Endometrin : monographie de produit

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

ENDOMETRIN est indiqué pour la supplémentation en progestérone chez les femmes qui se soumettent à une fécondation in vitro.

Gériatrie :

Aucune donnée clinique n’a été recueillie auprès de patientes âgées de plus de 65 ans.

Pédiatrie :

L’utilisation de ce médicament n’est pas destinée aux patientes d’âge pédiatrique et aucune donnée n’a été recueillie chez des enfants.

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CONTRE-INDICATIONS

ENDOMETRIN ne doit pas être utilisé chez des personnes atteintes d’une des affections suivantes :

• Antécédents de réactions allergiques à la progestérone ou à n’importe lequel des ingrédients d’ENDOMETRIN [voir Sommaire de l’information sur le produit]
• Avortement manqué ou grossesse ectopique connu
• Dysfonctionnement ou maladie hépatique grave
• Cancer du sein connu ou suspecté ou cancer des voies génitales
• Maladie thromboembolique artérielle ou veineuse active, thrombophlébite sérieuse ou maladie cérébrovasculaire ou antécédents de ces maladies
• Porphyrie
• Saignements vaginaux non diagnostiqués

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Générales

• Une évaluation de la patiente et de son partenaire doit être effectuée par un médecin avant l’instauration du traitement, afin de déterminer les causes de l’infertilité.
• On doit effectuer, avant le traitement, un test de Papanicolaou et un examen physique apportant une attention particulière aux seins et aux organes pelviens.
• On doit effectuer des mesures diagnostiques appropriées dans tous les cas de saignements vaginaux irréguliers.
• Il est possible que l’administration de la progestérone provoque de la rétention liquidienne et les affections susceptibles d’être influencées par celle-ci (par ex., épilepsie, migraine, asthme, ou dysfonction cardiaque ou rénale) nécessitent une observation attentive.
• On doit informer le pathologiste du traitement avec la progestérone lorsque des spécimens pertinents lui sont soumis.
• On ne doit pas recommander l’utilisation d’ENDOMETRIN avec d’autres produits intravaginaux (comme des produits antifongiques), car cela peut modifier la libération de progestérone et l’absorption du comprimé [voir Interactions médicamenteuses].
• L’utilisation de stéroïdes sexuels peut aussi augmenter le risque de lésion vasculaire rétinienne. Pour éviter cette dernière complication, la prudence est de mise chez les patientes âgées de plus de 35 ans, chez les patientes faisant usage de tabac et chez les patientes présentant des facteurs de risque d’athérosclérose. On doit cesser l’utilisation du médicament en cas d’accidents ischémiques transitoires, d’apparition soudaine de céphalées graves ou d’atteinte visuelle associée à un œdème papillaire ou à une hémorragie rétinienne.
• L’interruption soudaine de l’administration d’ENDOMETRIN peut causer de l’anxiété et des sautes d’humeur accrues, ainsi qu’un risque accru de crises convulsives.

Cardiovasculaires

Le médecin doit être vigilant pour détecter les signes précoces d’infarctus du myocarde, de désordres cérébrovasculaires, de thromboembolie artérielle ou veineuse (thromboembolie veineuse ou embolie pulmonaire), de thrombophlébite ou de thrombose rétinienne. Si on soupçonne l’une de ces affections, on doit cesser d’administrer ENDOMETRIN.

Hépatiques/biliaires/pancréatiques

Le médicament doit être administré avec prudence aux patientes présentant un

dysfonctionnement hépatique léger à modéré.

Système immunitaire

Le complexe Burkholderia cepacia (CBC) est un groupe diversifié de bactéries à Gram négatif, non sporulées. Le CBC peut causer des infections graves, principalement des infections respiratoires, plus rarement des infections du sang (sepsie), des voies urinaires et de la peau et

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des tissus mous, chez les patients atteints de fibrose kystique, de maladie granulomateuse chronique et présentant un état d’immunodépression, comme une infection par le VIH.

Bien que les comprimés vaginaux de progestérone ne soient pas censés favoriser la croissance bactérienne et que le risque d’infection locale soit considéré comme faible, les professionnels de la santé doivent tenir compte de l’état immunitaire de la patiente et des complications potentielles associées lors de la prescription et assurer un suivi approprié selon le tableau clinique.

Métaboliques

On a remarqué une réduction de la tolérance au glucose chez quelques patientes qui prenaient des médicaments combinant des œstrogènes et des hormones progestatives. On ignore par quels mécanismes se produit cette réduction. Les patientes diabétiques doivent être suivies de près pendant qu’elles reçoivent un traitement à base de progestérone.

Psychiatriques

On doit observer attentivement les patientes qui ont des antécédents de dépression.

L’administration d’ENDOMETRIN doit cesser si les symptômes s’aggravent.

Populations particulières

Femmes enceintes

Actuellement, les données portant sur le risque d’anomalies congénitales à la suite d’une exposition intra-utérine pendant la grossesse, y compris des anomalies génitales chez les nourrissons de sexe féminin et masculin, sont limitées et non concluantes.

Dans une étude clinique, on a utilisé ENDOMETRIN pour soutenir l’implantation de l’embryon et prolonger la grossesse clinique. Voici les résultats de ces grossesses, en termes de naissances vivantes :

• Parmi les 404 sujets traités par ENDOMETRIN deux fois par jour, 143 ont obtenu des naissances vivantes, dont 85 bébés uniques, 56 paires de jumeaux et 2 ensembles de triplés. Dans ce groupe de traitement, 13 sujets ont subi un avortement spontané,

  1 sujet a subi une grossesse ectopique et 7 sujets ont signalé des malformations congénitales fœtales à la naissance (3,4 % des 203 naissances vivantes).

• Parmi les 404 sujets traités par ENDOMETRIN trois fois par jour, 155 ont obtenu des naissances vivantes, dont 91 bébés uniques, 60 paires de jumeaux et 4 ensembles de triplés. Dans ce groupe de traitement, 22 sujets ont subi un avortement spontané,

  4 ont subi une grossesse ectopique et 7 ont rapporté des malformations congénitales fœtales à la naissance (3,1 % des 223 naissances vivantes).

Parmi les malformations congénitales signalées lors de l’utilisation d’ENDOMETRIN deux fois par jour, on a retrouvé : un fœtus possédant une fente palatine et atteint d’un retard de croissance intra-utérin, un fœtus atteint de spina bifida, trois fœtus atteints de malformations cardiaques congénitales, un fœtus possédant une hernie ombilicale et un fœtus possédant une anomalie intestinale.

Parmi les malformations congénitales présentes chez les bébés des femmes traitées par

ENDOMETRIN trois fois par jour, on a retrouvé : un fœtus possédant une fistule œsophagienne, un fœtus possédant un hypospadias et une oreille droite sous-développée, un fœtus atteint du syndrome de Down et d’une communication interauriculaire, un fœtus atteint de malformations cardiaques congénitales, un fœtus atteint du syndrome de Di George, un fœtus possédant une difformité de la main et un fœtus possédant une fente palatine.

Mères qui allaitent

On a identifié des quantités détectables de progestérone dans le lait des mères qui reçoivent des hormones progestatives par la bouche. L’effet de la présence de cette hormone sur le nourrisson qui allaite n’a pas encore été établi. On ne doit pas utiliser ENDOMETRIN au cours de la lactation.

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Pédiatrie

L’utilisation de ce médicament n’est pas destinée aux patientes d’âge pédiatrique et aucune donnée clinique n’a été recueillie chez des enfants.

Gériatrie

Aucune donnée clinique n’a été recueillie auprès de patientes âgées de plus de 65 ans.

RÉACTIONS INDÉSIRABLES

Vue d’ensemble des réactions indésirables au médicament

Après qu’ENDOMETRIN a été administré à plus de 860 sujets féminins d’études cliniques et au cours de plus de 6 000 cycles de traitement en pratique clinique dans le monde entier, on a constaté que ce médicament a bien été toléré. Aucune réaction indésirable importante n’a été considérée comme étant provoquée par le traitement avec ENDOMETRIN. Aucun décès n’a été signalé au cours des études cliniques.

Réactions indésirables au médicament observées au cours des études cliniques

Comme les études cliniques sont menées dans des conditions très précises, il se peut que les taux de réactions indésirables observés au cours des études cliniques ne reflètent pas les taux qui sont observés en pratique clinique et on ne doit pas les comparer aux taux obtenus par d’autres médicaments dans des études cliniques. L’information sur les réactions indésirables au médicament obtenue à partir d’essais cliniques sert à identifier les réactions indésirables associées à l’utilisation d’un médicament et à obtenir une approximation de leurs taux.

Les données sur l’innocuité reflètent l’exposition de 808 femmes infertiles à ENDOMETRIN

(74,9 % caucasiennes, 10,3 % hispaniques, 5,4 % afro-américaines, 5 % asiatiques et 4,6 % autres) lors d’une étude clinique de 10 semaines faisant appel à une fécondation in vitro simple.

On a étudié l’administration d’ENDOMETRIN à des doses de 100 mg deux fois par jour et

100 mg trois fois par jour. Le tableau 1 résume les réactions indésirables qui se sont produites à des taux supérieurs ou égaux à 2 % dans l’un ou l’autre groupe de traitement avec

ENDOMETRIN.

Tableau 1 : Nombre et fréquence des réactions indésirables signalées chez les femmes traitées avec ENDOMETRIN au cours d’une étude faisant appel à une fécondation in vitro

Parmi les autres réactions indésirables qui ont été signalées moins fréquemment, on a retrouvé des démangeaisons génitales, des sensations de brûlure vaginale et de l’inconfort vaginal. Celles-ci peuvent, en partie, avoir été provoquées par l’excipient (lauryl-sulfate de sodium). De l’urticaire a été signalée par 0,2 % des femmes de chaque groupe de traitement avec

ENDOMETRIN, et 0,2 % des femmes recevant ENDOMETRIN à 100 mg trois fois par jour ont signalé de l’œdème périphérique.

On s’attend également à ce qu’ENDOMETRIN soit associé à des réactions indésirables semblables à celles que provoquent d’autres médicaments contenant de la progestérone. Parmi celles-ci, on peut retrouver de la sensibilité mammaire, des ballonnements, des sautes d’humeur, de l’irritabilité, de la somnolence et de la rétention liquidienne.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicament-médicament

Aucune étude formelle n’a été menée sur les interactions médicamenteuses avec

ENDOMETRIN. Il se peut que les médicaments dont la capacité inductrice sur le système cytochrome-P450-3A4 du foie est reconnue (comme la rifampicine, la carbamazépine et les produits à base de plantes contenant du millepertuis [Hypericum perforatum]) également appelé ‘herbe de la Saint-Jean’ augmentent l’élimination de la progestérone. Le kétoconazole et d’autres inhibiteurs du cytochrome P450-3A4 peuvent augmenter la biodisponibilité de la progestérone.

On n’a pas évalué l’effet de l’utilisation concomitante de produits intravaginaux sur l’exposition de la progestérone contenue dans ENDOMETRIN. On ne recommande pas d’utiliser d’autres produits intravaginaux (les produits antifongiques, par exemple) en même temps

qu’ENDOMETRIN, car cela pourrait modifier la libération de progestérone et l’absorption du comprimé vaginal [voir Mises en garde et précautions].

Interactions médicament-nourriture

Certaines nourritures peuvent augmenter la biodisponibilité de la progestérone lorsqu’on l’administre de façon orale. Cela n’est toutefois pas pertinent pour ENDOMETRIN, car ce produit est administré par voie intravaginale.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations relatives au dosage

On administre ENDOMETRIN à 100 mg deux ou trois fois par jour par voie intravaginale en commençant le jour après la récupération de l’ovocyte et en continuant pendant une période de temps pouvant aller jusqu’à 10 semaines en tout.

Dose recommandée et ajustement de la dose

On a démontré que les deux schémas d’ENDOMETRIN (deux fois par jour [BID] et trois fois par jour [TID]), après administration à l’intérieur du vagin, sont tous deux efficaces. Il se peut toutefois que des populations précises obtiennent des avantages particuliers de la prise BID ou

TID et le clinicien peut ajuster le traitement à la patiente. Pour les patientes âgées de moins de

35 ans et les patientes possédant une réserve ovarienne suffisante, la dose d’ENDOMETRIN

BID serait la dose préférée. Pour les patientes âgées de 35 ans et plus et celles dont la réserve ovarienne est réduite, la prise TID serait le schéma préféré. On peut mesurer les taux de progestérone sériques 7 jours après la fécondation et les utiliser pour guider le traitement.

Dose manquée

Si une patiente manque une dose, on doit lui indiquer de prendre cette dose aussitôt qu’elle le remarque. On doit également indiquer à la patiente de ne pas dépasser sa dose quotidienne et de ne pas doubler sa dose.

Administration

On doit également indiquer aux patientes de ne pas utiliser d’autres produits intravaginaux en même temps qu’ENDOMETRIN et de suivre les étapes suivantes.

1. 1. Déballer l’applicateur.
2. 2. Placer un comprimé dans l’espace prévu à l’extrémité de l’applicateur. Le comprimé doit bien s’encastrer et ne pas tomber.
3. 3. En position debout, assise ou couchée sur le dos avec les genoux pliés, placer délicatement la partie mince de l’applicateur bien au fond du vagin.
4. 4. Pousser le piston pour libérer le comprimé.
5. 5. Retirer l’applicateur et le jeter aux ordures.

SURDOSAGE

Des doses élevées de progestérone peuvent causer de la somnolence.

Le traitement du surdosage nécessite l’arrêt de l’administration d’ENDOMETRIN et l’institution de traitements appropriés visant à traiter les symptômes et à soutenir la patiente.

ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mécanisme d’action

La progestérone est un stéroïde d’origine naturelle qui est sécrété par l’ovaire, le placenta et les glandes surrénales. En présence d’une quantité suffisante d’œstrogènes, la progestérone transforme un endomètre en prolifération en un endomètre sécrétoire. La progestérone est nécessaire à l’augmentation de la réceptivité de l’endomètre pour l’implantation d’un embryon.

Une fois l’embryon implanté, la progestérone sert à soutenir la grossesse.

Pharmacocinétique

On a effectué une étude pharmacocinétique pour évaluer les propriétés des 2 posologies d’ENDOMETRIN : 100 mg BID et 100 mg TID. Le tableau 2 résume les résultats des paramètres pharmacocinétiques.

Tableau 2 : Paramètres de pharmacocinétique de la progestérone sérique moyenne

(± Écart-type)

C _max = Concentration maximale de progestérone sérique.

T _max = Temps avant d’atteindre la concentration maximale de progestérone.

C_moy = Concentration moyenne de progestérone sérique.

ASC_0-24 = Aire sous la courbe de la concentration de médicament versus la courbe du temps de 0 à 24 heures après la prise de la dose.

C_min = Concentration minimale de progestérone sérique.

Absorption :

Les concentrations sériques de progestérone ont augmenté après l’administration du comprimé vaginal ENDOMETRIN chez 12 femmes préménopausées en bonne santé. Après une dose unique, la C_max moyenne a été de 54,06 ± 20,67 nmol/L dans le groupe devant recevoir

ENDOMETRIN deux fois par jour et de 62,96 ± 22,89 nmol/L dans le groupe devant recevoir

ENDOMETRIN trois fois par jour. Après avoir reçu de multiples doses, les concentrations à l’équilibre dynamique ont été atteintes environ un jour après le début du traitement avec

ENDOMETRIN. Les deux posologies d’ENDOMETRIN ont permis d’obtenir des concentrations sériques moyennes de progestérone supérieures à 31,45 nmol/L au jour 5.

Distribution :

La progestérone est fixée aux protéines sériques dans une proportion d’approximativement 96 %

à 99 %; les protéines privilégiées sont l’albumine sérique et la globuline porteuse des corticostéroïdes.

Métabolisme :

La progestérone est surtout métabolisée par le foie, en grande partie en pregnandiols et en prégnénolones. Les pregnandiols et les prégnénolones sont conjugués dans le foie en métabolites glucoronides et sulfates. Les métabolites de la progestérone qui sont excrétés dans la bile peuvent être déconjugués et métabolisés davantage dans les intestins par réduction, déshydroxylation et épimérisation.

Excrétion :

La progestérone est éliminée par les voies rénales et biliaires. Après une ingestion de progestérone marquée, 50 à 60 % de l’excrétion des métabolites se produit par les reins et environ 10 % se produit par la bile et les selles. La récupération du produit marqué représente, dans l’ensemble, 70 % de la dose administrée. Une petite proportion seulement de progestérone inchangée est excrétée dans la bile.

CONSERVATION ET STABILITÉ

ENDOMETRIN (progestérone) est disponible sous forme de comprimés vaginaux effervescents

à 100 mg et emballés de façon individuelle dans un sachet de papier métallique scellé. Conservez

ENDOMETRIN entre 20 et 25 °C. Les limites permises sont de 15 à 30 °C.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Les comprimés vaginaux effervescents d’ENDOMETRIN (progestérone) contiennent de la progestérone micronisée. Chaque comprimé vaginal effervescent d’ENDOMETRIN libère

100 mg de progestérone dans une base contenant du lactose monohydraté, du

polyvinylpyrrolidone, de l’acide adipique, du bicarbonate de sodium, du lauryl sulfate de sodium, du stéarate de magnésium, de l’amidon prégélatinisé et le dioxyde de silicone colloïdal.

Chaque comprimé vaginal effervescent d’ENDOMETRIN est de couleur blanc à blanc cassé, de forme oblongue, marqué en creux « FPI » sur un côté et « 100 » sur l’autre. ENDOMETRIN est distribué avec des applicateurs vaginaux de polyéthylène. ENDOMETRIN est disponible sous forme de comprimés vaginaux effervescents à 100 mg emballés individuellement dans un sachet de papier métallique scellé.

PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUE

INFORMATION PHARMACEUTIQUE

Substance médicamenteuse

Nom scientifique : progestérone, USP

Nom chimique : pregn-4-ene-3, 20-dione

Formule moléculaire : C₂₁H₃₀O₂

Poids moléculaire : 314,5

Formule structurelle :

C21H30O2

Propriétés physicochimiques :

La progestérone existe en deux formes polymorphiques. Le point de fusion de la forme utilisée dans ENDOMETRIN, la forme alpha, est situé entre 127 et 131 °C.

Solubilité aqueuse : < 1 mg/mL (insoluble) à 20 °C dans l’eau

pKa : 18-22

ÉTUDES CLINIQUES

Supplémentation lutéale au cours d’études faisant appel à la fécondation in vitro

Une étude ouverte randomisée et contrôlée de façon active a évalué l’efficacité d’un traitement de 10 semaines utilisant deux posologies quotidiennes différentes d’ENDOMETRIN (100 mg deux fois par jour et 100 mg trois fois par jour) et celle d’un traitement avec un gel de progestérone 90 mg appliqué de façon intravaginale une fois par jour comme soutien pour l’implantation et la grossesse précoce chez des femmes infertiles participant à un programme de procréation médicalement assistée. Le nombre de grossesses en progression, définies comme la présence d’au moins un battement cardiaque fœtal enregistré à l’échographie 6 semaines après le transfert d’embryon, était le résultat évalué. L’étude a randomisé 808 femmes infertiles au traitement avec ENDOMETRIN (74,9 % caucasiennes, 10,3 % hispaniques, 5,4 % afro-américaines, 5 % asiatiques, et 4,6 % autres) âgées de 19 à 42 ans (âge moyen de 33 ans) qui possédaient un indice de masse corporelle inférieur à 34 kg/m² à l’épreuve de sélection.

Le nombre de grossesses en progression pour les sujets traités par les deux posologies d’ENDOMETRIN a été non inférieur (les limites inférieures de l’intervalle de confiance de 95 % de la différence entre ENDOMETRIN et le comparateur actif ont exclu une différence supérieure

à 10 %) au taux de grossesse en progression des sujets traités avec le comparateur actif. Le tableau 3 montre les résultats de cette étude.

Tableau 3 : Taux de grossesses en progression* chez les patientes qui ont reçu ENDOMETRIN pour la supplémentation lutéale et la grossesse précoce alors qu’elles participaient à un programme de fécondation in vitro.

*La grossesse en progression est définie comme la présence d’au moins un battement cardiaque enregistré à l’échographie à 6 semaines après le transfert d’embryon.

Les patientes qui ont participé à l’étude ont été stratifiées à la randomisation selon leur âge et leur réserve ovarienne (telle que mesurée par les niveaux de FSH sérique). Le tableau 4 montre les taux de grossesses en progression pour ces sous-groupes.

Tableau 4 : Taux de grossesses en progression chez des sous-groupes (définis selon l’âge et la réserve ovarienne) qui ont reçu ENDOMETRIN pour une supplémentation lutéale et la grossesse précoce alors qu’elles participaient à un programme de fécondation in vitro.

Chez les sujets de moins de 35 ans ou chez les femmes dont les niveaux de FSH étaient inférieurs à 10 UI/L, les résultats relatifs aux taux de grossesses en progression ont été non inférieurs aux résultats du comparateur pour les deux posologies. Chez les femmes âgées de

35 ans et plus et celles dont les niveaux de FSH se trouvaient entre 10 et 15 UI, les résultats relatifs au taux de grossesse en progression n’ont pas atteint les critères de non-infériorité pour les deux posologies d’ENDOMETRIN.

Les femmes qui sont devenues enceintes ont reçu le médicament à l’étude pour une durée totale de 10 semaines. Les patientes dont l’indice de masse corporelle était supérieur à 34 kg/m² n’ont pas été étudiées. L’efficacité d’ENDOMETRIN pour ce groupe de patientes n’a pas été établie.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Pharmacologie clinique

Lorsqu’elle est administrée de façon intravaginale, il se peut que la progestérone subisse un effet de passage utérin, comme l’indique la présence de concentrations plus élevées de progestérone dans le tissu utérin après l’administration intravaginale, comparativement à ce qui est constaté après une administration intramusculaire (IM).

Dans le sang, la progestérone est grandement (95 à 98 %) fixée aux protéines plasmatiques. Les

3 principales protéines de fixation de la progestérone du plasma sont l’albumine, la globuline porteuse du cortisol et la globuline porteuse des hormones sexuelles; l’albumine est la principale d’entre elles. La progestérone est surtout métabolisée par des processus de réduction. Elle est métabolisée dans le foie en pregnandiol et conjuguée à de l’acide glucoronique. Environ 50 à

60 % de l’excrétion des métabolites se produit par l’intermédiaire des reins et la bile renferme une quantité supplémentaire correspondant à 10 %. Les métabolites de la progestérone excrétés par la bile peuvent subir un recyclage entéro-hépatique ou être excrétés dans les selles.

Comme la progestérone est principalement métabolisée par un processus de réduction, les processus d’hydroxylation et ainsi le rôle possible des isoformes CYP, qui catalysent les biotransformations oxydatives, ne jouent qu’un rôle mineur. On n’a pas identifié d’interactions médicamenteuses avec d’autres produits intravaginaux contenant de la progestérone. Il n’y a pas de données indiquant que le traitement avec de la progestérone, en particulier lorsqu’il est administré par voie intravaginale, ait une influence clinique importante sur le métabolisme des autres médicaments administrés de façon concomitante. On ne s’attend pas à ce que d’autres médicaments administrés de façon concomitante avec ENDOMETRIN aient une influence clinique importante sur le métabolisme d’ENDOMETRIN.

Pharmacocinétique

On a évalué la pharmacocinétique d’ENDOMETRIN chez 18 femmes préménopausées âgées entre 18 et 40 ans dont l’utérus était intact et qui étaient menstruées de façon cyclique. Les patientes ont été randomisées pour recevoir ENDOMETRIN à 100 mg BID, ENDOMETRIN à

100 mg TID, ou un gel de progestérone à 8 % (90 mg QD). Les concentrations sériques de progestérones ont rapidement augmenté après l’administration des comprimés vaginaux d’ENDOMETRIN. Les concentrations de progestérone se sont approchées de la concentration à l’équilibre dynamique au moment où la deuxième dose a été administrée (12 heures après la première dose) selon le schéma BID et au moment de la deuxième dose du jour 2 (32 heures après la première dose) pour ENDOMETRIN TID. Les concentrations sériques de progestérone

à l’équilibre dynamique pour les deux posologies d’ENDOMETRIN ont été supérieures au niveau physiologiquement significatif de 60,42 nmol/L pour toute la période de 24 heures du jour 5 de traitement. Les deux posologies d’ENDOMETRIN ont produit des concentrations maximales plus élevées (C_max), des concentrations minimales plus élevées (C_min), et une plus grande exposition systémique (ASC_0-24) que 90 mg de gel de progestérone appliqué de façon intravaginale une fois par jour.

Les résultats d’une étude comparant ENDOMETRIN (50 mg QD, 100 mg QD, 200 mg QD,

100 mg BID, et 200 mg BID) à la progestérone IM (50 mg QD) ont indiqué que la préparation sous forme de comprimé vaginal de progestérone micronisée était rapidement absorbée et qu’elle produisait des augmentations des concentrations systémiques de progestérone. En se basant sur les concentrations sériques de progestérone, on a atteint une pharmacocinétique à l’équilibre dynamique en moins de 24 heures en utilisant les comprimés vaginaux. Avec des doses répétées, les concentrations minimales sont restées stables pendant 10 jours. Les comprimés vaginaux ont permis d’obtenir des concentrations systémiques de progestérone beaucoup plus faibles que les doses équivalentes de progestérone administrées par voie intramusculaire. Les résultats de trois études indiquent que les doses d’ENDOMETRIN à 100 mg BID ou à 100 mg TID devraient être efficaces pour développer et soutenir l’endomètre sécrétoire et pour fournir le soutien lutéal à la grossesse tout au cours du premier trimestre.

TOXICOLOGIE

Carcinogenèse, mutagenèse et atteinte à la fertilité

Aucune étude de toxicité non clinique n’a été effectuée pour déterminer le potentiel carcinogénique ou mutagénique d’ENDOMETRIN. L’effet d’ENDOMETRIN sur la fertilité n’a pas été évalué sur les animaux.

RÉFÉRENCES

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