AA-Medroxy : monographie de produit

Récentes modifications importantes de l’étiquette

Tableau des matières

Certaines sections ou sous-sections qui ne s’appliquaient pas au moment de la plus récente monographie de produit autorisée ne sont pas indiquées.

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE .................................................. 2

TABLEAU DES MATIÈRES ....................................................................................................... 2

1 INDICATIONS ........................................................................................................... 5

1.1 Pédiatrie ......................................................................................................... 5

1.2 Personnes âgées ............................................................................................. 5

2 CONTRE-INDICATIONS ............................................................................................. 5

3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES ..................... 6

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ............................................................................ 6

4.1 Considérations posologiques .......................................................................... 6

4.2 Dose recommandée et modification posologique ............................................ 7

4.4 Administration ............................................................................................... 9

4.5 Dose oubliée ................................................................................................... 9

5 SURDOSE ................................................................................................................ 9

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT .. 10

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS........................................................................ 10

Généralités ........................................................................................................... 10

Cancérogenèse et génotoxicité .............................................................................. 11

Cardiovasculaire .................................................................................................... 12

Endocrinien/métabolisme ..................................................................................... 13

Génito-urinaire ..................................................................................................... 14

Hématologique ..................................................................................................... 15

Hépatique/biliaire/pancréatique ........................................................................... 16

Immunitaire .......................................................................................................... 16

Surveillance et tests de laboratoire........................................................................ 16

Neurologique ........................................................................................................ 17

Psychiatrique ........................................................................................................ 18

Rénal .................................................................................................................... 18

Santé reproductive ................................................................................................ 18

7.1 Populations particulières .............................................................................. 18

7.1.1 Grossesse .......................................................................................................... 18

7.1.2 Allaitement ........................................................................................................ 18

7.1.3 Enfants .............................................................................................................. 19

7.1.4 Personnes âgées ............................................................................................... 19

8 EFFETS INDÉSIRABLES ........................................................................................... 19

8.1 Aperçu des effets indésirables ...................................................................... 19

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché .................................... 21

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ...................................................................... 22

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses ................................................... 22

9.4 Interactions médicament-médicament .......................................................... 22

9.5 Interactions médicament-aliment ................................................................. 22

9.6 Interactions médicament-plante médicinale ................................................. 22

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire ............................................... 22

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE .................................................................................. 23

10.1 Mode d’action .............................................................................................. 23

10.2 Pharmacodynamie ........................................................................................ 23

10.3 Pharmacocinétique ....................................................................................... 25

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT ...................................................... 27

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION DU PRODUIT ........................... 27

PART 2: SCIENTIFIC INFORMATION ..................................................................................... 28

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ................................................................ 28

14 ÉTUDES CLINIQUES ................................................................................................ 28

14.1 Études cliniques par indication ..................................................................... 28

14.2 Études de biodisponibilité comparatives ....................................................... 30

15 MICROBIOLOGIE .................................................................................................... 32

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ................................................................................ 32

Toxicologie générale : ............................................................................................ 32

17 MONOGRAPHIES DE RÉFÉRENCE ............................................................................ 34

RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PATIENT·E·S ................................................................... 35

Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé

1 Indications

AA-MEDROXY (comprimés d’acétate de médroxyprogestérone) est indiqué dans :

• l’hormonothérapie substitutive, pour contrebalancer les effets des œstrogènes sur l’endomètre et diminuer considérablement le risque d’hyperplasie et de cancer;
• les troubles menstruels fonctionnels dus à un déséquilibre hormonal chez les femmes non enceintes, en absence de maladie organique;
• le traitement adjuvant et/ou palliatif du cancer récurrent et/ou métastatique de l’endomètre;
• le traitement adjuvant et/ou palliatif du cancer du sein hormonodépendant, récurrent et métastatique, chez la femme ménopausée.

Pour toutes ces indications, exception faite du cancer du sein, AA-MEDROXY ne doit être prescrit qu’à la femme dont l’utérus est intact.

1.1 Pédiatrie

Enfants (< 16 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : voir 7 mises en garde et précautions, 7.1.4 Personnes âgées.

2 Contre-indications

Les œstrogènes et les associations œstrogène/progestatif ne doivent pas être administrés aux patientes présentant l’un des troubles suivants :

• dysfonctionnement ou affection hépatiques, tant et aussi longtemps que les résultats des tests de l’exploration fonctionnelle hépatique ne sont pas revenus à la normale;
• néoplasie maligne hormonodépendante (œstrogènes ou progestérone) connue ou présumée, telle qu’un cancer de l’endomètre, à moins qu’AA MEDROXY soit utilisé en tant que traitement d’un cancer de l’endomètre ou du sein (voir 1 Indications);
• présence connue ou présumée, ou antécédents, de cancer du sein, à moins qu’AAMEDROXY soit utilisé en tant que traitement d’un cancer du sein chez la femme ménopausée (voir 1 Indications);
• saignements génitaux anormaux non diagnostiqués;
• grossesse confirmée ou présumée;
• présence ou antécédents de maladies thromboemboliques artérielles, telles qu’un accident vasculaire cérébral, un infarctus du myocarde ou une maladie coronarienne;
• présence ou antécédents de thromboembolie veineuse confirmée, tels qu’une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire, ou de thrombophlébite évolutive;
• cécité complète ou partielle résultant d’une atteinte vasculaire ophtalmique.

Les comprimés AA-MEDROXY (d’acétate de médroxyprogestérone) sont contre-indiqués chez les patientes qui présentent une hypersensibilité au produit, à un ingrédient de la formulation, y compris à un ingrédient non médicinal, ou à un composant du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section « 6 Formes posologiques, concentrations, composition et emballage ».

3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes

Mises en garde et précautions importantes

L’essai « Women’s Health Initiative (WHI) » a étudié les avantages et les risques pour la santé du traitement combiné œstrogène plus progestatif par voie orale (n = 16 608) et du traitement œstrogène-seul par voie orale (n = 10 739) chez les femmes ménopausées âgées de 50 à 79 ans.

Dans le groupe œstrogène plus progestatif de l’essai WHI (âge moyen de 63,3 ans), on a observé un risque accru d’infarctus du myocarde (IDM), d’accident vasculaire cérébral, de cancer du sein invasif, d’embolie pulmonaire et de thrombose veineuse profonde chez les femmes ménopausées recevant un traitement combiné avec des œstrogènes équins conjugués (OEC, 0,625 mg/jour) et de l’acétate de médroxyprogestérone (AMP, 2,5 mg/jour) pendant 5,2 ans par rapport à celles recevant un placebo.

Dans le groupe œstrogène-seul de l’essai WHI (âge moyen de 63,6 ans), on a observé un risque accru d’accident vasculaire cérébral et de thrombose veineuse profonde chez les femmes hystérectomisées traitées avec OEC seul (0,625 mg/jour) pendant 6,8 ans par rapport à celles recevant un placebo.

Par conséquent, les éléments suivants doivent être sérieusement pris en compte au moment de la prescription :

• les œstrogènes avec ou sans progestatifs ne doivent pas être prescrits en prévention primaire ou secondaire des maladies cardiovasculaires.
• les œstrogènes avec ou sans progestatifs doivent être prescrits à la dose efficace la plus faible pour l’indication approuvée.
• les œstrogènes avec ou sans progestatifs doivent être prescrits pendant la période la plus courte possible pour l’indication approuvée.

4 Posologie et administration

4.1 Considérations posologiques

Lorsqu’un œstrogène est prescrit à une femme ménopausée ayant un utérus, un progestatif doit également être instauré pour réduire le risque de cancer de l’endomètre. Une femme sans utérus n’a pas besoin de progestatif. L’utilisation d’œstrogènes, seuls ou en association avec un progestatif, doit se faire à la dose efficace la plus faible et pendant la durée la plus courte possible, en fonction des objectifs de traitement et des risques pour chaque femme individuellement. Les patientes doivent être réévaluées périodiquement selon les besoins cliniques (par exemple, à des intervalles de 3 à 6 mois) pour déterminer si le traitement est toujours nécessaire (voir 7 Mises en garde et précautions). Chez les femmes dont l’utérus est intact, des mesures diagnostiques adéquates, telles qu’un prélèvement endométrial, lorsque cela est indiqué, doivent être prises pour exclure une affection maligne dans les cas de saignements vaginaux anormaux persistants ou récurrents non diagnostiqués. Le traitement doit être débuté à la dose la plus faible. La dose efficace la plus faible des comprimés d’acétate de médroxyprogestérone n’a pas été déterminée.

4.2 Dose recommandée et modification posologique

1. 1.

   Hormonothérapie substitutive :

   (a) Test de provocation par un progestatif :

   Un test de provocation par un progestatif peut être envisagé chez la femme aménorrhéique ayant un utérus intact. AA-MEDROXY doit être administré pendant 10 jours à 10 mg par jour.

   Le résultat du test est négatif si aucun saignement de privation ne survient après l’arrêt de l’administration du produit et témoigne d’une carence de la sécrétion œstrogénique entraînant l’absence de stimulation de l’endomètre.

   Le résultat du test est positif si des saignements de privation surviennent dans les 7 jours suivant l’arrêt de l’administration d’AA-MEDROXY. Ces saignements indiquent que la sécrétion d’œstrogènes suffit à stimuler l’endomètre.

   (b) Traitement séquentiel :

Chez la femme dont l’utérus est intact et qui reçoit une œstrogénothérapie substitutive, AA-MEDROXY peut être administré à raison de 5 à 10 mg par jour pendant 12 à 14 jours. La dose initiale recommandée est de 10 mg/jour, durant 12 à 14 jours. La prise de 5 mg/jour pendant 12 à 14 jours peut suffire chez certaines femmes.

Remarque : On doit utiliser la plus faible dose d’AA-MEDROXY nécessaire pour protéger l’endomètre contre une stimulation œstrogénique excessive. La plus faible dose efficace correspond à celle qui entraîne la survenue régulière d’hémorragies de retrait dans les 7 jours suivant l’arrêt du traitement. La survenue de saignements pendant la prise d’AA-MEDROXY signifie qu’il faut prendre AA-MEDROXY plus longtemps ou l’administrer à une dose plus élevée.

1. 2.

   Troubles menstruels fonctionnels :

   (a) Aménorrhée secondaire :

   Après avoir confirmé que la patiente n’est pas enceinte, on peut administrer de 5 à 10 mg/jour d’AA-MEDROXY (d’acétate de médroxyprogestérone) selon le degré de stimulation endométriale souhaité. Cette dose doit être administrée quotidiennement pendant 12 à 14 jours chaque mois.

   Remarque : Chez les patientes présentant un endomètre peu développé, un traitement œstrogénique conventionnel doit être administré en association avec AA-MEDROXY.

   (b) Saignements utérins anormaux :

   En cas de saignement utérin dysfonctionnel, AA-MEDROXY peut être administré à des doses allant de 5 à 10 mg/jour, pendant 10 à 14 jours, à partir du 12 au 16 jour présumé ou calculé du cycle. Ce traitement doit être répété pendant 2 cycles consécutifs ou plus si nécessaire.

   Lorsque le saignement est dû à une carence des deux hormones ovariennes, comme l’indique l’insuffisance de la prolifération de l’endomètre, un traitement aux œstrogènes conventionnel doit être administré en association avec AA-MEDROXY. Si le saignement est contrôlé de manière satisfaisante, au moins deux cycles de traitement ultérieurs doivent être administrés.

   Si les saignements utérins dysfonctionnels ne sont pas pris en charge par une hormonothérapie, des mesures diagnostiques appropriées doivent être entreprises pour exclure une pathologie utérine.

2. 3.

   Cancer de l’endomètre :

   La dose usuelle va de 200 à 400 mg par jour. Il est conseillé d’abandonner le traitement si aucune amélioration subjective ou objective ne survient dans un délai de 2 à 3 mois. Par contre, si on observe une amélioration et que le processus morbide semble se stabiliser, il est possible de préserver cette amélioration en continuant d’administrer 200 mg/jour d’AA-MEDROXY.

3. 4.

   Cancer du sein :

   La dose recommandée est de 400 mg par jour en doses fractionnées. La patiente doit poursuivre le traitement tant qu’elle répond au traitement. Même si des doses allant jusqu’à 2 400 mg par jour ont été rapportées, des études contrôlées utilisant 800 mg par jour n’ont démontré aucune augmentation appréciable des taux de réponse par rapport à la dose quotidienne de 400 mg.

   AA-MEDROXY n’est pas recommandé comme traitement principal, mais comme traitement adjuvant et palliatif dans les cas avancés et inopérables, notamment pour celles atteintes d’une maladie métastatique récurrente.

   Remarque : La réponse à l’hormonothérapie pour le cancer de l’endomètre ou du sein pourrait ne pas être évidente avant 8 à 10 semaines de traitement. La progression rapide de la maladie à tout moment au cours du traitement doit entraîner l’arrêt du traitement par AA-MEDROXY.

4.4 Administration

AA-MEDROXY (comprimés d’acétate de médroxyprogestérone) est administré par voie orale.

4.5 Dose oubliée

Si vous oubliez de prendre une dose du médicament, vous devez la prendre dès que possible. Par contre, s’il est presque l’heure de prendre la dose suivante, sautez cette dose et continuez avec la dose suivante à l’heure habituelle. Ne doublez pas la dose.

5 Surdose

Symptômes du surdosage

Le surdosage de progestatif (p. ex., acétate de noréthindrone) s’est manifesté par une humeur dépressive, de la fatigue ainsi que par la présence d’acné et d’hirsutisme.

Chez la femme, le surdosage peut entraîner une aménorrhée de durée variable, parfois suivie d’irrégularité menstruelle pendant plusieurs cycles.

Aucun cas de surdosage n’a été rapporté chez l’homme. Si, toutefois, un tel surdosage survenait, il est improbable qu’il entraîne des symptômes particuliers.

Traitement du surdosage

Il n’existe pas de traitement connu en cas de surdosage de la médroxyprogestérone. L’emploi de doses atteignant 1 000 mg pour le traitement du cancer de l’endomètre n’a pas causé d’effet indésirable.

Pour obtenir l’information la plus récente pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou avec le numéro sans frais de Santé Canada, 1-844 POISON-X (1-844-764-7669).

6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Tableau – Formes posologiques, concentrations, composition et emballage

AA-MEDROXY (comprimés d’acétate de médroxyprogestérone) est disponible pour administration orale sous les formes suivantes :

AA-MEDROXY 2,5 mg : chaque comprimé rose orangé, rond, biconvexe, avec une rainure gravé “MED” au-dessus de “2,5” d'un côté et “APO” sur l'autre côté, contient 2,5 mg d’acétate de médroxyprogestérone. Disponible en bouteilles de 100 et 500.

AA-MEDROXY 5 mg : chaque comprimé bleu, rond, biconvexe, avec une rainure gravé “MED” au-dessus de “5” d'un côté et “APO” sur l’autre côté contient 5 mg d’acétate de médroxyprogestérone. Disponible en bouteilles de 100 et 500.

AA-MEDROXY 10 mg : chaque comprimé blanc, rond et biconvexe, gravé “APO” d'un côté, et de l’autre côté au dessus de la rainure gravé “MED” au-dessus de “10” contient 10 mg d'acétate de médroxyprogestérone. Disponible en bouteilles de 100 et 500.

AA-MEDROXY 100 mg : chaque comprimé blanc, rond, plat et à bord biseauté gravé “APO” sur un côté, et de l’autre côté au dessus de la rainure gravé “MED” au-dessus de “100 “, contient 100 mg d’acétate de médroxyprogestérone. Disponible en bouteilles de 100 et 500.

7 Mises en garde et précautions

Veuillez consulter la section 3 Encadré « mises en garde et précautions importantes ».

Généralités

Certaines informations présentées dans la section 7 Mises en garde et précautions sont fournies à la lumière du fait qu’un médicament progestatif est souvent prescrit en concomitance avec un médicament à base d’œstrogène. Les informations contenues dans cette section concernant le traitement combiné œstrogène-progestatif pourraient donc ne pas s’appliquer au traitement progestatif seul. La discrétion du médecin est conseillée.

Lorsqu’AA-MEDROXY est utilisé pour le traitement adjuvant et/ou palliatif du cancer de l’endomètre récurrent et/ou métastatique ou du cancer métastatique du sein hormono-dépendant récurrent chez les femmes ménopausées, les risques décrits dans la section 7 Mises en garde et précautions (y compris les troubles cardiovasculaires et le cancer du sein et de l’ovaire) doivent être considérés avec les bénéfices potentiels de ce traitement pour la patiente.

Cancérogenèse et génotoxicité

Cancer du sein

Les données épidémiologiques disponibles indiquent que l’utilisation d’une association d’œstrogènes et de progestatifs chez les femmes ménopausées est associée à un risque accru de cancer du sein invasif. Dans le groupe œstrogène plus progestatif de l’essai WHI, parmi 10 000 femmes sur une période d’un an, il y avait :

• Huit (8) cas supplémentaires de cancer du sein invasif (38 sous HTS combinée versus

  30 sous placebo).

L’étude WHI a également rapporté que les cancers du sein invasifs diagnostiqués dans le groupe œstrogène plus progestatif étaient similaires en histologie, mais étaient plus grands (moyenne [É.-T.], 1,7 cm [1,1] contre 1,5 cm [0,9], respectivement; p = 0,04) et étaient à un stade plus avancé par rapport à ceux diagnostiqués dans le groupe placebo. Le pourcentage de femmes présentant des mammographies anormales (recommandations pour un suivi à court terme, une anomalie suspecte ou fortement évocatrice d’une tumeur maligne) était significativement plus élevé dans le groupe œstrogène plus progestatif par rapport au groupe placebo. Cette différence est apparue dès la première année et a été constatée lors de chaque année suivante.

Dans le groupe œstrogène seul de l’essai WHI, il n’y avait pas de différence statistiquement significative dans le taux de cancer du sein invasif chez les femmes hystérectomisées traitées avec des œstrogènes équins conjugués par rapport aux femmes traitées avec un placebo.

Données épidémiologiques/méta-analyse : Une vaste méta-analyse d’études de cohortes prospectives portant sur 108 647 femmes ménopausées, ayant développé un cancer du sein à un âge moyen de 65 ans a également mis en evidence un risque accru de cancer du sein chez les femmes ayant suivi un traitement associant oestrogènes et progestatifs ou un tratement à base d’oestrogènes seuls. Non seulement le risque de cancer du sein augmente avec la durée d’utilisation, mais il pourrait également persister pendant plus de 10 ans après l’arrêt du traitement. Des études d’observation suggèrent également que le risque de cancer du sein est plus élevé, et se manifeste plus tôt, avec un traitement associant des estrogènes et progestatifs qu’avec un traitement à base d’estrogènes seuls. En général, ces études n’ont pas mis en evidence de variation significative du risque de cancer du sein selon les différentes associations d’oestrogènes et de progestatifs, les doses ou les voies d’administration.

Il est recommandé de ne pas administrer d’œstrogènes avec ou sans progestatifs aux femmes atteintes d’un cancer du sein ou ayant des antécédents de cette maladie (voir 2 Contre-indications). Il convient de faire preuve de prudence lors de la prescription d’œstrogènes, avec ou sans progestatifs, chez les femmes présentant des facteurs de risque connus associés au développement d’un cancer du sein, tels que des antécédents familiaux importants de cancer du sein (parent au premier degré) ou qui présentent une affection mammaire à risque accru (mammographies anormales et/ou hyperplasie atypique à la biopsie mammaire). D’autres facteurs de risque connus pour le développement du cancer du sein tels que la nulliparité, l’obésité, la précocité des premières règles, l’âge tardif à la première grossesse à terme et à la ménopause doivent également être évalués.

Il est recommandé aux femmes d’effectuer une mammographie avant de commencer l’HTS et à intervalles réguliers pendant le traitement, selon le bon jugement du médecin traitant et en fonction des risques perçus pour chaque patiente.

Les bénéfices globaux et les risques potentiels de l’hormonothérapie substitutive doivent être pleinement pris en compte et présentés aux patientes. Il est important de discuter du risque légèrement accru d’avoir un diagnostic de cancer du sein après 4 ans d’HTS combinée œstrogène plus progestatif (comme indiqué dans les résultats de l’essai WHI) avec le patient et de le pondérer par rapport aux avantages connus.

Des instructions pour un autoexamen régulier des seins doivent être incluses dans ce conseil.

Hyperplasie et cancer de l’endomètre

L’incidence de l’hyperplasie de l’endomètre associée à l’œstrogène a été évaluée dans le cadre de deux essais cliniques à répartition aléatoire à grande échelle et à long terme. La première étude a démontré que l’association d’œstrogènes conjugués avec l’acétate de médroxyprogestérone ou la progestérone micronisée protégeait l’endomètre des modifications hyperplasiques associées à une thérapie à base d’œstrogènes seuls. Dans la deuxième étude, l’incidence de l’hyperplasie de l’endomètre était significativement plus faible chez les femmes traitées par œstrogènes conjugués et acétate de médroxyprogestérone (p < 0,001) que chez les femmes traitées par œstrogènes conjugués seuls (voir 14 Essais cliniques).

Cancer de l’ovaire

Certaines études épidémiologiques récentes ont montré que l’utilisation d’une hormonothérapie substitutive post-ménopausique (thérapie à base d’œstrogènes seuls et d’œstrogènes plus progestatifs), en particulier pendant cinq ans ou plus, a été associée à un risque accru de cancer de l’ovaire.

Cardiovasculaire

Les résultats des études « Heart and Estrogen/progestin Replacement Studies » (HERS et HERS II) et de l’essai « Women’s Health Initiative (WHI) » indiquent que l’utilisation d’œstrogènes plus progestatifs est associée à un risque accru de maladie coronarienne (MC) chez les femmes ménopausées. Les résultats de l’essai WHI indiquent que l’utilisation d’œstrogènes seuls et d’œstrogènes plus progestatifs est associée à un risque accru d’AVC chez les femmes ménopausées.

Résultats de l’essai WHI

Dans le groupe œstrogène plus progestatif combiné de l’essai WHI, parmi 10 000 femmes sur une période d’un an, il y avait :

• huit (8) autres cas d’AVC (29 sous HTS combinée contre 21 sous placebo) ;
• sept (7) autres cas de maladies coronariennes (MC) (37 sous HTS combinée contre 30 sous placebo).

Dans le groupe œstrogène seul de l’essai WHI mené auprès de femmes ayant subi une hystérectomie, parmi 10 000 femmes sur une période d’un an, il y avait :

• douze (12) autres cas d’accident vasculaire cérébral (44 sous traitement à base d’œstrogènes seuls contre 32 sous placebo) ;

• aucune différence statistiquement significative dans le taux de maladies coronariennes

  (MC).

Résultats des études HERS et HERS II

Dans l’étude « Heart and Estrogen/progestin Replacement Study » (HERS) menée auprès de femmes ménopausées atteintes d’une maladie cardiaque documentée (n = 2 763, âge moyen de 66,7 ans), un essai clinique à répartition aléatoire, contrôlé par placebo, portant sur la prévention secondaire des maladies coronariennes (MC), le traitement avec 0,625 mg/jour d’œstrogène équin conjugué (OEC) oral plus 2,5 mg d’acétate de médroxyprogestérone (AMP) oral n’a démontré aucun bénéfice cardiovasculaire. Plus précisément, au cours d’un suivi moyen de 4,1 ans, le traitement par OEC plus AMP n’a pas réduit le taux global d’événements coronariens chez les femmes ménopausées atteintes d’une maladie coronarienne établie. Il y a eu plus d’événements coronariens dans le groupe traité aux hormones que dans le groupe placebo au cours de la première année, mais pas au cours des années suivantes.

Suite à l’essai HERS original, 2 321 femmes ont consenti à participer à une étude de prolongation en mode ouvert de l’essai HERS connue sous le nom de HERS II. Le suivi moyen dans l’étude HERS II était de 2,7 ans supplémentaires, pour un total de 6,8 ans pour l’ensemble de l’étude. Après 6,8 ans, l’hormonothérapie n’a pas réduit le risque d’événements cardiovasculaires chez les femmes atteintes de maladie coronarienne.

Tension artérielle

Les femmes qui utilisent une hormonothérapie substitutive ont parfois une augmentation de la tension artérielle. La tension artérielle doit être surveillée lors d’une HTS. L’élévation de la tension artérielle chez les patientes précédemment normotendues ou hypertendues doit être étudiée et on devra peut-être interrompre l’HTS.

Endocrinien/métabolisme

Fonction corticosurrénalienne

Aucune suppression clinique de la fonction surrénalienne n’a été observée à de faibles doses. Cependant, les doses élevées d’AA-MEDROXY utilisées dans le traitement de certains cancers peuvent, dans certains cas, produire des symptômes de type Cushing (par exemple, faciès « lunaire », rétention d’eau, intolérance au glucose et élévation de la pression artérielle).

Métabolisme du glucose et des lipides

Une aggravation de la tolérance au glucose et du métabolisme lipidique a été observée chez un pourcentage important de patientes périménopausées et ménopausées. Par conséquent, les patientes diabétiques ou prédisposés au diabète doivent être surveillées de près pour détecter une quelconque altération du métabolisme des glucides ou des lipides, en particulier des taux sanguins de triglycérides.

Les femmes atteintes d’hypertriglycéridémie familiale nécessitent une surveillance particulière. Des mesures hypolipémiantes sont également recommandées avant le début du traitement.

Métabolisme de l’hème

Les femmes atteintes de porphyrie nécessitent une surveillance particulière.

Autres maladies

AA-MEDROXY contient du lactose. Chez les patientes présentant une intolérance héréditaire rare au galactose, un déficit en lactase ou une malabsorption du glucose et du galactose, la gravité de l’affection doit être soigneusement prise en compte avant de prescrire AA-MEDROXY. Les patientes doivent être étroitement surveillées.

Métabolisme du calcium et du phosphore

Étant donné que l’administration prolongée d’œstrogènes avec ou sans progestatifs influence le métabolisme du calcium et du phosphore, les œstrogènes avec ou sans progestatifs doivent être utilisés avec prudence chez les patientes atteintes de maladies métaboliques et osseuses malignes associées à une hypercalcémie et chez les patientes atteintes d’insuffisance rénale.

Diminution de la densité minérale osseuse

Il n’existe aucune étude disponible sur les effets de l’acétate de médroxyprogestérone (AMP) administré par voie orale en tant qu’agent unique, sur la densité minérale osseuse (DMO).

Cependant, on peut suspecter que, pour des conditions médicales spécifiques, l’administration de l’AMP sur une période prolongée, à une dose suffisamment élevée pour supprimer la production d’œstrogènes endogènes (par exemple, chez les femmes préménopausées) pourrait entraîner une diminution de la densité minérale osseuse (DMO). Dans ces circonstances, un apport adéquat en calcium et en vitamine D doit être envisagé.

Hypothyroïdie

Les patientes qui nécessitent une hormonothérapie substitutive thyroïdienne et qui prennent également des œstrogènes doivent effectuer un dosage régulier de leur fonction thyroïdienne afin de s’assurer que les taux d’hormones thyroïdiennes restent dans une plage acceptable (voir 9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire).

Génito-urinaire

Saignements vaginaux

Des saignements vaginaux anormaux, en raison de leur prolongation, leur irrégularité ou leur abondance, survenant au cours du traitement doivent inciter à prendre des mesures diagnostiques appropriées pour écarter la possibilité d’une tumeur maligne de l’utérus et le traitement doit être réévalué.

Léiomyomes utérins

La taille des léiomyomes utérins préexistants peut augmenter lors de l’utilisation d’œstrogènes. La croissance, la douleur ou la sensibilité des léiomyomes utérins nécessitent l’arrêt du traitement et une investigation appropriée.

Endométriose

Les symptômes et les signes physiques associés à un diagnostic antérieur d’endométriose peuvent réapparaître ou s’aggraver avec l’utilisation d’œstrogènes.

Schémas de saignements menstruels

Les patientes doivent être informées des schémas de saignements menstruels attendus avec le traitement séquentiel (voir 4 Posologie et administration).

Lors de l’administration séquentielle d’AA-MEDROXY à des femmes ayant des niveaux adéquats d’œstrogène (endogène ou exogène), des saignements de privation surviennent généralement dans les 7 jours suivant l’arrêt d’AA-MEDROXY. Les saignements qui surviennent pendant la période d’administration d’AA-MEDROXY indiquent la nécessité d’une durée d’administration plus longue ou d’une dose plus élevée d’AA-MEDROXY.

Hématologique

Thromboembolie veineuse

Les données épidémiologiques disponibles indiquent que l’utilisation d’œstrogènes avec ou sans progestatif par les femmes ménopausées est associée à un risque accru de développer une thromboembolie veineuse (TEV).

Dans le groupe œstrogène plus progestatif de l’essai WHI, parmi 10 000 femmes sous HTS combinée sur une période d’un an, on a observé 18 cas supplémentaires de thromboembolie veineuse, dont 8 cas supplémentaires d’embolie pulmonaire.

Dans le groupe œstrogène seul de l’essai WHI, parmi 10 000 femmes sous traitement aux œstrogènes sur une période d’un an, on a observé 7 cas supplémentaires de thromboembolie veineuse, bien qu’il n’y ait pas eu de différence statistiquement significative dans le taux d’embolie pulmonaire.

Les facteurs de risque généralement reconnus de thromboembolie veineuse (TEV) comprennent les antécédents personnels, les antécédents familiaux (l’apparition d’une thromboembolie veineuse chez un parent direct à un âge relativement précoce peut indiquer une prédisposition génétique), l’obésité grave (indice de masse corporelle > 30 kg/m²) et le lupus érythémateux disséminé. Le risque de TEV augmente également avec l’âge et le tabagisme.

Le risque de TEV peut augmenter temporairement en raison d’une immobilisation prolongée, d’une opération importante ou d’un traumatisme. Chez les femmes sous HTS, une attention particulière doit être portée aux mesures prophylactiques pour prévenir la TEV après une intervention chirurgicale. Les patientes souffrant de varices doivent également être étroitement surveillées. Le médecin doit être attentif aux premières manifestations de troubles thrombotiques (thrombophlébite, thrombose rétinienne, embolie cérébrale et embolie pulmonaire). Si ces effets surviennent ou sont soupçonnés, l’hormonothérapie substitutive doit être interrompue immédiatement, compte tenu des risques d’invalidité à long terme ou de décès.

Si possible, les œstrogènes avec ou sans progestatifs doivent être interrompus au moins 4 semaines avant une intervention chirurgicale majeure qui peut être associée à un risque accru de thromboembolie, ou pendant les périodes d’immobilisation prolongée.

Hépatique/biliaire/pancréatique

Affections de la vésicule biliaire

Une augmentation de 2 à 4 fois du risque de maladie de la vésicule biliaire, nécessitant une intervention chirurgicale chez les femmes recevant des œstrogènes post-ménopausiques, a été signalée.

Ictère

La prudence est recommandée chez les patientes ayant des antécédents de troubles hépatiques et/ou biliaires. Si un ictère cholestatique se développe pendant le traitement, celui-ci doit être interrompu et des investigations appropriées réalisées.

Tests de la fonction hépatique

Des tests de la fonction hépatique doivent être effectués périodiquement chez les sujets soupçonnés d’avoir une maladie hépatique. Pour plus de renseignements sur les tests de la fonction endocrinienne et hépatique, voir la section 7 Mises en garde et précautions, Surveillance et tests de laboratoire.

Immunitaire

Réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes

Des réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes ont été occasionnellement rapportées chez des patientes traitées par d’acétate de médroxyprogestérone.

Surveillance et tests de laboratoire

Avant l’administration d’AA-MEDROXY, la patiente doit passer un examen clinique complet comprenant une prise de la tension artérielle. Les seins et les organes pelviens doivent être examinés de manière appropriée et un frottis de Papanicolaou doit être effectué. La biopsie de l’endomètre ne doit être effectuée que lorsque cela est indiqué. Les tests initiaux doivent inclure une mammographie, des mesures de la glycémie, du calcium, des triglycérides et du cholestérol ainsi que des tests de la fonction hépatique.

Le premier examen de suivi doit être effectué dans les 3 à 6 mois suivant le début du traitement pour évaluer la réponse au traitement. Par la suite, des examens doivent être effectués à intervalles réguliers au moins une fois par an. Des examens appropriés doivent être prévus à intervalles réguliers, selon les instructions du médecin.

Il faut discuter de l’importance d’un autoexamen régulier des seins avec la patiente.

Neurologique

Insuffisance vasculaire cérébrale

Les patientes qui développent des troubles visuels (notamment une perte soudaine partielle ou complète de la vue ou l’apparition soudaine d’une proptose, d’une diplopie), une migraine classique, une aphasie transitoire, une paralysie ou une perte de conscience doivent interrompre le traitement.

Les patientes ayant des antécédents de migraine classique et qui développent une récidive ou une aggravation des symptômes de migraine doivent être réévaluées.

Démence

Les données épidémiologiques disponibles indiquent que l’utilisation d’une association d’œstrogènes et de progestatifs chez les femmes de 65 ans et plus peut augmenter le risque de développer une démence probable.

L’étude WHIMS (Women’s Health Initiative Memory Study), une sous-étude clinique de la WHI, a été conçue pour évaluer si l’hormonothérapie substitutive post-ménopausique (œstrogène plus progestatif par voie orale ou œstrogène seul par voie orale) réduit le risque de démence chez les femmes âgées de 65 ans et plus (tranche d’âge de 65 à 79 ans) et exemptes de démence au départ.

Dans le groupe œstrogène plus progestatif de l’étude WHIMS (n = 4 532), les femmes avec utérus intact ont été traitées quotidiennement avec 0,625 mg d’œstrogènes équins conjugués (OEC) plus 2,5 mg d’acétate de médroxyprogestérone (AMP) ou un placebo pendant une durée moyenne de 4,05 ans. Les résultats, extrapolés à 10 000 femmes traitées sur une période d’un an, ont montré :

• 23 autres cas de démence probable (45 sous HTS combinée contre 22 sous placebo).

Dans le groupe œstrogène seul de l’étude WHIMS (n = 2 947), les femmes ayant subi une hystérectomie ont été traitées avec 0,625 mg d’OEC par jour ou un placebo pendant une durée moyenne de 5,21 ans. Les résultats, extrapolés à 10 000 femmes traitées sur une période d’un an, ont montré :

• Douze (12) cas supplémentaires de démence probable (37 sous œstrogène seul contre

  25 sous placebo), bien que cette différence n’ait pas atteint une signification statistique.

Lorsque les données du groupe œstrogène plus progestatif du WHIMS et du groupe œstrogène seul du WHIMS ont été combinées, conformément au protocole WHIMS original, chez 10 000 femmes sur une période d’un an, on a constaté :

• 18 autres cas de démence probable (41 sous œstrogène plus progestatif ou œstrogène seul contre 23 sous placebo).

De plus, le traitement par œstrogènes équins conjugués et l’acétate de médroxyprogestérone (OEC/AMP) n’a pas empêché la déficience cognitive légère (DCL) chez les femmes ménopausées âgées de 65 ans ou plus. L’utilisation d’une hormonothérapie pour prévenir la démence ou la DCL chez les femmes de 65 ans ou plus n’est pas recommandée.

Épilepsie

Une prudence particulière est indiquée chez les femmes épileptiques, car les œstrogènes avec ou sans progestatifs peuvent provoquer une exacerbation de cette affection.

Méningiome

Des méningiomes ont été signalés après l’administration à long terme de progestatifs, notamment de l’acétate de médroxyprogestérone (AMP). L’AMP doit être interrompu si un méningiome est diagnostiqué. La prudence est de mise lorsque l’on recommande la médroxyprogestérone à des patientes ayant des antécédents de méningiome.

Psychiatrique

Dépression

Les patientes ayant des antécédents de dépression mentale doivent être étroitement surveillées pendant le traitement par AA-MEDROXY. Certaines patientes peuvent se plaindre de dépression de type prémenstruel lorsqu’elles prennent AA-MEDROXY.

Rénal

Rétention aqueuse

Les œstrogènes, avec ou sans progestatifs, peuvent entraîner une rétention d’eau. Une prudence particulière est donc recommandée en cas de dysfonctionnement cardiaque ou rénal ou d’asthme. Si, dans l’une des conditions mentionnées ci-dessus, une aggravation de la maladie sous-jacente est diagnostiquée ou soupçonnée au cours du traitement, les bénéfices et les risques du traitement doivent être réévalués en fonction de chaque cas individuel.

Santé reproductive

Ménopause

L’âge de la patiente ne constitue pas un facteur limitant absolu bien que le traitement par progestatifs puisse masquer l’apparition du climatère.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Grossesse

L’administration pendant la grossesse n’est pas recommandée. Les agents progestatifs ne sont pas non plus recommandés comme test de diagnostic de la grossesse. Si la patiente est exposée à AA-MEDROXY (acétate de médroxyprogestérone) pendant la grossesse ou si elle tombe enceinte pendant qu’elle prend le médicament, elle doit être informée du risque potentiel pour le fœtus.

7.1.2 Allaitement

Des quantités détectables de progestatif ont été identifiées dans le lait des mères prenant le médicament. Les nourrissons exposés à la médroxyprogestérone via le lait maternel ont été étudiés pour connaître les effets sur le développement et le comportement jusqu’à la puberté.

Aucun effet indésirable n’a été constaté.

7.1.3 Enfants

Enfants (< 16 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : Sur le nombre total de sujets participant à la sous-étude œstrogène plus progestatif de l’étude Women’s Health Initiative (WHI), 21,5 % (n = 3 576) étaient âgés de 70 à 79 ans au départ.

Aucune différence significative au niveau des risques relatifs d’accident vasculaire cérébral et de cancer du sein invasif n’a été observée entre les sujets de 70 ans et plus par rapport aux sujets plus jeunes. Cependant, le risque relatif d’accident vasculaire cérébral et de cancer du sein invasif était plus élevé chez les femmes de 75 ans et plus par rapport aux sujets plus jeunes.

8 Effets indésirables

8.1 Aperçu des effets indésirables

Voir 7 Mises en garde et précautions concernant l’induction potentielle de néoplasmes malins et des effets indésirables similaires à ceux des contraceptifs oraux.

Aperçu des effets indésirables liés à l’utilisation des comprimés d’acétate de médroxyprogestérone :

Les effets indésirables suivants ont été signalés avec l’utilisation de comprimés d’acétate de médroxyprogestérone :

Sein - sensibilité, galactorrhée;

Appareil reproducteur - saignements intermenstruels, perte vaginale irrégulière, modification du flux menstruel, aménorrhée, modifications de l’érosion cervicale et des sécrétions cervicales;

Système nerveux central - céphalées, nervosité, étourdissements, dépression, insomnie, somnolence, fatigue, symptômes de type syndrome prémenstruel;

Phénomènes thromboemboliques - y compris thrombophlébite et embolie pulmonaire;

Peau et muqueuses - réactions de sensibilité allant du prurit, de l’urticaire, de l’œdème angioneurotique à l’éruption cutanée généralisée et à l’anaphylaxie; acné, alopécie, hirsutisme;

Gastro-intestinal - gêne abdominale, nausées, ballonnements;

Divers - pyrexie, prise de poids, œdème périphérique, faciès « lunaire ».

Aperçu des effets indésirables des médicaments associés à l’utilisation d’une association œstrogène/progestatif :

Les effets indésirables suivants ont été signalés avec l’association œstrogène/progestatif en général :

Troubles hématologiques et du système lymphatique

Tests de coagulation anormaux (voir 9.7 Interactions entre les médicaments et les tests de laboratoire)

Troubles cardiaques

Palpitations; augmentation de la tension artérielle (voir 7 Mises en garde et précautions); thrombose coronaire.

Troubles endocriniens

Augmentation du taux de glucose dans le sang; diminution de la tolérance au glucose.

Affections oculaires

Lésions neuro-oculaires (par exemple thrombose rétinienne, névrite optique); troubles visuels; accentuation de la courbure cornéenne; intolérance aux lentilles cornéennes.

Troubles gastro-intestinaux

Nausées; vomissements; inconfort abdominal (crampes, pression, douleur); ballonnements.

Troubles généraux et réactions au point d’administration

Fatigue; changements au niveau de l’appétit; changements au niveau du poids corporel; changement au niveau de la libido.

Troubles hépatobiliaires

Trouble de la vésicule biliaire; altération asymptomatique de la fonction hépatique; ictère cholestatique.

Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Des douleurs musculosquelettiques, notamment des douleurs aux jambes non liées à une maladie thromboembolique (généralement transitoires, durant 3 à 6 semaines), peuvent survenir.

Troubles du système nerveux

Aggravation des épisodes de migraine; maux de tête; étourdissements; névrite.

Troubles psychiatriques

Dépression mentale; nervosité; irritabilité.

Troubles rénaux et urinaires

Cystite; dysurie; rétention de sodium; œdème.

Troubles du système reproducteur et du sein

Saignements intermenstruels; perte vaginale irrégulière; modification du flux menstruel; dysménorrhée; démangeaisons/écoulements vaginaux; dyspareunie; hyperplasie de l’endomètre; syndrome de type prémenstruel; réactivation de l’endométriose; modifications de l’érosion cervicale et de la quantité de sécrétions cervicales; gonflement et sensibilité des seins.

Troubles de la peau et du tissu sous-cutané

Chloasma ou mélasma; qui peut persister après l’arrêt du médicament; érythème multiforme; érythème noueux; éruption hémorragique; perte de cheveux; hirsutisme et acné.

Troubles vasculaires

Cas isolés de : thrombophlébite; troubles thromboemboliques.

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché

Les événements indésirables rapportés au cours de l’expérience depuis la mise en marché dans le monde entier, indépendamment de la causalité et de la fréquence, sont répertoriés ci-dessous. Il convient de noter que la nature de la surveillance depuis la mise en marché rend difficile de déterminer si un événement signalé a réellement été causé par les comprimés d’acétate de médroxyprogestérone.

Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif : spasmes musculaires

Troubles du système nerveux : infarctus cérébral

Affections gravidiques, puerpérales et périnatales : avortement spontané

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : dyspnée

Troubles vasculaires : hémorragie

Les effets indésirables suivants ont été observés avec les comprimés d’acétate de médroxyprogestérone indiqués en oncologie depuis la mise en marché :

Troubles cardiaques : infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque congestive

Affections oculaires : cataracte diabétique

Troubles gastro-intestinaux : constipation, diarrhée, bouche sèche

Investigations : augmentation du nombre de globules blancs et de plaquettes

Troubles du système nerveux : perte de concentration, effets de type adrénergique (par exemple faibles tremblements des mains, transpiration, crampes dans les mollets la nuit)

Troubles psychiatriques : euphorie

Troubles rénaux et urinaires : glycosurie

Si les symptômes indésirables persistent, la prescription de l’HTS doit être reconsidérée.

9 Interactions médicamenteuses

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Les préparations qui stimulent les enzymes hépatiques (par exemple, les barbituriques, les hydantoïnes, la carbamazépine, les méprobamates, la phénylbutazone ou la rifampicine) peuvent interférer avec l’activité des progestatifs administrés par voie orale.

9.4 Interactions médicament-médicament

L’administration concomitante d’aminoglutéthimide et d’acétate de médroxyprogestérone (AMP) peut réduire considérablement la biodisponibilité de l’AMP.

L’acétate de médroxyprogestérone (AMP) est métabolisé in vitro principalement par hydroxylation via le CYP3A4. Aucune étude spécifique d’interaction médicamenteuse évaluant les effets cliniques des inducteurs ou des inhibiteurs du CYP3A4 sur l’AMP n’a été menée et, par conséquent, aucune donnée sur les effets cliniques des inducteurs ou des inhibiteurs du CYP3A4 n’est disponible.

9.5 Interactions médicament-aliment

L’administration avec de la nourriture augmente la biodisponibilité de l’AMP. Une dose de 10 mg d’AMP par voie orale, prise immédiatement avant ou après un repas, a augmenté le taux moyen d’AMP, la C_max (51 et 77 %, respectivement) et l’ASC moyenne (18 et 33 %, respectivement). La demi-vie de l’AMP n’a pas été modifiée par la nourriture. L’AMP peut être pris avec ou sans nourriture.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Il a été constaté que certains produits à base de plantes (par exemple, le millepertuis), disponibles en vente libre, peuvent interférer avec le métabolisme des stéroïdes et, par conséquent, modifier l’efficacité et l’innocuité des produits à base d’œstrogènes et de progestatifs.

Les médecins et autres prestataires de soins de santé doivent savoir quels autres produits en vente libre sont utilisés en concomitance par le patient, notamment les produits à base de plantes et les produits naturels, qu’il peut acheter dans les nombreux magasins de produits de santé.

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire

Les résultats de certains tests endocriniens et de la fonction hépatique peuvent être affectés par les produits contenant des œstrogènes/progestatifs :

• augmentation de la rétention de sulfobromophtaléine;

• augmentation du temps de prothrombine et du temps de thromboplastine partielle;

  augmentation des taux de fibrinogène et de l’activité du fibrinogène; augmentation des facteurs de coagulation VII, VIII, IX, X; augmentation de l’agrégabilité plaquettaire induite par la noradrénaline; diminution de l’antithrombine III;

• augmentation de la globuline liant la thyroxine (TBG), entraînant une augmentation de l’hormone thyroïdienne totale circulante (T₄) mesurée par dosage sur colonne ou dosage radioimmunologique; la captation de la résine T₃ est diminuée, reflétant la TBG élevée; la concentration de T₄ libre reste inchangée;
• d’autres protéines de liaison peuvent être élevées dans le sérum, c’est-à-dire la globuline de liaison aux corticostéroïdes (CBG), la globuline de liaison aux hormones sexuelles (SHBG), entraînant une augmentation des corticostéroïdes et des stéroïdes sexuels circulants, respectivement; les concentrations d’hormones libres ou biologiquement actives restent inchangées;
• intolérance au glucose;
• concentration réduite en folate sérique;
• augmentation de la concentration de triglycérides et de phospholipides dans le sérum.

Les tests de laboratoire suivants peuvent être affectés par l’utilisation d’AA-MEDROXY.

(a) Taux de gonadotrophine;

(b) Taux de progestérone plasmatique;

(c) Taux de prégnanediol urinaire;

(d) Taux de testostérone plasmatique (chez l’homme);

(e) Taux d’œstrogène plasmatique (chez la femme);

(f) Taux de cortisol plasmatique;

(g) Épreuve d’hyperglycémie provoquée.

Les résultats de ces tests de laboratoire ne doivent pas être considérés comme fiables à moins d’une interruption du traitement pendant 2 à 4 semaines. Le pathologiste doit être informé que le patient est sous HTS lorsque les échantillons pertinents sont soumis.

10 Pharmacologie clinique

10.1 Mode d’action

Les comprimés d’acétate de médroxyprogestérone sont un stéroïde progestatif (progestatif) actif par voie orale dérivé d’une source synthétique et dépourvu d’activité androgénique et œstrogénique.

10.2 Pharmacodynamie

Pharmacologie des progestatifs : L’acétate de médroxyprogestérone réduit considérablement le risque d’hyperplasie de l’endomètre chez les femmes ayant un utérus intact.

Ostéoporose/ostéopénie

Il n’existe actuellement aucune donnée concluante concernant le mécanisme d’action des progestatifs sur les os.

Sur le plan clinique, les recherches menées à ce jour ont montré que les femmes recevant un traitement par l’acétate de médroxyprogestérone pour prévenir l’hyperstimulation œstrogénique de l’endomètre ne perdent pas leur protection contre l’ostéoporose.

Symptômes urogénitaux

L’acétate de médroxyprogestérone, lorsqu’il est administré à des femmes ayant des niveaux adéquats d’œstrogène (endogène ou exogène), transforme un endomètre prolifératif en un endomètre sécrétoire. Des saignements de privation sont attendus dans les 7 jours suivant l’arrêt de l’acétate de médroxyprogestérone.

Au microscope, le changement sécrétoire est associé aux cellules stromales riches en glycoprotéines qui entourent les glandes et les vaisseaux, et les aident à maintenir leur intégrité pendant la privation hormonale. Il en résulte donc une régression et un remodelage ordonnés, ainsi qu’une préservation de la couche fonctionnelle de l’endomètre.

L’acétate de médroxyprogestérone diminue les récepteurs d’œstrogènes cytoplasmiques et nucléaires dans les cellules endométriales. De plus, l’acétate de médroxyprogestérone induit l’activité de l’œstradiol déshydrogénase (E₂DH), le mécanisme enzymatique par lequel les cellules endométriales métabolisent et excrètent les œstrogènes.

L’acétate de médroxyprogestérone par voie orale produit également des modifications progestatives typiques de la muqueuse cervicale (inhibition de la cristallisation en feuille de fougère) et augmente le nombre de cellules intermédiaires dans l’indice de maturation de l’épithélium vaginal.

Métabolisme

Dans les études qui ont porté sur les changements métaboliques, une diminution de la tolérance au glucose a été associée aux progestatifs, notamment l’acétate de médroxyprogestérone.

L’acétate de médroxyprogestérone montre des effets faibles ou indétectables sur les lipoprotéines lorsqu’il est utilisé à des doses thérapeutiques. De plus, les recherches démontrent que l’utilisation de l’acétate de médroxyprogestérone avec des œstrogènes dans le cadre d’une hormonothérapie substitutive maintient les effets œstrogéniques sur le profil lipidique.

Facteurs hémostatiques

Il n’existe aucune donnée permettant de conclure que l’acétate de médroxyprogestérone produit des modifications indésirables sur la coagulation chez les femmes recevant le progestatif seul ou dans le cadre d’un traitement séquentiel avec des œstrogènes.

Système endocrinien

L’acétate de médroxyprogestérone, à des doses appropriées, supprime la sécrétion de gonadotrophines hypophysaires qui, à son tour, empêche la maturation folliculaire, produisant une anovulation chez la femme préménopausée.

L’activité anticancéreuse de l’acétate de médroxyprogestérone à des doses pharmacologiques peut dépendre de son effet sur l’axe hypothalamo-hypophyso-gonadique, les récepteurs aux œstrogènes et le métabolisme des stéroïdes au niveau tissulaire.

Tout comme la progestérone, l’acétate de médroxyprogestérone est thermogénique. Une activité de type corticoïde peut se manifester aux doses très élevées utilisées dans le traitement de certains cancers (500 mg/jour ou plus).

L’acétate de médroxyprogestérone à doses appropriées supprime la fonction des cellules de Leydig chez l’homme (c’est-à-dire qu’il supprime la production endogène de testostérone).

10.3 Pharmacocinétique

Dans une étude croisée randomisée portant sur 22 volontaires sains de sexe masculin, la pharmacocinétique des comprimés d’acétate de médroxyprogestérone à 2,5 mg et à 10 mg a été étudiée après l’administration de doses orales uniques de 10 mg selon les schémas thérapeutiques suivants :

(a) quatre comprimés d’acétate de médroxyprogestérone à 2,5 mg ou

(b) un comprimé d’acétate de médroxyprogestérone à 10 mg en dose unique pendant une période de jeûne débutant 9 heures avant la prise et se prolongeant jusqu’à 4 heures après cette dernière. Les phases de traitement ont été séparées par une période de privation de 14 jours. Des échantillons de sang ont été prélevés avant et aux moments suivants après l’administration du médicament : 0,5, 1,0, 2,0, 3,0, 4,0, 6,0, 8,0, 10,0, 12,0, 16,0, 24,0, 36,0, 72,0, 96,0 et 120,0 heures. Les échantillons de sérum ainsi obtenus ont été analysés pour y déceler la médroxyprogestérone à l’aide d’une procédure de dosage radio-immunologique.

Les paramètres de biodisponibilité pertinents sont inclus dans le Tableau 1 :

Tableau 1 - Résumé des paramètres pharmacocinétiques des comprimés d’acétate de médroxyprogestérone chez des volontaires sains de sexe masculin (doses orales uniques de 10 mg)

La pharmacocinétique des comprimés d’acétate de médroxyprogestérone à 100 mg a été évaluée dans une étude clinique portant sur 16 volontaires sains de sexe masculin. Une dose unique de 100 mg d’acétate de médroxyprogestérone a été administrée par voie orale à des sujets qui ont jeûné pendant la nuit et pendant 2 heures après l’administration de la dose. Des échantillons de sang ont été prélevés avant et aux moments suivants après l’administration du médicament : 0,5, 1,0, 2,0, 3,0, 4,0, 6,0, 8,0, 10,0, 12,0, 26,0, 32,0, 50,0, 74,0, 98,0 et

170,0 heures. Les échantillons de sérum ont été analysés pour y déceler la médroxyprogestérone à l’aide d’une procédure de dosage radio-immunologique.

Les paramètres de biodisponibilité pertinents sont inclus dans le Tableau 2.

Tableau 2 - Résumé des paramètres pharmacocinétiques des comprimés d’acétate de médroxyprogestérone chez des volontaires sains de sexe masculin (dose orale unique de 100 mg)

Absorption :

L’acétate de médroxyprogestérone est rapidement absorbé par le tractus gastro-intestinal et les concentrations maximales sont obtenues entre 2 et 4 heures après administration orale.

Distribution :

L’AMP est lié à environ 90 % aux protéines, principalement à l’albumine; aucune liaison de l’AMP ne se produit avec la globuline de liaison aux hormones sexuelles.

Métabolisme :

L’acétate de médroxyprogestérone est métabolisé dans le foie en plusieurs métabolites progestatifs. La principale substance apparentée au médicament retrouvée dans la circulation après administration orale a été caractérisée comme étant à la fois des métabolites libres et conjugués au glucuronide de l’acétate de médroxyprogestérone.

Élimination :

L’acétate de médroxyprogestérone a une demi-vie apparente d’environ 30 heures et est principalement éliminé par excrétion fécale, à laquelle la sécrétion biliaire peut contribuer. Environ 44 % d’une dose orale est éliminée par excrétion urinaire sous forme de métabolites.

Le seul métabolite de l’acétate de médroxyprogestérone qui a été isolé et identifié sans équivoque est le 6α-méthyl-6β, 17α,21-trihydroxy-4-prégnène-3,20-dione-17-acétate, et semble être le principal métabolite urinaire. Ce métabolite représente environ 8 % d’une dose orale et est excrété sous forme de conjugué glucuronide.

Populations et états pathologiques particuliers

• Femmes enceintes ou qui allaitent : Voir 7 Mises en garde et précautions,

  7.1.1 Femmes enceintes.

• Insuffisance hépatique : Aucune étude clinique n’a évalué l’effet d’une maladie hépatique sur la pharmacocinétique des comprimés d’acétate de médroxyprogestérone. Cependant, l’AMP est presque exclusivement éliminé par métabolisme hépatique et les hormones stéroïdes peuvent être mal métabolisées chez les patientes présentant une insuffisance hépatique grave (voir 2 Contre-indications).

11 Conservation, stabilité et mise au rebut

Conserver à température ambiante entre 15 °C à 30 °C. Garder hors de la portée et de la vue des enfants.

12 Instructions particulières de manipulation du produit

Aucune instruction particulière de manipulation n’est requise.

Part 2: Scientific Information

13 Renseignements pharmaceutiques

Substance pharmaceutique

Nom propre : Acétate de médroxyprogestérone

Nom chimique : (1) pregn-4-ène-3,20-dione,17-(acétyloxy)-6-méthyl-,(6α)-;

(2) acétate de 17-hydroxy-6α-méthylprégn-4-ène-3,20-dione

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₂₄H₃₄O₄; 386,53 g/mol

Formule de structure :

Propriétés physicochimiques : L’acétate de médroxyprogestérone est une poudre cristalline blanche à blanc cassé, inodore, stable à l’air, fondant entre 200 °C et 210 °C. Il est librement soluble dans le chloroforme, soluble dans l’acétone et le dioxane, peu soluble dans l’éthanol et le méthanol, légèrement soluble dans l’éther et insoluble dans l’eau.

14 Études cliniques

14.1 Études cliniques par indication

Plan et caractéristiques démographiques de l’étudeCaractéristiques démographiques et conception de l’étude

Les études présentées ci-dessous sont basées sur la documentation publiée.

Hormonothérapie substitutive :

L’incidence de l’hyperplasie de l’endomètre associée à l’œstrogène a été évaluée dans le cadre de deux essais cliniques à répartition aléatoire à grande échelle et à long terme. Une étude multicentrique, en double aveugle, contrôlée par placebo, d’une durée de 3 ans, a porté sur 596 femmes ménopausées non hystérectomisées, âgées de 45 à 64 ans au début de l’étude, qui ont été réparties au hasard pour recevoir un placebo, des œstrogènes conjugués uniquement,

H

CH₃ H

CH₃

CO

OCOCH₃

H

O

CH₃

H

CH₃

des œstrogènes conjugués plus l’acétate de médroxyprogestérone ou des œstrogènes conjugués plus une progestérone micronisée. Les participantes ayant reçu l’un des trois régimes œstroprogestatifs présentaient des taux d’hyperplasie similaires à ceux ayant reçu un placebo (p = 0,16). L’association d’œstrogènes conjugués avec de l’acétate de médroxyprogestérone ou de la progestérone micronisée a protégé l’endomètre des modifications hyperplasiques associées au traitement par œstrogènes seuls.

Dans une deuxième étude, 1 724 femmes ménopausées âgées de 45 à 65 ans ont été inscrites à une étude prospective, multicentrique, en double aveugle et à répartition aléatoire d’un an. Les 1 385 patientes avec des données de biopsie valides ont reçu 0,625 mg d’œstrogène conjugué chaque jour pendant un cycle de 28 jours et ont été réparties au hasard pour recevoir 2,5 mg ou 5 mg d’acétate de médroxyprogestérone par jour, ou 5 mg ou 10 mg pendant 14 jours par cycle de 28 jours, ou uniquement de l’œstrogène conjugué. L’incidence de l’hyperplasie de l’endomètre était significativement plus faible chez les femmes traitées par œstrogène conjugué et acétate de médroxyprogestérone (p < 0,001) que chez les femmes traitées par œstrogène conjugué seul.

Troubles menstruels fonctionnels :

Une étude prospective, à répartition aléatoire, en double aveugle menée auprès de 77 femmes préménopausées a comparé l’efficacité du traitement par l’acétate de médroxyprogestérone ou par la dydrogestérone dans le déclenchement des saignements de privation chez ces femmes présentant une aménorrhée secondaire. Parmi les 48 femmes admissibles à l’étude, 22 patientes ont reçu une dose quotidienne de 10 mg d’acétate de médroxyprogestérone et 26 patientes ont reçu une dose quotidienne de 20 mg de dydrogestérone sur une période de traitement de 5 jours. Des saignements de privation sont survenus chez 21 des 22 (95 %) femmes recevant l’acétate de médroxyprogestérone et chez 24 des 26 (92 %) femmes recevant la dydrogestérone. La mastalgie était le seul effet secondaire signalé pour les deux traitements.

Traitement du cancer de l’endomètre :

Un essai à répartition aléatoire a été mené auprès de 299 femmes atteintes d’un cancer de l’endomètre avancé ou récurrent afin d’évaluer l’importance des facteurs pronostiques et de déterminer si une dose plus élevée d’acétate de médroxyprogestérone donnerait un taux de réponse plus élevé. Les patientes ont été réparties au hasard pour recevoir soit 200 mg soit 1 000 mg d’acétate de médroxyprogestérone par jour par voie orale, et ont été suivies jusqu’à ce qu’une toxicité inacceptable survienne ou que leur maladie progresse. Parmi les patientes recevant le traitement à faible dose, le taux de réponse global était de 25 %, alors que ce taux était de 15 % dans le groupe de patientes recevant le traitement à forte dose. L’utilisation de l’acétate de médroxyprogestérone à 200 mg/jour par voie orale constitue une approche initiale raisonnable pour le traitement du cancer de l’endomètre avancé ou récurrent.

Traitement du cancer du sein métastatique chez les femmes ménopausées :

L’efficacité du traitement du cancer du sein métastatique par l’acétate de médroxyprogestérone chez les femmes ménopausées a été démontrée dans 2 essais contrôlés. Dans la première étude, 39 femmes ménopausées atteintes d’un cancer mammaire métastatique ont été traitées avec 400 mg/jour ou 800 mg/jour d’acétate de médroxyprogestérone. Les résultats ont montré un taux de rémission objective de 44 % (17 patientes). La durée médiane de la rémission était de

8 mois. Aucune différence apparente de réponse entre les 2 niveaux de dose n’a été observée. Les effets secondaires les plus fréquents étaient une augmentation de l’appétit (66 %) et une prise de poids (97 %).

Dans une deuxième étude, 47 femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein évaluable ont été traitées par l’acétate de médroxyprogestérone à des doses quotidiennes de 400 mg. Vingt-cinq patientes (53 %) ont répondu à ce traitement avec une durée de rémission de 5 à 26 mois, avec une médiane de 10 mois et une moyenne de 12 mois et plus. L’effet secondaire le plus fréquent était la prise de poids (36 %).

14.2 Études de biodisponibilité comparatives

Une étude de biodisponibilité comparative orale croisée, randomisée, bidirectionnelle, à dose unique, d’AA-MEDROXY comprimés 2,5 mg (AA Pharma Inc.) et PROVERA^MD comprimés 2,5 mg (Pharmacia & Upjohn Inc.) a été menée chez des sujets féminins postménopausales ou oophorectomisés en bonne santé et à jeun. Les données comparatives de biodisponibilité des 40 sujets inclus dans les analyses statistiques sont présentées dans le tableau suivant :

TABLEAU 3 - TABLEAU RÉCAPITULATIF DES DONNÉES COMPARATIVES DE BIODISPONIBILITÉ

Une étude de biodisponibilité comparative orale croisée, randomisée, bidirectionnelle, à dose unique, d’AA-MEDROXY comprimés 100 mg (AA Pharma Inc.) et PROVERA^MD comprimés 100 mg (Pharmacia & Upjohn Inc.) a été menée chez des sujets féminins postménopausales ou oophorectomisés en bonne santé et à jeun. Les données comparatives de biodisponibilité des 24 sujets inclus dans les analyses statistiques sont présentées dans le tableau suivant :

TABLEAU 4 - TABLEAU RÉCAPITULATIF DES DONNÉES COMPARATIVES DE BIODISPONIBILITÉ

Une étude de biodisponibilité comparative orale croisée, randomisée, bidirectionnelle, à dose unique, d’AA-MEDROXY comprimés 100 mg (AA Pharma Inc.) et PROVERA^MD comprimés 100 mg (Pharmacia & Upjohn Inc.) a été menée chez des sujets féminins postménopausales ou oophorectomisés en bonne santé et non à jeun. Les données comparatives de biodisponibilité des 38 sujets inclus dans les analyses statistiques sont présentées dans le tableau suivant :

TABLEAU 5 - TABLEAU RÉCAPITULATIF DES DONNÉES COMPARATIVES DE BIODISPONIBILITÉ

15 Microbiologie

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 Toxicologie non clinique

Toxicologie générale :

Toxicité aiguë : La DL₅₀ orale de l’acétate de médroxyprogestérone s’est avérée supérieure à 10 000 mg/kg chez la souris. La DL₅₀ intrapéritonéale chez la souris était de 6 985 mg/kg.

Toxicologie subaiguë et chronique : L’acétate de médroxyprogestérone administré par voie orale à des rats et des souris (334 mg/kg/jour) et à des chiens (167 mg/kg/jour) pendant 30 jours s’est avéré non toxique.

L’acétate de médroxyprogestérone a été administré par voie orale à des chiens et à des rats à raison de 3, 10 et 30 mg/kg/jour pendant 6 mois. Le médicament était considéré comme non toxique à ces doses, mais avec des effets hormonaux attendus à des doses plus élevées.

Génotoxicité : lors du test Salmonella/microsomes (test d’Ames), du test de detection des lésions de l’ADN par l’élution alcaline et du test du micronoyau, l’acétate de médroxyprogestérone n’a présenté aucune propriété mutagène.

Cancérogénicité : Des études de toxicologie à long terme menées chez le singe, le chien et le rat avec de l’acétate de médroxyprogestérone par voie parentérale ont donné les résultats suivants :

1. 1. Aucune anomalie utérine ou mammaire ne s’est manifestée chez le rat après 2 ans.
2. 2.

   Des chiens Beagle recevant 75 mg/kg et 3 mg/kg tous les 90 jours, pendant 7 ans, ont développé des nodules mammaires, tout comme certains animaux témoins. Les nodules apparaissant chez les animaux témoins étaient de nature intermittente, tandis que les nodules chez les animaux traités par le médicament étaient plus gros, persistants et plus nombreux. De plus, 2 animaux ayant reçu une dose élevée ont développé des tumeurs malignes du sein.

   La Food and Drug Administration (États-Unis), le Committee on Safety of Medicines (Royaume-Uni) et trois groupes d’experts internationaux ont conclu que la chienne Beagle n’est pas un modèle approprié pour les tests de cancérogénicité mammaire des dérivés de la progestérone, tels que l’acétate de médroxyprogestérone.

   En raison des différences entre la chienne Beagle et la femme en ce qui concerne la sensibilité et le métabolisme des progestatifs, les études de cancérogénicité positives chez la chienne Beagle ne peuvent plus être considérées comme indicatives d’un danger significatif pour les femmes.

3. 3.

   Aucune tumeur maligne utérine n’a été détectée chez les singes recevant un placebo, à

   3 mg/kg ou 30 mg/kg tous les 90 jours pendant 10 ans. Cependant, 2 singes recevant 150 mg/kg tous les 90 jours pendant 10 ans ont développé un cancer de l’endomètre. L’un a été traité pendant 111 mois et l’autre pendant 125 mois de l’étude d’une durée de 130 mois. Les lésions présentaient une morphologie cellulaire remarquablement semblable à celle des plaques épithéliales que l’on observe chez les singes, mais pas chez l’Homme. Des études au microscope électronique ont confirmé que les néoplasmes étaient malins, épithéliaux (et non mésenchymateux) et donc d’un type non stimulé par les progestatifs chez les femmes. Par conséquent, il a été conclu que l’apparition de ces lésions, quelle qu’en soit la cause, n’indique pas que l’acétate de médroxyprogestérone est cancérigène chez la femme.

   Dans la même étude, des nodules mammaires ont été identifiés chez trois singes du groupe recevant 30 mg/kg. Les lésions ne présentaient aucun signe de malignité.

   Étant donné que ces lésions étaient à la fois non évolutives et non invasives, et que de nombreuses lésions de ce type sont connues pour apparaître et puis régresser, il a été conclu que l’apparition de cette lésion mammaire non maligne chez 3 singes traités ne présente aucun risque potentiel de cancer du sein chez les femmes.

Toxicologie pour la reproduction et le développement : Les études chez les animaux n’ont démontré aucune altération de la fertilité dans les études de première ou de deuxième génération.

Chez le rat, l’acétate de médroxyprogestérone peut avoir un certain effet sur les systèmes génitaux, mais les techniques tératologiques standard n’ont montré aucun effet sur les systèmes non génitaux.

L’acétate de médroxyprogestérone a entraîné la formation de fentes palatines chez les lapins, mais ce phénomène a été attribué à la sensibilité particulière de cette espèce à l’activité glucocorticoïde du médicament.

L’acétate de médroxyprogestérone administré par voie orale à raison de 1, 10 et 50 mg/kg/jour chez des chiennes Beagle gravides a produit une hypertrophie clitoridienne chez les chiots femelles des animaux ayant reçu la dose élevée. Aucune anomalie n’a été constatée chez l’un quelconque des chiots mâles.

La pertinence de ces résultats pour l’Homme n’a pas été établie.

17 Monographies de référence

1. 1.

   PROVERA^MD (comprimés, 2,5 mg, 5 mg et 10 mg), numéro de contrôle de la

   présentation 299285, Monographie de produit, Pfizer Canada ULC (2026-01-07)