 100 des patients traités pendant une année. Ces tendances se poursuivent et accroissent ainsi la probabilité d’un événement GI grave à un moment quelconque du traitement. Même le traitement à court terme pose des risques.

Le diclofénac peut être associé à un risque accru de fuite anastomotique gastro-intestinale, exposant le patient à de graves conséquences, comme de multiples chirurgies et le décès. On recommande d’exercer une surveillance médicale étroite et d’user de prudence lors de l’emploi de pms-DICLOFENAC K après une chirurgie des voies digestives.

La prudence est recommandée lorsque l’on prescrit du pms-DICLOFENAC K aux personnes qui présentent des antécédents d’ulcères gastroduodénaux ou duodénaux ou d’hémorragie gastro-intestinale, car lorsqu’elles sont traitées aux AINS, ces personnes ont un risque d’hémorragie GI plus de dix fois supérieur à celui que courent les personnes qui ne présentent ni l’un ni l’autre de ces facteurs de risque. Parmi les autres facteurs de risque possibles relatifs à l’ulcération et à l’hémorragie GI, notons l’infection à Helicobacter pylori, un âge avancé, un traitement prolongé aux AINS, la consommation excessive d’alcool, le tabagisme, un mauvais état de santé général ou un traitement concomitant avec n’importe laquelle des substances suivantes :

• anticoagulant (p. ex., warfarine)
• agent antiplaquettaire (p. ex., AAS, clopidogrel)
• corticostéroïde oral (p. ex., prednisone)
• inhibiteurs spécifiques du recaptage de la sérotonine (ISRS) (p. ex., citalopram, fluoxétine, paroxétine, sertraline)

Il n'existe pas de preuves concluantes que l'administration concomitante d'antagonistes des récepteurs de l'histamine H₂ et/ou d'antiacides empêche l’apparition d'effets indésirables gastro-intestinaux liés à l’emploi de pms-DICLOFENAC K ou atténue ces effets.

Appareil génito-urinaire

Certains AINS sont associés à des symptômes urinaires persistants (douleur à la vessie, dysurie, pollakiurie), hématurie ou cystite. Ces symptômes peuvent apparaître à tout moment après le début du traitement avec un AINS. Si de tels symptômes se manifestent et qu’aucune autre explication n’est possible, interrompre le traitement au pms-DICLOFENAC K afin de vérifier si les symptômes disparaissent avant de procéder à des analyses urologiques ou à d’autres traitements.

Hématologie

Les AINS inhibant la biosynthèse de la prostaglandine entravent à des degrés variables la fonction plaquettaire. Par conséquent, les patients chez qui un tel effet indésirable pourrait se produire, p. ex. les patients qui prennent des anticoagulants ou qui sont atteints d’hémophilie et de troubles plaquettaires, doivent faire l’objet d’une surveillance étroite lorsqu’ils reçoivent le pms-DICLOFENAC K.

Anticoagulants

De nombreuses études ont démontré que l’utilisation concomitante d’AINS et d’anticoagulants augmente le risque d’hémorragie. L’administration concomitante de pms-DICLOFENAC K et de warfarine exige une surveillance étroite du Rapport international normalisé (RIN).

Il est possible que les saignements soient plus fréquents ou abondants malgré la surveillance du RIN pendant le traitement.

Effets antiplaquettaires

Les AINS inhibent l’agrégation des plaquettes et il a été prouvé qu’ils prolongent la durée du temps de saignement chez certains patients. Contrairement à l’acide acétylsalicylique (AAS), leur effet sur la fonction des plaquettes est quantitativement moindre ou de plus courte durée et est réversible.

L’efficacité du pms-DICLOFENAC K et d’autres AINS en tant qu’agents antiplaquettaires n’a pas été démontrée et c’est pourquoi ils ne devraient PAS être substitués à l’AAS ou à d’autres agents antiplaquettaires pour la prophylaxie des maladies cardiovasculaires thrombo-emboliques. Les thérapies antiplaquettaires (p. ex., AAS) ne devraient PAS être discontinuées. Certaines données suggèrent que l’utilisation des AINS avec l’AAS peut significativement atténuer les effets de protection cardiovasculaire de l’AAS (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament, Acide acétylsalicylique (AAS) ou autres AINS)

L’administration concomitante de pms-DICLOFENAC K et de faibles doses d’AAS augmente les risques d’ulcère du tube digestif et de complications connexes.

Dyscrasies sanguines

Les dyscrasies sanguines (telles que la neutropénie, la leucopénie, la thrombocytopénie, l’anémie aplastique et l’agranulocytose) associées à l’usage des AINS sont rares, mais elles peuvent avoir de graves conséquences.

L’anémie peut parfois se présenter chez les patients recevant des AINS, dont pms-DICLOFENAC K. Cela peut être attribuable à la rétention de fluides, à la perte de sang dans l’appareil gastro-intestinal ou à un effet sur l’érythropoièse qui n’a pas été complètement décrit. Les patients suivant un traitement d’AINS à long terme, dont pms-DICLOFENAC K, devraient faire vérifier leur niveau d’hémoglobine ou d’hématocrite s’ils présentent des signes ou des symptômes d’anémie ou de perte de sang.

Hépatique / biliaire ou pancréatique

Comme pour tout autre AINS, incluant pms-DICLOFENAC K, une élévation mineure des valeurs des enzymes hépatiques (aspartate aminotransférase, alanine aminotransférase, phosphatase alcaline) peut se produire jusqu’à une proportion de 15 % des patients. Ces anomalies peuvent progresser, demeurer essentiellement stables ou être transitoires durant le cours du traitement.

Des rapports de pharmacovigilance font état de cas d’hépatotoxicité médicamenteuse survenus au cours du premier mois et, parfois, au cours des 2 premiers mois de traitement, mais pouvant survenir à n’importe quel moment durant le traitement par le diclofénac. On a signalé dans le cadre de la pharmacovigilance des cas de réactions hépatiques graves incluant la nécrose hépatique, l’ictère, l’hépatite fulminante accompagnée ou non d’ictère et l’insuffisance hépatique. Certains des cas signalés se sont soldés par la mort ou par une greffe de foie.

Les médecins doivent surveiller périodiquement la fonction hépatique des patients traités par pms-DICLOFENAC K. Si les résultats anormaux aux tests de l’exploration fonctionnelle hépatique persistent ou se détériorent, si des signes et symptômes cliniques évoquant une affection hépatique font leur apparition (p. ex., nausées, fatigue, léthargie, diarrhée, prurit, ictère, sensibilité au quadrant supérieur droit et symptômes pseudogrippaux) ou si d’autres manifestations surviennent (p. ex., éosinophilie, associée à une éruption cutanée, etc.), le traitement par ce médicament doit être interrompu. Des effets hépatotoxiques peuvent survenir durant l’emploi du diclofénac sans qu’il y ait de symptômes prodromaux.

Afin de réduire au minimum le risque que s’aggrave une lésion hépatique entre les dosages des transaminases, les médecins doivent indiquer aux patients quels sont les signes et les symptômes d’hépatotoxicité à surveiller ainsi que les mesures à prendre si ces signes et symptômes font leur apparition.

pms-DICLOFENAC K est contre-indiqué en présence d’insuffisance hépatique grave ou d’hépatopathie évolutive. Si ce médicament doit être prescrit à des patients qui présentent une insuffisance hépatique, une surveillance rigoureuse s’impose.

L’emploi de pms-DICLOFENAC K chez le patient atteint de porphyrie hépatique commande la prudence, car il peut déclencher une crise de porphyrie.

Réactions d’hypersensibilité

Réactions anaphylactoïdes

Comme pour tous les AINS en général, des réactions anaphylactoïdes se sont produites chez certains patients n’ayant jamais été exposés au pms-DICLOFENAC K. Au cours de l’expérience de post-commercialisation, de rares cas de réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes et d’oedème angioneurotique ont été signalés chez des patients recevant pms-DICLOFENAC K. Le pms-DICLOFENAC K ne devrait PAS être administré à des patients atteints de la triade AAS. Ce complexe symptomatique se rencontre typiquement chez des patients asthmatiques qui souffrent de rhinite avec ou sans polypes nasaux, ou qui manifestent des bronchospasmes graves et potentiellement mortels après avoir pris de l’AAS ou un autre AINS (voir CONTRE-INDICATIONS).

Intolérance à l’ASA

pms-DICLOFENAC K ne devrait PAS être administré aux patients présentant le syndrome partiel ou total d’intolérance à l’AAS (rhino-sinusite, urticaire ou l’oedème angioneurotique, polypes nasaux, asthme) chez qui l’asthme, l’anaphylaxie, l’urticaire ou l’oedème angioneurotique, la rhinite ou autres signes allergiques sont précipités par l’AAS ou d’autres AINS. Des réactions anaphylactoïdes mortelles se sont produites chez ces personnes. En outre, les personnes qui présentent les problèmes médicaux mentionnés ci-dessus ont un risque de réaction grave même si elles ont déjà pris des AINS sans avoir eu de réaction indésirable (voir CONTRE-INDICATIONS).

Sensibilité croisée

Les patients qui sont sensibles à un AINS peuvent également être sensibles à un autre AINS.

Réactions cutanées graves

Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Peau

Fonction immunitaire

Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Infection, Méningite aseptique

Infection

pms-DICLOFENAC K, comme d’autres AINS, peut masquer les signes et symptômes d’une maladie infectieuse sous-jacente.

Méningite aseptique

Dans certains cas rares, on a observé chez des patients traités aux AINS, les symptômes de la méningite aseptique (raideur de la nuque, céphalées graves, nausées et vomissements, fièvre ou obnubilation). Les personnes atteintes de maladies auto-immunes (lupus érythémateux aigu disséminé, maladies mixtes des tissus conjonctifs, etc.) semblent être prédisposées à la maladie. Le médecin doit donc, chez ces patients, faire preuve de vigilance à l’égard du développement d’une telle complication.

Neurologie

Certains patients peuvent éprouver une somnolence, des étourdissements, une vision trouble, des vertiges, un acouphène ou une perte d’audition, de l’insomnie ou de la dépression après avoir utilisé des AINS, comme pms-DICLOFENAC K. Si ces effets indésirables se manifestent, le patient doit faire preuve de prudence s’il doit accomplir des tâches qui nécessitent une vigilance.

Ophtalmologie

Certains patients ont signalé une vision floue ou réduite après avoir utilisé des AINS; cet effet peut être réversible à l’arrêt du traitement. Si de tels symptômes se produisent, l’utilisation de pms-DICLOFENAC K devrait être discontinuée et un examen ophtalmologique devrait être réalisé. L’examen ophtalmologique devrait être effectué régulièrement chez les patients recevant du pms-DICLOFENAC K pendant une durée prolongée.

Chez le patient qui reçoit pms-DICLOFENAC K, l’exposition au soleil peut entraîner des réactions de photosensibilité et des troubles visuels. Il faut conseiller au patient de consulter son médecin s’il a de telles réactions.

Considérations périopératoires

Voir CONTRE-INDICATIONS, Pontage aorto-coronarien

Psychiatrie

Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Neurologie

Fonction rénale

L’administration prolongée d’AINS à des animaux a provoqué une nécrose papillaire rénale et d’autres pathologies rénales anormales. Chez les humains, on a signalé l’apparition de néphrites interstitielles aiguës accompagnées d’une hématurie, d’une protéinurie légère ou, à l’occasion, d’un syndrome néphrotique.

Il faut évaluer la fonction rénale périodiquement durant le traitement de longue durée (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations particulières et Fonction rénale).

On a observé une insuffisance rénale due aux AINS chez des patients atteints d’affections prérénales menant à une réduction du débit sanguin rénal ou du volume sanguin. Les prostaglandines du rein contribuent au maintien de l’irrigation rénale et du débit de filtration glomérulaire (DFG). Chez ces patients, l’administration d’un AINS peut causer une réduction de la synthèse des prostaglandines et provoquer une altération de la fonction rénale. Les patients qui ont le plus grand risque de ce genre de réaction sont ceux qui présentent une insuffisance rénale préexistante (DFG < 60 ml/min ou 1 ml/sec), les patients déshydratés, les patients qui suivent un régime faible en sel, ou qui présentent une insuffisance cardiaque congestive, une cirrhose ou une dysfonction hépatique, qui prennent des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, des inhibiteurs des récepteurs de l’angiotensine-2, de la cyclosporine ou des diurétiques ou encore les personnes âgées. On a signalé une insuffisance rénale grave ou présentant un danger de mort chez des patients qui avaient une fonction rénale normale ou altérée après un traitement de courte durée aux AINS. Même les patients à risque qui tolèrent les AINS dans des conditions stables peuvent décompenser pendant des périodes de stress accru (p. ex., déshydratation causée par une gastro-entérite). L’interruption du traitement par AINS est habituellement suivie du retour à l’état précédant le traitement.

La prudence est de mise lorsque l’on amorce un traitement par AINS, tels que pms-DICLOFENAC K, chez des patients considérablement déshydratés. Il est conseillé de réhydrater d’abord le patient avant de commencer le traitement. La prudence est également recommandée chez les patients qui présentent une néphropathie existante (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et épreuves de laboratoire, Fonction rénale).

Maladie rénale avancée

Voir CONTRE-INDICATIONS

Équilibre hydro-électrolytique

pms-DICLOFENAC K, en tant qu’AINS, peut favoriser une rétention sodique proportionnelle à la dose, qui peut entraîner une rétention aqueuse et de l’œdème, et en conséquence, une augmentation de la pression artérielle ainsi qu’une exacerbation de l’insuffisance cardiaque congestive. La prudence est donc recommandée lorsque l’on prescrit du pms-DICLOFENAC K à des patients qui ont des antécédents d’insuffisance cardiaque congestive, qui présentent une fonction cardiaque affaiblie, qui font de l’hypertension, qui sont âgés ou qui sont atteints de toute autre affection prédisposant à une rétention aqueuse (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cardiovasculaire).

pms-DICLOFENAC K, en tant qu’AINS, peut accroître le risque d’hyperkaliémie, particulièrement chez les patients atteints de diabète sucré ou d’insuffisance rénale, chez les patients âgés et chez les patients qui reçoivent des adrénolytiques, des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, des inhibiteurs des récepteurs de l’angiotensine-2, de la cyclosporine, du tacrolimus, du triméthoprime ou certains diurétiques dans le cadre d’un traitement concomitant. Les électrolytes devraient être surveillés régulièrement (voir CONTRE-INDICATIONS; et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament).

Fonction respiratoire

L’asthme induit par l’AAS est un signe très important, à défaut d’être courant, de la sensibilité à l’AAS et aux AINS. Il est plus fréquent chez les patients asthmatiques qui ont des polypes nasaux.

Asthme préexistant

En présence d’asthme, de rhinite allergique saisonnière, d’enflure de la muqueuse nasale (p. ex., polypes nasaux), de maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) ou d’infection chronique des voies respiratoires (surtout accompagnée de symptômes de type rhinite allergique), les réactions aux AINS telles que l’exacerbation de l’asthme (aussi appelée intolérance aux analgésiques et asthme lié aux analgésiques), l’œdème angioneurotique ou l’urticaire sont plus fréquentes. Il est donc recommandé de prendre des précautions particulières chez le patient atteint de tels troubles (se tenir prêt à prodiguer des soins d’urgence). Il en va de même pour le patient atteint d’allergies à d’autres substances se manifestant par des réactions cutanées, un prurit ou de l’urticaire.

Fonction sexuelle et reproductive

L’utilisation du pms-DICLOFENAC K, comme avec tout autre médicament qui inhibe la synthèse de la cyclooxygénase et des prostaglandines, peut entraver la fertilité et n’est pas recommandée pour les femmes tentant de concevoir. Par conséquent, il est recommandé de considérer l’interruption du traitement par pms-DICLOFENAC K chez les femmes ayant des difficultés de conception ou qui font l’objet d’une investigation pour cause d’infertilité.

Peau

Dans de rares cas, des réactions cutanées graves (p. ex., syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, dermatite exfoliatrice et érythème polymorphe) ont été associées à l’utilisation de certains AINS. Le taux de ces réactions est faible, et, dans la plupart des cas, ces effets ont été signalés pendant la surveillance de post-commercialisation chez des patients prenant d’autres médicaments également associés à l’apparition potentielle de ces réactions cutanées graves. La causalité n’a donc PAS encore été établie. Ces réactions présentent un danger de mort, mais elles peuvent être réversibles, pourvu que l’agent en cause cesse d’être administré et qu’un traitement approprié soit adopté. Les patients devraient être avisés d’abandonner leur AINS et de communiquer avec leur médecin s’ils contractent une éruption cutanée. Après avoir examiné le patient, le médecin donnera les indications appropriées, notamment en ce qui concerne les autres traitements à interrompre.

L’emploi de pms-DICLOFENAC K peut entraîner une photosensibilité aux rayons solaires ou UV se manifestant par des symptômes tels qu’un coup de soleil, une éruption cutanée, des cloques, un prurit, un érythème et une décoloration de la peau.

Populations particulières

Femmes enceintes

Le pms-DICLOFENAC K est CONTRE-INDIQUÉ pour une utilisation pendant le troisième trimestre de la grossesse en raison du risque de fermeture prématurée du canal artériel, d’insuffisance rénale fœtale entraînant un oligohydramnios et du potentiel d’entraîner une parturition prolongée (voir TOXICOLOGIE).

pms-DICLOFENAC K ne doit pas être utilisé pendant les premier et deuxième trimestres de la grossesse, à moins que les bienfaits attendus pour la mère ne l’emportent sur les risques pour le fœtus (voir TOXICOLOGIE).

L’inhibition de la synthèse des prostaglandines peut influencer de façon indésirable la grossesse et le développement embryo-fœtal. Les données des études épidémiologiques suggèrent un risque accru de fausse couche et de malformation cardiaque après l’utilisation d’inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines (comme les AINS’s) durant les premiers mois de la grossesse.

Chez les animaux, il a été observé que l’administration d’inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines provoque une augmentation des pertes avant et après l’implantation et de la létalité embryo-foetale. De plus, des incidences accrues de diverses malformations, dont des malformations cardiovasculaires, ont été signalées chez les animaux ayant reçu des inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines durant la période d’organogénèse.

Le diclofénac potassique traverse facilement la barrière placentaire.

Femmes qui allaitent

Voir CONTRE-INDICATIONS

Pédiatrie

Voir CONTRE-INDICATIONS

Personnes âgées

Les patients de plus de 65 ans (appelés personnes âgées ou patients âgés dans le présent document) et les patients vulnérables ou affaiblis risquent davantage de présenter une variété d’effets indésirables provoqués par des AINS; la fréquence de ces effets indésirables augment proportionnellement à la dose et à la durée du traitement. De plus, ces patients tolèrent moins les ulcères et les hémorragies. La plupart des complications fatales liées à l’appareil digestif touchent cette population. Les patients âgés présentent aussi un risque accru d’ulcère ou d’hémorragie de l’oesophage inférieur.

Chez ces patients, on devrait envisager une dose de départ plus faible que celle habituellement recommandée, apporter des ajustements individuels au besoin et assurer une surveillance étroite en particulier chez les patients âgés affaiblis ou de faible poids.

Surveillance et épreuves de laboratoire

Système cardiovasculaire (hypertension)

Durant l’emploi de pms-DICLOFENAC K, il faut mesurer la tension artérielle régulièrement.

Hématologie

Durant le traitement de longue durée par pms-DICLOFENAC K, il faut mesurer le taux d’hémoglobine, l’hématocrite, ainsi que le nombre de leucocytes, de globules rouges et de plaquettes chez tout patient qui présente des signes et des symptômes d’anémie, de perte sanguine ou de dyscrasie sanguine.

L'administration concomitante de pms-DICLOFENAC K et de warfarine exige une surveillance étroite du rapport international normalisé (RIN).

Fonction hépatique

La fonction hépatique (taux des transaminases sériques, bilirubine, etc.) doit être surveillée régulièrement pendant le traitement par pms-DICLOFENAC K.

Fonction visuelle

Il faut examiner les yeux et la fonction visuelle périodiquement durant le traitement de longue durée par pms-DICLOFENAC K, ainsi qu’en présence de vision brouillée ou de baisse de la vue.

Fonction rénale

Durant l’emploi de pms-DICLOFENAC K, il faut surveiller la fonction rénale (diurèse, créatininémie, clairance de la créatinine, taux d’urée sanguine, etc.) du patient âgé ainsi que dans les cas suivants : insuffisance rénale (DFG < 60 mL/min ou 1 mL/s) existante, déshydratation, régime hyposodé, insuffisance cardiaque congestive, cirrhose, dysfonctionnement hépatique et prise d’inhibiteurs de l’ECA, d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, de cyclosporine ou de diurétiques.

Les électrolytes, y compris le potassium sérique, doivent être dosés périodiquement, surtout en présence d’affections telles que le diabète, l’insuffisance rénale, de même que chez les personnes âgées ou qui reçoivent un traitement concomitant par des adrénolytiques, des inhibiteurs de l’ECA, des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, de la cyclosporine, du tacrolimus, du triméthoprime et certains diurétiques.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

Bien que l’emploi de pms-DICLOFENAC K (diclofénac potassique) n’ait pas entraîné tous les effets indésirables mentionnés plus loin, on s’attend que ces effets soient du même type que ceux qui sont survenus durant l’emploi de pms-DICLOFENAC ou de pms-DICLOFENAC-SR (diclofénac sodique), car l’anion organique actif qui atteint la circulation est le même pour ces 2 types de produits.

Les effets indésirables le plus souvent liés à l’emploi du diclofénac touchent le tube digestif, la peau, le SNC et le foie. Sur le plan gastro-intestinal, les réactions les plus graves sont les ulcérations et les saignements, tandis que sur le plan dermatologique, l'érythème polymorphe (syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell), quoique rare, constitue la réaction la plus grave. À l’occasion, certaines réactions ont entraîné la mort, en particulier chez les personnes âgées.

La présente section résume les données sur les effets indésirables tirées des essais cliniques, des rapports d’enquête et de la pharmacovigilance ayant porté sur le diclofénac potassique et le diclofénac sodique.

Catégories de fréquence :

Très fréquents : ≥ 10 %;

Fréquents : ≥ 1 % mais < 10 %;

Peu fréquents : ≥ 0,01 % mais < 1 %;

Très rares : < 0,01 %, incluant les cas isolés.

Tableau 1. Effets indésirables les plus fréquents (≥ 1 %)

Tableau 2. Effets indésirables moins fréquents (< 1 %)

Appareil gastro-

intestinal Peu fréquents

gastrite, saignements digestifs, diarrhée sanglante, méléna, hématémèse, ulcérations gastrique et intestinale (compliquées ou non de saignements ou de perforation)

Très rares

troubles intestinaux bas (incluant rectocolite hémorragique et exacerbation de la maladie de Crohn), trouble intestinal de type diaphragmatique, hyperacidité, stomatite, glossite, langue saburrale, lésions œsophagiennes, constipation, pancréatite

Système nerveux Peu fréquents somnolence, malaises, manque de concentration, fatigue

Très rares

troubles sensoriels, dont paresthésie, altération de la mémoire, convulsions, anxiété, tremblements, méningite aseptique, accident vasculaire cérébral (incluant accident ischémique transitoire et hémorragie cérébrale), dysgueusie

Yeux Très rares déficience visuelle (vue brouillée, diplopie) Oreille et labyrinthe Très rares troubles de l’ouïe, acouphène

Cœur Peu fréquents infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque, palpitations, angine, arythmies, douleur thoracique

Système vasculaire Très rares hypertension, vascularite

Peau et annexes

cutanées Peu fréquents urticaire

Très rares

dermatite bulleuse, érythème, eczéma, érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique), érythrodermie (dermatite exfoliative), alopécie, photosensibilité, purpura, purpura d’Henoch-Schönlein

Reins et voies

urinaires Peu fréquents œdème (facial, généralisé ou périphérique)

Très rares

atteinte rénale aiguë (insuffisance rénale aiguë), syndrome néphrotique, anomalies urinaires (p. ex., hématurie et protéinurie), néphrite tubulo-interstitielle, nécrose médullaire rénale

Système

hématologique Très rares thrombocytopénie, leucopénie, agranulocytose, anémie hémolytique, anémie aplasique, anémie secondaire aux saignements digestifs

Foie Peu fréquents troubles de la fonction hépatique, dont hépatite, nécrose hépatique, insuffisance hépatique, ictère

Très rares hépatite fulminante

Système

immunitaire Peu fréquents réactions d’hypersensibilité anaphylactiques / réactions anaphylactoïdes généralisées (incluant hypotension et choc)

Très rares œdème de Quincke (incluant œdème facial) Troubles

psychiatriques Très rares désorientation, dépression, insomnie, cauchemars, irritabilité, trouble psychotique

Appareil Peu fréquents asthme (incluant dyspnée)

respiratoire

Très rares pneumopathie inflammatoire

Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit

Hépatiques

Réactions hépatiques graves, y compris nécrose hépatique, hépatite fulminante avec ou sans ictère, et insuffisance hépatique, certaines s’étant soldées par la mort ou une greffe de foie (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonctions hépatique/biliaire/pancréatique).

Système cardiovasculaire

Réactions graves, y compris infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque, palpitations, angine, arythmies, douleur thoracique.

Des méta-analyses et des données pharmaco-épidémiologiques indiquent que le diclofénac est associé à un risque accru d’événements athérothrombotiques, en particulier lorsqu’il est administré à forte dose (voir l’encadré de la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Troubles gastro-intestinaux

Sténose gastro-intestinale, perforation pouvant causer une péritonite et colite ischémique (parfois mortelles), fuite anastomotique (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil gastro-intestinal [GI]).

Troubles immunitaires et hypersensibilité

Syndrome de Kounis (réaction allergique grave qui peut causer un infarctus du myocarde).

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicament-médicament

Aperçu

Effet d'autres médicaments sur la biotransformation du diclofénac

La prescription du diclofénac avec des inhibiteurs de la CYP2C9 pourrait se traduire par une augmentation significative des concentrations plasmatiques de pointe du diclofénac et de l’exposition à cet agent. Bien qu’on ne dispose d’aucunes données portant sur les interactions médicamenteuses entre pms-DICLOFENAC K et les inducteurs de la CYP2C9, on ne peut exclure la possibilité d’une diminution de l’efficacité du diclofénac résultant de l’administration concomitante d’un inducteur de la CYP2C9. Un réglage de la dose peut se révéler nécessaire.

Médicaments reconnus pour causer de l’hyperkaliémie

Le traitement concomitant par des diurétiques d’épargne potassique, la cyclosporine, le tacrolimus, le triméthoprime, des inhibiteurs de l’ECA, des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II et des adrénolytiques peut être associé à une hausse du taux sérique de potassium, lequel doit donc faire l’objet d’une surveillance fréquente (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction rénale, Équilibre hydro-électrolytique).

Tableau 3. Interactions médicamenteuses possibles établies

Interactions médicament-aliment

L’existence d’interactions entre le diclofénac et les aliments n’a pas été établie.

Interactions médicament-herbe médicinale

L’existence d’interactions entre le diclofénac et les herbes médicinales n’a pas été établie.

Interactions médicament-épreuves de laboratoire

Le diclofénac entraîne l’allongement du temps d'agrégation plaquettaire, mais ne modifie pas le temps de saignement, le temps de thrombine, le fibrinogène plasmatique ni les facteurs V, VII, VIII, IX, X, XI et XII. Des changements statistiquement significatifs des temps de Quick et de céphaline ont été observés chez des volontaires en bonne santé. Cependant, ces changements étaient en moyenne inférieurs à 1 seconde dans les 2 cas, et il est peu probable qu’ils aient une portée clinique.

Si les anomalies décelées grâce aux tests de la fonction rénale ou hépatique, ou aux analyses hématologiques, persistent ou s'aggravent, il faut en assurer un suivi étroit, parce qu’elles peuvent être liées au traitement.

Interactions médicament-style de vie

Tout patient qui a des troubles visuels, des étourdissements, des vertiges, de la somnolence ou d’autres troubles du système nerveux central durant l’emploi de pms-DICLOFENAC K doit éviter de conduire un véhicule ou de faire fonctionner des machines.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

Gériatrie

Il faut envisager d’administrer au patient âgé une dose de départ plus faible que la dose habituellement recommandée, puis régler la dose au besoin, en assurant une surveillance étroite La prudence est de mise, en particulier chez les patients âgés affaiblis ou de faible poids (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Personnes âgées).

Maladie cardiovasculaire ou facteurs de risque cardiovasculaire

Le traitement par pms-DICLOFENAC K est déconseillé en présence de maladie cardiovasculaire (insuffisance cardiaque congestive [classes II à IV de la NYHA], cardiopathie ischémique, maladie artérielle périphérique), de maladie cérébrovasculaire, d’hypertension non maîtrisée, et de facteurs de risque cardiovasculaire (hypertension, hyperlipidémie, diabète et tabagisme). Dans de tels cas, on n’optera pour un traitement par pms-DICLOFENAC K qu’après avoir soigneusement pesé le pour et le contre (voir l’encadré de la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Insuffisance rénale

L’emploi de pms-DICLOFENAC K est contre-indiqué en cas d’insuffisance rénale grave ou d’aggravation d’une néphropathie (voir CONTRE-INDICATIONS). En présence d’une atteinte rénale, il faut envisager d’administrer pms-DICLOFENAC K à une dose plus faible (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Fonction rénale).

Insuffisance hépatique

L’emploi de pms-DICLOFENAC K est contre-indiqué en cas d’insuffisance hépatique grave ou d’hépatopathie évolutive (voir CONTRE-INDICATIONS). En présence d’une atteinte hépatique, il faut envisager d’administrer pms-DICLOFENAC K à une dose plus faible (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonctions hépatique/biliaire/pancréatique).

Posologie recommandée et modification posologique

On recommande généralement de régler la posologie en fonction de chaque patient. Il est possible de réduire au minimum le risque d’effets indésirables en utilisant la dose efficace la plus faible pendant la durée minimale nécessaire pour maîtriser les symptômes.

Comprimés dragéifiés pms-DICLOFENAC K à 50 mg :

pms-DICLOFENAC K est indiqué comme traitement de courte durée seulement (jusqu’à une semaine).

pms-DICLOFENAC K doit être pris avec de la nourriture.

La dose quotidienne recommandée de pms-DICLOFENAC K est de 50 mg toutes les 6 à 8 heures, au besoin, jusqu'à un maximum de 100 mg par jour.

Dans la dysménorrhée primaire, on peut instituer le traitement avec une dose d’attaque de 100 mg le premier jour, suivie de 50 mg toutes les 6 à 8 heures, au besoin; la dose maximale administrée le premier jour ne doit pas dépasser 200 mg.

En traitement d'entretien, administrer la dose efficace la plus faible.

Les comprimés doivent être avalés entiers avec du liquide, sans être coupés ni croqués.

Dose oubliée

Le patient qui oublie une ou plusieurs doses de pms-DICLOFENAC K ne doit pas augmenter la dose pour compenser la ou les doses oubliées, mais plutôt reprendre le traitement dès que possible suivant l’horaire prescrit.

SURDOSAGE

Symptômes

Le surdosage du diclofénac n’entraîne pas de tableau clinique caractéristique. Le surdosage peut causer des symptômes tels que des vomissements, une hémorragie digestive, de la diarrhée, des étourdissements, un acouphène ou des convulsions. En cas d’intoxication grave, des lésions rénales et hépatiques aiguës peuvent survenir.

Mesures thérapeutiques

Le traitement de l’intoxication aiguë par les AINS, incluant pms-DICLOFENAC K, repose essentiellement sur les soins de soutien et la suppression des symptômes. On recommande un traitement d'appoint et symptomatique en présence des complications suivantes : hypotension, insuffisance rénale, convulsions, irritation gastro-intestinale ou dépression respiratoire. Les mesures particulières comme la diurèse forcée, la dialyse ou l’hémoperfusion ne permettent vraisemblablement pas d’éliminer les AINS, incluant pms-DICLOFENAC K, en raison de la forte affinité de ces agents pour les protéines et de leur importante biotransformation. On peut envisager d’administrer du charbon activé après l’ingestion d’une surdose éventuellement toxique et de décontaminer l’estomac (p. ex., vomissements provoqués ou lavage gastrique) après l’ingestion d’une surdose pouvant menacer la vie.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Le diclofénac, substance active de pms-DICLOFENAC K (diclofénac potassique), est un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) doté de propriétés analgésiques. Le diclofénac inhibe la synthèse des prostaglandines en agissant sur les synthétases des prostaglandines. Cet effet inhibiteur pourrait expliquer, en partie, son mode d’action. On le considère comme un analgésique à action périphérique.

Les comprimés de diclofénac potassique ont un début d'action rapide, ce qui les rend particulièrement appropriés dans le traitement des états inflammatoires accompagnés de douleur aiguë.

Pharmacodynamie

Les effets de pms-DICLOFENAC K reposent en grande partie sur l’inhibition des cyclooxygénases de types 1 et 2 (COX-1 et COX-2). Ces enzymes présentes partout dans l’organisme participent à la production des prostaglandines, qui sont d’importants médiateurs de la douleur, de la fièvre et des réactions d’adaptation et de protection de nombreux organes et tissus (enflammés).

Pharmacocinétique

Absorption

Chez l’être humain, le diclofénac peut être décelé dans le plasma au cours des 10 minutes suivant l'administration orale de comprimés de diclofénac potassique. Son absorption est presque complète. L'aire sous la courbe (ASC) des concentrations plasmatiques est proportionnelle à la dose. Un comprimé à 50 mg donne une concentration plasmatique maximale moyenne de 3,8 µmol/L, 20 à 60 minutes après l’administration. La quantité de diclofénac absorbée à la suite de la prise d’un comprimé pms-DICLOFENAC K est la même que celle que l’on absorbe après avoir ingéré un comprimé pms-DICLOFENAC entérosoluble équivalent. Vu que le diclofénac subit un métabolisme de premier passage important, seule la moitié de la dose orale administrée est distribuée dans l'organisme. Le taux et l'étendue de l'absorption du diclofénac sont modifiés (légèrement retardés) - mais pas de façon significative - lorsque les comprimés de diclofénac potassique sont pris avec de la nourriture. L’administration de 50 mg de diclofénac potassique 3 fois par jour, pendant 8 jours n’a pas entraîné d’accumulation du médicament dans le plasma.

Distribution

Le diclofénac sodique se lie fortement (99 %) à l’albumine sérique. Le volume apparent de distribution est de 0,12 à 0,17 L/kg. Des études menées chez des patients arthritiques présentant d’épanchements articulaires ont montré que le diclofénac, administré en une dose unique (orale ou intramusculaire), se distribue dans le liquide synovial, où le Tmax est atteint 2 à 4 heures après le Tmax plasmatique. Dans un délai de 4 à 6 heures suivant l’administration, la concentration du médicament dans le liquide synovial dépasse celle dans le plasma, et elle peut demeurer plus élevée que la concentration plasmatique pendant une période maximale de 12 heures. La demi-vie d’élimination dans le liquide synovial est au moins 3 fois supérieure à la demi-vie d’élimination plasmatique.

De faibles concentrations de diclofénac (100 ng/mL) ont été décelées dans le lait maternel chez une mère qui allaitait. La quantité estimée de diclofénac ingéré par le nourrisson allaité est équivalente à une dose de 0,03 mg/kg/jour (voir CONTRE-INDICATIONS).

Biotransformation

Le sel potassique de diclofénac contenu dans pms-DICLOFENAC K produit le même anion organique actif que celui produit par le sel sodique contenu dans les comprimés entérosolubles pms-DICLOFENAC. Par conséquent, le sort de l'anion libéré dans l'organisme est le même avec les deux médicaments.

Le diclofénac subit une ou plusieurs hydroxylations et méthoxylations, produisant les dérivés 3’-, 4’- et 5-hydroxy, 4’-5-hydroxy et 3’-hydroxy-4’-méthoxy du diclofénac. Ces métabolites phénoliques sont pour la plupart inactifs et, tout comme la molécule mère, ils sont transformés en glucuronides conjugués.

Élimination

La clairance plasmatique du diclofénac est de 263 ± 56 mL/min. Après administration de diclofénac par voie orale, la demi-vie terminale moyenne dans le plasma est de 1,8 heure. Chez l’être humain, environ 60 % du médicament et de ses métabolites est éliminé dans l’urine. Le reste est éliminé par la bile, dans les selles. On retrouve environ 1 % de la dose sous forme inchangée dans l’urine.

Populations particulières et états pathologiques

Insuffisance rénale

En présence d’insuffisance rénale, le comportement cinétique observé après une prise unique ne permet pas de conclure que la substance active s’accumule sous forme inchangée durant l’emploi du produit suivant l’horaire d’administration habituel. En présence d’une clairance de la créatinine inférieure à 10 mL/min, on évalue que la concentration plasmatique des métabolites hydroxylés est environ 4 fois plus élevée à l’état d’équilibre que chez le sujet sain. Cependant, les métabolites finissent par être éliminés dans la bile. Bien que la substance pharmacologiquement active ne semble pas s’accumuler, il est recommandé d’administrer pms-DICLOFENAC K avec prudence aux patients atteints d'insuffisance rénale (p. ex., DFG < 60 mL/min ou 1 mL/s) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction rénale). pms-DICLOFENAC K est contre-indiqué en présence de détérioration grave ou évolutive de la fonction rénale (clairance de la créatinine < 30 mL/min [0,5 mL/s]) (voir CONTRE-INDICATIONS).

Insuffisance hépatique

D’après une étude portant sur 10 patients atteints de troubles de la fonction hépatique (hépatite chronique et cirrhose non décompensée) auxquels on a administré une dose unique de 100 mg de diclofénac sodique par voie orale, le comportement cinétique et la biotransformation du diclofénac sodique étaient semblables à ceux qu’on observe chez des patients exempts de trouble hépatique.

Pédiatrie

L’emploi de pms-DICLOFENAC K est contre-indiqué chez l’enfant et l’adolescent âgé de moins de 16 ans (voir CONTRE-INDICATIONS).

Gériatrie

On n’a remarqué aucune différence significative liée à l’âge quant à l’absorption, au métabolisme ou à l’excrétion du diclofénac.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Protéger les comprimés de la chaleur (conserver à une température entre 15 °C et 30 °C) et de l’humidité.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Comprimés dragéifiés pms-DICLOFENAC K (diclofénac potassique) à 50 mg : Chaque comprimé dragéifié est brun-rougeâtre, rond et biconvexe. Disponible en flacons de 100 comprimés.

Les comprimés pms-DICLOFENAC K (diclofénac potassique) à 50 mg contiennent également les ingrédients suivants : cellulose, silice colloïdale, amidon de maïs, oxyde de fer, stéarate de magnésium, polyéthylène glycol, povidone, carboxyméthyl-amidon sodique, sucrose, talc, anhydride titanique et phosphate de calcium tribasique.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse :

Dénomination commune : Diclofénac potassique

Dénomination chimique : [.o-[(2,6-dichlorophényl)-amino]-phényl]-acétate de potassium

Formule et masse moléculaires : C₁₄H₁₀Cl₂KNO₂, 334.25

Formule développée :

Propriétés physicochimiques Le diclofénac potassique se présente sous forme de poudre cristalline inodore jaunâtre ou beige. À 25 °C, le diclofénac potassique est soluble dans l'eau dans une proportion de 5 % (pH 7,7). Il est pratiquement insoluble dans des solutions acido-aqueuses.

ESSAIS CLINIQUES

Les essais cliniques avec répartition aléatoire portant sur pms-DICLOFENAC K N’ÉTAIENT PAS conçus pour permettre la détection de différences quant aux effets indésirables cardiovasculaires durant le traitement prolongé.

Toutefois, les résultats de vastes études observationnelles menées dans la population, de méta-analyses et de revues systématiques portent à croire que l’emploi du diclofénac est associé à une augmentation du risque d’événements cardiovasculaires de nature thrombotique, incluant l’infarctus du myocarde et l’accident ischémique cérébral. Les résultats de certaines études suggèrent que le risque cardiovasculaire est lié à la dose et à la durée de l’exposition au diclofénac, et que les patients présentant des facteurs de risque de maladie cardiovasculaire s’exposent à des risques plus importants.

Des méta-analyses de nombreux essais cliniques avec répartition aléatoire démontrent que le diclofénac est associé à un risque accru d’AVC, de décès d’origine cardiovasculaire et de décès toutes causes confondues par rapport au placebo. Des données indiquent également que ce médicament pourrait être associé à un risque d’événements cardiovasculaires de nature thrombotique plus élevé que celui auquel sont associés les autres AINS, en particulier lorsqu’il est administré à forte dose (150 mg par jour).

Les renseignements qui suivent ont étayé la demande d’homologation originale et ses modifications subséquentes. Les études citées ont été menées conformément aux normes et aux règlements en vigueur au moment de leur tenue.

Bien que le diclofénac soit absorbé plus rapidement quand il est pris sous forme de sel potassique offert en comprimés dragéifiés plutôt que de sel sodique offert en comprimés entérosolubles, le degré d’absorption des 2 sels de diclofénac est comparable. Le degré d’absorption du diclofénac potassique reste équivalent, que cet agent soit administré avec un tampon phosphate ou un petit-déjeuner riche en matières grasses et en protéines. Cependant, l’absorption est légèrement plus lente en présence d’aliments, entraînant l’obtention d’une plus faible concentration plasmatique maximale.

Plusieurs études cliniques contrôlées à double insu visaient à comparer l’innocuité et l’efficacité de pms-DICLOFENAC K et de l’AAS ou du naproxen dans le soulagement de la douleur secondaire à la chirurgie dentaire et à l’épisiotomie, et de la dysménorrhée.

On a comparé l’efficacité de pms-DICLOFENAC K et de l’AAS après l’extraction de molaires incluses. La prise de 50 mg de pms-DICLOFENAC K et de 650 mg d’AAS s’est révélée significativement plus efficace que celle du placebo dans le soulagement de la douleur consécutive à cette intervention. Durant une étude (04), l’emploi de pms-DICLOFENAC K à raison de 50 mg s’est également révélé significativement supérieur à celui de l’AAS à la dose de 650 mg quant au « soulagement total de la douleur après 8 heures », à la « somme des différences d’intensité de la douleur après 8 heures » et au temps écoulé avant qu’il faille reprendre une dose de ces agents.

Tableau 4. Résumé des essais cliniques portant sur le soulagement de la douleur modérée ou intense liée à l’extraction d’une ou de plusieurs troisièmes molaires incluses (dents de sagesse)

L’innocuité et l’efficacité de pms-DICLOFENAC K dans le soulagement de la douleur consécutive à l’épisiotomie ont été mises au jour dans le cadre d’un essai portant sur l’administration de 50 mg de pms-DICLOFENAC K et de 650 mg d’AAS.

Les participantes admises avaient des antécédents de règles régulières caractérisées par la dysménorrhée; dans le cadre de 2 essais à double insu et avec répartition aléatoire, elles ont reçu 50 mg de pms-DICLOFENAC K (dose d’attaque de 100 mg) ou 275 mg de naproxen (dose d’attaque de 550 mg), 3 fois par jour, durant 3 jours. Ces 2 démarches se sont révélées efficaces dans le soulagement de la dysménorrhée modérée ou intense.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Le diclofénac potassique contient le même ingrédient actif que le diclofénac sodique (le diclofénac) et les deux sels ont donc des profils pharmacologiques semblables. Le diclofénac est un dérivé de l'acide phényl-acétique dont les propriétés anti-inflammatoires, analgésiques ont été démontrées dans divers modèles pharmacologiques.

Effet anti-inflammatoire chez le rat

L'activité anti-inflammatoire a été évaluée en mesurant l'inhibition de l'œdème de la patte (solution de carragénine et suspension de kaolin) et la réduction de l'arthrite provoquée par un adjuvant (adjuvant de Freund).

* déterminée par interpolation graphique de 3 doses ou plus.

Effets analgésiques chez la souris et le rat

L'effet antinociceptif du diclofénac a été évalué par des tests conventionnels. En voici les résultats :

Effet inhibiteur des prostaglandines

Il existe une corrélation étroite entre certaines réactions fébriles et l'augmentation du taux des prostaglandines dans le cerveau. Le diclofénac (0,5 µg/mL) diminue la formation de prostaglandines E2. L'inhibition de la synthèse des prostaglandines in vitro (IC50 µM/L) est de 1,6.

Adhésion des plaquettes

Chez le lapin, l’administration d’une dose de 15 µg/mL de diclofénac réduit de 50 % l'agrégation plaquettaire provoquée par le collagène. La même dose exerce un effet semblable sur l'adhésion provoquée par l'ADP. À une dose de 10 mg/kg p.o., le diclofénac protège les lapins contre l'action létale de la thrombokinase, sans provoquer d’effet délétère.

Tolérabilité gastro-intestinale

Chez les rats, l’administration par voie orale de doses de 5 mg/kg de diclofénac sodique et de diclofénac potassique pendant 10 jours a entraîné des pertes sanguines cumulatives de 360 µL et 410 µL respectivement, telles que mesurées par l'administration d'érythrocytes marqués au Cr⁵¹.

TOXICOLOGIE

Puisque le même ingrédient actif (le diclofénac) est absorbé des sels de potassium et de sodium, la toxicité relevée avec le diclofénac sodique est représentative de la toxicité systémique du diclofénac potassique.

Toxicité aiguë

La bradycardie et les convulsions figuraient parmi les symptômes.

Chez les animaux qui sont morts, l’autopsie a le plus souvent mis en évidence une irritation gastrique, une perforation et leurs séquelles.

Toxicité chronique

On a administré du diclofénac sodique à des rats mâles et femelles à raison de 0,25, 1,0 et 2,0 mg/kg par jour, par voie orale, pendant 59 semaines (groupe dose élevée) à 98 semaines (groupes doses intermédiaire et faible). En raison du taux élevé de mortalité lié à la dose, on a arrêté l'administration de la dose élevée après 59 semaines. Le taux élevé de mortalité était dû à des ulcérations graves du tractus gastro-intestinal (proportionnelles à la dose) accompagnées d'ulcères perforés conduisant à une péritonite et à ses séquelles. L’augmentation du poids et la consommation de nourriture étaient semblables dans les groupes traités et le groupe témoin. Dans les groupes qui recevaient la dose élevée et la dose intermédiaire, les examens hématologiques ont révélé une leucocytose neutrophile et de l'anémie, plus particulièrement chez les femelles à la 52e et la 98e semaine respectivement. Les femelles tendent à développer une hypertrophie des surrénales et finissent par manifester une baisse de glucose et une hausse de la phosphatase alcaline. On a effectué des études histologiques sur le tissu des animaux témoins et des animaux recevant les doses intermédiaire et faible. On a observé les modifications suivantes liées au médicament : ulcération de la muqueuse de l'intestin grêle, lymphangiectasie, hypoplasie lymphoïde, hypoplasie des cellules plasmatiques des ganglions mésentériques, foyers d'hyperplasie hépatocytique, atrophie de la corticosurrénale et prostatite. On n'a pas remarqué d'incidence accrue des tumeurs dans les groupes traités, par comparaison au groupe témoin.

On a administré du diclofénac sodique 1 fois par jour sous forme de capsules de gélatine à des babouins (espèce Papio) à raison de 0, 5, 15 mg/kg (dose ramenée à 10 mg/kg le 254^e jour) et de 50 mg/kg/jour (dose ramenée à 30 mg/kg le 38^e jour) pendant 52 semaines. À toutes les doses administrées, le diclofénac a produit l’ulcération du tube digestif. Dans le groupe recevant la plus faible dose, l'ulcération se limitait au côlon, mais elle touchait également l'estomac et l'intestin grêle dans les 2 autres groupes. Le poids corporel des animaux traités était inférieur à celui des animaux témoins. Une autre manifestation évidente était la constipation, accompagnée d'épisodes de diarrhée. Dans tous les groupes traités, on a observé une baisse de l’albuminémie liée à la dose. On a également observé de l'anémie et une augmentation de la vitesse de sédimentation globulaire dans le groupe recevant la plus forte dose. Les animaux témoins et ceux qui recevaient les doses faible et intermédiaire n’ont eu aucune lésion intestinale. La consommation de nourriture et le gain pondéral étaient dans les limites de la normale. Les paramètres hématologiques étaient comparables chez les animaux traités et témoins, et l’albuminémie est revenue près des valeurs normales.

Études sur la reproduction

Rats

On a administré des doses de 2 et 4 mg/kg/jour par voie orale à des rats mâles et femelles sans observer d'effet visible sur la fertilité. Les doses ont été administrées avant l'accouplement et durant les périodes d'accouplement, de gestation et de lactation. À la plus forte dose, on a observé une gestation prolongée et une dystocie. Les 2 doses ont eu des effets embryotoxiques (faible poids à la naissance, mortalité), mais ces effets étaient minimes à la dose de 2 mg/kg/jour. La survie et la croissance étaient comparables chez les petits des animaux traités et témoins, sauf pour un léger retard de croissance dans le groupe recevant la plus forte dose.

Souris et rats

Des études de tératologie avec des doses orales de 2, 3, 10 et 20 mg/kg/jour n'ont révélé aucun effet tératogène chez les fœtus. Aux doses plus élevées, on a observé des effets gastro-intestinaux marqués chez les mères et une toxicité marquée chez les fœtus (poids réduit à la naissance et augmentation de la mortalité).

Lapins

Les femelles gravides recevant des doses orales de 5 ou 10 mg/jour durant toute la période de gestation ont présenté une augmentation des taux de résorptions liées à la dose, une diminution du poids foetal, et des anomalies du squelette. On a observé une nette embryotoxicité à la dose la plus élevée, mais aucune donnée ne vient appuyer l’existence d’un effet tératogène.

L’administration d’AINS (y compris le diclofénac) a inhibé l’ovulation chez la lapine ainsi que l’implantation et la placentation chez la rate, de même qu’entraîné la fermeture prématurée du canal artériel chez la rate gravide. Chez la rate, la toxicité maternelle du diclofénac a été associée à des dystocies, à la gestation prolongée, à la diminution de la survie fœtale et au retard de croissance intra-utérine. Les légers effets du diclofénac sur les paramètres de reproduction et sur l’accouchement, de même que le rétrécissement du canal artériel in utero sont des conséquences prévisibles du traitement par des agents de cette classe d’inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines (voir CONTRE-INDICATIONS; et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières).

Études de mutagénicité

On a effectué des études de mutagénicité in vitro en utilisant des bactéries avec ou sans activité microsomique, et des cellules mammaliennes. Des études in vivo ont également été menées. Aucune étude n’a mis en évidence un effet mutagène produit par le diclofénac sodique.

Études de carcinogénicité

Les études de carcinogénicité menées à long terme chez des rats auxquels on avait administré 2 mg/kg/jour de diclofénac sodique n'ont pas révélé d’augmentation significative de l'incidence des tumeurs. On a cependant remarqué une tendance liée à la dose des manifestations suivantes : chez les femelles - hyperplasie médullosurrénale, fibroadénomes du sein, et fibromes tissulaires sous-cutanés, et chez les mâles - adénomes à cellules C de la thyroïde. Sur le plan de l’incidence, les différences entre les divers groupes, y compris le groupe témoin, étaient légères et reflétaient la variation dans la spontanéité de ces lésions, courantes chez les rats de laboratoire âgés. Dans une étude de 2 ans chez les souris, seuls les témoins et les animaux recevant les deux doses quotidiennes les plus faibles (0,1 et 0,3 mg/kg) ont survécu assez longtemps pour permettre d’évaluer le potentiel carcinogène. Les deux doses quotidiennes plus élevées (1 et 2 mg/kg) ont entraîné une durée de vie écourtée, en particulier chez les mâles, résultant d'une ulcération ou d’une perforation de l'intestin grêle (ou des deux), ce qui a empêché de faire une évaluation. La sensibilité connue des rongeurs aux anti-inflammatoires non stéroïdiens, qui se traduit par un taux de mortalité élevé à des doses proches de la dose thérapeutique, est considérée comme spécifique aux rongeurs. Le diclofénac sodique n’a pas eu d’effet carcinogène chez les souris observées dans le cadre de cette étude.

RÉFÉRENCES

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