Pro-Aas EC : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Pour obtenir une liste complète, veuillez consulter la section FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

PRO-ASS EC (acide acétylsalicylique, ou AAS) est indiqué pour les cas ci-dessous parce qu’il inhibe l’agrégation plaquettaire:

• Réduction du risque de mortalité vasculaire quand un infarctus aigu du myocarde est soupçonné.

• Réduction du risque d’un premier infarctus du myocarde non fatal quand ce risque est suffisamment élevé selon le médecin.

  • Il n’y a pas de données sur la réduction du risque d’un premier infarctus du myocarde fatal.
  • PRO-ASS EC ne réduit le risque ni de mortalité cardiovasculaire, ni d’un premier accident vasculaire cérébral (AVC) fatal ou non fatal. La baisse du risque d’un premier infarctus du myocarde non fatal doit être évaluée à la lumière du risque beaucoup plus faible mais non négligeable d’AVC hémorragique ainsi que d’hémorragie digestive.
• Réduction du risque de morbidité et de décès chez les patients atteints d’angine de poitrine instable et ceux ayant déjà subi un infarctus du myocarde.
• Réduction du risque d’accès ischémiques transitoires (AIT) et la prévention secondaire de l’infarctus cérébral athérothrombotique.
• Prophylaxie de la thromboembolie veineuse après une arthroplastie totale de la hanche.

CONTRE-INDICATIONS

• Hypersensibilité à l’AAS, aux salicylates, aux anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), aux analgésiques, aux antipyrétiques, ou aux autres ingrédients du produit ou des composants du contenant. Une liste complète figure à la rubrique PRÉSENTATION, COMPOSITION et CONDITIONNEMENT.
• Ulcère gastro-intestinal aigu
• Antécédents d’ulcère gastro-intestinal
• Diathèse hémorragique
• Insuffisance hépatique, rénale ou cardiaque congestive active ou grave
• Antécédents d’asthme provoqué par la prise de salicylates ou de substances ayant une action semblable, notamment les AINS.

• Prise concomitante de méthotrexate à raison de 15 mg ou plus par semaine (voir

  INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

• Dernier trimestre de la grossesse (Voir Populations particulières)

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

L’AAS est l’une des causes les plus fréquentes d’empoisonnement accidentel chez les tout-petits et les nourrissons. Les comprimés doivent être conserves hors de la portée des enfants.

AAS doit être administré avec prudence chez les patients:

• hypertension non maîtrisée;
• altération de la fonction hépatique ou rénale ou de la circulation cardiovasculaire (p. ex. maladie vasculaire rénale, insuffisance cardiaque congestive, déplétion volumique, chirurgie lourde, septicémie ou hémorragie majeure);

• antécédents de tendances hémorragiques, d’anémie grave et/ou

  d’hypothrombinémie;

• traitement concomitant par un anticoagulant (voir INTERACTIONS

  MÉDICAMENTEUSES);

• traitement concomitant par un AINS, tel que l’ibuprofène et le naproxène, chez les patients qui reçoivent un traitement par l’AAS (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Hypersensibilité

L’AAS peut précipiter un bronchospasme et provoquer des crises d’asthme ou d’autres réactions d’hypersensibilité. Les facteurs de risque sont la présence d’asthme bronchique, du rhume des foins, de polypes nasaux ou d’une maladie respiratoire chronique. De telles réactions sont aussi possibles chez les patients qui présentent des réactions allergiques (p. ex. réactions cutanées, démangeaisons, urticaire) à d’autres substances.

Sang

En raison de son effet sur l’agrégation plaquettaire, l’AAS peut être associé à un risque accru d’hémorragie. La prudence s’impose quand on prescrit en même temps un salicylate et un anticoagulant, car les salicylates peuvent réduire la concentration plasmatique de prothrombine.

Considérations péri-opératoires

Comme il exerce un effet inhibiteur sur l’agrégation plaquettaire qui persiste pendant plusieurs jours après la prise, l’AAS peut entraîner un acrroissement de la tendance hémorragique pendant et après une chirurgie (y compris une petite chirurgie p. ex. extractions dentaires).

Populations particulières

Femmes qui essayent de concevoir :

Au cours des premier et deuxième trimestres de la grossesse, les femmes ne doivent prendre un médicament contenant de l’acide acétylsalicylique qu’en cas de nécessité absolue. Si une femme prend un médicament contenant de l’acide acétylsalicylique pendant la période où elle essaie de concevoir, ou au premier ou deuxième trimestre de la grossesse, la dose doit être aussi faible que possible et la durée du traitement, aussi courte que possible.

Selon la base de données limitées, disponibles et publiées, les études chez l’homme n’ont montré aucun effet constant de l’acide acétylsalicylique sur l’altération de la fertilité. De plus, il n’y a aucune preuve concluante des études animales.

Femmes enceintes:

L’acide acétylsalicylique inhibe la synthèse des prostaglandines. L’inhibition de la synthèse des prostaglandines peut avoir des effets néfastes sur la grossesse et/ou sur le développement embryofœtal. Les données des études épidémiologiques laissent croire que la prise d’un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines au début de la grossesse pourrait accroître le risque de fausse-couche et de malformations. On croit que le risque augmente avec la dose et la durée du traitement. Selon les données disponibles, il n’y aurait aucun lien entre la prise d’acide acétylsalicylique et l’augmentation du risque de fausse-couche. Pour ce qui est du lien entre l’acide acétylsalicylique et les malformations, les données épidémiologiques disponiblessont contradictoires, mais on ne pouvait exclure la possibilité de risque accru de gastroschisis. Au cours d’une étude prospective sur l’exposition à l’AAS en début de grossesse (du 1^er au 4^e mois) menée auprès d’environ 14 800 paires mère-enfant, il n’y a pas eu de lien avec un taux élevé de malformations.

Pendant le troisième trimestre de la grossesse, tous les inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines peuvent exposer le fœtus à :

• une toxicité cardiopulmonaire (avec fermeture prématurée du canal artériel et hypertension pulmonaire)
• un dysfonctionnement rénal pouvant évoluer vers l’insuffisance rénale avec oligohydramnios.

La prise de tout inhibiteur de la synthèse des prostaglandines à la fin de la grossesse peut exposer la mère et l’enfant à :

• un allongement possible du temps de saignement, un effet anti-aggrégant qui peut survenir même après la prise de très faibles doses;
• une inhibition des contractions utérines entraînant un retard ou une prolongation du travail.

L’acide acétylsalicylique est donc contre-indiqué au cours du troisième trimestre de la grossesse.

Femmes qui allaitent

De petites quantités d’AAS et de ses métabolites passent dans le lait maternel. Comme on n’a pas observé d’effets indésirables chez le nourrisson quand la mère prenait le médicament de temps en temps, l’interruption de l’allaitement n’est dans ce cas pas nécessaire. Toutefois, les femmes qui prennent le médicament régulièrement ou à fortes doses doivent cesser d’allaiter.

Enfant

On a avancé qu’il pourrait y avoir un lien entre le syndrome de Reye et la prise de salicylates, mais ce lien n’a pas été démontré. Le syndrome de Reye a aussi été observé chez de nombreux patients qui n’avaient pas pris de salicylates. Avant d’administrer L’AAS à des enfants et des adolescents qui présentent une infection virale accompagnée ou non de fièvre, il faut consulter un médecin. En présence de certaines maladies virales, spécifiquement l’infection par le virus grippal A ou B et la varicelle, il y a un risque de syndrome de Reye, - maladie très rare mais pouvant menacer le pronostic vital et exigeant une intervention médicale rapide – peut survenir. Le risque peut être plus élevé quand l’AAS est utilisé en présence de ces maladies, mais on n’a pas prouvé qu’il y avait un lien de causalité. En présence de ces maladies, des vomissements persistants peuvent être un signe du syndrome de Reye.

Diminution de l’élimination de l’acide urique:

La prise de faibles doses d’’AAS diminue l’élimination de l’acide urique, ce qui peut déclencher la goutte quand l’élimination de l’acide urique a déjà tendance à être basse.

Déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD):

Chez les patients qui présentent un déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD), l'AAS peut entraîner une hémolyse ou une anémie hémolytique. Les facteurs qui peuvent augmenter le risque d'hémolyse sont : les doses fortes, la fièvre ou les infections aiguës.

Personnes âgées

En général, il faut administrer l’AAS avec prudence aux personnes âgées (≥ 60 ans) vu que ces patients pourraient être plus susceptibles de présenter des réactions indésirables.

Surveillance et essais de laboratoire

Les salicylates peuvent modifier les résultats des tests de la fonction thyroïdienne.

Des cas isolés de perturbations de la fonction hépatique (hausse des transaminases) ont été décrits.

RÉACTIONS INDÉSIRABLES

Beaucoup de réactions indésirables causés par l’ingestion d’AAS dépendent de la dose. Voici une liste des effets indésirables signalisées dans la littérature, tant dans un contexte clinique que dans le cadre de la pharmacovigilance.

Appareil gastro-intestinal : (la fréquence et la gravité de ces effets indésirables sont dépendantes de la dose): nausées, vomissements, diarrhée, hémorragie / ulcération gastro-intestinale, dyspepsie, brûlures d’estomac, hématémèse, méléna, douleur abdominale, rarement une inflammation gastro- intestinale et la maladie du diaphragme intestinal dont la fréquence n’est pas connue (en particulier dans le traitement à long terme).

Hémorragie : en raison de l’inhibition de l’agrégation plaquettaire, des hémorragies telles qu’hémorragies périopératoires, hématomes, épistaxis, hémorragies génito-urinaires et hémorragies gingivales, peuvent survenir.

Les hémorragies graves, telles qu’hémorragies digestives et cérébrales, sont rares. Des cas isolés d’hémorragies e pouvant menacer le pronostic vital ont été signalés, surtout chez des patients présentant une hypertension non maîtrisée et/ou qui prenaient aussi un antihémostatique.

Oreille : étourdissements, acouphène, vertiges, perte d’audition. On a signalé des étourdissements et un acouphène, lesquels peuvent témoigner d’un surdosage.

Système hématologique : leucopénie, thrombocytopénie, purpura, anémie. L’anémie accompagnée de signes de laboratoire et symptômes cliniques et des résultats de laboratoire tels que l’asthénie, de la pâleur et de l’hypoperfusion est généralement causée par une hémorragie (p. ex. microhémorragie occulte, hémorragie aiguë ou chronique). Chez des patients présentant une forme grave du déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD), on a signalé une hémolyse et une anémie hémolytique.

Peau et hypersensibilité : urticaire, prurit, éruptions cutanées, asthme, anaphylaxie, œdème, congestion nasale et rhinite. Des réactions allergiques graves, dont le choc anaphylactique, sont très rarement signalées.

Divers : confusion mentale, somnolence, transpiration, soif. On a de très rares cas signalé une altération transitoire de la fonction hépatique avec hausse des transaminases hépatiques ont été signalés. Des cas d’altération de la fonction rénale et d’insuffisance rénale aiguë ont été signalés.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

La prudence s’impose quand l’AAS est pris avec des produits qui ont aussi des effets anticoagulants ou antiplaquettaires, car ces effets peuvent être potentialisés. Les médicaments qui se lient aux protéines doivent aussi être utilisés avec prudence, car l’AAS peut déloger ces médicaments de leurs sites de liaison protéiques.

Interactions contre-indiquées

Méthotrexate (15 mg ou plus par semaine) : Accroissement de la toxicité hématologique du méthotrexate (réduction de la clairance rénale du méthotrexate par les anti- inflammatoires en général et délogement du méthotrexate de ses sites de liaison aux protéines plasmatiques par les salicylates). Voir CONTRE-INDICATIONS.

Interactions médicament-médicament

Méthotrexate (15 mg ou moins par semaine) : Les salicylates peuvent retarder l’élimination du méthotrexate en réduisant sa clairance rénale et en le délogeant de ses sites de liaison protéiques, ce qui en accroît la toxicité hématologique.

Anticoagulants, thrombolytiques / autres inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire ou de l’hémostase, (p. ex. warfarine et héparine): La prudence s’impose quand on prescrit un

salicylate et un anticoagulant/thrombolytique/autre inhibiteur de l’agrégation plaquettaire ou de l’hémostase de façon concomitante, car les salicylates peuvent réduire la concentration plasmatique de prothrombine, ce qui accroît le risque d’hémorragie.

Hypoglycémiants oraux (p. ex. insuline et sulfonylurées): Les fortes doses de salicylates exercent une action hypoglycémiante et peuvent potentialiser l’effet des hypoglycémiants oraux. Les personnes diabétiques qui prennent un salicylate et un hypoglycémiant doivent être surveillées de près, une réduction de la dose de sulfonylurée pouvant être nécessaire. Diurétiques : En association à de fortes doses d’acide acétylsalicylique, les diurétiques produisent une réduction de la filtration glomérulaire en réduisant la synthèse des prostaglandines. Par conséquent, prise d’un salicylate peut réduire l’élimination de sodium produite par la spironolactone.

Médicaments uricosuriques : À fortes doses, les salicylates sont des médicaments uricosuriques; de plus faibles doses peuvent réduire la clairance de l’acide urique et donc atténuer les effets uricosuriques de d’autres médicaments.

Acide valproïque : Les salicylates peuvent altérer le métabolisme de l’acide valproïque(AVP) et déloger l’AVP de ses sites de liaison protéiques, ce qui pourrait en intensifier les effets. La prudence s’impose quand l’AVP est administré avec des salicylates.

Glucocorticoïdes (systémique), sauf l’hydrocortisone administrée comme traitement de substitution dans la maladie d’Addison : Réduction des concentrations sanguines du salicylate pendant le traitement par un corticostéroïde et risque de surdosage par le salicylate après ce traitement, parce que les corticostéroïdes augmentent l’élimination des salicylates. L’utilisation concomitante peut augmenter l’incidence des saignements gastro-intestinaux et de l’ulcération.

Inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) : Les effets hyponatrémiques et hypotensifs des inhibiteurs de l’ECA pourraient être réduits par la prise concomitante d’AAS en raison de l’effet indirect de ce médicament sur la voie de la conversion de la rénine-angiotensine (soit une inhibition des prostaglandines vasodilatatrices entraînant une réduction de la filtration glomérulaire). L’interaction possible pourrait dépendre de la dose d’AAS (3 g/jour ou plus).

Inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS) : Risque accru de saignements de l’appareil gastro-intestinal supérieur en raison d’un effet possiblement synergique.

Digoxine : Les concentrations plasmatiques de digoxine augmentent en raison d’une diminution de l’élimination rénale.

AINS :

AAS et autres AINS: La prise concomitante d’un AINS et de fortes doses d’un salicylate (3 g ou plus par jour) peut accroître le risque d’ulcères et d’hémorragie gastro-intestinale en raison d’un effet synergique.

Ibuprofène :

L’ibuprofène peut entraver les effets antiplaquettaires de l’AAS à faible dose (de 81 à 325 mg par jour). L’utilisation quotidienne prolongée d’ibuprofène peut diminuer l’efficacité de l’AAS en ce qui a trait à la cardioprotection et à la prévention de l’AVC. Afin d’atténuer au minimum cette interaction, les utilisateurs réguliers d’ibuprofène et d’AAS à faible dose et à libération immédiate doivent prendre l’ibuprofène au moins 11 heures avant ou une heure après leur dose quotidienne d’AAS. L’utilisation d’AAS à libération prolongée (p. ex. à enrobage gastro-résistant) n’est pas recommandée chez les personnes qui prennent régulièrement de l’ibuprofène.

Naproxène : Le naproxène peut atténuer l’inhibition irréversible produite par l’acide acétylsalicylique. Les données pharmacodynamiques donnent à penser que l’utilisation concomittante (au cours de la même journée) de naproxène sodique pendant deux journées consécutives ou plus inhibe l’effet de l’acide acétylsalicylique à faible dose sur l’activité plaquettaire. Cet effet peut durer plusieurs jours après l’arrêt du traitement par le naproxène sodique. La pertinence clinique de cette interaction est inconnue. Le traitement par le naproxène, chez les patients présentant un risque cardio-vasculaire accru, peut limiter l’effet de protection cardiovasculaire que procure l’acide acétylsalicylique (voir Mises en garde et précautions).

Les professionnels de la santé doivent renseigner les consommateurs et les patients sur l’utilisation concomitante appropriée d’AINS (p. ex. ibuprofène et naproxène) et d’AAS.

Interactions médicament-aliment

On n’a pas mis en évidence d’interactions avec des aliments.

Interactions médicament-herbe médicinale

On n’a pas mis en évidence d’interactions avec des herbes médicinales.

Effets du médicament sur les essais de laboratoire

Les salicylates peuvent modifier les résultats des tests de la fonction thyroïdienne.

Effets du médicament sur le style de vie

Alcool :

Aggravation des lésions de la muqueuse gastro-intestinale et allongement du temps de saignement en raison des effets additifs de l’acide acétylsalicylique et de l’alcool. Les patients qui consomment au moins 3 verres de boissons alcooliques par jour devraient consulter leur médecin avant usage.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

PRO-ASS EC comprimés doivent de préférence être pris après les repas, avec beaucoup de liquide.

Considérations posologiques

Les directives posologiques correspondant à chaque indication figurent ci-dessous.

Posologie recommandée et modification posologique

Inhibiteur de l’agrégation plaquettaire

Suspicion d’infarctus aigu du myocarde: Dose initiale d’au moins 160 – 162,5 mg. Les comprimés doivent être croqués ou écrasés pour assurer l’absorption rapide du médicament

dès que l’on soupçonne un infarctus du myocarde. Le patient doit continuer de prendre cette dose pendant les 30 jours suivants. Après 30 jours, il faut envisager de poursuivre le traitement en respectant les directives concernant la posologie et l’administration pour la prévention d’une récidive de l’infarctus du myocarde (voir Infarctus du myocarde antérieur).

Prévention d’un premier infarctus du myocarde non fatal : 80 - 325 mg une fois par jour, selon les besoins du patient, tel que déterminé par le médecin.

Infarctus du myocarde antérieur ou angine de poitrine instable : 80 - 325 mg par jour, selon les besoins du patient, tel que déterminé par le médecin.

Accès ischémique transitoire et prévention secondaire de l’infarctus cérébral athérothrombotique : 80 - 325 mg par jour, selon les besoins du patient, tel que déterminé par le médecin.

Prophylaxie de la thromboembolie veineuse après une arthroplastie totale de la hanche : 162 à 325 mg (de PRO-ASS EC 81 mg) par jour, selon les besoins du patient d’après le médecin.

SURDOSAGE

Surdosage léger ou début d’intoxication : sensation de brûlure dans la bouche, léthargie, nausées, vomissements, acouphène, transpiration, soif, tachycardie ou étourdissements.

Surdosage modéré : tous les symptômes de surdosage léger et tachypnée, hyperpyrexie, transpiration, déshydratation, perte de la coordination, agitation et confusion mentale. Surdosage grave : tous les symptômes de surdosage modéré et hypotension, hallucinations, stupeur, hypoglycémie, convulsions, œdème cérébral, oligurie, insuffisance rénale, insuffisance cardiovasculaire, coma, hémorragie, acidose métabolique et alcalose et/ou insuffisance respiratoire.

Traitement d’urgence:

1. 1. Hospitaliser le patient sans tarder et assurer une assistance cardiovasculaire et respiratoire;
2. 2. Effectuer un lavage gastrique et administrer du charbon activé;
3. 3. Vérifier et au besoin rétablir l’équilibre acido-basique;
4. 4. Envisager la diurèse alcaline pour obtenir un pH urinaire situé d’entre 7,5 et 8 si la concentration plasmatique de salicylate est supérieure à 500 mg/L (3,6 mmol/L) chez un adulte ou à 300 mg/L (2,2 mmol/L) chez un enfant; L’hémodialyse doit être envisagée en cas d’intoxication grave [800 mg/L (5,8 mmol/L) chez un adulte et 700 mg/L (5,0 mmol/L) chez un enfant], car l’élimination rénale des salicylates peut être ralentie due à la présence d’une urine acide et d’insuffisance rénale.
5. 5. L’hémodialyse doit être envisagée si le patient présente une acidose métabolique systémique grave (pH artériel < 7,2), une insuffisance rénale aiguë, un œdème pulmonaire ou des symptômes liés au système nerveux central (SNC) tels que : somnolence, agitation, coma ou convulsions;
6. 6.

   Compenser les pertes liquidiennes en administrant une solution hypotonique (p. ex.

   solution saline demi-normale) avec 50 à 100 g/L de glucose;

7. 7. Administrer un traitement symptomatique.

La dose mortelle est de 10 à 30 g d’AAS. Toutefois (dans un cas), l’ingestion de 130 g d’AAS n’a pas entraîné la mort.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mécanisme d’action

L’AAS entrave la production de prostaglandines dans divers organes et tissus par acétylation de la cyclo-oxygénase. Les prostaglandines sont elles-mêmes de puissantes substances irritantes et chez l’humain, leur injection produit des maux de tête et de la douleur. Les prostaglandines semblent aussi sensibiliser les récepteurs de la douleur à d’autres substances nocives telles que l’histamine et la bradykinine. En prévenant la synthèse et la libération des prostaglandines en présence d’inflammation, l’AAS peut empêcher la sensibilisation des récepteurs de la douleur.

L’AAS exerce son activité antipyrétique en entravant la production de prostaglandine E1 dans le cerveau. La prostaglandine E1 est l’un des plus puissants agents pyrétiques connus.

L’AAS inhibe l’agrégation plaquettaire en entravant dans les plaquettes la production de thromboxane A2 à l’intérieur des plaquettes. La thromboxane A2 est, largement, responsable des propriétés d’agrégation des plaquettes.

Si vous soupçonnez une surdose, contactez immédiatement le centre antipoison de votre région.

Des études in vitro ont montré que l’AAS accroît l’activité du système monooxyde d’azote (NO)- GMP cyclique et de l’hème oxygénase-1 (HO-1) en agissant sur le site de la NO-synthase endothéliale.

Pharmacocinétique

Absorption :

Pris par voie orale, l’AAS est rapidement absorbé dans l’estomac et l’intestin grêle proximale. La muqueuse gastrique est perméable à la forme non ionisée de l’acide acétylsalicylique, qui traverse la paroi de l’estomac par un processus de diffusion passive.

Dans l’estomac de l’humain, l’absorption des salicylates est optimale quand le pH est d’entre 2,15 et 4,10. Dans l’intestin grêle, l’absorption est significativement plus rapide que dans l’estomac. Chez l’humain, après la prise par voie orale de 0,65 g d’AAS, la concentration plasmatique d’acétylsalicylate est habituellement d’entre 0,6 et 1,0 mg % 20 minutes après l’ingestion et n’est plus que de 0,2 mg % moins d’une heure plus tard. Pendant la même période, au moins la moitié de la dose ingérée est hydrolysée en acide salicylique par les estérases de la muqueuse gastro-intestinale et du foie, la concentration plasmatique totale des salicylates étant maximale d’une à deux heures après la prise et étant en moyenne de 3 à 7 mg %. De nombreux facteurs influent sur la vitesse d’absorption de l’AAS chez une personne et à un moment donné, entre autres la désagrégation du comprimé, la solubilité, la taille des particules, le temps d’évacuation gastrique, l’état psychologique, l’état physique ainsi que la nature et le volume du contenu gastrique.

Distribution :

La distribution des salicylates dans la majorité des tissus et liquides organiques est rapide après l’absorption. Outre le plasma, les liquides où on a retrouvé des quantités importantes de salicylates après l’ingestion sont les liquides rachidien, péritonéal et synovial, la salive et le lait. Les tissus qui contiennent de fortes concentrations du médicament sont ceux des reins, du foie, du coeur et des poumons. Les concentrations sont en général faibles dans le cerveau et minimes dans les fèces, la bile et la sueur.

Le médicament traverse aisément la barrière placentaire. Aux concentrations cliniques, de 50 à 90 % du salicylate est lié aux protéines plasmatiques, surtout l’albumine, tandis que la liaison de l’acide acétylsalicylique lui-même est très limitée. L’AAS peut toutefois acétyler diverses protéines, les hormones, l’ADN, les plaquettes et l’hémoglobine, ce qui explique au moins en partie sa vaste gamme d’actions pharmacologiques.

Métabolisme :

Le foie semble être le principal siège du métabolisme des salicylates, bien que d’autres tissus puissent aussi jouer un rôle. Les trois principaux produits du métabolisme de l’AAS ou de l’acide salicylique sont l’acide salicylurique, l’éther ou glycuroconjugué phénolique et l’ester ou glycuroconjugué acyle. Une petite fraction est aussi convertie en acide gentisique et en d’autres acides hydroxybenzoïques. La demi-vie de l’AAS dans la circulation étant de 13 à 19 minutes, la concentration sanguine baisse rapidement une fois l’absorption terminée. Toutefois, la demi-vie des salicylates va de 3,5 à 4,5 heures, ce qui veut dire que 50 % de la dose ingérée quitte la circulation pendant cette période

Élimination :

Les salicylates sont principalement éliminés par le rein, à la fois par la filtration glomérulaire et l’excrétion tubulaire, sous forme d’acide salicylique libre et d’acide salicylurique ainsi que des glycuroconjugués phénolique et acyle. Les salicylates peuvent être décelés dans l’urine peu après l’ingestion, mais l’élimination de toute la dose prend jusqu’à 48 heures. La vitesse d’élimination des salicylates libres varie beaucoup, les taux de récupération dans l’urine étant de 10 à 85 % chez l’humain, surtout selon le pH urinaire. En général, on peut dire que l’acidité de l’urine facilite la réabsorption des salicylates par les tubules rénaux tandis que l’alcalinité de l’urine favorise leur élimination.

Après l’administration de 325 mg, l’élimination de l’AAS est linéaire et suit une cinétique du premier ordre. La demi-vie est plus longue quand de fortes doses sont administrées.

Population particulières et état pathologiques:

L’absorption et la clairance des salicylates ne sont pas modifiées par le sexe et l’âge.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

PRO-AAS EC: Conserver entre 15°C et 30°C.

INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DEMANIPULATION

Non applicable.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ETCONDITIONNEMENT

PRO-ASS EC: Chaque comprimé blanc à blanc cassé, rond, pelliculé, contient 81 mg d'acide acétylsalicylique dans une formule contenant : acide sorbique, acide stéarique, acide sulfurique, amidon prégélatinisé, bicarbonate de soude, citrate d’éthyle, copolymère d’acide méthacrylique, dioxyde de silice colloïdal, dioxyde de titanium, lactose anhydre, laurylsulfate de sodium, méthylcellulose, polydiméthylsiloxane, polysorbate 65 silice méthylée, stéarate de glycérol et talc.

Offert en bouteilles de 500 et 1000 (pour une utilisation de distribution uniquement) comprimés.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : acide acétylsalicylique

Nom chimique : acide 2-acétyloxybenzoïque; acétate d’acide salicylique

Formule moléculaire : C9H8O4

Masse moléculaire : 180,16

Formule développée :

Propriétés physicochimiques :

Description : Granules blanches, souvent tabulaires ou pareilles à des aiguilles, ou poudre cristalline blanche. Sans odeur ou ayant une odeur légère.

Solubilité : Légèrement soluble dans l’eau, très soluble dans l’alcool; soluble dans le chloroforme et l’éther; très peu soluble dans l’éther.

Valeur du pKa (25 °C) : 3,49

Point de fusion : 135°C (chauffage rapide)

ESSAIS CLINIQUES

Données démographiques et conception des études Essais sur l’inhibition de l’agrégation plaquettaire

Résultats des études

Résultats des études sur l’inhibition de l’agrégation plaquettaire

Résultats des études sur l’inhibition de l’agrégation plaquettaire (suite)

IMPORTANT: LIRE ATTENTIVEMENT

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Effet analgésique

L’effet analgésique de l’AAS est reconnu et mis à profit en clinique depuis plus d’un demi-siècle. L’analgésie produite par l’AAS est modérée, mais s’est révélée très utile pour le traitement de la douleur pathologique légère ou d’intensité modérée. En ce qui concerne le lieu d’action, il semble que des facteurs tant périphériques que liés au SNC contribuent considérablement au soulagement de la douleur produit par 1’AAS. Quant au mécanisme d’action, les données accumulées au cours des dernières années indiquent que l’AAS inhibe la synthèse et la libération des prostaglandines, ce qui prévient la sensibilisation des récepteurs de la douleur à la stimulation mécanique ou à d’autres médiateurs.

Effet antipyrétique

L’inhibition de la synthèse et de la libération des prostaglandines intervient également dans l’effet antipyrétique de l’AAS. L’AAS produit une réduction significative de la température corporelle en présence de fièvre, mais n’a que peu d’effet sur la température en l’absence de fièvre. La température corporelle est maintenue par un équilibre délicat entre la production et la perte de chaleur, l’hypothalamus régulant la valeur à laquelle la température corporelle est maintenue. La fièvre est déclenchée par la synthèse et la libération de prostaglandines dans la région où la température est régulée, et l’AAS agit en entravant ce processus. Il n’y a pas de réduction de la production de chaleur, mais plutôt une augmentation de la dissipation de chaleur par l’accroissement du débit sanguin périphérique et par la transpiration.

Effet anti-inflammatoire

Les composantes de l’effet anti-inflammatoire des salicylates sont l’augmentation de la résistance capillaire, ce qui réduit la fuite capillaire en réponse aux toxines locales, l’interférence avec la production d’enzymes lysosomiales dégradant les tissus et l’inhibition de la synthèse des prostaglandines E, puissants médiateurs du processus inflammatoire. En plus d’inhiber la synthèse des prostaglandines, l’AAS entrave l’activation des lymphocytes et la production de lymphokines. Les lymphokines sont produites par les lymphocytes thymodépendants activés, qui sont abondants dans les tissus inflammatoires des patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde. Elles augmentent la perméabilité vasculaire et le chimiotactisme des leucocytes, activent les macrophages et stimulent la synthèse d’ADN des lymphocytes. Elles déclenchent en outre la libération d’enzymes lysosomiales dégradant les tissus ainsi que de prostaglandines. En plus d’être à l’origine de beaucoup des manifestations de l’inflammation, les prostaglandines agissent comme un puissant mécanisme de rétroaction négative en inhibant la production de lymphokines. Une étude approfondie des effets de l’AAS sur l’axe lymphocyte/macrophage durant l’inflammation a été publiée récemment.

Effets sur les plaquettes : lien avec l’hémostase et la thrombose

Les plaquettes jouent un important rôle dans l’hémostase normale et des données cliniques, pathologiques et expérimentales indiquent que leur agrégation peut jouer un rôle tout aussi important dans l’évolution de divers états pathologiques, dont l’accident vasculaire cérébral, la cardiopathie ischémique et l’infarctus du myocarde. L’AAS inhibe l’agrégation plaquettaire en acétylant de façon irréversible la cyclo-oxygénase plaquettaire, ce qui inhibe la production des prostaglandines PGG2 et PGH2, endoperoxydes précurseurs de la principale substance favorisant l’agrégation plaquettaire, la thromboxane A2, qui est aussi un puissant vasoconstricteur. Toutefois, l’AAS n’empêche ni l’adhésion des plaquettes aux parois des vaisseaux lésés ni la libération des granules que contiennent ces plaquettes adhérentes. Comme elles sont anucléées, les plaquettes ne peuvent synthétiser de nouvelles molécules enzymatiques pour remplacer celles qui ont été inactivées, de sorte que l’inhibition de l’agrégation plaquettaire par ASA persiste durant toute la vie des plaquettes. L’administration de 20 à 40 mg d’ASA par jour à des

volontaires en santé a réduit la production de thromboxane par les plaquettes, mais n’a que partiellement inhibé l’agrégation plaquettaire. Chez des patients qui avaient présenté un infarctus du myocarde, l’administration de 50 mg d’AAS par jour a eu les mêmes effets que celle de 324 mg par jour sur la production de thromboxane, l’agrégation plaquettaire et le temps de saignement. D’autres études ont montré que des doses d’AAS de 40 à 325 mg par jour réduisaient la production de thromboxane d’au moins 80 %, mais il fallait une dose d’AAS d’au moins 80 mg par jour pour obtenir une inhibition cumulative maximale de la fonction thrombocytaire. L’effet protecteur de l’AAS contre la thrombose ou l’athérosclérose expérimentale a été démontré dans plusieurs modèles animaux.

En plus d’inhiber la biosynthèse de la thromboxane A2 par les plaquettes, l’AAS entrave la production de prostacycline (PGI2) par les cellules endothéliales vasculaires, les endoperoxydes mentionnés ci-dessus étant des précurseurs tant de la thromboxane A2 que de la prostacycline. Comme la prostacycline est l’un des plus puissants antiagrégants plaquettaires et vasodilatateurs, il semble que l’interférence de l’AAS avec les processus hémostatiques dépende de l’équilibre thromboxane-prostacycline. En fait, on a avancé que dans certaines conditions, de fortes doses d’AAS pourraient être thrombogènes. Cependant, contrairement aux plaquettes, les cellules endothéliales vasculaires sont capables de régénérer la cyclo-oxygénase dans un délai relativement court, de sorte que les doses thérapeutiques d’AAS inhibent probablement moins la production vasculaire de prostacycline que la production de thromboxane par les plaquettes. En fait, aucune donnée clinique n’indique que de fortes doses d’AAS entraînent une augmentation du risque de thromboembolie. En fait, c’est plutôt l’inverse qu’on a observé et, au cours d’une étude contrôlée, une dose d’AAS de 3,6 g par jour n’a pas produit de raccourcissement paradoxal du temps de saignement. Les plus faibles doses d’AAS rendent possible l’inhibition sélective de la synthèse de TxA2 sans inhibition simultanée de la production de PGI2.

L’utilité de l’AAS en présence d’un infarctus aigu du myocarde soupçonné a été étudiée au cours d’un important essai multicentrique mené auprès de plus de 17 000 patients. Après cinq semaines, le traitement par l’AAS avait réduit de 23 % le risque de mortalité vasculaire par rapport au placebo. Ce traitement produit 24 décès et 14 manifestations non vasculaires de moins pour 1000 patients traités.

L’effet du délai entre l’apparition des symptômes et le début du traitement a aussi été examiné. Les chercheurs ont constaté que par rapport aux patients du groupe placebo, après cinq semaines, la réduction du risque de décès d’origine vasculaire était de 25 % chez les patients qui avaient commencé à prendre l’AAS peu après l’apparition des symptômes (de 0 à 4 heures) et de 21 % chez ceux qui avaient commencé plus tard (de 5 à 24 heures après l’apparition des symptômes). Le traitement hâtif par l’AAS a permis de sauver quatre vies de plus par tranche de 1000 patients que le traitement différé.

Un suivi de longue durée (jusqu’à 10 ans) des patients ayant participé à cet essai a révélé que l’avantage à court terme de l’AAS en ce qui a trait à la survie se maintenait à long terme et que cet avantage prolongé s’ajoutait à celui du traitement fibrinolytique.

L’utilité de l’AAS pour la prévention secondaire des manifestations thrombotiques est démontrée par une analyse poussée d’un certain nombre d’essais cliniques menés auprès de patients qui présentaient déjà une maladie vasculaire quelconque (infarctus du myocarde, angine de poitrine instable, AVC ou ischémie cérébrale transitoire). Dans l’ensemble, ces études montrent que la monothérapie par des doses d’AAS de 75 à 325 mg par jour a produit une réduction de 26 à 28 % de la fréquence globale des IM, AVC et décès d’origine vasculaire. Des études ayant comparé directement de faibles doses à de fortes doses (30 à 1200 mg/jour) ont indiqué que les effets indésirables gastro-intestinaux étaient significativement moins courants avec les faibles doses.

Au cours d’une étude menée auprès de patients subissant un pontage aorto-coronaire, le risque de décès a été de 1,3 % dans le groupe de patients qui avait reçu une dose d’AAS de 80 à 650 mg dans les 48 heures suivant la revascularisation, mais de 4,0 % dans celui qui n’avait pas reçu de traitement (p < 0,001). L’incidence de l’infarctus du myocarde a été de 2,8 % dans le premier groupe par rapport à 5,4 % dans le second (p < 0,001). Dans l’ensemble, les manifestations fatales ou non ont été moins courantes dans le groupe traité par l’AAS (10,6 %) que dans le groupe non traité par l’AAS (18,6 %; p < 0,001). Les chercheurs du Perioperative Ischemia Research Group (PIRG) ont conclu que l’administration d’AAS peu après un pontage aorto-coronaire est sans danger et associée à une réduction du risque de décès et de complications ischémiques touchant le coeur, le cerveau, les reins et le tube digestif. À des doses quotidiennes totales d’ASPIRIN inférieures à 325 mg, l’effet sur les manifestations fatales et non fatales n’était pas lié à la dose.

Récemment, l’efficacité de l’AAS pour la prévention primaire de l’infarctus du myocarde et de l’AVC a fait l’objet de discussions. Deux importants essais avec répartition aléatoire, dont les résultats ont été publiés, ont été menés auprès de médecins de sexe masculin qui semblaient être en santé (22 000 aux États-Unis et 5000 au Royaume-Uni) pour évaluer l’utilisation prophylactique de l’AAS. Dans un aperçu des résultats réunis de ces essais, les chercheurs principaux ont affirmé qu’ensemble, ces deux essais sur la prévention primaire démontrent qu’il y a une réduction d’environ un tiers de la fréquence des infarctus du myocarde non fatals et que cette réduction est significative (p < 0,0001).

Par contre, au cours des deux mêmes essais, il n’y a pas eu de réduction de la mortalité vasculaire globale et il a semblé y avoir une légère augmentation du risque d’AVC non fatal invalidant. Actuellement, les possibilités d’application à la population générale de ces résultats, obtenus dans une population choisie, sont controversées. En outre, la posologie optimale n’est toujours pas déterminée. Par conséquent, selon les chercheurs principaux, quand un médecin envisage utiliser l’AAS pour la prévention primaire, il doit tenir compte du profil de risque cardiovasculaire du patient et mettre en balance les risques connus associés à 1’AAS et la réduction clairement établie de l’incidence d’un premier infarctus du myocarde.

Effets de l’ibuprofène sur l’agrégation plaquettaire, le temps de saignement et le temps de coagulation chez des volontaires en bonne santé

D’après des données expérimentales, l’ibuprofène pourrait inhiber les effets de l’AAS à faible dose (de 81 à 325 mg par jour) sur l’agrégation plaquettaire lorsqu’il est administré de façon concomitante. Dans une étude, la prise d’une dose unique d’ibuprofène à 400 mg dans les huit heures précédant ou dans les 30 minutes suivant la prise d’AAS à libération immédiate (81 mg) a entraîné une diminution de l’effet de l’acide acétylsalicylique sur la formation de thromboxane ou l’agrégation plaquettaire. Toutefois, les limites de ces données et les incertitudes entourant l’extrapolation de données ex vivo à la situation clinique signifient qu’aucune conclusion définitive ne peut être tirée quant à l’utilisation régulière d’ibuprofène. En outre, on considère qu’aucun effet cliniquement significatif n’est susceptible de survenir à la suite de l’utilisation occasionnelle d’ibuprofène. Plus récemment, lors d’une étude à répartition aléatoire, à double insu et contrôlée par placebo menée auprès de sujets en bonne santé (Cryer et coll., 2005), on a montré l’absence d’interaction médicament-médicament lorsque l’AAS à libération immédiate (81 mg) était pris une heure avant l’ibuprofène (400 mg tid) et également lorsque l’ibuprofène était pris 11 heures avant la prise d’AAS à faible dose. Par conséquent, afin d’atténuer au minimum les interactions potentielles,

on recommande d’administrer l’AAS à faible dose et à libération immédiate au moins une heure avant ou 11 heures après la prise d’une dose maximale de 400 mg d’ibuprofène.

MICROBIOLOGIE

Sans objet

TOXICOLOGIE

Les signes cliniques et pathologiques d’intoxication par la prise orale de doses toxiques et létales d’AAS ont été largement décrits chez l’humain, mais beaucoup moins dans d’autres espèces.

La toxicité aiguë de l’AAS chez l’animal a été étudiée et analysée en détail par Boyd. Chez le rat, les signes d’intoxication par des doses dans la gamme des doses létales sont attribuables à des degrés variables de gastro-entérite, d’hépatite, de néphrite, d’oedème pulmonaire, d’encéphalopathie et de collapsus, ainsi qu’à des effets toxiques mineurs sur d’autres organes et tissus. La mort est causée par des convulsions ou un collapsus cardiovasculaire. La principale différence entre les espèces semble être que les doses toxiques provoquent des vomissements chez l’homme, le chat et le chien, mais pas chez la souris, le rat et le lapin. Autrement, la réaction pathologique provoquée par les doses toxiques d’AAS est semblable dans toutes les espèces qui ont fait l’objet d’études de toxicité. La DL50 aiguë par voie orale serait de plus de 1,0 g/kg chez l’homme, le chat et le chien, 0,92 g/kg chez la rate albinos, 1,48 g/kg chez le rat albinos, 1,19 g/kg chez le cobaye, 1,1 g/kg chez la souris et 1,8 g/kg chez le lapin.

Des études de toxicité chronique ont été menées chez la souris et le rat. Chez des souris qui avaient reçu pendant un maximum d’un an des doses d’AAS de 2 à 20 fois la dose clinique maximale tolérée, il y a eu des effets néfastes liés à la dose sur la durée de survie moyenne, la taille des portées et le nombre de petits ayant survécu jusqu’au sevrage. Il n’y a pas semblé y avoir d’effet carcinogène.

Chez le rat albinos mâle, la DL50 chronique par voie orale (100 jours) a été de 0,24 g/kg/jour. À cette dose quotidienne, l’AAS n’a produit ni anorexie ni perte de poids. Il a par contre produit polydipsie, acidurie, diurèse, somnolence, hyperréflexie, horripilation, respiration rapide et profonde et tachycardie; durant le deuxième mois, il a produit selles molles, épistaxis, sialorrhée, dacryorrhée et mort dans un coma hypothermique. À l’autopsie, on a observé une hypertrophie de l’estomac, une congestion rénale, une hépatite légère et une pneumopathie inflammatoire. Des effets tératogènes ont été observés chez les animaux qui avaient reçu des doses quasi létales, mais rien ne donne à penser qu’AAS soit tératogène chez l’homme.

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