PMS-Losartan-HCTZ : monographie de produit

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE

TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

Hypertension

pms-LOSARTAN-HCTZ (losartan potassique et hydrochlorothiazide) est indiqué pour :

• le traitement de l’hypertension essentielle chez les patients pour qui cette association médicamenteuse est appropriée.

pms-LOSARTAN-HCTZ n’est pas indiqué comme traitement initial de l’hypertension essentielle, sauf chez les patients qui présentent une hypertension essentielle grave (tension artérielle diastolique [TAD ]en position assise ≥ 110 mmHg) pour qui les bienfaits d’une réduction rapide de la tension artérielle surpassent le risque associé à l’instauration d’un traitement d’association (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION; et 14 ESSAIS CLINIQUES).

1.1 Enfants

Enfants (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : Aucune différence globale quant à l’innocuité et à l’efficacité du produit n’a été observée entre les personnes âgées et les patients plus jeunes; cependant, on ne peut pas écarter la possibilité d’une sensibilité plus élevée chez certains patients âgés (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

2 CONTRE-INDICATIONS

• Les patients qui présentent une hypersensibilité au produit, ou à un ingrédient de la formulation. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.
• En raison du composant hydrochlorothiazide, pms-LOSARTAN-HCTZ est également contre-indiqué chez les patients qui font de l’anurie ou qui présentent une hypersensibilité à d’autres dérivés des sulfamides.
• Chez les patients atteints de diabète de type 1 ou de type 2 ainsi que chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou grave (débit de filtration glomérulaire [DFG[ < 60 mL/min/1,73 m²), l’utilisation concomitante d’un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine (ARA), dont pms-LOSARTAN-HCTZ, ou d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IECA) avec un médicament contenant de l’aliskiren est contre-indiquée (voir

système rénine-angiotensine; et Rénal; et

.

3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

• La posologie doit être ajustée en fonction des besoins de chaque patient.
• L’association médicamenteuse fixe n’est pas recommandée pour amorcer un traitement, sauf dans les cas d’hypertension grave.
• La dose de pms-LOSARTAN-HCTZ devrait être établie en ajustant séparément la posologie des deux composants du médicament.

4.2 Dose recommandée et modification posologique

Hypertension : Une fois établie la posologie optimale des deux composants comme il est précisé ci-dessous, on peut leur substituer soit un comprimé pms-LOSARTAN-HCTZ à 50 mg /12,5 mg, à 100 mg /12,5 mg, ou à 100 mg /25 mg, une fois par jour, dans les cas où les doses de l’association fixe correspondent à la dose déterminée pour chaque composant. La dose maximale est de un comprimé pms-LOSARTAN-HCTZ à 100 mg /25 mg, une fois par jour.

Hypertension grave (TAD en position assise ≥ 110 mmHg) : Lorsqu’on amorce un traitement contre l’hypertension grave, la dose initiale de pms-LOSARTAN-HCTZ est d’un comprimé à 50 mg /12,5 mg, une fois par jour. Chez les patients qui ne répondent pas de manière adéquate au traitement au moyen de pms-LOSARTAN-HCTZ à 50 mg /12,5 mg après 2 à 4 semaines de traitement, la posologie peut être augmentée à 100 mg /25 mg, une fois par jour. La dose maximale est de un comprimé pms-LOSARTAN-HCTZ à 100 mg /25 mg, une fois par jour.

Losartan en monothérapie : La dose initiale habituelle du losartan en monothérapie est de 50 mg une fois par jour.

La posologie devrait être ajustée en fonction de la réponse de la tension artérielle. L’effet antihypertensif maximal est atteint 3 à 6 semaines après le début du traitement.

La posologie habituelle du losartan varie de 50 mg à 100 mg, une fois par jour. La dose monoquotidienne maximale ne devrait pas dépasser 100 mg, car on n’obtient aucun effet antihypertensif additionnel avec des doses plus élevées.

L’effet antihypertensif se maintient chez la plupart des patients traités avec le losartan à raison d’une dose de 50 mg, une fois par jour. Chez certains patients qui reçoivent une dose par jour, l’effet antihypertensif peut diminuer vers la fin de la période entre les doses. Cette diminution peut être évaluée en mesurant la tension artérielle avant l’administration du médicament pour vérifier si des chiffres tensionnels satisfaisants se maintiennent durant 24 heures. Si ce n’est pas le cas, il faut envisager soit de diviser la dose monoquotidienne en deux doses, soit d’augmenter la dose. Si la tension artérielle n’est pas maîtrisée de façon adéquate avec le losartan seul, on peut ajouter un diurétique (autre qu’un diurétique d’épargne potassique).

Chez les patients qui présentent une hypovolémie, il est recommandé d’utiliser une dose de départ de 25 mg, une fois par jour (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cardiovasculaire, Hypotension; et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Traitement diurétique concomitant : Chez les patients qui reçoivent des diurétiques, le traitement avec le losartan devrait être amorcé avec prudence, car ces patients peuvent présenter une hypovolémie et, par conséquent, être plus susceptibles de souffrir d’hypotension après l’administration de la dose initiale d’un antihypertenseur administré simultanément. La prise du diurétique devrait, si cela est possible, être interrompue deux ou trois jours avant d’entreprendre un traitement avec le losartan afin de réduire les risques d’hypotension (voir

et

. Si l’état du patient ne permet pas d’interrompre le traitement diurétique, on doit alors administrer le losartan avec prudence et surveiller de près la tension artérielle. Il faudra ensuite ajuster la posologie en fonction de la réponse du patient.

Ajustement de la posologie dans l’insuffisance rénale : En général, il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie initiale du losartan chez les patients qui présentent une insuffisance rénale, y compris ceux qui sont soumis à une hémodialyse. Il est cependant recommandé de surveiller adéquatement ces patients.

Chez les patients dont la clairance de la créatinine est supérieure à 30 mL/min, on peut suivre le schéma posologique habituel. Chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave, il est préférable d’administrer un diurétique de l’anse plutôt qu’un diurétique thiazidique; par conséquent, pms-LOSARTAN-HCTZ n’est pas recommandé dans de tels cas.

Patients atteints d’insuffisance hépatique : Étant donné qu’il est nécessaire d’ajuster la posologie du losartan chez les patients atteints d’insuffisance hépatique, et que les diurétiques thiazidiques peuvent déclencher un coma hépatique, une association médicamenteuse à teneurs fixes telle que pms-LOSARTAN-HCTZ est déconseillée chez ces patients (voir

.

Personnes âgées (> 65 ans) : Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire chez la plupart des patients âgés. On recommande toutefois d’user de prudence en prescrivant le médicament aux patients âgés en raison de la plus grande vulnérabilité de cette population aux effets des médicaments (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, 7.1.4 Personnes âgées).

4.4 Administration

Le comprimé pms-LOSARTAN-HCTZ est destiné à l’administration par voie orale.

pms-LOSARTAN-HCTZ peut être administré avec ou sans aliments, mais le médicament devrait toujours être pris dans les mêmes conditions par rapport à la prise d’aliments.

4.5 Dose oubliée

Si une dose est oubliée, il ne faut pas prendre une dose supplémentaire par la suite. Seule la dose habituelle doit être prise.

5 SURDOSAGE

Il n’existe pas de données précises en ce qui concerne le traitement du surdosage avec losartan potassique et hydrochlorothiazide. On recommande d’instaurer un traitement d’appoint axé sur la suppression des symptômes.

Losartan : On possède peu de données en ce qui concerne le surdosage chez l’humain. La manifestation la plus probable en cas de surdosage serait une hypotension et une tachycardie.

En cas d’hypotension symptomatique, il faut instaurer un traitement d’appoint.

Ni le losartan ni son métabolite actif ne peuvent être éliminés par hémodialyse.

Hydrochlorothiazide : Les signes et les symptômes le plus souvent observés avec l’ingestion de doses trop fortes sont ceux d’une déplétion des électrolytes (hypokaliémie, hypochlorémie, hyponatrémie) et une déshydratation résultant d’une diurèse excessive. Si le patient reçoit également de la digoxine, l’hypokaliémie peut alors accentuer les arythmies cardiaques.

On n’a pas encore établi dans quelle proportion l’hydrochlorothiazide peut être éliminé par hémodialyse.

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Tableau 1 – Formes posologiques, concentrations, composition et emballage

Le comprimé pms-LOSARTAN-HCTZ à :

50 mg /12,5 mg : chaque comprimé pelliculé de couleur jaune, en forme ovale et portant l’inscription "L51" d’un côté et rien de l’autre renferme 50 mg de losartan potassique/12,5 mg d’hydrochlorothiazide.

Disponible en plaquettes alvéolées à pellicule enfonçable de 30 comprimés et en bouteilles de 100 comprimés.

100 mg /12,5 mg : chaque comprimé pelliculé de couleur blanche, en forme ovale et portant l’inscription "L11" d’un côté et rien de l’autre renferme 100 mg de losartan potassique/12,5 mg d’hydrochlorothiazide.

Disponible en plaquettes alvéolées à pellicule enfonçable de 30 comprimés et en bouteilles de 100 comprimés.

100 mg /25 mg : chaque comprimé pelliculé de couleur jaune, en forme ovale et portant l’inscription "L12" d’un côté et rien de l’autre renferme 100 mg de losartan potassique/25 mg d’hydrochlorothiazide

Disponible en plaquettes alvéolées à pellicule enfonçable de 30 comprimés et en bouteilles de 100 comprimés.

Le comprimé pms-LOSARTAN-HCTZ à 50 mg/12,5 mg contient 4,24 mg (< 1 mmol) de potassium et le comprimé pms-LOSARTAN-HCTZ à 100 mg/12,5 mg de même que le comprimé pms-LOSARTAN-HCTZ à 100 mg/25 mg contiennent 8,48 mg (< 1 mmol) de potassium, sous forme de losartan potassique.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Veuillez consulter la section 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES ».

Cancérogenèse et mutagenèse

Cancer de la peau autre que le mélanome

Un risque accru de cancer de la peau autre que le mélanome (CPAM) [carcinome basocellulaire (CBC) et carcinome spinocellulaire (CSC) de la peau] suite à un traitement avec l’hydrochlorothiazide a été rapporté dans certaines études épidémiologiques. Le risque pourrait être supérieur après une utilisation cumulée prolongée (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES, 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché). L’effet photosensibilisant de l’hydrochlorothiazide pourrait être un des mécanismes possibles à l’origine du CPAM (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Cancérogénicité, Hydrochlorothiazide).

Les patients qui prennent de l’hydrochlorothiazide doivent être informés du risque potentiel de CPAM. Ils doivent être avisés d’inspecter leur peau régulièrement pour l’apparition de toute nouvelle lésion ou tout changement à des lésions existantes et de signaler rapidement toutes lésions suspectes. Les patients doivent également limiter leur exposition au soleil, éviter l’utilisation d’équipement de bronzage intérieur et utiliser une protection solaire adéquate (p. ex., un écran solaire à large spectre avec un FPS de 30 ou plus, des vêtements protecteurs et un chapeau) lorsqu’ils s’exposent au soleil ou aux rayons UV afin de minimiser les risques de cancer de la peau.

Un traitement autre que l’hydrochlorothiazide peut être envisagé chez les patients qui présentent un risque particulièrement élevé de CPAM (p. ex., peau claire, antécédents personnels ou familiaux de cancer de la peau, traitement immunosuppresseur concomitant) [voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES, 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché].

Cardiovasculaire

Hypotension : Une hypotension symptomatique est parfois survenue après l’administration du losartan, dans certains cas après la première dose. Ce trouble est plus susceptible de se manifester chez les patients qui présentent une hypovolémie due à la prise de diurétiques, à un régime hyposodé, à une dialyse, à une diarrhée ou à des vomissements. Chez ces patients, à cause d’un risque de chute de la tension artérielle, on doit entreprendre le traitement sous étroite surveillance médicale. Ces recommandations s’appliquent également aux patients atteints de cardiopathie ischémique ou de troubles vasculaires cérébraux de nature ischémique, chez qui une baisse excessive de la tension artérielle pourrait provoquer un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral (AVC).

Sténose valvulaire : Certaines données théoriques laissent supposer que les patients souffrant de sténose aortique pourraient présenter un risque particulier de réduction de la perfusion coronarienne lors du traitement avec des vasodilatateurs, étant donné que chez ces patients, la diminution de la postcharge est moins prononcée.

Double inhibition du système rénine-angiotensine : Il existe des données indiquant que l’administration d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine (ARA), tels que pms-LOSARTAN-HCTZ, ou d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IECA) en association avec l’aliskiren augmente le risque d’hypotension, de syncope, d’AVC, d’hyperkaliémie et de détérioration de la fonction rénale, y compris d’insuffisance rénale, chez les patients atteints de diabète de type 1 ou de type 2 ainsi que chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou grave (DFG < 60 mL/min/1,73 m2). En conséquence, l’utilisation de pms-LOSARTAN-HCTZ en association avec des médicaments contenant de l’aliskiren est déconseillée chez ces patients. L’administration concomitante d’un ARA (notamment pms-LOSARTAN-HCTZ) avec d’autres inhibiteurs du système rénine-angiotensine, comme les IECA ou les médicaments contenant de l’aliskiren, n’est recommandée chez aucun type de patient, car on ne peut exclure la survenue d’effets indésirables.

Endocrinien/métabolisme

Métabolisme : Chez certains patients, les diurétiques thiazidiques peuvent produire de l’hyperuricémie ou déclencher une crise de goutte.

Les diurétiques thiazidiques peuvent diminuer le taux d’iode lié aux protéines sériques sans manifestation de troubles thyroïdiens.

Des augmentations de l’excrétion de magnésium, pouvant conduire à une hypomagnésémie, ont été observées avec l’administration de diurétiques thiazidiques.

Les diurétiques thiazidiques peuvent abaisser l’excrétion urinaire du calcium. Ils peuvent entraîner une élévation légère et intermittente de la calcémie en l’absence de toute anomalie avérée du métabolisme du calcium. Une hypercalcémie marquée peut être la manifestation d’une hyperparathyroïdie sous-jacente. Il faut interrompre l’administration des diurétiques thiazidiques avant d’effectuer des épreuves de la fonction des parathyroïdes.

Des élévations des taux de cholestérol, de triglycérides et de glucose peuvent être reliées à un traitement aux diurétiques thiazidiques.

Hépatique/biliaire/pancréatique

Patients atteints d’insuffisance hépatique : Comme les données pharmacocinétiques mettent en relief une élévation significative des concentrations plasmatiques du losartan et de son métabolite actif après l’administration du losartan potassique chez les patients atteints de cirrhose hépatique, il est recommandé d’administrer une dose plus faible aux patients atteints d’insuffisance hépatique ou ayant déjà souffert d’insuffisance hépatique (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION; et 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Les diurétiques thiazidiques devraient être administrés avec prudence aux patients dont la fonction hépatique est altérée ou à ceux qui souffrent d’une affection hépatique évolutive, car les moindres perturbations de l’équilibre des liquides et des électrolytes peuvent entraîner un coma hépatique.

Immunitaire

Hypersensibilité : Des réactions d’hypersensibilité à l’hydrochlorothiazide peuvent se manifester chez certains patients, qu’ils aient ou non des antécédents d’allergie ou d’asthme bronchique.

On a également signalé des risques d’exacerbation ou de déclenchement de lupus érythémateux disséminé chez des patients traités avec l’hydrochlorothiazide.

Des patients traités au moyen du losartan ont rarement rapporté des réactions anaphylactiques et un œdème angioneurotique (y compris un gonflement du larynx et de la glotte entraînant une obstruction des voies respiratoires, ou un gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou du pharynx nécessitant une intubation ou une trachéotomie dans certains cas); certains de ces patients avaient déjà présenté un œdème angioneurotique relié à la prise d’IECA. Une vascularite, y compris un syndrome de Schönlein-Henoch, a rarement été rapportée.

Ophtalmologique

Épanchement choroïdien, myopie aiguë et glaucome secondaire à angle fermé : L’hydrochlorothiazide, un sulfamide, peut causer une réaction idiosyncrasique pouvant entraîner un épanchement choroïdien, une myopie aiguë transitoire et un glaucome aigu à angle fermé. Les symptômes comprennent une diminution de l’acuité visuelle, une vision brouillée ou une douleur oculaire d’apparition subite se manifestant généralement dans les heures ou les semaines suivant l’instauration du traitement. En l’absence de traitement, le glaucome aigu à angle fermé peut entraîner une perte permanente de la vision.

Le principal traitement consiste à cesser l’administration de l’hydrochlorothiazide le plus rapidement possible. Il est possible qu’un traitement médical ou chirurgical immédiat doive être envisagé si la pression intraoculaire ne peut être maîtrisée. Les facteurs de risque du glaucome aigu à angle fermé pourraient être notamment des antécédents d’allergie aux sulfamides ou aux pénicillines.

Peau

Photosensibilité : Des réactions de photosensibilité ont été rapportées avec l’utilisation de diurétiques thiazidiques. Si une réaction de photosensibilité survient pendant le traitement avec un médicament contenant de l’hydrochlorothiazide, le traitement doit être interrompu.

Rénal

Insuffisance rénale : L’inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone peut entraîner des modifications de la fonction rénale chez les personnes vulnérables. Chez les patients dont la fonction rénale peut dépendre de l’activité du système rénine-angiotensine-aldostérone, comme les patients qui présentent une sténose bilatérale de l’artère rénale, une sténose artérielle sur rein unique ou une insuffisance cardiaque grave, le traitement avec des médicaments qui inhibent ce système a été relié à de l’oligurie, à une azotémie évolutive et, quoique rarement, à une insuffisance rénale aiguë ou à la mort. Chez les patients vulnérables, l’administration concomitante de diurétiques peut augmenter ce risque.

Augmentation du taux de potassium sérique : L’utilisation concomitante d’autres médicaments susceptibles d’augmenter le taux de potassium sérique peut entraîner une hyperkaliémie (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

L’utilisation d’ARA (y compris pms-LOSARTAN-HCTZ) ou d’IECA en association avec des médicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou grave (DFG < 60 mL/min/1,73 m2) [voir

et

.

Le traitement avec le losartan devrait comprendre une évaluation adéquate de la fonction rénale.

Les diurétiques thiazidiques doivent être administrés avec prudence.

En raison du composant hydrochlorothiazide, pms-LOSARTAN-HCTZ n’est pas recommandé chez les patients atteints d’une insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine ≤ 30 mL/min).

Azotémie : L’hydrochlorothiazide peut déclencher ou aggraver une hyperazotémie. Ce médicament peut produire un effet cumulatif chez les patients souffrant d’insuffisance rénale. Si de l’hyperazotémie ou de l’oligurie surviennent au cours du traitement d’une néphropathie évolutive grave, il faut interrompre l’administration de ce diurétique.

Respiratoire

Détresse respiratoire aiguë : Des cas graves de détresse respiratoire aiguë, y compris de pneumonite et d’oedème pulmonaire, ont été très rarement signalés après la prise d’hydrochlorothiazide. Dans de tels cas, l’oedème pulmonaire apparait généralement dans les minutes ou les heures qui suivent la prise d’hydrochlorothiazide. Au début, les symptômes peuvent inclure une dyspnée, une fièvre, une détérioration de la fonction pulmonaire et une hypotension. Il faut interrompre le traitement avec pms-LOSARTAN-HCTZ et administrer un traitement approprié si le patient présente une détresse respiratoire aiguë. pms-LOSARTAN-HCTZ ne doit pas être administré aux patients qui ont déjà présenté une détresse respiratoire aiguë à la suite de la prise d’hydrochlorothiazide.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

Les médicaments qui agissent directement sur le système rénine- angiotensine-aldostérone (SRAA) comportent des risques de morbidité et de mortalité fœtales et néonatales lorsqu’ils sont administrés aux femmes enceintes. Le traitement au moyen de pms-LOSARTAN-HCTZ devrait être interrompu le plus tôt possible après un diagnostic de grossesse.

La prise d’ARA n’est pas recommandée durant la grossesse. Les données épidémiologiques portant sur le risque d’effets tératogènes après une exposition aux inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (une autre classe de médicaments agissant sur le système SRAA) au cours du premier trimestre de la grossesse n’ont pas été concluantes. Cependant, on ne peut exclure une légère augmentation du risque. Étant donné les preuves actuelles sur le risque relié aux ARA, cette classe thérapeutique pourrait comporter des risques similaires. Les patientes qui prévoient être enceintes devraient recevoir un autre antihypertenseur pour lequel l’innocuité durant la grossesse a été établie. Le traitement au moyen d’un antagoniste de l’angiotensine II devrait être interrompu le plus tôt possible après un diagnostic de grossesse et, au besoin, un traitement de remplacement devrait être amorcé.

On sait que l’utilisation d’un ARA pendant les deuxième et troisième trimestres entraîne chez l’humain une toxicité fœtale (diminution de la fonction rénale du fœtus, oligoamnios, retard dans l’ossification du crâne) et une toxicité néonatale (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie).

On doit surveiller étroitement l’état des nouveau-nés qui ont été exposés in utero à un ARA afin de déceler tout signe d’hypotension, d’oligurie et d’hyperkaliémie. En cas d’oligurie, il faut veiller à maintenir une tension artérielle et une perfusion rénale adéquates. On peut avoir recours à l’exsanguinotransfusion ou à la dialyse pour remédier à l’hypotension ou à l’insuffisance rénale, ou aux deux à la fois; cependant, l’expérience limitée avec ces procédés n’a pas été reliée à des bienfaits cliniques significatifs. Ni le losartan ni le métabolite actif ne peuvent être éliminés par hémodialyse.

Les diurétiques thiazidiques traversent la barrière placentaire et se retrouvent dans le cordon ombilical. L’utilisation systématique de diurétiques chez des femmes enceintes d’autre part en bonne santé n’est pas recommandée, car elle expose la mère et le fœtus à des risques inutiles qui comprennent l’ictère, la thrombopénie, et probablement d’autres effets indésirables observés chez l’adulte. Les diurétiques n’empêchent pas le développement d’une toxémie gravidique et il n’existe aucune preuve satisfaisante quant à l’utilité de ces médicaments dans le traitement de la toxémie.

Données chez l’animal

Des études chez le rat ont mis en évidence des effets secondaires attribuables au losartan potassique chez des fœtus et des nouveau-nés, par exemple une réduction du poids, ainsi que des cas de mortalité et de toxicité rénale. On a décelé des concentrations importantes de losartan et de son métabolite actif dans le lait des rates. D’après les évaluations pharmacocinétiques, ces observations seraient reliées à une exposition au médicament à la fin de la gestation ou au cours de la période de lactation.

7.1.2 Allaitement

On ne sait pas si le losartan et son métabolite actif sont excrétés dans le lait maternel humain, mais des concentrations élevées de ces deux composants ont été retrouvées dans le lait maternel de rates en lactation. Les diurétiques thiazidiques passent dans le lait maternel humain. Comme de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel humain et qu’il peut y avoir un risque pour le nourrisson, il faut cesser soit l’allaitement, soit la prise du médicament, en tenant compte de l’importance du traitement pour la mère.

7.1.3 Enfants (<18 ans)

Enfants (<18 ans) : Le losartan potassique et hydrochlorothiazide n’ayant pas fait l’objet d’études chez les enfants, l’administration du médicament à ce groupe d’âge n’est pas recommandée.

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : Aucune différence globale quant à l’innocuité du produit n’a été mise en évidence entre les patients âgés et les patients plus jeunes; on recommande toutefois d’user de prudence en prescrivant le médicament aux patients âgés en raison de la plus grande vulnérabilité de cette population aux effets des médicaments (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

L’innocuité du losartan potassique et hydrochlorothiazide a été évaluée chez 2 498 patients présentant une hypertension essentielle. De ces patients, 1 088 ont été traités avec le losartan potassique et hydrochlorothiazide en monothérapie dans des études cliniques contrôlées. Dans des études cliniques menées au su, 926 patients ont été traités avec le losartan potassique et hydrochlorothiazide pendant un an ou plus.

Les effets indésirables suivants, susceptibles d’entraîner de graves conséquences, ont rarement été rapportés avec le losartan potassique et hydrochlorothiazide dans les études cliniques contrôlées: syncope, hypotension.

Dans les études cliniques contrôlées, 2,4 % des patients traités avec le losartan potassique et hydrochlorothiazide et 2,1 % des sujets qui ont reçu le placebo ont dû cesser le traitement en raison d’effets indésirables sur le plan clinique.

8.2 Effets indésirables à un médicament observés dans les essais cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Les taux d’effets indésirables qui y sont observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés en pratique, et ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les informations sur les effets indésirables provenant d’essais cliniques peuvent être utiles pour déterminer et estimer les taux de réactions indésirables aux médicaments lors d’une utilisation réelle.

Dans les études cliniques contrôlées menées à double insu, les effets indésirables qui sont survenus chez ≥ 1 % des patients traités avec l’association losartan potassique/ hydrochlorothiazide, indépendamment de la relation avec le médicament, ont été les suivants :

Tableau 2 : Effets indésirables signalés chez au moins 1 % des patients traités avec l’association losartan potassique-hydrochlorothiazide

Organisme entier Douleur abdominale 1,3 0,9 1,8 1,1 Asthénie/fatigue 3,1 2,9 5,1 3,7 Œdème/enflure 1,2 0,6 2,9 1,6

Système cardiovasculaire Palpitations 1,6 1,5 1,1 0

Appareil digestif Diarrhée 1,6 1,8 0,4 2,1 Nausées 1,5 1,2 0 2,1

Appareil locomoteur Douleur dorsale 2,9 1,1 0 0,5

Système

nerveux/troubles

psychiatriques

Étourdissements 5,8 3,7 3,7 3,2 Céphalées 8,0 10,5 14,0 15,0

Appareil respiratoire

Bronchite 1,1 1,2 0,4 1,6 Toux 2,2 2,1 1,1 2,1 Grippe 1,2 0,2 0,7 0,5 Pharyngite 1,2 0,8 1,8 1,6 Sinusite 1,0 0,9 2,2 0,5 Infection des voies

respiratoires

supérieures

5,8 4,6 5,5 4,8

Peau Éruptions cutanées 1,3 0,5 1,5 0,5

Dans les études cliniques contrôlées portant sur l’hypertension essentielle, les étourdissements ont été le seul effet indésirable attribuable au médicament noté dans plus de 1 % des cas qui a été rapporté à une fréquence plus grande chez les patients traités avec l’association losartan potassique-hydrochlorothiazide (3,3 %) que chez les patients ayant reçu un placebo (2,1 %).

Hypertension grave (TAD en position assise ≥ 110 mmHg) : Le profil d’effets indésirables rapportés chez les patients atteints d’hypertension grave (TAD en position assise ≥ 110 mmHg) ayant reçu l’association losartan-hydrochlorothiazide comme traitement initial était semblable à celui chez les patients traités avec le losartan en monothérapie, au moment de la première dose et après 4 et 6 semaines de traitement. De plus, les taux d’effets indésirables relatifs à l’hypotension, à la syncope, aux étourdissements et à l’augmentation de la créatinine sérique (tous des signes ou symptômes d’hypoperfusion) n’étaient pas différents entre les groupes de traitement.

Patients hypertendus présentant des antécédents de toux : Dans une étude contrôlée de huit semaines regroupant des patients hypertendus qui avaient été traités au moyen d’un inhibiteur de l’ECA et qui avaient présenté de la toux, la fréquence de cet effet secondaire chez les patients traités avec le losartan potassique a été similaire à celle observée chez les sujets qui avaient reçu de l’hydrochlorothiazide, et significativement plus faible que celle signalée chez les patients qui avaient repris un inhibiteur de l’ECA. En outre, les résultats d’une analyse globale de plusieurs études cliniques menées à double insu auprès de 4 131 patients ont révélé que la fréquence de la toux signalée spontanément par les patients traités avec le losartan potassique seul (n = 2 085; 3,1 %) ou avec le losartan potassique plus de l’hydrochlorothiazide (n = 858; 2,6 %) a été semblable à celle des patients recevant un placebo (n = 535; 2,6 %) ou de l’hydrochlorothiazide seul (n 271; 4,1 %), alors que la fréquence observée chez les patients qui ont pris un inhibiteur de l’ECA (n = 239) a été de 8,8 %.

8.3 Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques

Dans les études cliniques contrôlées menées à double insu, portant sur le losartan potassique en monothérapie, les effets indésirables qui sont survenus à une fréquence inférieure à 1 %, indépendamment de la relation avec le médicament, ont été les suivants :

Cardiovasculaire : troubles orthostatiques

Gastro-intestinal : constipation

Général : malaise

Neurologique : somnolence, vertiges

Oreille/nez/gorge : acouphène, épistaxis

Peau : éruptions cutanées

8.4 Résultats de laboratoire anormaux : hématologique, chimie clinique et autres données quantitatives

Conclusions de l’essai clinique

Tests de la fonction hépatique : Dans de rares cas, des élévations des taux d’enzymes hépatiques ou de bilirubine sérique ont été rapportées.

Hyperkaliémie : Dans les études cliniques contrôlées menées avec le losartan en monothérapie et le losartan potassique et hydrochlorothiazide, un taux de potassium sérique supérieur à 5,5 mEq/L a été observé chez 1,5 % et 0,7 % des patients, respectivement, mais aucun de ces patients n’a dû interrompre le traitement à cause d’une hyperkaliémie.

Créatinine sérique, azote uréique sanguin (BUN) : On a constaté une légère augmentation des taux d’azote uréique sanguin (1,0 %) et de créatinine sérique (1,0 %) chez des patients atteints d’hypertension essentielle et traités avec le losartan potassique et hydrochlorothiazide. Des augmentations plus marquées ont été également rapportées, dans la plupart des cas chez des patients souffrant d’une sténose bilatérale de l’artère rénale (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

On a observé une faible augmentation des taux d’azote uréique sanguin ou de créatinine sérique chez moins de 0,1 % des patients atteints d’hypertension essentielle et traités avec le losartan potassique seul. Dans les études cliniques, aucun patient n’a dû interrompre la monothérapie avec le losartan potassique en raison d’une élévation des taux d’azote uréique sanguin ou de créatinine sérique.

Aucun autre effet indésirable n’a été rapporté avec le losartan potassique et hydrochlorothiazide qui n’ait pas déjà été signalé avec le losartan ou l’hydrochlorothiazide administrés séparément.

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec le losartan potassique et hydrochlorothiazide après la commercialisation du produit, ou avec chacun des composants du produit pendant les études cliniques ou après leur commercialisation :

Troubles des systèmes sanguin et lymphatique : Thrombopénie, anémie, anémie aplasique, anémie hémolytique, leucopénie, agranulocytose.

Troubles cardiaques : Palpitations, tachycardie.

Troubles oculaires : Xanthopsie, vision brouillée temporaire.

Troubles gastro-intestinaux : Dyspepsie, douleur abdominale, irritation gastrique, crampes, diarrhée, constipation, nausées, vomissements, pancréatite, sialoadénite.

Troubles généraux et réactions au site d’administration : Douleur thoracique, œdème/enflure, malaise, fièvre, faiblesse.

Troubles hépatobiliaires : Hépatite, ictère (ictère cholostatique intrahépatique).

Troubles du système immunitaire : Réactions anaphylactiques, œdème angioneurotique (y compris un gonflement du larynx et de la glotte entraînant une obstruction des voies respiratoires, ou un gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou du pharynx nécessitant une intervention thérapeutique dans certains cas) ont été rapportés, quoique rarement, chez des patients traités au moyen du losartan. Certains de ces patients avaient déjà présenté un œdème angioneurotique relié à la prise d’inhibiteurs de l’ECA.

Investigations : Troubles de la fonction hépatique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition : Anorexie, hyperglycémie, hyperuricémie, déséquilibre électrolytique, y compris hyponatrémie et hypokaliémie.

Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif : Douleur dorsale, crampes musculaires, spasmes musculaires, myalgie, arthralgie.

Cancer de la peau autre que le mélanome

Certaines études pharmacoépidémiologiques donnent à penser que le risque de carcinome spinocellulaire (CSC) et de carcinome basocellulaire (CBC) de la peau est plus élevé avec une utilisation croissante d’hydrochlorothiazide. Une revue systématique et une méta-analyse menées par Santé Canada suggèrent, avec une incertitude importante, que l’utilisation d’hydrochlorothiazide pendant plusieurs années (> 3 ans) pourrait entraîner :

• 122 cas supplémentaires (IC à 95 %, de 112 à 133 cas supplémentaires) de CSC par 1 000 patients traités comparativement aux patients qui n’ont pas reçu d’hydrochlorothiazide (méta-analyse de trois études d’observation);
• 31 cas supplémentaires (IC à 95 %, de 24 à 37 cas supplémentaires) de CBC par 1 000 patients traités comparativement aux patients qui n’ont pas reçu d’hydrochlorothiazide (méta-analyse de deux études d’observation).

Troubles du système nerveux : Dysgueusie, céphalées, migraine, paresthésie.

Troubles psychiatriques : Insomnie, agitation.

Troubles rénaux et urinaires : Glycosurie, dysfonction rénale, néphrite interstitielle, insuffisance rénale.

Troubles de l’appareil reproducteur et des seins : Dysfonction érectile/impuissance.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : Toux, congestion nasale, pharyngite, trouble des sinus, infection des voies respiratoires supérieures, détresse respiratoire (y compris pneumonite et œdème pulmonaire) et syndrome de détresse respiratoire de l’adulte rapportés, quoique rarement, après la commercialisation du produit.

Troubles de la peau et du tissu sous-cutané : Éruption cutanée, prurit, purpura (y compris syndrome de Schönlein-Henoch), épidermolyse bulleuse toxique, urticaire, érythrodermie, photosensibilité, lupus érythémateux cutané.

Troubles vasculaires : Troubles orthostatiques reliés à la dose, angéite nécrosante (vascularite) (vascularite cutanée).

Des cas de douleur et de faiblesse musculaires, de myosite et de rhabdomyolyse ont été rapportés chez des patients qui avaient reçu des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.1 Interactions médicamenteuses graves

9.4 interactions médicament-médicament

Les médicaments apparaissant dans ce tableau sont fondés sur des exposés de cas ou des études sur les interactions médicamenteuses, ou encore sur les interactions potentielles en raison de l’ampleur ou de la gravité anticipée de l’interaction (ceux qui ont été identifiés comme contre-indiqués).

Tableau 3 : Interactions médicament-médicament établies ou potentielles

Légende : C = étude de cas; ECR = étude de cohorte rétrospective; EC = étude clinique; T = étude théorique

9.5 Interactions médicament-aliment

Le jus de pamplemousse contient une substance qui inhibe le cytochrome P₄₅₀ et qui peut entraîner une réduction des concentrations du métabolite actif du losartan et ainsi réduire l’effet thérapeutique de pms-LOSARTAN-HCTZ. Il faut éviter de consommer du jus de pamplemousse pendant le traitement avec pms-LOSARTAN-HCTZ.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Aucune interaction avec des produits à base de plantes médicinales n’a été établie.

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire

Aucune preuve selon laquelle le médicament nuirait aux épreuves de laboratoire n’a été établie.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

pms-LOSARTAN-HCTZ réunit l’activité d’un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II, le losartan potassique, et celle d’un diurétique thiazidique, l’hydrochlorothiazide.

Losartan : Le losartan potassique s’oppose aux effets de l’angiotensine II en bloquant les récepteurs de type 1 (AT1) de l’angiotensine.

L’angiotensine II est la principale hormone vasoactive du système rénine-angiotensine. Elle produit une vasoconstriction et stimule la sécrétion d’aldostérone par le cortex surrénalien.

Le losartan et son métabolite actif, E-3174, bloquent l’effet vasoconstricteur de l’angiotensine II et la libération d’aldostérone régie par cette hormone en inhibant de façon sélective la fixation de l’angiotensine II aux récepteurs AT₁ présents dans de nombreux tissus, y compris le muscle lisse vasculaire. Un autre récepteur de l’angiotensine II, AT₂, a été mis en évidence mais, selon les connaissances actuelles, ne semble pas intervenir dans l’homéostasie cardiovasculaire. Tant le losartan que son métabolite actif sont dépourvus d’activité agoniste au site du récepteur AT₁, et ils possèdent une affinité beaucoup plus grande (environ 1 000 fois) pour le récepteur AT₁ que pour le récepteur AT₂. Les résultats d’études in vitro portant sur la liaison aux récepteurs indiquent que le losartan lui-même exerce un antagonisme compétitif réversible au site du récepteur AT₁, alors que le métabolite actif, qui est 10 à 40 fois plus puissant que le losartan, exerce un effet antagoniste non compétitif et réversible au site du récepteur AT₁.

Ni le losartan ni son métabolite actif n’inhibent l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA), également connue sous le nom de kininase II, l’enzyme responsable de la conversion de l’angiotensine I en angiotensine II et de la dégradation de la bradykinine. Ils ne se lient pas non plus à d’autres récepteurs hormonaux ou aux canaux ioniques, ni ne bloquent ces structures qui jouent un rôle important dans la régulation cardiovasculaire.

Hydrochlorothiazide : L’hydrochlorothiazide est un diurétique et un antihypertenseur qui modifie les mécanismes de réabsorption des électrolytes au niveau des tubules rénaux. Il augmente l’excrétion de sodium et de chlorure en quantités à peu près égales. La natriurèse peut s’accompagner d’une déplétion en potassium et en bicarbonate. Bien que ce composé soit essentiellement un salurétique, des études in vitro ont montré qu’il exerce un effet inhibiteur sur l’anhydrase carbonique, et cet effet pourrait être spécifique aux tubules rénaux. Il ne semble pas que sa concentration dans les érythrocytes et dans le cerveau soit suffisante pour influer sur l’activité de l’anhydrase carbonique dans ces tissus.

L’hydrochlorothiazide est utile dans le traitement de l’hypertension. Il peut être utilisé seul ou associé à d’autres antihypertenseurs. L’hydrochlorothiazide ne modifie pas la tension artérielle normale.

10.2 Pharmacodynamie

Losartan : Le losartan inhibe l’effet vasopresseur de l’angiotensine II. À une dose de 100 mg, l’inhibition maximale est d’environ 85 % et l’effet inhibiteur persiste pendant 24 heures à un taux de 25 % à 40 %. La suppression de la rétroaction négative de l’angiotensine II entraîne une hausse de l’activité rénine plasmatique (2 à 3 fois les valeurs de départ) et une hausse consécutive de la concentration plasmatique d’angiotensine II chez les patients hypertendus.

Après administration orale d’une dose unique de losartan, la réduction maximale de la tension artérielle est atteinte en 6 heures environ chez les patients hypertendus.

Dans les études cliniques contrôlées, on n’a constaté aucune modification significative de la fréquence cardiaque chez les patients traités avec le losartan.

On n’a pas observé d’effet rebond lorsqu’on a interrompu brusquement un traitement avec le losartan.

La réponse de la tension artérielle à la suite d’une monothérapie avec le losartan est plus faible en moyenne chez les patients hypertendus de race noire que chez les autres patients hypertendus.

Hydrochlorothiazide : L’activité diurétique de l’hydrochlorothiazide se manifeste dans les deux heures qui suivent son administration par voie orale et atteint son maximum en quatre heures environ. L’activité diurétique se maintient durant 6 à 12 heures.

Losartan-hydrochlorothiazide : Il a été démontré que les composants du losartan potassique et hydrochlorothiazide ont un effet antihypertensif additif, se traduisant par une réduction plus marquée de la tension artérielle que lorsque ces deux produits sont administrés séparément.

L’effet antihypertensif du losartan potassique et hydrochlorothiazide se maintient pendant une période de 24 heures. Dans les études cliniques qui ont duré au moins un an, l’effet antihypertensif du médicament a été maintenu avec un traitement prolongé. En dépit d’une réduction significative de la tension artérielle, l’administration du losartan potassique et hydrochlorothiazide n’a entraîné aucun effet sur la fréquence cardiaque, significatif sur le plan clinique.

10.3 Pharmacocinétique

Absorption :

Losartan

Après une administration orale, le losartan est bien absorbé et sa biodisponibilité dans la circulation générale est d’environ 33 %. Environ 14 % d’une dose de losartan administrée par voie orale est convertie en métabolite actif, bien que chez 1 % des sujets, cette conversion ne soit pas effectuée de façon efficace.

La concentration maximale moyenne du losartan est atteinte en 1 heure environ et celle de son métabolite actif, en 3 à 4 heures approximativement. Les concentrations maximales moyennes du losartan et de son métabolite sont à peu près équivalentes, mais l’aire sous la courbe du métabolite est environ 4 fois plus grande que celle du losartan.

Hydrochlorothiazide

L’hydrochlorothiazide est rapidement absorbé à partir du tractus gastro-intestinal et sa biodisponibilité après l’administration par voie orale est d’environ 65 % à 75 %. La concentration maximale de l’hydrochlorothiazide a été atteinte environ deux heures après l’administration.

Distribution :

Losartan

Le losartan et son métabolite actif se lient tous deux fortement aux protéines plasmatiques, principalement à l’albumine; les fractions plasmatiques libres sont de 1,3 % et 0,2 %, respectivement. La liaison aux protéines plasmatiques est constante dans l’intervalle des concentrations atteintes avec les doses recommandées. Selon des études menées chez le rat, le losartan ne traverse pratiquement pas, ou pas du tout, la barrière hémato-encéphalique.

Le volume de distribution du losartan est d’environ 34 litres et celui de son métabolite actif, d’environ 12 litres.

Hydrochlorothiazide

L’hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire mais ne passe pas la barrière hémato-encéphalique; il est excrété dans le lait maternel.

Métabolisme :

Losartan

Le losartan est une substance active qui, administrée par voie orale, subit un métabolisme de premier passage important au niveau du système enzymatique du cytochrome P₄₅₀. Il est converti en partie en acide carboxylique (E-3174) qui est le métabolite actif en majorité responsable de l’antagonisme au niveau du récepteur de l’angiotensine II après l’administration orale du losartan.

Plusieurs métabolites du losartan ont été décelés dans le plasma et dans l’urine chez l’humain. En plus du métabolite actif sous forme d’acide carboxylique (E-3174), il existe plusieurs métabolites inactifs. Des études in vitro indiquent que les isoenzymes 2C9 et 3A4 du cytochrome P₄₅₀ participent à la biotransformation du losartan en ses métabolites.

Hydrochlorothiazide

L’hydrochlorothiazide n’est pas métabolisé.

Élimination :

Losartan

La demi-vie terminale du losartan lui-même est d’environ 2 heures et celle de son métabolite actif se situe entre 6 et 9 heures. La pharmacocinétique du losartan et celle de son métabolite actif sont linéaires pour des doses orales de losartan pouvant atteindre 200 mg et demeurent inchangées avec le temps. On n’observe pas d’accumulation du losartan ni de son métabolite dans le plasma à la suite de l’administration répétée de doses monoquotidiennes.

La clairance plasmatique totale du losartan est d’environ 600 mL/min, dont près de 75 mL/min correspondent à la clairance rénale. La clairance plasmatique totale du métabolite actif est d’environ 50 mL/min, dont près de 25 mL/min correspondent à la clairance rénale. L’élimination du losartan et de ses métabolites se fait en grande partie à la fois par la bile et par l’urine.

À la suite de l’administration orale d’une dose de losartan marqué au ¹⁴C, environ 35 % de la radioactivité a été retrouvée dans l’urine et environ 60 % dans les fèces. À la suite de l’administration intraveineuse d’une dose de losartan marqué au ¹⁴C, environ 45 % de la radioactivité a été retrouvée dans l’urine et 50 % dans les fèces.

Hydrochlorothiazide

L’hydrochlorothiazide est rapidement éliminé par le rein. Sa demi-vie plasmatique se situe entre 5,6 et 14,8 heures tandis que les concentrations plasmatiques peuvent être décelées pendant un minimum de 24 heures. Au moins 61 % de la dose orale est éliminée inchangée en moins de 24 heures.

Populations et états pathologiques particuliers

• Patients présentant une cirrhose alcoolique légère ou modérée

À la suite de l’administration orale de losartan potassique chez des patients présentant une cirrhose alcoolique légère ou modérée, l’aire sous la courbe du losartan et celle de son métabolite actif E-3174 ont été respectivement 5 fois et 1,7 fois plus grandes que celles observées chez des jeunes volontaires masculins en bonne santé. Chez des patients atteints d’insuffisance hépatique, la clairance plasmatique totale du losartan a été 50 % plus faible que chez les hommes jeunes en bonne santé, et la biodisponibilité du médicament après l’administration orale a été environ deux fois plus élevée.

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT

Conserver entre 15 °C et 30 °C. Garder le flacon hermétiquement clos. Protéger de la lumière.

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Il n’y a pas d’exigences particulières à respecter en ce qui a trait à l’utilisation ou à la manipulation de ce produit.

PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUE

13 INFORMATION PHARMACEUTIQUE

Substances pharmaceutiques

Nom propre : losartan potassium hydrochlorothiazide

Nom chimique : sel monopotassique de 2-butyl- dioxyde de 6-chloro-3,4-

4-chloro-1-[[2'-(1H-tétrazol-5- yl) dihydro-2H-1,2,4- [1,1'-biphényl]-4-yl]méthyl]- benzothiadiazine-7- 1H-imidazole-5-méthanol sulfonamide 1,1

Formules

moléculaires : C₂₂H₂₂ClKN₆O C₇H₈CIN₃O₄S₂

Masse moléculaire : 461,01 g/mol 297,75 g/mol

Formules de structure :

Propriétés Le losartan potassique est une L’hydrochlorothiazide est une physicochimiques : poudre cristalline fluide, blanche poudre cristalline, blanche ou ou blanc cassé. Il est très soluble blanchâtre. Il est légèrement dans l’eau, soluble dans les alcools soluble dans l’eau, mais se et légèrement soluble dans les dissout facilement dans une solvants organiques courants solution d’hydroxyde de comme l’acétonitrile et le sodium

méthyléthylcétone.

Le métabolite actif du losartan

résulte de l’oxydation du groupe 5-

hydroxyméthyl du noyau imidazole.

14 ESSAIS CLINIQUES

14.1 Essais cliniques par indication

Hypertension

Tableau 4 : Résumé des caractéristiques démographiques des adultes atteints d’hypertension grave dans les études cliniques à double insu

L’innocuité et l’efficacité de losartan potassique et hydrochlorothiazide dans le traitement initial de l’hypertension grave (TAD moyenne en position assise au départ ≥ 110 mmHg, confirmée à deux moments différents) ont été démontrées dans le cadre d’une étude multicentrique de 6 semaines, menée à double insu et avec répartition au hasard auprès de 585 patients atteints d’hypertension grave. Le paramètre principal de l’étude était l’atteinte des valeurs cibles de la tension artérielle diastolique (TAD) (TAD en position assise < 90 mmHg lors de l’effet minimal) à la semaine 4 chez les patients traités au moyen de l’association losartan/hydrochlorothiazide à 50 mg /12,5 mg, comparativement aux patients traités au moyen du losartan à 50 mg dont la dose était augmentée à 100 mg, au besoin, afin d’atteindre les valeurs cibles de la TAD. Le paramètre secondaire était l’atteinte des valeurs cibles de la TAD à la semaine 6 chez les patients traités au moyen de l’association losartan/hydrochlorothiazide à 50 mg /12,5 mg dont la dose était augmentée à 100 mg /25 mg, au besoin, comparativement aux patients traités au moyen du losartan à 50 mg (chez qui la dose était augmentée à 100 mg, puis à 150 mg). Dans le cadre d’une analyse a posteriori, les résultats obtenus dans les deux groupes de traitement chez les patients ayant atteint les valeurs cibles de la tension artérielle systolique (TAS) (TAS en position assise < 140 mmHg lors de l’effet minimal) ont été comparés aux semaines 4 et 6.

Tableau 5 : Résultats relatifs à l’efficacité de l’association losartan-hydrochlorothiazide par rapport au losartan dans une étude multicentrique menée à double insu chez des patients atteints d’hypertension grave

Après 4 semaines de traitement, un nombre plus élevé de patients traités au moyen de l’association losartan/hydrochlorothiazide à 50 mg /12,5 mg ont atteint les valeurs cibles de la TAD, comparativement aux patients ayant reçu le losartan à 50 mg ou à 100 mg en monothérapie (17,6 % vs 9,4 %, respectivement; p = 0,007). De même, après 6 semaines de traitement, un nombre plus élevé de patients ayant reçu le traitement d’association ont atteint les valeurs cibles de la TAD, comparativement aux patients ayant reçu la monothérapie (29,8 % vs 12,5 %, respectivement; p < 0,001). De plus, un nombre plus élevé de patients ont atteint les valeurs cibles de la TAS avec le traitement d’association, comparativement aux patients ayant reçu la monothérapie, à chacune des mesures dans le temps (semaine 4 : 24,5 % vs 11,9 %, respectivement, p < 0,001; semaine 6 : 36,9 % vs 14,1 %, respectivement, p < 0,001). L’innocuité et le profil de tolérance de l’association losartan-hydrochlorothiazide chez les patients atteints d’hypertension grave étaient comparables à ceux du losartan en monothérapie, au moment de la première dose et après 4 et 6 semaines de traitement.

14.2 Études comparatives de biodisponibilité

Une étude pivot de biodisponibilité comparative, à dose unique, randomisée, à double insu, , bidirectionnelle, unicentrique, croisée des comprimés pelliculés pms-LOSARTAN-HCTZ à 100 mg/25 mg (Pharmascience Inc.) et HYZAAR^® DS à 100 mg /25 mg (Merck Frosst Canada Ltd., Merck Frost Canada Ltée.) a été menée auprès des 20 sujets sains du sexe masculin, non-fumeurs sous conditions de jeune. Ces résultats sont résumés dans les tableaux suivants.

1 Les comprimés pms-LOSARTAN-HCTZ (losartan potassique et hydrochlorothiazide) à 100 mg/25 mg (Pharmascience inc.), Canada

2 Les comprimés HYZAAR^® DS (losartan potassique et hydrochlorothiazide) à 100 mg/25 mg (Merck-Frosst Canada

Ltd.

³ Représenté sous forme de médiane (étendue) seulement.

⁴ Représenté sous forme de moyenne arithmétique (CV %) seulement.

* Les comprimés pms-LOSARTAN-HCTZ (losartan potassique et hydrochlorothiazide) à 100 mg/25 mg (Pharmascience inc.), Canada

** Les comprimés HYZAAR^® DS (losartan potassique et hydrochlorothiazide) à 100 mg/25 mg (Merck-Frosst Canada

Ltd.

^§ Représenté sous forme de médiane (étendue) seulement.

^† Représenté sous forme de moyenne arithmétique (CV %) seulement.

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale :

Toxicité aiguë

La DL₅₀ orale du losartan potassique chez les souris mâles est de 2 248 mg /kg (6 744 mg /m²). Une mortalité importante a été observée chez les souris et les rats après l’administration par voie orale de 1 000 mg /kg (3 000 mg /m²) et de 2 000 mg /kg (11 800 mg /m²), respectivement (voir tableau 6).

Tableau 6 : Toxicité aiguë (Losartan)

Toxicité chronique

Le potentiel de toxicité du losartan potassique a été évalué dans une série d’études portant sur l’administration de doses multiples par voie orale pendant une période allant jusqu’à trois mois chez des singes et jusqu’à un an chez des rats et des chiens. Le potentiel de toxicité de l’association losartan potassique et hydrochlorothiazide a été évalué dans une série d’études portant sur l’administration de doses multiples par voie orale pendant une période allant jusqu’à six mois chez des rats et des chiens (voir tableau 7).

Tableau 7 : Toxicité chronique

1. a) Administration orale (losartan)

1. b) Administration orale (Losartan-hydrochlorothiazide)

† E-3174 (L-158,641) : Principal métabolite pharmacologiquement actif du losartan.

1. c) Administration intraveineuse (Losartan)

† E-3174 (L-158,641) : Principal métabolite pharmacologiquement actif du losartan.

Cancérogénicité

Losartan : Le losartan potassique ne s’est pas révélé carcinogène lorsqu’il a été administré aux posologies maximales tolérées chez des rats et des souris pendant 105 semaines (dose maximale de 270 mg/kg/jour) et 92 semaines (dose maximale de 200 mg /kg/jour), respectivement.

Hydrochlorothiazide : Les données expérimentales disponibles ont révélé des résultats inconsistants quant à l’activité carcinogène de l’hydrochlorothiazide chez le rat et la souris, y compris des données contradictoires sur la survenue d’adénomes hépatiques observés chez la souris mâle, à la dose la plus élevée et de phéochromocytomes surrénaux observés dans une étude chez le rat, mais pas dans une autre. Les données actuelles ne sont pas suffisantes pour tirer des conclusions claires quant à l’effet carcinogène de l’hydrochlorothiazide chez les animaux.

Génotoxicité

Losartan : On n’a observé aucun effet mutagène du losartan potassique au cours des épreuves de mutagenèse microbienne et de mutagenèse sur des cellules de mammifères V-79. En outre, on n’a pas observé de signes de génotoxicité directe dans les épreuves par élution alcaline in vitro et la recherche d’aberrations chromosomiques in vitro. De même, aucune aberration chromosomique n’est apparue dans les cellules de la moelle osseuse chez des souris mâles ou femelles après l’administration par voie orale de doses toxiques pouvant atteindre 1 500 mg /kg (4 500 mg /m²). Par ailleurs, on n’a pas observé de signes de génotoxicité du métabolite actif E-3174 dans les épreuves de mutagenèse microbienne, les épreuves par élution alcaline in vitro et la recherche d’aberrations chromosomiques in vitro.

Losartan/hydrochlorothiazide : On n’a observé aucun effet mutagène de l’association losartan potassique et hydrochlorothiazide lors des épreuves d’Ames (mutagenèse microbienne) et de mutagenèse sur les cellules pulmonaires V-79 de hamsters chinois. Par ailleurs, aucun signe de génotoxicité directe n’a été mis en évidence dans les épreuves par élution alcaline in vitro sur les hépatocytes de rats et la recherche d’aberrations chromosomiques in vitro dans les cellules ovariennes de hamsters chinois à des concentrations non cytotoxiques.

Hydrochlorothiazide : Le potentiel mutagène a été évalué dans une série d’épreuves in vitro et in vivo. Bien que certains résultats positifs aient été obtenus in vitro, toutes les études in vivo se sont avérées négatives. L’hydrochlorothiazide a augmenté la formation de dimères de pyrimidine induits par les UVA in vitro ainsi que dans la peau de souris suite à un traitement oral. Par conséquent, même si aucun potentiel mutagène pertinent n’a été relevé in vivo, l’hydrochlorothiazide pourrait augmenter les effets génotoxiques des rayons UVA. Ce mécanisme photosensibilisant pourrait être associé à un risque plus élevé de cancer de la peau autre que le mélanome.

Toxicologie pour la reproduction et le développement :

Losartan : La fertilité et la capacité reproductrice n’ont pas été affectées chez les rats mâles et femelles qui ont reçu par voie orale des doses de losartan potassique pouvant atteindre environ 150 et 300 mg /kg/jour, respectivement.

Losartan-hydrochlorothiazide : L’administration conjointe de losartan potassique et de l’hydrochlorothiazide n’a eu aucun effet sur la capacité reproductrice et la fertilité des rats mâles qui avaient reçu des doses pouvant aller jusqu’à 135 mg /kg/jour de losartan et 33,75 mg/kg/jour d’hydrochlorothiazide. Ces posologies ont entraîné, pour le losartan, le métabolite actif E-3174 et l’hydrochlorothiazide, des concentrations plasmatiques (aire sous la courbe) environ 260, 120 et 50 fois plus élevées, respectivement, que celles obtenues chez l’homme avec une association de 50 mg de losartan et 12,5 mg d’hydrochlorothiazide. Toutefois, chez les rates, l’administration conjointe de losartan et de l’hydrochlorothiazide (10 mg /2,5 mg /kg/jour) a provoqué une diminution légère, mais significative sur le plan statistique, des indices de fécondité et de fertilité. Les concentrations plasmatiques (aire sous la courbe) obtenues avec ces posologies pour le losartan, le métabolite actif E-3174 et l’hydrochlorothiazide, ont été environ 15, 4 et 5 fois plus élevées, respectivement, que celles observées chez l’homme (voir posologie ci-dessus).

Tératologie

Losartan : Dans les études chez les rats, le losartan potassique a entraîné des réactions défavorables chez le fœtus et le nouveau-né. Ces réactions sont, entre autres, une réduction du poids corporel, la mort et une toxicité rénale. Une analyse pharmacocinétique portant sur du plasma fœtal a mis en évidence des concentrations significatives du losartan et de son métabolite actif E-3174 (L-158,641) au 20^e jour de la gestation alors qu’elles étaient négligeables au 15^e jour. En outre, des concentrations significatives du losartan et de son métabolite actif ont été décelées dans le lait maternel des rates. D’après ces observations, les effets du losartan potassique sur le fœtus et les ratons nouveau-nés seraient attribuables à une exposition au médicament à la fin de la gestation et pendant la lactation.

Losartan-hydrochlorothiazide : Aucun signe de tératogénicité n’a été mis en évidence chez les rats et les lapins traités avec l’association losartan potassique-hydrochlorothiazide. Chez les rats, une toxicité fœtale qui s’est manifestée par une légère augmentation de côtes surnuméraires dans la génération F₁ a été observée chez les femelles qui avaient été traitées avant et pendant la gestation. De même que dans les études portant sur le losartan seul, des réactions défavorables chez le fœtus et le nouveau-né, y compris une réduction du poids corporel et une toxicité rénale, sont survenues chez des rates gravides qui avaient reçu l’association losartan potassique et hydrochlorothiazide durant la fin de la gestation ou la période de lactation, ou les deux.

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN

1. 1.

   HYZAAR^MD et HYZAAR^MD DS, comprimés, 50 mg/12.5 mg, 100 mg/12.5 mg, et 100 mg/

   25 mg, numéro de contrôle de la présentation 265018, Monographie du produit, Organon Canada Inc., 2 novembre 2022.