Prostin E2 Tablets : monographie de produit

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

PROSTIN E₂ (dinoprostone) est indiqué, à titre de stimulant utérin, pour le déclenchement du travail chez la femme dont la grossesse est à terme ou proche du terme, dans les cas suivants :

1. 1) déclenchement volontaire du travail;
2. 2) déclenchement motivé par l'une des raisons que voici : post-maturité, hypertension, toxémie gravidique, rupture prématurée des membranes amniotiques, incompatibilité Rh, diabète, mort fœtale ou retard de la croissance fœtale.

CONTRE-INDICATIONS

PROSTIN E2 (dinoprostone) ne doit pas être administré à des femmes présentant une hypersensibilité connue à la dinoprostone ou à tout autre constituant du comprimé (amidon de maïs, silice sublimée, lactose [anhydre], stéarate de magnésium [en poudre], cellulose microcristalline de qualité alimentaire).

Ne pas déclencher le travail dans les cas suivants :

1. 1.

   Si les agents ocytociques sont généralement contre-indiqués ou s'il faut éviter des contractions prolongées. L’emploi de PROSTIN E₂ ne convient pas dans les cas ci-après :

   1. a) antécédents de césarienne ou de chirurgie utérine majeure;
   2. b) disproportion céphalo-pelvienne importante;
   3. c) antécédents de travail difficile et/ou d'accouchement traumatique;
   4. d) grande multiparité : 6 grossesses à terme ou plus;
   5. e) souffrance fœtale préexistante soupçonnée ou cliniquement évidente;
   6. f) surdistension de l'utérus (grossesses multiples, polyhydramnios);
   7. g) hypertonie utérine préalable;
   8. h) impossibilité de compter sur la présence d’un médecin.
2. 2. Tête non engagée
3. 3. Saignement vaginal inexpliqué au cours de la grossesse
4. 4. Présentation vicieuse du fœtus
5. 5. Situation gynécologique, obstétricale ou médicale ne permettant pas un accouchement vaginal
6. 6. Grossesse compliquée en raison de la position anormale du placenta ou du cordon ombilical
7. 7. Présence ou antécédents d’infection génitale haute, sauf si un traitement approprié a été mis en route
8. 8. Maladie cardiaque, pulmonaire, rénale ou hépatique évolutive

PROSTIN E₂ ne doit pas être utilisé simultanément avec un autre agent ocytocique (voir la section MISES EN GARDE).

MISES EN GARDE

On doit administrer PROSTIN E₂ (dinoprostone), comme tout autre agent ocytocique efficace, en observant scrupuleusement les indications posologiques. Le produit doit être utilisé par du personnel médical compétent, dans un hôpital équipé pour la prestation immédiate de soins intensifs et la réalisation d'interventions chirurgicales urgentes.

L'administration d'ocytocine immédiatement après PROSTIN E₂ a révélé que les prostaglandines pouvaient potentialiser l'effet de l'ocytocine. PAR CONSÉQUENT, ON DOIT ATTENDRE AU MOINS 1 HEURE APRÈS LA PRISE ORALE DE LA DERNIÈRE DOSE DE PROSTIN E₂ AVANT D'ENTREPRENDRE UNE PERFUSION D'OCYTOCINE.

Des cas de crises d'épilepsie associées à d'autres préparations de prostaglandine administrées par des voies autres que la voie orale sont décrits dans la littérature médicale. Toutefois, le lien entre la prostaglandine et les crises d'épilepsie n'a pas été démontré de façon concluante. Une patiente épileptique dont l'état n'était pas adéquatement stabilisé a subi une crise d'épilepsie tonicoclonique (grand mal) après avoir pris PROSTIN E₂ en comprimés. On recommande donc de n'administrer PROSTIN E₂ en comprimés à une patiente épileptique que si son épilepsie est maîtrisée et qu'elle peut demeurer sous l'étroite surveillance du médecin responsable. On ne doit pas procéder à un déclenchement volontaire du travail chez une patiente épileptique.

Il a été démontré que les femmes de 35 ans ou plus, celles dont la grossesse s’accompagne de complications, dont une prééclampsie grave, et celles parvenues à plus de 40 semaines de gestation sont davantage exposées à la coagulation intravasculaire disséminée après l’accouchement. En outre, ces facteurs peuvent accroître le risque associé au déclenchement du travail lors de l’accouchement (voir la section EFFETS INDÉSIRABLES). En conséquence, la prudence s’impose lorsqu’on administre le dinoprostone à ces femmes. Des mesures doivent être prises dès que possible pour déceler une fibrinolyse évolutive immédiatement après l’accouchement.

Le professionnel de la santé doit savoir que l’application intracervicale du gel de dinoprostone peut entraîner une rupture accidentelle du tissu antigénique et son embolisation et, dans de rares cas, une embolie amniotique (« syndrome anaphylactoïde de la grossesse »).

PRÉCAUTIONS

Avant et pendant l'administration d'agents de déclenchement du travail, dont PROSTIN E₂ en comprimés (dinoprostone), il importe de surveiller de près l'activité utérine, l'état du fœtus et l’évolution du col (dilatation et effacement) pour pouvoir déceler les signes d’effet indésirable : hypertonie, contractilité utérine soutenue et souffrance fœtale. Comme avec tout agent ocytocique efficace, on recommande durant le déclenchement du travail par PROSTIN E₂ en comprimés d'exercer une surveillance électronique continuelle de l'activité utérine et du rythme cardiaque fœtal, en particulier en présence d'antécédents connus de contractilité utérine hypertonique ou de contractions utérines tétaniques.

Avant d'utiliser un agent de déclenchement du travail, dont PROSTIN E₂ en comprimés, on doit évaluer soigneusement la relation céphalo-pelvienne.

On doit utiliser PROSTIN E₂ en comprimés avec précaution pour déclencher le travail chez les patientes dont la fonction cardiovasculaire, hépatique ou rénale est altérée et chez celles qui souffrent d'asthme ou de glaucome.

Les prostaglandines passent dans le lait maternel. L’effet du médicament chez le nourrisson reste à démontrer.

Comme dans le cas du traitement avec n'importe quel agent de déclenchement du travail, les patientes qui présentent une hypertonie ou une hypercontractilité utérine, ou chez qui le rythme cardiaque du fœtus devient inquiétant, doivent être traitées d'une manière qui tienne compte du bien-être du fœtus et de la mère.

Comme avec tout agent ocytocique, il faut envisager la possibilité d'une rupture utérine et/ou d'une lacération cervicale en cas d'activité utérine excessive ou de douleur utérine inhabituelle, ou en cas de fortes contractions myométriales soutenues.

Il a été démontré que de fortes doses de prostaglandines des classes E et F, administrées pendant plusieurs semaines à des animaux, pouvaient déclencher une prolifération osseuse. Cet effet a également été observé chez des nouveau-nés ayant reçu de la prostaglandine E₁ dans le cadre d'un traitement de longue durée. Toutefois, aucune observation ne permet de croire qu'un traitement de courte durée par PROSTIN E₂ peut entraîner pareils effets sur les os.

Interactions médicamenteuses

Comme toutes les prostaglandines, PROSTIN E₂ en comprimés peut potentialiser la réponse utérine à l'ocytocine. Dans le cas où l’on doit, après avoir utilisé PROSTIN E₂ pour obtenir la maturation du col, recourir à l’administration d’un agent ocytocique pour déclencher le travail, une surveillance étroite de la patiente est conseillée (voir la section MISES EN GARDE).

EFFETS INDÉSIRABLES

Les effets indésirables observés le plus souvent lors de l'emploi de PROSTIN E₂ (dinoprostone) pour le déclenchement du travail sont les vomissements, avec ou sans nausées, et la diarrhée. Ces manifestations surviennent chez environ 21 % des patientes traitées par une dose totale de 0,5 à 3 mg (de 1 à 6 comprimés) de PROSTIN E₂, environ 39 % des femmes traitées par une dose totale de 3,5 à 6 mg (de 7 à 12 comprimés) de PROSTIN E₂ et environ 50 % des patientes traitées par une dose totale de PROSTIN E₂ supérieure à 6 mg (plus de 12 comprimés).

Des variations de la fréquence cardiaque du fœtus ont été observées chez 6,5 % des patientes chez lesquelles on avait provoqué le travail à l'aide de PROSTIN E₂.

Une hypertonie utérine s'est manifestée chez 3,1 % des patientes. Celle-ci disparaît généralement à l'interruption temporaire du traitement, à la réduction de la dose de PROSTIN E₂ et à l'administration d'oxygène. Dans les rares cas où ces mesures ne donnent pas les résultats escomptés, on doit procéder sans délai à l'accouchement.

Les effets indésirables ci-après ont été signalés chez moins de 1 % des patientes : céphalées, hypertension, hypotension, hémorragie postpartum, fièvre, étourdissements, frissons, hoquet, bouffées de chaleur, tachycardie, dyspnée, bronchospasme et éruptions cutanées. Le lien entre ces manifestations indésirables et le traitement par PROSTIN E₂ reste à établir.

Effets indésirables chez la mère : L’emploi des comprimés oraux a été associé aux effets indésirables suivants chez la mère :

Troubles cardiaques : arrêt cardiaque

Troubles gastro-intestinaux : diarrhée, nausées, vomissements

Troubles généraux et affections au point d’injection : fièvre

Réactions immunitaires : réactions d'hypersensibilité (p. ex., réaction anaphylactique, choc anaphylactique ou réaction anaphylactoïde)

Troubles de l'appareil locomoteur et des tissus conjonctifs : dorsalgies

Troubles du système nerveux : symptômes vasovagaux transitoires (bouffées vasomotrices, frissons, céphalées, étourdissements)

Troubles prénatals, périnatals et puerpéraux : anomalies de la contractilité utérine (hausse de la fréquence, de la tonalité ou de la durée), abruptio placentæ, embolie pulmonaire amniotique, dilatation rapide du col, rupture utérine

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : asthme, bronchospasme

Troubles cutanés et sous-cutanés : éruptions cutanées

Troubles vasculaires : hypertension

Effets indésirables chez le fœtus : L’emploi des comprimés oraux a été associé aux effets indésirables suivants chez le fœtus :

Résultats d’examens : souffrance fœtale / altération du rythme cardiaque fœtal, y compris la bradycardie, souffrance néonatale / faible indice d'Apgar

Troubles prénatals, périnatals et puerpéraux : mortalité néonatale, mortinatalité

Effets indésirables observés après la commercialisation du produit :

Troubles sanguins et lymphatiques : coagulation intravasculaire disséminée

SURDOSAGE

Le surdosage par PROSTIN E₂ EN COMPRIMÉS peut se manifester par une hypercontractilité ou une hypertonie utérine. Compte tenu du caractère passager de l’hyperstimulation du myomètre causée par la PGE₂, une prise en charge conservatrice non spécifique (changement de position maternelle et administration d’oxygène à la mère) s’est révélée efficace dans la plupart des cas. On peut recourir à des médicaments qui exercent une activité bêta-adrénergique pour prendre en charge l’hyperstimulation résultant de l’administration de PGE₂ pour obtenir la maturation du col.

Une hyperpyrexie peut se produire. Il importe de surveiller les femmes enceintes afin de déceler tout signe d'hypercontractilité ou d’hypertonie utérine grave. L'activité de PROSTIN E₂ étant très brève, il n'y a pas lieu de recourir à quelque traitement que ce soit pour neutraliser l'effet du médicament absorbé. Il est toutefois recommandé de provoquer les vomissements (si ceux-ci ne surviennent pas spontanément) afin d'évacuer de l'estomac toute portion non absorbée du médicament.

Dans un compte rendu, on peut lire que l'activité utérine déclenchée et maintenue au moyen d'une perfusion de prostaglandine F₂α ou E₂ a été inhibée par la perfusion intraveineuse simultanée, pendant 1 heure, de 500 mL d'alcool éthylique à 10 % par heure.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

On doit administrer une dose initiale de 0,5 mg (1 comprimé) et la faire suivre, 1 heure plus tard, d'une autre dose de 0,5 mg (1 comprimé). Toutes les doses subséquentes seront administrées à intervalles de 1 heure. On doit utiliser la dose la plus faible permettant l'obtention d'une réponse utérine satisfaisante. Les comprimés doivent être pris avec un peu d'eau.

Chez les femmes ayant eu au moins 2 accouchements et les parturientes dont le score de Bishop est d'au moins 6 (voir le tableau ci-après), on recommande d'administrer une dose de 0,5 mg de PROSTIN E₂ (dinoprostone) toutes les heures et de maintenir cette posologie pendant les démarches de déclenchement du travail (à moins qu'une trop forte activité utérine ne commande d’omettre la dose prévue). Chez la nullipare ou la multipare ayant des antécédents de résistance au déclenchement du travail (score de Bishop de 0 à 5), il peut être nécessaire d'augmenter les doses. Si un travail efficace n'est pas déclenché chez ces patientes au terme de 2 heures de traitement à l'aide de PROSTIN E₂, on peut augmenter les doses subséquentes à raison de 0,5 mg (1 comprimé) par heure. ON NE DOIT CEPENDANT JAMAIS ADMINISTRER UNE DOSE UNIQUE SUPÉRIEURE À 1,5 mg (3 comprimés).

Une fois le travail déclenché (quelle que soit la dose), on recommande d'administrer une dose d’entretien de 0,5 mg (1 comprimé) de PROSTIN E₂ toutes les heures en vue de maintenir la progression du travail. Toutefois, il serait indiqué d'omettre à l'occasion cette dose d'entretien pour vérifier si le travail peut progresser sans l'aide du médicament.

Si la patiente est prise de vomissements à quelque moment que ce soit pendant le traitement, on doit rechercher dans les vomissures un comprimé PROSTIN E₂ intact. Si un comprimé intact est visible, on doit administrer de nouveau la dose immédiatement. Par contre, si on ne trouve qu'un ou des fragment(s) du comprimé (signe qu'il s'est désagrégé) ou qu'on ne trouve aucune trace du comprimé, on ne doit pas administrer de nouveau la dose : on ne donnera à la patiente la dose suivante qu'à l'heure prévue. Si 2 comprimés intacts sont retrouvés successivement dans les vomissures, on recommande de laisser la patiente se reposer jusqu'à la prise de la dose subséquente. L'efficacité des médicaments pour le traitement des nausées et des vomissements liés à PROSTIN E₂ n'a pas été déterminée.

L'activité utérine est considérée comme excessive si la patiente subit plus de 5 contractions par tranche de 10 minutes ou si le tonus interne dépasse de façon constante 15 mmHg. Le cas échéant, on doit mettre fin à l'administration de PROSTIN E₂ pour permettre à l'activité de se stabiliser et pour évaluer la situation. Remarque : L'administration intraveineuse d'alcool éthylique à 10 % peut neutraliser l'effet de PROSTIN E₂.

Si l’administration de PROSTIN E₂ n'a pas déclenché de contractions régulières après 8 heures, on considérera que la tentative de déclenchement du travail a échoué. La prise en charge relèvera dès lors du médecin responsable.

LE TRAITEMENT À L'AIDE DE PROSTIN E₂ NE DOIT SOUS AUCUN PRÉTEXTE DURER PLUS DE 18 HEURES.

Score pelvien selon la méthode de Bishop

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Dénomination commune : dinoprostone

Dénomination chimique : acide (5Z,11α,13E,15S)-11,15-dihydroxy-9-oxoprosta-5,13-dién-1-oïque

Formule développée :

Formule moléculaire : C₂₀H₃₂O₅

Poids moléculaire : 352,46

Description

PROSTIN E₂ (dinoprostone) est une poudre cristalline blanche à blanc cassé. Son point de fusion se situe entre 64 et 71 °C. Il est aussi soluble dans l'éthanol et dans l'eau à 25 % d'éthanol. Il est également soluble dans l'eau à une concentration de 1 à 1,05 mg/mL, à une température de 25 °C.

Stabilité et conservation

Les comprimés PROSTIN E₂ doivent être conservés au réfrigérateur à température normale, soit de 2 à 8 °C. Dans ces conditions, ils demeurent stables pendant au moins 2 ans. Une fois le flacon ouvert, les comprimés doivent être utilisés dans un délai de 90 jours.

PRÉSENTATION

PROSTIN E₂ (dinoprostone) est offert en flacons de verre contenant 10 comprimés. Un comprimé blanc, de forme rectangulaire, porte une inscription en relief analogue à la lettre « U » d'un côté et une autre – le chiffre « 76 » – de l'autre côté. Un comprimé renferme :

Ingrédient actif : 0,5 mg de dinoprostone (PGE₂)

Ingrédients non médicinaux : amidon de maïs, silice sublimée, lactose (anhydre), stéarate de magnésium (en poudre), cellulose microcristalline de qualité alimentaire

PHARMACOLOGIE

Études relatives à l’activité thérapeutique primaire

La dinoprostone (PROSTIN E₂) a interrompu la grossesse chez le hamster, le rat et le singe rhésus. En outre, la période de pseudogravidisme a été plus brève chez la rate, et la motilité utérine a été stimulée chez le singe rhésus. Le diamètre cervical, le poids et le glycogène n'ont pas été altérés chez les rates traitées par la dinoprostone.

On a administré, par voie sous-cutanée, une seule injection de dinoprostone à 2 groupes de 5 hamsters (Mesocricetus auratus) et à un groupe témoin de 8 hamsters, au 4^e jour de gestation. Au 7^e jour, aucun (0) hamster sur 5 du groupe de 0,5 mg de dinoprostone, 2 hamsters sur 5 du groupe de 0,25 mg de dinoprostone et 8 hamsters sur 8 du groupe de la solution physiologique salée étaient gravides. L'injection de prostaglandine a légèrement réduit l'activité normale.

On a injecté de la dinoprostone par voie sous-cutanée à 6 rates (2 mg/rate/jour) aux 4^e, 5^e et 6^e jours de gestation. Au 10^e jour, un seul des animaux était gravide. L'injection sous-cutanée de 1 mg/rate de dinoprostone 2 f.p.j., du 4^e au 7^e jour de la période de pseudogravidisme, a fait passer cet état de 17 jours (pour les témoins) à 10 jours (pour les animaux traités). Des doses supérieures à 2 mg/jour ont été jugées toxiques ou létales. Une perfusion sous-cutanée (par sonde à demeure) de 10 mg/kg/jour pendant 48 heures (à partir du 5^e jour de gestation) a donné, au 10^e ou au 11^e jour, un taux de grossesse de 17 %, comparativement à 87 % pour les témoins.

Des perfusions intraveineuses de 0,8 g/min de dinoprostone ont déclenché des contractions utérines maximales chez les singes rhésus gravides (Macaca mulatta). Des injections sous-cutanées de 15 mg 2 f.p.j., à partir du 34^e jour (3 injections), ont mis fin à la gestation, mais les injections commencées au 42^e jour n'ont pas eu cet effet. L'application vaginale ou l'injection sous-cutanée de 2 mg de dinoprostone au singe rhésus du 120^e au 125^e jour de gestation a stimulé la contractilité utérine pendant 3 à 4 heures.

Une dose de 1 mg/animal de dinoprostone a été administrée en injection sous-cutanée à des rates adultes vierges sensibilisées aux estrogènes. La relaxine a augmenté le poids de l'utérus intact (« wet weight »), le volume et la réserve de glycogène de l'utérus et du col utérin. La dinoprostone n'a exercé aucun de ces effets et n'a pas non plus modifié l'action de la relaxine sur ces paramètres. En outre, à l'encontre de la relaxine, la dinoprostone n'a pas altéré la circonférence intérieure du col utérin.

Système nerveux central

Les prostaglandines, constituants naturels du tissu nerveux, sont libérées à partir du cerveau, par stimulation des nerfs afférents. La littérature sur ce sujet n'est pas volumineuse, mais elle suggère que les prostaglandines joueraient le rôle de modulateur. Des études ont démontré que 58 % de l'activité phosphodiestérase des vésicules cérébrales synaptiques isolées du cerveau de la souris est inhibée par des concentrations de 1 x 10^-3 M de dinoprostone, mais nous ignorons la portée clinique de ces résultats. Chez le rat, la dinoprostone n'a altéré ni l'utilisation ni le taux de renouvellement des catécholamines dans le cerveau. Le rôle des prostaglandines dans le système nerveux central et leur interaction avec le système nerveux sympathique n’ont pas été élucidés.

Système cardiovasculaire

Administrée par voie intraveineuse à des chiens dressés, non anesthésiés, la dinoprostone réduit la tension artérielle moyenne, augmente le débit cardiaque et diminue la résistance périphérique. L'effet serait principalement attribuable à une vasodilatation périphérique.

Ce composé exerce un effet hypertensif chez le rat et le chien anesthésiés au pentobarbital, ayant subi une vagotomie ou ayant reçu du tartrate de pentolinium. La sensibilité est 20 fois plus grande chez les chiens traités que chez ceux non anesthésiés, tandis que chez les rats, elle est environ 2 fois plus grande. Les chiens anesthésiés ayant reçu un bloc régional sont plus sensibles aux prostaglandines que les rats soumis au même traitement. D'après des études menées avec la dinoprostone libre et la dinoprostone liée aux albumines, l'effet hypotensif chez le rat est le même, que ces préparations soient administrées par voie intraveineuse ou par voie intra-artérielle.

Administrée par voie sous-cutanée (0,1 et 0,2 mg/kg/jour pendant 14 jours) à des rats présentant une hypertension rénale stable, la dinoprostone est inactive. Cependant, une dose intraveineuse unique de 20 ou de 40 g ou une perfusion intraveineuse continue de 8 g/min a produit un effet hypotensif chez le singe rhésus. Pour obtenir un effet sur la tension artérielle chez cette espèce animale, il a fallu utiliser un taux de perfusion 10 fois plus élevé que le taux minimum nécessaire pour déclencher des contractions utérines chez des animaux gravides.

La dinoprostone testée in vitro à la concentration de 0,125 mg/mL n'a exercé aucun effet hémolytique et n'a pas influé sur la résistance globulaire dans le sang total humain.

Système respiratoire

La dinoprostone exerce un effet vasoconstricteur sur les muqueuses nasales, contrairement à l’effet vasodilatateur exercé sur la tension artérielle. Des injections dans l'artère carotide homolatérale de chiens anesthésiés porteurs de canule trachéale ont augmenté la béance des muqueuses nasales.

Les études in vitro sur le muscle trachéal du cobaye ont démontré que la dinoprostone peut inverser les contractions musculaires produites par la substance à réaction différée de l'anaphylaxie (SRS-A).

Appareil digestif

L’administration par perfusion intraveineuse de dinoprostone inhibe la sécrétion gastrique chez le chien stimulé par du chlorhydrate d'histamine ou de la nourriture. Une dose de 0,75 g/kg/min a permis d’inhiber de 50 % la sécrétion gastrique. Chez le rat, une perfusion continue de dinoprostone, par voie sous-cutanée, inhibe la formation d'un ulcère duodénal par les sécrétagogues. Les sécrétagogues utilisés ont été l'histamine avec carbachol; la pentagastrine avec carbachol; et l'histamine avec pentagastrine.

Dans des conditions in vitro bien définies, la dinoprostone stimule le duodénum du lapin, l'iléon du cobaye ainsi que le côlon de la gerbille. L'albumine ajoutée à des solutions de dinoprostone, à la concentration de 20 mg/mL, inhibe l'activité de la dinoprostone sur le côlon de la gerbille.

Des injections intra-péritonéales stimulent la musculature lisse chez la souris; la défécation a eu lieu dans un délai de 15 minutes après l'injection. Prenant le poids fécal comme mesure, une concentration aussi faible que 0,8 g/kg peut être décelée.

L'administration répétée de dinoprostone dans ces conditions expérimentales entraîne une diarrhée franche.

Activités pharmacologiques diverses se rapportant à l'efficacité et à l'innocuité

La dinoprostone inhibe l'agrégation plaquettaire provoquée par l'ADP et le calcium dans du plasma citraté riche en plaquettes de rat, de lapin et d'humain. Ce composé est particulièrement efficace contre l'agrégation plaquettaire provoquée par l'ADP dans le plasma de lapin; cette inhibition a été obtenue avec des concentrations d'au moins 10 g/mL. De plus faibles concentrations, de 3,0 à 0,1 g/mL, ont entraîné une légère potentialisation de l'agrégation plaquettaire. Toutefois, cette faible potentialisation n’a été

apparente qu'à la concentration spécifique de 0,5 à 1,0 g/mL d'ADP, et n’a pas été observée sur les plaquettes de rat et les plaquettes humaines. Ce phénomène, dont la portée clinique n’a pas été établie, doit donc être considéré comme étant propre à cette espèce animale.

De fortes doses pharmacologiques (de 0,5 à 2,0 mg/kg) de dinoprostone, administrées 2 f.p.j. par voie sous-cutanée, durant la période d'induction de la maladie, inhibent l'arthrite induite par adjuvant chez le rat. La dinoprostone n'est pas efficace lorsque l'arthrite est bien établie. Les fortes doses ont produit les effets suivants : hyperplasie surrénale, diminution du poids de la rate, thymolyse et perte de poids, ainsi que diarrhée. L'effet anti-inflammatoire a été considéré comme étant non spécifique vu qu'il n’a été observé qu'aux doses élevées.

Contrairement aux études ci-dessus, la dinoprostone injectée dans les membres postérieurs du rat possède certaines propriétés proinflammatoires. Il reste à établir le rôle de la dinoprostone et des prostaglandines en général dans l'inflammation.

Biotransformation

Chez l'animal

Chez le rat et le singe rhésus, la dinoprostone et ses métabolites disparaissent rapidement de la circulation, après l’administration intraveineuse. Chez le rat, 45 secondes après l’administration de dinoprostone tritiée, il restait seulement 20 % de radioactivité dans la circulation, et moins de 3 % de ce chiffre était sous forme de dinoprostone. Chez le singe rhésus femelle, 20 minutes après l’administration de dinoprostone 17,18-³H₂, il restait 5 % de radioactivité, et cette dernière est tombée à 1,5 % après 70 minutes.

Des études quantitatives de l'absorption et de l'excrétion de dinoprostone radioactive ont été effectuées sur le rat femelle après l'administration du composé par voies intraveineuse, orale, intra-utérine et intravaginale. Les résultats indiquent que l'excrétion urinaire et fécale ne dépend pas de la voie d'administration, ce qui dénote une absorption rapide et complète.

Des études in vitro ont été effectuées sur l'absorption de la dinoprostone tritiée à partir de segments ligaturés d'intestin de rat et d'une technique de perfusion. En voici les résultats :

1. 1. Absorption rapide. La demi-vie pour la disparition de la radioactivité a été de 30 minutes pour la portion proximale, de 80 minutes pour la portion distale et de 30 à 40 minutes pour l'intestin perfusé.
2. 2. Distribution et biotransformation rapides et importantes. Les taux sanguins maximums de radioactivité étaient de 2 à 3 % et ceux de la dinoprostone, de 0,03 – 0,1 % de la dose, après un délai de 30 à 60 minutes (comparé à 3 % et à 0,6 % respectivement pour l'administration sous-cutanée).
3. 3. Biotransformation importante dans l'intestin avant l'absorption (exemple : 50 % de la radioactivité dans l'intestin après une perfusion de 30 minutes étaient de la dinoprostone intacte). La déshydrogénase de prostaglandine 15-hydroxyle a été éluée dans l'intestin au cours de la perfusion.
4. 4. Absorption non inhibée par la présence de protéine (albumine sérique de bovin) ou de lipides dans la perfusion intestinale.

L'absorption et l'excrétion de la radioactivité de la dinoprostone ont été étudiées chez le singe rhésus femelle, après une administration intraveineuse, orale ou intravaginale. Pour la voie orale, 63 % de la radioactivité a été excrétée dans l'urine, comparativement à 84 % pour la voie intraveineuse. Pour la voie intravaginale, 24,5 % seulement a été décelée dans l'urine, et le taux sanguin maximum n’a été que de 0,9 % de la dose. Ce dernier taux d'excrétion urinaire ne peut être strictement comparé à ceux obtenus après l'administration orale et intraveineuse, car la différence entre le volume administré et le volume récupéré n'a pas été établie.

Chez des souris nudes, la dinoprostone appliquée par voie topique dans un excipient d'éthanol absolu ou de diméthylacétamide a été promptement absorbée. L'excrétion de la radioactivité a été comparable à celle obtenue chez les rats après l'administration du médicament par voie systémique.

L'excrétion urinaire est la principale voie d'élimination des substances médicamenteuses. Chez le rat et le singe, après une administration orale ou intraveineuse, l'excrétion est rapide et quasi complète en 24 heures. Après une administration intraveineuse, le taux d'excrétion biliaire et d'élimination subséquente dans les selles varie entre 34 % de la dose chez le rat et 7 % chez le singe. Après une administration orale, l'excrétion fécale n'a pas été très différente chez le rat, mais elle est passée à 24 % de la dose chez le singe femelle.

Chez le rat, les taux tissulaires maximums de dinoprostone marquée s'observent principalement dans le foie, les reins et les poumons, de 30 à 60 minutes après l’administration. Après 24 heures, on retrouve moins de 0,1 % de la dose dans les tissus analysés, sauf pour la portion inférieure de l'intestin grêle et pour le gros intestin.

Chez l'humain

Chez l'humain, la distribution et la biotransformation de la dinoprostone administrée par voie intraveineuse sont très rapides. Quatre-vingt-dix secondes seulement après l'administration, il ne reste dans le sang qu'environ 3 % de la dose sous forme inchangée, tandis que plus de 40 % de cette dose est présente sous la forme d'un métabolite, à savoir l'acide 11α-hydroxy-9,15-dioxoprost-5-énoïque. Au moins 9 métabolites de la dinoprostone ont été repérés dans le sang et l'urine chez l'humain. L'analyse de ces métabolites réalisée lors des études sur la tension artérielle et la musculature lisse menées chez le rat indique qu'ils sont beaucoup moins actifs que la substance mère. Ainsi, les métabolites présents après l'administration d'une dose thérapeutique de dinoprostone chez l'humain seraient essentiellement inactifs. La demi-vie de la dinoprostone est inférieure à 1 minute et celle des métabolites, inférieure à 10 minutes.

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

Toxicité subaiguë

Toxicité orale chez le rat (étude de 5 jours)

La dinoprostone a été administrée par voie orale à des groupes de 10 rates, en doses uniques de 1 et de 5 mg/kg/jour pendant 5 jours. Un groupe témoin constitué d'animaux semblables a reçu uniquement l'excipient. La dinoprostone a été considérée comme non toxique lors de cette étude.

Toxicité orale chez le chien (étude de 5 jours)

La dinoprostone a été administrée par voie orale à des groupes de 4 chiennes, à raison de 1 et de 5 mg/kg/jour pendant 5 jours. Un groupe témoin constitué d'animaux semblables a reçu des capsules de gélatine vides. Le composé a été considéré comme actif du point de vue pharmacologique et non toxique.

Toxicité à long terme

Administré par voie intraveineuse au chien pendant 10 jours (0,03 mg/kg/jour), par voie intraveineuse également au singe et au rat pendant 14 jours (1,5 mg/kg/jour) ainsi qu'en application topique au rat pendant 21 jours (10 mg/mL), la dinoprostone a été considérée comme non toxique.

Étude périnatale chez le rat

L’injection sous-cutanée de 0,1 mg/kg de poids corporel de dinoprostone à des rats âgés d'un jour n'a produit aucun effet sur la mortalité ni sur le gain de poids. Une même dose de dinoprostone administrée par voie sous-cutanée à des rates gravides, au 20^e jour de gestation, n'a causé aucun effet défavorable sur la progéniture, et aucune lésion pathologique macroscopique n'a été observée à la nécropsie des ratons à peine sevrés.

Étude tératologique modifiée chez le rat

On a administré à des rates gravides 2 injections sous-cutanées quotidiennes de 0,25 ou de 0,5 mg de dinoprostone par animal (environ 1,7 et 3,3 mg/kg/jour) aux 9^e, 10^e et 11^e jours de gestation. La dose biquotidienne de 0,25 mg a eu peu d'effet sur le gain pondéral de la mère pour le reste de sa période de gestation, ni sur le poids et le nombre de sa portée. La dose de 0,5 mg a produit les effets suivants : diminution du gain de poids maternel, du poids et du nombre de la portée ainsi qu'augmentation du nombre de points de résorption. Il n'y a eu aucune anomalie viscérale chez les petits de mères traitées par la dinoprostone. Les anomalies squelettiques n'ont été observées que dans le groupe de 0,5 mg; elles étaient dues, dans certains cas, à l'effet tératogène.

Étude de la reproduction chez la rate à fécondité éprouvée

Les effets suivants ont été signalés à la suite de l’administration de doses quotidiennes par voie sous-cutanée de l,0 ou de 3,0 mg/kg de dinoprostone, pendant 14 jours avant l'accouplement, chez des rates reproductrices : diminution du gain de poids maternel, diminution du nombre de gestations, et portées un peu moins nombreuses.

Le nombre de ratons mort-nés n'était pas attribuable au médicament ni à la dose, et le poids moyen des petits était comparable à celui des ratons provenant des animaux témoins. À l'examen macroscopique, les petits de mères traitées par la dinoprostone semblaient normaux.

Étude tératologique chez le lapin

On a administré des injections sous-cutanées (doses de 0,25 mg/kg 2 f.p.j. et de 0,50 mg/kg 2 f.p.j.) à des groupes de lapines gravides (espèce Belted Dutch) aux 9^e, 10^e et 11^e jours de gestation; un troisième groupe a reçu le véhicule seul, par intubation gastrique, du 6^e au 18^e jour de gestation. L'administration de dinoprostone n'a provoqué aucune anomalie reproductrice, viscérale ou squelettique.

Étude de la sensibilisation anaphylactique

On a administré 2 lots de dinoprostone par voie intradermique à 6 cobayes. Chaque animal a reçu 10 injections au cours d'une période de 22 jours, ainsi qu'une injection de provocation du même produit le 38^e jour. On a jugé que ces lots n'avaient aucun potentiel de sensibilisation anaphylactique.

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