PMS-Progesterone (Pharmascience, 200 mg) : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

pms-PROGESTERONE (progestérone micronisée) est indiqué :

• chez les femmes non hystérectomisées, comme traitement adjuvant à l’estrogénothérapie substitutive postménopausique afin de réduire significativement les risques d’hyperplasie endométriale et de carcinome qui pourrait en résulter.

CONTRE-INDICATIONS

pms-PROGESTERONE est contre-indiqué en présence des affections ou situations suivantes :

• hypersensibilité à ce médicament, au soya, aux arachides ou à l’un des composants du produit. Voir la section FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT pour connaître la liste complète des ingrédients;
• dysfonction ou maladie hépatique, tant et aussi longtemps que les résultats des tests de la fonction hépatique ne sont pas revenus à la normale;
• antécédents personnels de néoplasie connue ou soupçonnée tributaire des œstrogènes ou des progestatifs, comme le cancer du sein ou de l’endomètre;
• hyperplasie de l’endomètre;
• saignements génitaux anormaux inexpliqués;
• grossesse avérée ou soupçonnée;
• antécédents ou présence d’une affection résultant d’une thromboembolie artérielle (par exemple, un accident cérébrovasculaire, un infarctus du myocarde, une coronaropathie);
• migraine classique;
• antécédents ou présence d’une thromboembolie veineuse (par exemple, une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire), ou thrombophlébite en cours;
• perte partielle ou complète de la vue imputable à une maladie des vaisseaux oculaires.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes

L’étude Women’s Health Initiative (WHI) s’est penchée sur les bienfaits et les risques d’un traitement associant des œstrogènes et un progestatif (n = 16 608) et d’une estrogénothérapie seule (n = 10 739) chez des femmes ménopausées âgées 50 à 79 ans^31,30,2.

Dans le volet de l’étude WHI associant des œstrogènes et un progestatif, on a noté une augmentation du risque d’infarctus du myocarde (IM), d’accident cérébrovasculaire, de cancer du sein envahissant, d’embolie pulmonaire et de thrombose veineuse profonde chez les femmes ménopausées ayant pris des œstrogènes conjugués équins (OECÉ, 0,625 mg/jour) et de l’acétate de médroxyprogestérone (MPA, 2,5 mg/jour) pendant 5,2 ans, par rapport à celles du groupe placebo³¹.

Dans le volet estrogénothérapie seule de l’étude WHI, on a noté une augmentation du risque d’accident cérébrovasculaire et de thrombose veineuse profonde chez les femmes hystérectomisées ayant reçu seulement des OECÉ (0,625 mg/jour) pendant 6,8 ans, par rapport à celles du groupe placebo³⁰.

Dans l’étude Women’s Health Initiative Memory Study (WHIMS), connexe à l’étude WHI et portant sur l’administration d’un traitement associant des œstrogènes et un progestatif, un risque accru de démence probable a été observé chez les femmes ménopausées de 65 ans et plus.

Il importe donc de peser attentivement ce qui suit au moment de prescrire une hormonothérapie :

• Les œstrogènes, associés ou non à des progestatifs, ne devraient pas être prescrits en vue de la prévention primaire ou secondaire des maladies cardiovasculaires ou de la démence.
• Les œstrogènes, associés ou non à des progestatifs, devraient être prescrits à la dose efficace la plus faible possible pour l’indication approuvée.
• Les œstrogènes, associés ou non à des progestatifs, devraient être prescrits le moins longtemps possible pour l’indication approuvée.

Certains des renseignements présentés dans la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS sont fournis pour tenir compte du fait que les progestatifs sont souvent prescrits en association avec un œstrogène. En conséquence, il est possible que l’information en rapport avec les associations d’œstrogènes plus un progestatif ne s’applique pas à un traitement à base de progestatif uniquement. Le médecin doit faire preuve de jugement.

Généralités

Effets sur la capacité de conduire et d’utiliser des machines

Des étourdissements ou une somnolence transitoire et sporadique peuvent se produire chez certaines patientes, 1 à 4 heures après l’ingestion de pms-PROGESTERONE, particulièrement si les capsules ont été prises avec de la nourriture. Toute activité exigeant de la concentration, une bonne dose d’attention, de la coordination ou des réflexes aiguisés devrait être évitée en présence des symptômes neurologiques précités. Dans la plupart des cas, ces problèmes peuvent être évités par la prise du médicament aux moments recommandés. La dose de 200 mg devrait être prise au coucher. Quant à la dose de 300 mg, elle devrait être fractionnée ainsi : 100 mg 2 heures après le petit-déjeuner et 200 mg au coucher.

Carcinogenèse et mutagenèse

Cancer du sein

Selon les données épidémiologiques recueillies jusqu’à présent, l’emploi d’une hormonothérapie substitutive (HTS) œstrogènes plus progestatif est associé à une augmentation du risque de cancer du sein envahissant.

Dans le volet association d’œstrogènes plus un progestatif de l’étude WHI (œstrogènes conjugués équins [OECÉ] à raison de 0,625 mg/jour et acétate de médroxyprogestérone [MPA] à raison de 2,5 mg/jour), on a noté, dans une population de 10 000 femmes sur une période d’un an :

• 8 cas de plus de cancer du sein envahissant (38 chez les femmes recevant l’HTS d’association versus 30 chez les femmes recevant un placebo)³¹.

Les résultats de l’étude WHI ont également révélé que les cancers du sein envahissants diagnostiqués chez les femmes prenant des œstrogènes et un progestatif étaient similaires sur le plan histologique à ceux qui ont été notés dans le groupe placebo, mais que les tumeurs étaient plus volumineuses (moyenne [ÉT] de 1,7 cm [1,1] contre 1,5 cm [0,9] respectivement, p = 0,04), et que la maladie était à un stade plus avancé dans le groupe sous HTS. Le pourcentage de femmes ayant obtenu des résultats anormaux à la mammographie (recommandations de suivi plus fréquent, observation douteuse ou fortement évocatrice d’une tumeur maligne) était considérablement plus élevé dans le groupe ayant pris des œstrogènes et un progestatif que dans le groupe placebo. Cette différence s’est manifestée un an après le début de l’étude et a persisté au cours des années suivantes².

Dans le volet estrogénothérapie seule de l’étude WHI (OECÉ à raison de 0,625 mg/jour), on n’a noté aucune différence statistiquement significative quant au taux de cancer du sein envahissant chez les femmes hystérectomisées ayant reçu des OECÉ versus celles du groupe placebo³⁰.

Il est recommandé de ne pas prescrire d’œstrogènes, qu’ils soient associés ou non à des progestatifs, aux femmes ayant un cancer du sein ou des antécédents de cette maladie. On doit également prescrire avec prudence des œstrogènes, associés ou non à un progestatif, aux femmes présentant des facteurs de risque connus de cancer du sein, notamment celles qui ont d’importants antécédents dans la famille (parente du premier degré) ou un trouble mammaire qui accroît le risque (résultats anormaux à la mammographie ou hyperplasie atypique révélée par la biopsie). Il importe de prendre également en compte les autres facteurs de risque de cancer du sein, tels que la nulliparité, l’obésité, l’apparition précoce des menstruations, une première grossesse à terme tardive et une ménopause tardive.

On recommande aux femmes de subir une mammographie avant l’instauration de l’HTS et à intervalles de temps réguliers durant le traitement, selon la fréquence jugée appropriée par le médecin traitant et les risques perçus pour chaque patiente.

Les bienfaits globaux et les risques possibles de l’HTS devraient être attentivement étudiés et abordés avec les patientes. Il est essentiel d’informer la patiente de l’augmentation modeste du risque de cancer du sein après 4 années d’HTS d’association (d’après les résultats de l’étude WHI) et de peser cet effet en regard des bienfaits du traitement.

Toute séance de consultation sur l’HTS devrait s’accompagner de directives concernant l’auto-examen régulier des seins.

Cancer de l’ovaire

De récentes études épidémiologiques ont montré que le recours à une hormonothérapie substitutive (estrogénothérapie seule et association œstrogènes et progestatif), en particulier pendant 5 ans ou plus, était associé à un risque accru de cancer de l’ovaire.

Système cardiovasculaire

Les résultats des études Heart and Estrogen/progestin Replacement Studies (HERS et HERS II) et de l’étude Women’s Health Initiative (WHI) révèlent que l’emploi d’une association d’œstrogènes plus un progestatif est associé à une augmentation du risque de coronaropathie chez la femme ménopausée^8,11,31. Selon les résultats de l’étude WHI, l’emploi tant des œstrogènes seuls que d’une association œstrogènes plus progestatif est lié à une augmentation du risque d’accident cérébrovasculaire chez la femme ménopausée^28,29.

Résultats de l’étude WHI

Dans le volet association d’œstrogènes plus un progestatif de l’étude WHI, dans une population de 10 000 femmes, en un an, on a noté :

• 8 cas de plus d’accidents cérébrovasculaires (29 chez les femmes sous HTS d’association contre 21 dans le groupe placebo);
• 7 cas de plus de coronaropathies (37 chez les femmes sous HTS d’association contre 30 dans le groupe placebo)³¹.

Dans le volet estrogénothérapie seule de l’étude WHI réunissant des femmes hystérectomisées, dans une population de 10 000 femmes, et en un an, on a noté :

• 12 cas de plus d’accidents cérébrovasculaires (44 chez les femmes sous estrogénothérapie seule contre 32 dans le groupe placebo);
• l’absence d’une différence statistiquement significative quant au taux de coronaropathies30.

Résultats des études HERS et HERS II

Lors de l’étude Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS), contrôlée par placebo et avec répartition aléatoire des sujets, on a réuni des femmes ménopausées atteintes d’une cardiopathie avérée (n = 2 763, âge moyen : 66,7 ans) pour évaluer l’effet de l’HTS sur la prévention secondaire des coronaropathies. Le traitement composé de 0,625 mg par jour d’œstrogènes conjugués équins (OECÉ) et de 2,5 mg d’acétate de médroxyprogestérone (MPA) n’a donné lieu à aucun bienfait cardiovasculaire. Plus précisément, durant la période de suivi moyenne de 4,1 ans, l’association OECÉ/MPA n’a pas réduit le taux global d’accidents coronariens chez les femmes ayant une coronaropathie établie. De tels accidents ont été plus nombreux dans le groupe sous HTS que dans le groupe placebo durant la première année de l’étude, mais pas pendant les années suivantes¹¹.

À la suite de l’étude HERS, 2 321 femmes ont consenti à participer à une phase de prolongation ouverte, soit HERS II. Pour cette phase, la période de suivi supplémentaire moyenne était de 2,7 ans, ce qui portait le suivi total à 6,8 ans. À la fin de cette période, l’hormonothérapie ne réduisait toujours pas le risque d’accidents cardiovasculaires chez les femmes atteintes d’une coronaropathie⁸.

Hypertension artérielle

On note parfois une hausse de la pression artérielle chez les femmes sous HTS. La pression artérielle doit donc être surveillée pendant tout le traitement avec l’HTS. L’élévation de la pression artérielle des patientes habituellement normotendues ou hypertendues devrait faire l’objet d’un suivi; l’HTS pourrait devoir être interrompue.

Système endocrinien/métabolisme

Métabolisme du glucose et des lipides

Un amoindrissement de la tolérance au glucose et une altération du métabolisme des lipides ont été observés chez un grand pourcentage de patientes en périménopause ou en ménopause. En conséquence, les patientes diabétiques ou prédisposées au diabète devraient faire l’objet d’une surveillance étroite afin qu’on puisse déceler toute altération du métabolisme des glucides ou des lipides, et plus particulièrement des triglycérides.

Les femmes atteintes d’hyperlipidémie familiale doivent faire l’objet d’une surveillance particulière. De plus, on recommande que des mesures soient prises pour abaisser le taux de lipides avant l’instauration du traitement.

Métabolisme du calcium et du phosphore

Étant donné que l’emploi prolongé d’œstrogènes, associés ou non à des progestatifs, agit sur le métabolisme du calcium et du phosphore, il importe de faire preuve de prudence lors de l’utilisation d’œstrogènes chez les patientes avec une ostéopathie métabolique ou maligne associée à une hypercalcémie, de même que chez les patientes avec une insuffisance rénale.

Métabolisme de l’hème

Les femmes atteintes de porphyrie doivent faire l’objet d’une surveillance particulière.

Appareil génito-urinaire

Saignements vaginaux

Les saignements vaginaux jugés anormaux – par leur durée prolongée, leur irrégularité ou leur abondance – se produisant en cours de traitement devraient commander le recours rapide à des mesures diagnostiques telles que l’hystéroscopie, la biopsie de l’endomètre ou le curetage, ce qui permet d’écarter la possibilité d’une tumeur maligne de l’utérus. Le traitement devrait alors être réévalué.

Fonction hématologique

Thromboembolie veineuse

Selon les données épidémiologiques recueillies récemment, l’emploi d’estrogènes – avec ou sans progestatif – est associé à une augmentation du risque de thromboembolie veineuse (TEV).

Dans le volet de l’étude WHI associant des œstrogènes plus un progestatif, dans une population de 10 000 femmes sous HTS d’association, en un an, on a noté 18 cas de plus de thromboembolie veineuse (34 dans le groupe sous HTS d’association contre 16 dans le groupe placebo), y compris 8 cas de plus d’embolie pulmonaire (16 dans le groupe sous HTS d’association contre 8 dans le groupe placebo)³¹.

Dans le volet estrogénothérapie seule de l’étude WHI, dans une population de 10 000 femmes sous HTS d’association, en un an, on a noté 7 cas de plus de thromboembolie veineuse (28 dans le groupe sous estrogénothérapie contre 21 dans le groupe placebo), mais aucune différence statistiquement significative n’a été observée quant au taux d’embolie pulmonaire³⁰.

Parmi les risques connus de TEV, on compte les antécédents personnels ou familiaux de tels troubles (la survenue d’une TEV chez un proche parent assez jeune pourrait indiquer une prédisposition génétique) et l’obésité marquée (indice de masse corporelle > 30 kg/m²). L’âge et le tabagisme font également augmenter le risque de TEV.

Il se peut que le risque de TEV augmente temporairement par suite d’une immobilisation prolongée, d’une intervention chirurgicale importante ou d’un traumatisme. Chez les femmes sous HTS, il faut porter un soin particulier aux mesures de prévention de la TEV après une intervention chirurgicale. De plus, les patientes présentant des varices devraient faire l’objet d’une surveillance plus étroite. Le médecin doit surveiller les signes avant-coureurs de troubles thrombotiques (thrombophlébite, thrombose rétinienne, embolie cérébrale et embolie pulmonaire). Si ces manifestations sont avérées ou soupçonnées, l’HTS doit être interrompue immédiatement, compte tenu des risques d’invalidité à long terme ou de mortalité.

Dans la mesure du possible, le traitement avec les œstrogènes – qu’ils soient associés ou non à un progestatif – doit être interrompu au moins 4 semaines avant une intervention chirurgicale importante pouvant accroître le risque de thromboembolie, ou pendant des immobilisations prolongées.

Fonctions hépatique/biliaire/pancréatique

Ictère

Il faut faire preuve de prudence chez les patientes qui ont des antécédents de troubles hépatiques ou biliaires. On doit cesser le traitement en cas d’apparition d’un ictère cholostatique et en rechercher la cause.

Exploration de la fonction hépatique

Des épreuves d’exploration fonctionnelle du foie devraient être réalisées périodiquement chez les femmes soupçonnées d’avoir une maladie du foie. Pour de plus amples renseignements sur les analyses endocriniennes et les épreuves d’exploration de la fonction hépatique, consulter la section INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Effets du médicament sur les constantes biologiques, Analyses de laboratoire.

Système immunitaire

Lupus érythémateux disséminé

Une attention particulière doit être portée aux femmes atteintes de lupus érythémateux disséminé.

Système nerveux

Insuffisance cérébrovasculaire

Les patientes chez qui apparaissent des troubles visuels, des migraines classiques, une aphasie transitoire, une paralysie ou une perte de conscience devraient cesser de prendre ce médicament.

Les patientes ayant des antécédents de migraine classique et qui présentent une récurrence ou une aggravation des symptômes de migraine doivent être évaluées de nouveau.

Démence

Selon les données épidémiologiques recueillies jusqu’à présent, l’emploi d’une HTS associant des œstrogènes et un progestatif chez les femmes de 65 ans ou plus pourrait accroître le risque de démence probable.

La Women’s Health Initiative Memory Study (WHIMS), une composante de l’étude WHI portant sur la mémoire, visait à déterminer si l’HTS postménopausique (composée d’une association d’œstrogènes plus un progestatif ou d’œstrogènes seuls) réduisait le risque de démence chez les femmes de 65 ans ou plus qui ne montraient pas de signe de démence au départ^26,27.

Dans le volet association d’œstrogènes plus un progestatif de l’étude WHIMS (n = 4 532), des femmes non hystérectomisées ont pris tous les jours 0,625 mg d’œstrogènes conjugués équins (OECÉ) et 2,5 mg d’acétate de médroxyprogestérone (MPA) ou un placebo pendant une période moyenne de 4,05 années. Les résultats, extrapolés pour une population de 10 000 femmes traitées pendant un an, sont les suivants :

• 23 cas de plus de démence probable (45 chez les femmes sous HTS d’association contre 22 dans le groupe placebo)²⁶.

Dans le volet estrogénothérapie seule de l’étude WHIMS (n = 2 947), des femmes hystérectomisées ont pris tous les jours 0,625 mg d’OECÉ ou un placebo pendant une période moyenne de 5,21 années. Les résultats, extrapolés pour une population de 10 000 femmes traitées pendant un an, sont les suivants :

• 12 cas de plus de démence probable (37 chez les femmes sous estrogénothérapie seule contre 25 dans le groupe placebo); toutefois, cette différence n’était pas statistiquement significative²⁷.

Lorsque les données du volet association d’œstrogènes plus un progestatif et du volet estrogénothérapie seule de l’étude WHIMS ont été combinées, pour respecter le protocole original de cette sous-étude, dans une population de 10 000 femmes, en un an, on a noté :

• 18 cas de plus de démence probable (41 chez les femmes sous HTS d’association ou sous estrogénothérapie seule contre 23 dans le groupe placebo)²⁷.

Épilepsie

Une attention particulière doit être portée aux femmes atteintes d’épilepsie puisque les œstrogènes, qu’ils soient associés ou non à un progestatif, peuvent entraîner une exacerbation de cette maladie.

Fonction rénale

Rétention liquidienne

Les œstrogènes, associés ou non à des progestatifs, peuvent causer de la rétention liquidienne. En conséquence, on doit faire preuve d’une prudence toute particulière dans les cas de dysfonction cardiaque ou rénale ou d’asthme. Si, dans l’un des cas mentionnés ci-dessus, l’aggravation de la pathologie sous-jacente est diagnostiquée ou soupçonnée durant le traitement, les bienfaits et les risques du traitement devraient être réévalués pour chaque patiente.

Populations particulières

Femmes enceintes

Si la patiente a reçu une certaine dose de pms-PROGESTERONE pendant les 4 premiers mois de sa grossesse, ou si elle devient enceinte pendant la période d’administration de ce médicament, elle devrait être informée des risques possibles pour le fœtus.

Un cas de fente palatine a été signalé. On a également rapporté de rares cas de mort fœtale (dont la cause n’a pas été établie) lorsque la progestérone micronisée a été utilisée pour des indications non approuvées.

On a rapporté, à de rares occasions, des cas d’affections hépatocellulaires chez des femmes traitées à l’aide de progestérone micronisée au cours du deuxième et du troisième trimestre de leur grossesse (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Femmes qui allaitent

On a retrouvé des traces de progestérone dans le lait de femmes qui prenaient cette hormone, mais on n’a pas encore déterminé les effets de cette substance chez le nourrisson.

Surveillance et analyses de laboratoire

Examen physique

Avant de commencer à prendre pms-PROGESTERONE, la patiente devrait subir un examen physique complet comprenant la mesure de la pression artérielle. Les seins et les organes pelviens devraient faire l’objet des examens appropriés, et un test de Papanicolaou devrait être réalisé. Une biopsie de l’endomètre devrait être pratiquée lorsque les circonstances le commandent. Les examens et analyses de base devraient comprendre la mammographie, la détermination des taux sanguins de glucose, de calcium, de triglycérides et de cholestérol, de même qu’une exploration fonctionnelle du foie.

Le premier examen de suivi devrait avoir lieu dans les 3 à 6 mois suivant le début du traitement, ce qui permet d’évaluer la réponse à ce dernier. Par la suite, des examens doivent être réalisés au moins une fois par année. Les examens et analyses qui s’imposent doivent être effectués à intervalle régulier, déterminé par le médecin.

Il est important d’encourager les patientes à pratiquer fréquemment l’auto-examen des seins.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables

Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS en ce qui a trait à l’induction de néoplasmes malins et aux effets indésirables similaires à ceux des contraceptifs oraux.

Les effets indésirables qui pourraient être attribuables à l’utilisation de la progestérone micronisée sont les suivants : saignement intermenstruel, microrragie et irrégularité menstruelle.

On a parfois signalé chez les patientes qui respectaient la posologie préconisée (200 mg pris au coucher) les effets indésirables suivants : étourdissements, somnolence, crampes ou nausées.

On a rapporté, en de rares occasions, les effets indésirables suivants : fatigue, céphalées, vertiges, sensation ébrieuse ou migraine.

Seins

Une sensibilité mammaire peut survenir pendant le traitement avec pms-PROGESTERONE.

Les effets indésirables généralement attribuables aux progestatifs synthétiques et qui pourraient également survenir chez les patientes qui prennent pms-PROGESTERONE sont les suivants : chloasma, prurit, ictère, éruptions cutanées, rétention hydrique, dépression et troubles thrombotiques.

Les effets indésirables suivants ont été signalés à la suite de l’emploi d’associations oestroprogestatives en général :

• Troubles des systèmes sanguin et lymphatique

  Altération des résultats des tests de coagulation (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Effets du médicament sur les constantes biologiques, Analyses de laboratoire).

• Troubles cardiaques

  Palpitations; augmentation de la pression artérielle (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS); thrombose coronarienne.

• Troubles endocriniens

  Augmentation de la glycémie; diminution de la tolérance au glucose.

• Troubles oculaires

  Lésions neuro-oculaires (p. ex., thrombose rétinienne, névrite optique); troubles de la vue; accentuation de la courbure de la cornée; intolérance aux lentilles cornéennes.

• Troubles gastro-intestinaux

  Nausées; vomissements; malaise abdominal (crampes, sensation de pression, douleur, ballonnement).

• Troubles généraux et au site d’administration

  Fatigue; modification de l’appétit; variation du poids; modification de la libido.

• Troubles hépatobiliaires

  Trouble de la vésicule biliaire; dysfonction hépatique asymptomatique; ictère cholostatique.

• Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif

  Possibilité d’une douleur ostéomusculaire, y compris des douleurs crurales non liées à une affection thromboembolique (douleur habituellement transitoire, durant de 3 à 6 semaines).

• Troubles du système nerveux

  Aggravation des crises de migraine; céphalées; étourdissements; névrite.

• Troubles psychiatriques

  Dépression; nervosité; irritabilité.

• Troubles rénaux et urinaires

  Cystite; dysurie; rétention sodique; œdème.

• Troubles de l’appareil reproducteur et des seins

  Saignements intermenstruels; microrragie; modification du flux menstruel; dysménorrhée; démangeaisons et écoulements vaginaux; dyspareunie; hyperplasie de l’endomètre; manifestations rappelant le syndrome prémenstruel; réactivation de l’endométriose; modification de l’érosion cervicale et de la sécrétion cervicale; gonflement et sensibilité mammaires.

• Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

  Chloasma ou mélasme, qui peuvent persister à l’arrêt du traitement; érythème polymorphe; érythème noueux; éruption hémorragique; perte de cheveux; hirsutisme et acné.

• Troubles vasculaires

  Cas isolés de thrombophlébite; troubles thromboemboliques.

Si les effets indésirables persistent, il y a lieu de réévaluer la nécessité de prescrire une HTS.

Effets indésirables rapportés dans les études cliniques

Puisque les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières, les taux d’effets indésirables observés dans les études cliniques peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des études cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un médicament qui sont tirés d’études cliniques s’avèrent utiles pour déterminer les effets indésirables liés au médicament et leurs taux approximatifs.

Le tableau 1 illustre les effets indésirables subis par les patientes dans le cadre d’une étude à double insu, avec répartition aléatoire des sujets et groupes parallèles, qui a comparé l’efficacité et l’innocuité de doses de 200 mg et de 300 mg de progestérone micronisée à celles d’un placebo pendant 10 jours. Deux patientes se sont retirées de l’étude avant de recevoir le médicament de l’étude. La majorité des effets indésirables résultaient de l’action pharmacologique de la progestérone et du déclenchement des saignements de privation. Parmi ces réactions, on comptait les crampes, les nausées, les douleurs abdominales ou le ballonnement, et la sensibilité ou le gonflement mammaire.

Tableau 1 : Effets indésirables signalés lors d’une étude menée à double insu, avec répartition aléatoire des sujets et groupes parallèles, auprès de 60 patientes (% de patientes touchées)

Dupont et ses collègues ont mené une étude contrôlée à simple insu, avec répartition aléatoire des sujets, visant à comparer l’estradiol transdermique aux œstrogènes conjugués à prise orale dans le cadre d’une hormonothérapie substitutive (comprenant ou non l’adjonction de progestérone micronisée) chez 63 femmes ménopausées en bonne santé pendant 24 semaines. Ils ont noté que les concentrations sériques d’aldostérone étaient légèrement élevées chez les femmes recevant progestérone micronisée, quel que soit le type d’estrogénothérapie utilisé. Cette hausse n’a été associée à aucun symptôme clinique ni à aucun effet indésirable. Aucune variation considérable des pressions systolique et diastolique n’a été observée⁵.

Le tableau 2 illustre les effets indésirables (qu’ils aient été causés ou non par le traitement) qui ont été observés chez 2 % ou plus des patientes qui prenaient une dose quotidienne de 200 mg de progestérone micronisée selon un schéma cyclique (soit pendant 12 jours d’un mois civil) et de 0,625 mg d’œstrogènes conjugués, dans le cadre d’une étude clinique multicentrique, contrôlée par placebo, menée à double insu et avec répartition aléatoire de 875 femmes ménopausées (Postmenopausal Estrogen and Progestin Interventions [PEPI] Trial). On trouve également au tableau 2 les effets indésirables signalés dans le groupe n’ayant pris que des œstrogènes et dans le groupe placebo de cette même étude.

Tableau 2 : Effets indésirables (fréquence ≥ 2 %) signalés lors d’une étude contrôlée par placebo menée sur 3 ans auprès de 875 femmes ménopausées (% de patientes touchées)

Effets indésirables rapportés après la commercialisation du produit

Depuis que la progestérone micronisée est commercialisée à l’échelle internationale, de rares cas d’affections hépatocellulaires ont été rapportés. La plupart de ces cas sont survenus chez des femmes traitée pour des indications non approuvées, notamment lorsque la progestérone micronisée a été administré pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse dans le but de faire échec à une menace d’accouchement prématuré.

D’autres effets indésirables se sont produits chez les femmes prenant des progestatifs en général : anaphylaxie et réaction anaphylactoïde, éruption cutanée accompagnée ou non de prurit, confusion, trouble de la parole, difficultés de concentration et bouffées de chaleur. De plus, on a signalé de rares cas de syncope.

Si les effets indésirables persistent, il y a lieu de réévaluer la nécessité de prescrire une HTS.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

Médicaments inducteurs des enzymes hépatiques

Les préparations inductrices des enzymes hépatiques (par exemple, les barbituriques, les hydantoïnes, la carbamazépine, le méprobamate, la phénylbutazone ou la rifampine) peuvent entraver l’action des progestatifs administrés par voie orale.

Médicaments inhibiteurs des enzymes hépatiques

La biotransformation de la progestérone par les microsomes du foie humain s’est révélée inhibée par le kétoconazole (CI50 < 0,1 mcM; le kétoconazole est un inhibiteur connu du cytochrome P450 3A4). Ces données portent par conséquent à croire que le kétoconazole pourrait accroître la biodisponibilité de la progestérone. La pertinence clinique des résultats d’études in vitro n’est pas connue.

Des études cliniques de pharmacocinétique n’ont montré aucun effet soutenu des antibiotiques (autres que la rifampine) sur les concentrations plasmatiques des stéroïdes synthétiques.

L’administration concomitante d’aminoglutethimide et de MPA peut réduire considérablement la biodisponibilité du MPA. On ignore si cette interaction se produit avec la progestérone micronisée.

Interactions médicament-aliment

L’ingestion de nourriture après l’administration des capsules de progestérone micronisée accroît l’ASC et la C_max, mais n’a aucun effet sur le Tmax, par rapport aux valeurs obtenues lorsqu’une dose de 200 mg était administrée à des femmes ménopausées à jeun (pour de plus amples renseignements, voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique).

Interactions médicament-herbes médicinales

On a découvert que certains produits à base de plantes médicinales (par exemple, le millepertuis), offerts en vente libre, pourraient altérer la biotransformation et, par conséquent, l’efficacité et l’innocuité des produits à base d’œstrogènes ou de progestatifs.

Les médecins et autres dispensateurs de soins de santé devraient connaître les produits en vente libre pris par leur patiente, y compris ceux qui contiennent des plantes médicinales et les produits naturels, en vente dans les nombreux magasins de produits naturels.

Effets du médicament sur les constantes biologiques

Analyses de laboratoire

Les résultats des analyses de laboratoire suivantes pourraient être faussés par la progestérone : dosage de la gonadotrophine, de la progestérone plasmatique et du prégnandiol urinaire. Les résultats de certaines explorations fonctionnelles endocriniennes et hépatiques pourraient être faussés par la progestérone :

• altération de la tolérance au glucose;
• réduction du taux sérique de folates;
• modification des taux plasmatiques de lipoprotéines.

Les résultats des analyses mentionnées ci-dessus ne doivent être jugés fiables que si le traitement est interrompu depuis 2 à 4 semaines. Tout pathologiste appelé à faire l’examen de prélèvements provenant d’une patiente qui reçoit une HTS doit être informé de l’existence de ce traitement.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Dose recommandée et ajustement de la posologie

Hormonothérapie substitutive

En général, la posologie de pms-PROGESTERONE est de 200 mg (1 capsule de 200 mg de pms-PROGESTERONE) par jour pendant les 14 derniers jours de l’estrogénothérapie, et ce, pour chaque cycle (c’est-à-dire du 8e au 21e jour pour un cycle de 28 jours, et du 12e au 25e jour pour un cycle de 30 jours). Les œstrogènes devraient être administrés chaque jour à la plus faible dose qui soit efficace. Les patientes traitées à l’aide de fortes doses d’œstrogènes (soit l’équivalent de 1,25 mg ou plus d’œstrogènes conjugués) devraient recevoir 300 mg (1 capsule de 100 mg de progestérone et 1 capsule de 200 mg de pms-PROGESTERONE) de progestérone par jour pendant les 12 à 14 derniers jours de l’estrogénothérapie.

La dose de pms-PROGESTERONE prescrite doit être proportionnelle à celle des œstrogènes. Une posologie bien adaptée devrait se traduire soit par des hémorragies de privation survenant à intervalles réguliers, soit par l’arrêt des saignements (aménorrhée).

Dose oubliée

Si un patient oublie une dose à l’heure, mais ensuite il se souvient ce même jour, le patient devrait prendre immédiatement la dose oubliée. La dose suivante doit être prise à l’heure le lendemain. Le patient ne devrait pas prendre deux doses de 200 mg de pms-PROGESTERONE au même jour pour compenser la dose oubliée.

Administration

La dose de 200 mg par jour (1 capsule de 200 mg de pms-PROGESTERONE) doit être prise au coucher. Les patientes auxquelles on a prescrit 300 mg par jour devraient prendre 100 mg (1 capsule de 100 mg de progestérone) le matin et 200 mg au coucher (1 capsule de 200 mg de pms-PROGESTERONE). La dose du matin devrait être prise 2 heures après le petit-déjeuner.

SURDOSAGE

Symptômes

La progestérone est très faiblement toxique. Les symptômes suivants peuvent se manifester : nausées, vomissements, somnolence et étourdissements.

Le surdosage d’un progestatif (l’acétate de noréthindrone) s’est traduit par une humeur dépressive, de la fatigue, de l’acné et de l’hirsutisme.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

pms-PROGESTERONE est un stéroïde naturel à prise orale; la progestérone contenue dans les capsules pms-PROGESTERONE est identique, sur le plan chimique, à la progestérone d’origine ovarienne.

Les progestatifs sont utilisés comme adjuvants aux œstrogènes pour prévenir l’hyperplasie de l’endomètre d’origine oestrogénique et faire en sorte que le risque de cancer de l’endomètre ne soit pas plus élevé chez les femmes traitées que chez les femmes non traitées.

Pharmacologie clinique

pms-PROGESTERONE est conçu pour être employé chez des femmes non hystérectomisées, comme adjuvant à l’estrogénothérapie substitutive. La progestérone exerce des effets antiprolifératifs importants sur l’endomètre soumis à l’action des œstrogènes et ralentit suffisamment l’activité mitotique de cette muqueuse en inhibant les récepteurs nucléaires de l’estradiol, en réduisant la synthèse de l’ADN de l’épithélium et du stroma et en induisant l’activité de l’estradiol 17 β déshydrogénase et de l’isocitrate déshydrogénase.

pms-PROGESTERONE a les mêmes effets que la progestérone endogène naturellement produite par l’organisme. Il permet de réduire l’activité mitotique dans les cellules glandulaires de l’endomètre; ce dernier subit les mêmes transformations que lors d’un cycle physiologique. L’arrêt du traitement peut provoquer un saignement de retrait. pms-PROGESTERONE réduit significativement le risque d’hyperplasie de l’endomètre d’origine oestrogénique chez les femmes non hystérectomisées. Cela revêt une importance particulière dans les cas d’estrogénothérapie de longue durée à la ménopause.

pms-PROGESTERONE agit légèrement sur le catabolisme de l’azote, mais a peu ou pas d’effets sur les lipides sériques, le métabolisme du calcium, le pH sanguin et sur certaines hormones, comme la prolactine, l’œstradiol ou l’œstrone. L’effet minéralocorticoïde des métabolites de la

Pour la prise en charge d’un surdosage médicamenteux présumé, contactez le centre antipoison de votre région immédiatement

progestérone est lui-même antagonisé en grande partie par l’effet antiminéralocorticoïde de la progestérone.

pms-PROGESTERONE n’a aucun effet sur l’ovulation ou l’activité androgénique.

pms-PROGESTERONE a essentiellement un effet antiestrogène lorsqu’il est administré à faibles doses (200 mg/jour).

pms-PROGESTERONE, administré par voie orale, est un inhibiteur physiologique de l’aldostérone et, par le fait même, entraîne l’augmentation du taux d’excrétion du sodium. Une dose de 200 mg de progestérone micronisée inhibe l’aldostérone dans les mêmes proportions que de 25 à 50 mg de spironolactone.

pms-PROGESTERONE n’exerce aucun effet important sur le métabolisme des glucides, même lorsqu’il est administré à des patientes atteintes de diabète non insulinodépendant.

pms-PROGESTERONE n’annule en rien les bienfaits des œstrogènes sur les bilans lipoprotéiniques, que ces hormones soient administrées par voie orale ou transdermique. En général, l’administration de pms-PROGESTERONE (avec ou sans œstrogènes) n’entraîne aucune variation importante de la pression artérielle systolique ou diastolique ou de la fréquence cardiaque chez les femmes normotendues.

En outre, l’administration de pms-PROGESTERONE ne se traduit par aucun changement significatif au chapitre du substrat de la rénine, même chez des diabétiques. Pendant la périménopause, l’administration conjuguée de pms-PROGESTERONE et d’estradiol transdermique provoque une diminution de l’agrégation plaquettaire. Associé à des œstrogènes conjugués à prise orale, pms-PROGESTERONE n’entraîne aucun déséquilibre entre les prostanoïdes vasoactifs que sont la PGI2 et le TXA2.

Pharmacocinétique

Absorption et distribution

Les études de pharmacocinétique indiquent que les taux plasmatiques de progestérone atteignent ceux de la phase lutéale, les concentrations maximales (moyenne : 77,3 nmol/L) étant atteintes de 2 à 4 heures après l’administration orale de 200 mg de la progestérone micronisée à des femmes ménopausées.

Tableau 3 : Paramètres pharmacocinétiques moyens obtenus après l’administration d’une dose par jour de la progestérone micronisée pendant 5 jours à des femmes ménopausées

Les concentrations plasmatiques de progestérone diminuent ensuite lentement, mais demeurent, pendant les quelque 9 à 12 heures qui suivent l’administration du médicament, dans les limites observées au milieu de la phase lutéale. Les concentrations plasmatiques de progestérone restent supérieures aux concentrations de départ 84 heures après l’administration de la dernière dose. L’ingestion de nourriture après l’administration des capsules de progestérone micronisée accroît de façon significative l’aire sous la courbe (ASC) et la concentration maximale (C_max), mais n’a aucun effet sur le temps nécessaire pour atteindre cette dernière (T_max). La relation entre la biodisponibilité (définie par l’ASC) et la dose est linéaire.

Les concentrations de progestérone mesurées dans l’endomètre au bout de 8 jours de traitement avec de progestérone micronisée administré à raison de 200 mg par jour ou de 300 mg par jour sont comparables aux taux physiologiques mesurés pendant la phase lutéale, et ce, même 12 heures après l’administration du médicament. Cela démontre la forte rétention de cette hormone par les tissus cibles, qui permet une action biologique de 24 heures. De même, on a noté des augmentations importantes des concentrations de progestérone dans les tissus mammaires.

L’absorption de la progestérone au niveau intestinal est rapide; elle est améliorée par la micronisation du médicament ce qui permet d’augmenter la surface de contact entre le stéroïde et la muqueuse.

Métabolisme et excrétion

Après l’administration de 300 mg de progestérone micronisée, les concentrations plasmatiques du principal métabolite inactif (le 3α-prégnandiol, sous forme glycuroconjuguée) et des deux principaux métabolites actifs (la 17-hydroxyprogestérone et la 20α-dihydroprogestérone) sont similaires à celles de la progestérone. Dans les 24 heures qui suivent l’administration orale de 200 mg de progestérone micronisée à des femmes ménopausées, 22,8 mg de prégnandiol sont éliminés dans les urines sous forme glycuroconjuguée. L’excrétion du médicament se fait, en second lieu, principalement par la bile et par les fèces.

pms-PROGESTERONE est métabolisé principalement par le foie et excrété surtout dans l’urine. En conséquence, les patientes atteintes d’une maladie hépatique ou rénale, ou de ces deux types d’affection, doivent faire l’objet d’une étroite surveillance.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Conserver à la température ambiante entre (15ºC - 30ºC). Protéger de la lumière.

Garder hors de la portée et de la vue des enfants

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Capsule de 200 mg :

pms-PROGESTERONE est distribué comme étant des capsules de couleurs beiges, gélatine souple et de forme ovale. Chaque capsule porte l’inscription « 200 » imprimée avec de l’encre noir.

Les capsules de pms-PROGESTERONE sont disponibles en bouteille HDPE de 100 capsules ainsi qu’en plaquettes alvéolées de 30 capsules.

Chaque capsule de pms-PROGESTERONE contient 200 mg de progestérone micronisée ainsi que les ingrédients non-médicinaux suivants : Alcool butylique, alcool isopropylique, alcool éthylique, dioxyde de titane, eau purifiée, gélatine, glycérine, gomme laquée, hydroxyde d’ammonium, huile minérale légère, huile de tournesol, lécithine, propylène glycol et oxyde de fer noir.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom commun: Progestérone, USP

Nom chimique : pregnène-4 dione-3,20

Formule moléculaire: C₂₁H₃₀O₂

Formule développée:

Masse moléculaire: 314,47 g/mol

Propriétés physicochimiques

Description: Poudre cristalline inodore, de couleur blanche à crème

Solubilité : Presque insoluble dans l’eau; soluble dans le méthanol, l’éthanol, l’acétate d’éthyle; complètement soluble dans le dimethylformamide, le dioxane, le chloroforme et le dichlorométhane; peu soluble dans les huiles végétales.

ESSAIS CLINIQUES

Étude comparative de biodisponibilité

Une étude de comparative de biodisponibilité à centre unique, à double insu, randomisée, balancée, à dose unique, à deux traitements, à quatre périodes, à deux séquences, à administration croisée, dupliquée, a été effectuée avec des capsules de pms-PROGESTERONE 200 mg (Pharmascience Inc.) contre le produit de référence avec une dose de 200 mg (2 capsules x 100 mg) de PROMETRIUM^MD (progestérone) (Merck Canada Inc., commercialisé au canada). L’étude a été administrée auprès de 39 femmes postménopausées et en santé, dans des conditions de jeûne:

RÉSUMÉ DES DONNÉES COMPARATIVES PORTANT SUR LA BIODISPONIBILITÉ

^*Capsules de pms-PROGESTERONE à 200 mg (Pharmascience Inc.)

^†Capsules de PROMETRIUM^MD (progestérone) à 100 mg (Merck Canada Inc.) et achetée au Canada ^§ Expression de la médiane (étendue)

^€ Expression de la moyenne arithmétique (CV %)

Les observations N = 77 et N = 75 pour les valeurs de C_max et de ASC_T de Test et de de la Reference des produits, respectivement. Les observations N = 76 et N = 74 pour les valeurs de ASC_I et de T_½ de Test et de de la Reference des produits, respectivement.

Une étude de longue durée a été réalisée afin d’évaluer l’efficacité et l’innocuité de doses de 200 mg et de 300 mg de progestérone micronisée dans la prévention de l’hyperplasie de l’endomètre chez des femmes ménopausées soumises à une hormonothérapie substitutive (HTS) de longue durée. L’étude visait également à mettre en évidence les éléments de la morphologie de l’endomètre qui déterminent l’innocuité du produit lors de l’utilisation prolongée chez les femmes ménopausées qui reçoivent diverses associations d’estradiol et de progestatifs pendant 5 ans ou plus. Au total, 236 femmes ayant des symptômes de ménopause (naturelle) et en quête d’une HTS ont été recrutées pour l’étude.

Les femmes ont d’abord reçu une faible dose d’estradiol (1,5 mg) par voie percutanée, pendant 21 jours sur 28, et 200 mg de progestérone micronisée par voie orale, pendant les 14 derniers jours du cycle d’estrogénothérapie. Au cours des 6 premiers mois du traitement, la dose initiale de progestérone a été augmentée à 300 mg chez les patientes qui souhaitaient avoir des saignements de privation réguliers, résultat qui n’était pas obtenu avec la dose de 200 mg. La durée du cycle d’estrogénothérapie a été allongée, passant à 25 jours sur 28, lorsque les symptômes cliniques réapparaissaient durant la semaine sans traitement. La durée de la prise orale de la progestérone micronisée a été écourtée, passant à 10 ou à 12 jours par mois, dans le cas où des saignements utérins se manifestaient avant la fin de chaque cycle de traitement. La dose de 200 mg de progestérone micronisée était prise au coucher. La dose de 300 mg était fractionnée comme suit : 100 mg le matin et 200 mg au coucher. Les patientes étaient réparties entre divers groupes. Celles du groupe A (126 femmes) prenaient 1,5 mg d’estradiol et 200 mg de progestérone micronisée, celles du groupe B (3 femmes) prenaient 1,5 mg d’estradiol et 300 mg de progestérone micronisée, celles du groupe C (5 femmes) prenaient 3 mg d’estradiol et 200 mg de progestérone micronisée, et celles du groupe D (23 femmes) prenaient 3 mg d’estradiol et 300 mg de progestérone micronisée.

Parmi les 236 femmes qui avaient entrepris de participer à l’étude, 79 l’ont abandonnée au cours des 5 premières années de traitement. Les principaux motifs d’abandon étaient l’absence de retour des symptômes cliniques initiaux après plusieurs années d’HTS ou la crainte des effets secondaires possibles de l’HTS. Les données de ces patientes n’ont pas été incluses dans l’analyse statistique. Une dilatation et un curetage ont été réalisés chez les 4 femmes ayant présenté des saignements irréguliers en cours de traitement. Une étude histologique a mis en évidence des polypes bénins de l’endomètre dans 3 cas; dans le quatrième cas, un diagnostic de léiomyome sous-muqueux a été posé. Aucune de ces 4 femmes ne présentait d’hyperplasie ou de carcinome de l’endomètre. L’incidence d’aménorrhée augmentait de la façon suivante, selon les doses (OE = œstrogène, P = progestatif) : dose élevée d’OE / dose élevée de P < faible dose d’OE / dose élevée de P < dose élevée d’OE / faible dose de P < faible dose d’OE / faible dose de P (voir la figure 1).

L’inverse a été observé pour l’incidence de saignements de privation. En effet, les cas de saignements irréguliers ont été constatés dans le groupe qui prenait de faibles doses d’œstrogènes et de progestatif. Les associations d’estradiol transdermique et de progestérone micronisée utilisées pour cette étude étaient suffisantes pour protéger l’endomètre de l’hyperplasie et de l’adénocarcinome. L’administration orale de progestérone micronisée (à raison de 200 mg/jour) était suffisante pour réduire considérablement la mitose dans les cellules glandulaires de l’endomètre; la réduction maximale a été notée après une moyenne de 11 jours d’exposition à la progestérone. Les effets antiprolifératifs de la progestérone (c’est-à-dire le ralentissement de la mitose épithéliale) peuvent être considérés distincts des autres effets sécrétoires (pseudostratification du stroma et sécrétion glandulaire).

^a 5,7 années de traitement en moyenne s’étaient écoulées au moment de la biopsie de l’endomètre ou de l’hystéroscopie.

Figure 1 : Type de saignements au cours des 12 derniers mois de l’étude d’une durée de 5,7 ansa, en fonction des divers schémas d’administration de l’estradiol et de la progestérone

Une étude réalisée à double insu, avec groupes parallèles et répartition aléatoire des sujets, a permis de comparer l’efficacité et l’innocuité de 200 mg et de 300 mg de progesterone microniseee à celles d’un placebo en ce qui a trait au déclenchement de saignements de privation chez des patientes présentant une aménorrhée secondaire. Le traitement a duré 10 jours, et l’efficacité du traitement sur les saignements de privation a été déterminée sur une période de 16 jours (10 jours de traitement plus 1 semaine après la prise de la dernière dose). L’analyse de l’efficacité portait sur les données de 60 femmes réparties en 3 groupes : 19 prenaient 200 mg de progesterone microniseee (2 capsules de 100 mg + 1 capsule placebo), 20 prenaient 300 mg de progesterone microniseee (3 capsules de 100 mg), et 21 prenaient un placebo (3 capsules), une fois par jour, au coucher. On a évalué les saignements de privation du début du traitement jusqu’à la fin de la semaine suivant la prise de la dernière dose. L’efficacité du traitement avec la progestérone a été déterminée par comparaison de chacun des groupes traités avec progesterone microniseee au groupe placebo en ce qui a trait au déclenchement des saignements de privation.

Le tableau 4 présente un sommaire des résultats obtenus quant aux saignements de privation dans les 3 groupes, à la suite du traitement. Au total, 90 % (18/20) des patientes ayant reçu 300 mg de progesterone microniseee ont connu des saignements de privation, comparativement à 53 % (10/19) des patientes ayant reçu 200 mg de progesterone microniseee et à 24 % (5/21) des patientes du groupe placebo. La proportion de patientes ayant eu des saignements de privation était significativement plus élevée dans le groupe affecté au traitement avec 300 mg de progesterone microniseee que dans le groupe placebo (analyse unidimensionnelle, p < 0,001); on ne notait pas de différence statistiquement significative entre le traitement avec 200 mg de progesterone microniseee et le placebo (analyse unidimensionnelle, p > 0,05). On a observé une différence significative entre les deux groupes ayant reçu un traitement actif (analyse bidimensionnelle, p = 0,0253). Dans le groupe traité avec 300 mg de progesterone microniseee les femmes qui avaient eu des saignements de privation étaient environ 2 fois plus nombreuses que dans le groupe traité avec 200 mg de progesterone microniseee (90 % vs 53 %).

Tableau 4 : Saignements de privation obtenus avec la progesterone microniseee et le placebo

Une étude contrôlée, menée à simple insu avec répartition aléatoire des sujets, a permis de comparer les voies d’administration orale et percutanée des oestrogènes, associés ou non à la progesterone microniseee, dans le cadre d’une HTS consécutive à la ménopause. Les critères d’efficacité comprenaient la transformation de l’endomètre et les bilans endocriniens. Au total, 63 femmes ménopausées par ailleurs en bonne santé ont été recrutées pour l’étude. De l’estradiol transdermique (à raison de 2,5 mg) ou des comprimés d’oestrogènes conjugués (à raison de 0,625 mg) ont été administrés chaque jour à 31 femmes hystérectomisées et à 32 femmes non hystérectomisées, des jours 1 à 25 d’un cycle de 28 jours. Les femmes non hystérectomisées prenaient également 200 mg de progesterone microniseee des jours 12 à 25 du cycle de 28 jours. Personne ne recevait de traitement des jours 26 à 28. Le traitement a duré 6 mois. Des prélèvements sanguins ont été réalisés chez toutes les participantes avant le traitement et tout au long de l’HTS. On a procédé à un dosage de la LH, de la FSH et de la progestérone dans le sérum. Chez les 32 femmes non hystérectomisées, des biopsies de l’endomètre pratiquées par curetage ont été faites avant le traitement substitutif et 24 semaines après celui-ci. L’évaluation morphologique a été réalisée par microscope optique.

Aucune des patientes recrutées n’a abandonné l’étude. L’adjonction de progesterone microniseee a accru l’effet inhibiteur des préparations d’oestrogènes sur les taux de LH et de FSH. Les taux sériques de progestérone variaient entre 6 et 10 nmol/L du 12e au 25e jour de chaque cycle, ce qui correspond aux taux observés vers la fin de la phase lutéale du cycle ovarien. Les concentrations sériques de LH ont baissé, s’établissant respectivement à 67, 79, 62 et 67 % des valeurs préthérapeutiques après les traitements suivants : estradiol transdermique + progesterone microniseee, estradiol transdermique seul, oestrogènes conjugués en comprimés + progesterone microniseee et oestrogènes conjugués en comprimés seuls. Les taux sériques de FSH, quant à eux, ont baissé, s’établissant respectivement à 60, 80, 46 et 57 % des valeurs préthérapeutiques avec les mêmes traitements. L’activité mitotique est demeurée faible dans tous les cas après 3 jours ou plus de traitement avec progesterone microniseee, et aucune patiente n’a montré de signes d’hyperplasie glandulokystique de l’endomètre. La maîtrise de la prolifération de l’endomètre exercée par le traitement à base de 200 mg de progesterone microniseee et de l’une ou l’autre préparation oestrogénique semblait suffisante chez toutes les patientes. La plupart d’entre elles (47 %) sont demeurées aménorrhéiques, tandis que 34 % avaient des saignements de privation réguliers. La progesterone microniseee n’a pas agi sur l’activité de la 17β hydroxystéroïde déshydrogénase, comme en témoigne le taux de conversion de l’estrone en estradiol, qui était similaire dans les deux groupes de femmes qui recevaient des oestrogènes conjugués en comprimés (l’un avec la progesterone microniseee, et l’autre sans).

Lindenfeld et ses collègues ont évalué le type de saignements obtenus avec des schémas d’HTS standard faisant appel à deux progestatifs distincts dans le cadre du Postmenopausal Estrogen and Progestin Interventions Trial (PEPI). Ainsi, au cours de cette étude, 875 participantes ont pris l’un des traitements suivants : un placebo; des oestrogènes conjugués équins à 0,625 mg; des oestrogènes conjugués équins à 0,625 mg associés à de l’acétate de médroxyprogestérone (MPA) à 2,5 mg, le tout en mode continu; des oestrogènes conjugués équins à 0,625 mg tous les jours, associée soit à du MPA 10 mg en mode cyclique, soit à la progesterone microniseee 200 mg/jour en mode cyclique 12 jours par mois. Pour 596 patientes non hystérectomisées, les jours de saignement, l’abondance des saignements et les épisodes de saignement ont été notés pendant 3 ans. Les oestrogènes conjugués équins et la prise cyclique de progesterone microniseee ont été associés à moins d’épisodes excessifs de saignement que l’association oestrogènes conjugués équins / MPA en mode continu pendant les 6 premiers mois. L’association oestrogènes conjugués équins / progesterone microniseee (mode cyclique) a entraîné des saignements moins abondants que l’association oestrogènes conjugués équins / MPA (mode cyclique) sur une période de 30 mois, et moins de jours de saignement tout au long de l’étude. Les auteurs ont conclu que les paramètres des saignement relatifs à l’association composée d’oestrogènes conjugués équins et de progesterone microniseee en prise cyclique ont révélé des avantages constants par rapport à ceux obtenus avec les oestrogènes conjugués équins et le MPA en schéma cyclique, sur les plans de l’abondance, de la durée et des épisodes de saignement.

Kim et son équipe ont mis au point un plan d’étude permettant d’explorer les divers seuils des variables biologiques à l’origine de l’effet antiprolifératif de l’endomètre et de la conversion en endomètre sécréteur selon divers schémas de prise orale de progesterone microniseee. Les patientes recevaient 300 mg de progesterone microniseee une fois par jour (à 8 h) ou deux fois par jour (à 8 h et à 16 h) des jours 1 à 14 après un traitement préparatoire aux oestrogènes pendant 30 jours. L’effet pharmacodynamique a été évalué au moyen de biopsies de l’endomètre; les paramètres étudiés étaient la nature des tissus, la teneur des glandes en glycogène, l’ARN ribosomal et la présence de récepteurs nucléaires des oestrogènes dans les glandes, l’épithélium superficiel et le stroma. On a constaté une augmentation proportionnelle à la dose du taux de glycogène glandulaire, une diminution du taux d’ARN ribosomal ainsi qu’une diminution du taux de récepteurs nucléaires des oestrogènes. Les auteurs ont conclu que l’apport soutenu de faibles concentrations de progesterone microniseee suffisait probablement à inhiber l’hyperprolifération de l’endomètre et l’hyperplasie. Parfois, la prise orale de progesterone microniseee peut provoquer des modifications antiprolifératives de l’endomètre de la femme, et ce, à des doses plus faibles que celles qui occasionnent le passage à un état pleinement sécréteur.

TOXICOLOGIE

La toxicité de la progestérone micronisée a été étudiée chez le rat, le lapin et le chien. Les effets biologiques de la progestérone micronisée se sont traduits par une augmentation du poids de l’utérus, une prolifération de l’endomètre et la formation d’un déciduome chez les rates et les lapines préalablement traitées à l’estradiol.

Toxicité aiguë

On a évalué la toxicité aiguë de la progestérone micronisée administrée par voie orale chez le rat. Or, on a estimé que la DL50 se situait entre 1 000 et 2 000 mg/kg chez le mâle et entre 320 et 400 mg/kg chez la femelle.

Toxicité subaiguë

On a étudié la toxicité subaiguë de la progestérone micronisée en administrant par voie orale à des rats, pendant 4 semaines, des doses quotidiennes de 40, de 100 et de 250 mg/kg, ainsi que des doses quotidiennes de 5, de 15, de 45 et de 135 mg/kg pendant 12 semaines. Aucun animal n’est mort quelle que soit la dose qu’il ait reçue; aucun effet toxique ou indésirable n’a été observé aux doses de 5, de 15, de 40 et de 45 mg/kg. On a cependant observé des signes de sédation, de relaxation et de coma chez les rats qui avaient reçu des doses plus élevées de médicament (135 et 250 mg/kg); on a remarqué une certaine salivation chez les animaux ayant reçu des doses de 100 mg/kg. Chez les femelles, aux doses de 100 et de 250 mg/kg par jour, on a relevé un gain pondéral proportionnel à la dose. Les études hématologiques ont révélé, au bout de 3 mois de traitement, de légères diminutions des taux de protéines circulantes qui ont été accompagnées d’effets non constants sur les leucocytes. Aucun autre effet important imputable au traitement n’a été noté dans l’une ou l’autre des études au chapitre des signes cliniques ou des données histopathologiques.

Les études de toxicité subaiguë effectuées chez le chien consistaient à administrer par voie orale de la progestérone micronisée à raison de doses quotidiennes de 50, de 125 et de 325 mg/kg pendant 12 semaines. Aucun animal n’est mort pendant cette étude, peu importe la dose reçue. Les effets que l’on a pu attribuer au traitement sont les suivants : irritabilité et sédation chez les chiens ayant reçu 325 mg/kg et modifications d’ordre biochimique dans le sérum de tous les animaux étudiés. On a en outre observé des variations des taux de cholestérol sérique, de lipoprotéines et de lipides totaux ainsi qu’une altération de l’équilibre électrolytique chez les animaux traités. Les effets de la progestérone micronisée sur les tissus cibles ont été les suivants : anomalies histopathologiques telles qu’une affection de la glande mammaire, des kystes de l’ovaire et une dysplasie kystique de l’endomètre. On n’a observé aucune modification de nature histologique attribuable au traitement dans les autres tissus.

Carcinogenèse

L’implantation sous-cutanée de pellets de progestérone chez la souris s’est soldée par une augmentation du nombre de tumeurs de la granulosa et de sarcomes endométriaux, et des cas de métaplasie de la muqueuse endocervicale, d’épithélioma spinocellulaire de la région cervico-vaginale et de nodules hyperplasiques des glandes mammaires. Les tumeurs découvertes dans les tissus reproducteurs des rongeurs correspondaient à celles qui ont été observées avec d’autres composés à base de progestatifs.

On a noté, chez des beagles femelles traités avec de la progestérone injectée par voie sous-cutanée ou intramusculaire pendant un maximum de 4 ans, l’apparition d’une hyperplasie endométriale et mammaire (injections sous-cutanées) et la formation de nodules dans les glandes mammaires, y compris deux cas de carcinome (injection intramusculaire). La Food and Drug Administration des États-Unis en est arrivée à la conclusion que le beagle femelle ne constitue pas un modèle animal approprié pour évaluer le pouvoir carcinogène des progestatifs sur les glandes mammaires.

Mutagenèse

Le test d’Ames effectué in vitro avec la progestérone sur des bactéries E. coli n’a permis d’observer aucune mutation ponctuelle, et aucune mutation directe n’a été relevée au cours du test visant à déceler ce genre de mutation sur des lymphomes de souris.

La progestérone n’a entraîné aucune perturbation de la mitose ni aucune aberration chromosomique sur cultures de fibroblastes de hamster chinois et n’a provoqué aucune augmentation des réplications non programmées de l’ADN sur cultures d’hépatocytes de rats mâles Fischer 344.

Des tests visant à mettre en évidence des altérations chromosomiques, effectués sur des leucocytes provenant d’humains de sexe féminin, ainsi que le test d’échanges de chromatides sœurs, effectué sur des lymphocytes provenant du sang périphérique d’humains de sexe féminin ou sur des fibroblastes humains se sont révélés négatifs.

On a observé des changements chromosomiques chez des hamsters chinois auxquels on avait injecté de la progestérone par voie sous-cutanée pendant une période maximale de 4 semaines; ces changements ont également été observés dans les testicules de chiens de race mélangée ayant reçu des injections intramusculaires un jour sur deux, pendant 6 semaines. La portée que pourraient avoir les résultats de ces études d’un point de vue toxicologique est toutefois incertaine étant donné que les doses administrées au cours de ces dernières auraient porté les taux sanguins de progestérone à des valeurs se situant dans les limites des taux endogènes.

Reproduction et effets tératogènes

L’injection de progestérone par voie sous-cutanée à des souris gravides s’est soldée par une diminution de l’activité sexuelle de la progéniture mâle ne s’accompagnant d’aucune modification des organes génitaux internes ou externes, et par une augmentation de l’agressivité de la progéniture femelle. Aucune anomalie des organes génitaux internes ou externes n’a été observée dans la progéniture des rats traités avec de la progestérone injectée par voie sous-cutanée.

Aucun effet défavorable n’a été noté au chapitre du développement des embryons après administration de progestérone par voie orale (gavage) à des lapins 3 jours avant ou après l’accouplement. L’injection de progestérone par voie sous-cutanée à des lapines gravides n’a eu aucun effet défavorable sur le développement des embryons, alors que ce type d’injection administrée deux jours avant l’accouplement s’est soldé par une dégénération complète des embryons. L’administration d’une seule injection sous-cutanée à des lapins avant l’accouplement n’en a pas altéré la fertilité, mais a mené à la mort embryonnaire au quatrième jour de la gestation.

L’injection de progestérone par voie intramusculaire à des guenons rhésus gravides n’a eu aucun effet défavorable sur la gestation, ni sur la fréquence des anomalies observées chez la progéniture.

Données chez l’humain

Aucune augmentation des risques de malformation n’a été signalée à la suite de plusieurs études épidémiologiques, rétrospectives et prospectives effectuées chez des femmes traitées à l’aide de progestérone avant une grossesse et pendant les trois premiers mois d’une grossesse.

Toutefois, après la commercialisation du médicament, un cas de fente palatine a été signalé à la suite de l’emploi pendant le premier trimestre de la grossesse (causalité non établie). On a également rapporté de rares cas de mort foetales (causalité non établie).

RÉFÉRENCES

1. 1. Check JH, Rankin A, Teichman M. The risk of fetal anomalies as a result of progesterone therapy during pregnancy. Fertil Steril 1986 Apr; 45: 575-7.
2. 2. Chlebowski RT, Hendrix SL, Langer RD, et al. The Women’s Health Initiative randomized trial. Influence of estrogen plus progestin on breast cancer and mammography in healthy postmenopausal women. JAMA. 2003; 289(24): 3243-53.
3. 3. Corvol P, Elkik F, Feneaut M, Oblin ME, Michaud A, Claire M, Menard J. Effect of progesterone and progestins on water and salt metabolism. In: Bardin CW, Milgrom E, Mauvais-Jarvis P, editors. Progesterone and Progestins. New York (NY):Raven Press; 1983. P. 179-86.
4. 4. Dray F, Morville F, Reynier J, Barrat J. Bioavailability of natural oral progesterone: in plasma, endometrium and breast tissue. J Gynecol Obstet Biol Reprod. 1982; 11: 355-63.
5. 5.

   Dupont A, Dupont P, Cusan L, Bergeron N, Manhes G, Rioux JE, Cloutier D, Mailloux J,

   Gutkowska J, Boucher H, Tetu B, Belanger A, Moyer DL, Labrie F. Comparative endocrinological and clinical effects of percutaneous estradiol and oral conjugated estrogens as replacement therapy in menopausal women. Maturitas. 1991; 13: 297-311.

6. 6. Fenichel P, Balarac N, Isetta M, Melandri E, Tran DK, Bayle J, Gillet JY. Effects of an association of percutaneous estradiol and oral micronized progesterone on hemostasis during perimenopause. Rev Fr Gynecol Obstet. 1982; 77: 93-7.
7. 7. Foidart JM, Dombrowicz N, de Lignieres B. Urinary excretion of prostacyclin and thromboxane metabolites in postmenopausal women treated with percutaneous estradiol (OESTROGEL^MD) or conjugated estrogens (PREMARIN^MD). In: Dusitsin N, Notelovitz M, editors. Physiological Hormone Replacement Therapy. New Jersey USA: The Parthenon Publishing Group; 1990. P. 99-106.
8. 8. Grady S. Herrington D, Bittner V, et al for the HERS Research Group. Cardiovascular disease outcomes during 6.8 years of hormone therapy. Heart and Estrogen/progestin replacement study follow-up (HERS II). JAMA. 2002; 288(1): 49-57.
9. 9.

   Greendale GA, Reboussin BA, Hogan P, Barnabei VM, Johnson S, Barrett-Connor E .

   Symptoms Relief and side effects of postmenopausal hormones: results from the postmenopausal estrogens/progestin interventions trials. Obstet Gynecol. 1998 Dec; 92(6): 982-988.

10. 10. Hassager C, Riis BJ, Strom V, Guyene TT, Christiansen C. The long term-effect of oral and percutaneous estradiol on plasma renin substrate and blood pressure. Circulation. 1987; 76: 753-8.
11. 11.

    Hulley S, Grady D, Bush T, et al for the Heart and Estrogen/progestin Replacement Study

    (HERS) Research Group. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. JAMA. 1998; 280(7): 605-

    13.

12. 12. Jensen J, Riis BJ, Strom V, Nilas L, Christriansen C. Long-term effects of percutaneous estrogens and oral progesterone on serum lipoproteins in postmenopausal women. Am J Obstet Gynecol. 1987; 156: 66-71.
13. 13. Kauppila A, Kivinen S, Stenback F, Vihko R, Vuopala S. Tamoxifen and natural progesterone as supplements to low-dose postmenopausal estrogen therapy. Gynecol Obstet Invest. 1988; 25: 58-65.
14. 14.

    Kim S, Korhonen M, Wilborn W, Foldesy R, Snipes W, Hodgen GD, Anderson FD.

    Antiproliferative effects of low-dose micronized progesterone. Fertil Steril. 1996; 65 (2): 323-31.

15. 15. Lagroua-Weill-Halle MA. The effect of oral progesterone on the endometrium during perimenopause and post-menopause. Rev Fr Gynecol Obstet 1982; 12: 783-6.
16. 16. Lane G, Siddle NC, Ryder TA, Pryse-Davies J, King RJB, Whitehead MI. Dose dependent effects of oral progesterone on the oestrogenised postmenopausal endometrium. Br Med J. 1983; 287: 1241-5.
17. 17. Lindenfeld EA, Langer RD. Bleeding patterns of the Hormone Replacement Therapies in the Postmenopausal Estrogen and Progestins Interventions Trial. Obstet Gynecol. 2002; 100(5): 853-63.
18. 18.

    Mauvais-Jarvis P. Progesterone and progestins: A general overview. In: Bardin CW,

    Milgröm E, Mauvais-Jarvis P, editors. Progesterone and Progestins. New York (NY): Raven Press; 1983. P. 1-16.

19. 19. Michaelis J, Michaeli H, Glück E, Koller S. Prospective study of suspected associations between certain drugs administered during early pregnancy and congenital malformations. Teratology. 1983; 27: 57-64.
20. 20.

    Moorjani S, Dupont A, Labrie F, de Lignieres B, Cusan L, Dupont P, Mailloux J, Lupien P-

    J. Changes in plasma lipoprotein and apolipoprotein composition in relation to oral versus percutaneous administration of estrogen alone or in cyclic association with Utrogestan in menopausal women. J Clin Endocrinol Metab. 1991; 73: 373-9.

21. 21.

    Mosnier-Pudar H, Faguer B, Guyenne TT, Tchobroutsky G. Effets de la substitution par 17

    ß estradiol percutané et progestérone orale sur la pression artérielle et les paramètres métaboliques chez des patientes ménopausées diabétiques non insulinodépendantes. Arch Mal Coeur Vaiss. 1991; 84: 1111-5.

22. 22. Moyer DL, de Lignieres B, Drigues P, Pez J-P. Prevention of endometrial hyperplasia by oral micronized progesterone during long-term estradiol replacement. Fertil Steril. 1993; 59: 992-7.
23. 23.

    Padwick M, Endacott J, Whitehead M. Pharmacokinetics of oral micronized progesterone.

    4th International Congress on the Menopause; 1984. Oct- Nov 28-2; Orlando USA

24. 24. Resseguie LJ, Hick JF, Bruen JA, Noller KL, O’Fallon WM, Kurland LT. Congenital malformations among offspring exposed in utero to progestins, Olmsted County, Minnesota, 1936-1974. Fertil Steril. 1985; 43(4): 514-9.
25. 25.

    Scialli AR. Developmental effects of progesterone and its derivatives. Reprod Toxicol.

    1988; 2: 3-11.

26. 26. Shumaker SA, Legault C, Rapp SR, et al. The Women’s Health Initiative Memory Study; A randomized controlled trial. Estrogen plus progestin and the incidence of dementia and mild cognitive impairment in postmenopausal women. JAMA. 2003; 289(20): 2651-62.
27. 27. Shumaker SA, Legault C, Kuller L, et al. Conjugated equine estrogens and incidence of probable dementia and mild cognitive impairment in postmenopausal women. Women’s Health Initiative Memory Study. JAMA. 2004; 291(24): 2947-58.
28. 28. The writing group for the PEPI Trial. Effects of estrogen or estrogen/progestin regimens on heart disease risk factors in postmenopausal women. JAMA. 1995; 273: 199-208.
29. 29.

    The writing group for the PEPI Trial. Effects of hormone therapy on bone mineral density.

    JAMA 1996; 276: 1389-1396.

30. 30. The Women’s Health Initiative Steering Committee. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy. The Women’s Health Initiative Randomized Controlled Trial. JAMA 2004; 29(14): 1701-12.
31. 31. Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women. Principal results from the Women’s Health Initiative Randomized Controlled Trial. JAMA 2002; 288(3): 321-33.
32. 32.

    Monographie de produit: PROMETRIUM^MD, Merck Canada Inc., Date de révision : 9 aout

    2016; Numéro de contrôle : 194573.