Carboprost Tromethamine Injection : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

Trométhamine de carboprost pour injection est indiqué pour le traitement de :

• L'hémorragie du postpartum due à une atonie utérine qui ne réagit pas favorablement aux méthodes thérapeutiques habituelles.

  Ces méthodes comprennent l'administration intraveineuse d'oxytocine, des manipulations telles que le massage de l'utérus et en l'absence de contre-indication, l'injection intramusculaire de dérivés de l'ergot de seigle. Des études ont montré que, dans de tels cas, l'administration de trométhamine de carboprost pour injection aboutit à une maîtrise satisfaisante de l'hémorragie, bien qu'on ne sache pas avec certitude si ce résultat est dû en partie à l'effet de l'injection ou à celui d'agents ocytociques administrés antérieurement. Dans une grande proportion de cas, le trométhamine de carboprost pour injection, administré de cette façon, permet de réprimer l'hémorragie qui met en jeu la vie de la patiente et d'éviter une intervention chirurgicale d’urgence.

CONTRE-INDICATIONS

1. 1. Hypersensibilité à l'un des composants de la préparation (trométhamine, carboprost, chlorure de sodium, alcool benzylique)
2. 2. Affection cardiaque, pulmonaire, rénale, ou hépatique évolutive avérée
3. 3. Pelvipéritonite aiguë

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Le Trométhamine de carboprost pour injection, comme d'autres ocytociques puissants, ne doit être administré qu’aux doses recommandées et par du personnel médical dûment qualifié œuvrant dans un hôpital pourvu d’une unité de soins intensifs et d’installations permettant la réalisation de chirurgies d’urgence.

Le Trométhamine de carboprost pour injection ne doit pas être utilisé pour déclencher le travail.

Le Trométhamine de carboprost pour injection ne doit pas être administré par voie intraveineuse.

Le Trométhamine de carboprost pour injection ne doit pas être utilisé pendant la grossesse (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Femmes enceintes).

Le Trométhamine de carboprost pour injection n’est pas indiqué chez les enfants. Ce produit contient de l’alcool benzylique, une substance dont l’administration a été associée à des cas de « syndrome de halètement » mortel chez des prématurés (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, enfants).

Système cardiovasculaire

Le Trométhamine de carboprost pour injection doit être utilisé avec prudence chez les patientes qui ont des antécédents d’hypotension ou d’hypertension artérielle, ou d’affections cardiovasculaires.

Dans de rares cas, on a signalé un collapsus cardiovasculaire lors de l'utilisation de certaines prostaglandines, ce dont il faut tenir compte pendant l'administration de Trométhamine de carboprost pour injection.

Neuf patientes sur 248 (4 %) qui ont été traitées pour une hémorragie du postpartum ont présenté une augmentation de la tension artérielle, rapportée à titre d'effet indésirable. L'ampleur de l'hypertension artérielle était modérée, et on ignore si cet état était dû directement au trométhamine de carboprost pour injection ou à un retour à un état d'hypertension gestationnelle après correction du choc hypovolémique. Quoi qu'il en soit, les cas signalés n'ont pas exigé de traitement antihypertensif spécifique.

Dans un essai de pharmacovigilance ayant porté sur 333 cas d'hémorragie du postpartum, les investigateurs ont considéré que 17 cas (5 %) d'hypertension artérielle étaient liés au médicament.

Système endocrinien et métabolisme

Le Trométhamine de carboprost pour injection doit être utilisé avec prudence chez les patientes ayant des antécédents de diabète.

Hématologie

En général, les prostaglandines affectent l'agrégation plaquettaire par effet d'inhibition. L'expérience clinique de l'effet du trométhamine de carboprost pour injection sur les facteurs de la coagulation chez l’être humain est limitée. Du fait du manque de données sur cette question, il est recommandé de surveiller les paramètres de la coagulation.

Le Trométhamine de carboprost pour injection doit être utilisé avec prudence chez les patientes qui ont des antécédents d’anémie.

Fonction hépatique, biliaire et pancréatique

Le Trométhamine de carboprost pour injection doit être utilisé avec prudence chez les patientes qui ont des antécédents d’affection hépatique ou d’ictère.

Système immunitaire

On a établi que la chorio-amnionite était un facteur de complication contribuant à l'atonie et à l'hémorragie utérines postpartum chez 8 patientes sur 115, dont 3 n'ont pas réagi favorablement au trométhamine de carboprost pour injection. Cette complication survenant au cours du travail peut avoir un effet inhibiteur sur la réaction de l'utérus au Trométhamine de carboprost pour injection similaire à celui qui a été signalé pour d'autres ocytociques.

Appareil locomoteur

Des études sur l'animal, ayant duré plusieurs semaines et ayant porté sur de fortes doses du produit, ont montré que les prostaglandines E et F peuvent engendrer une prolifération osseuse. On a observé également cet effet chez des nouveau-nés ayant été longuement traités par la prostaglandine E₁. On ne dispose pas de données permettant d'établir que l'administration de courte durée de trométhamine de carboprost pour injection peut entraîner cet effet.

Système nerveux

Le Trométhamine de carboprost pour injection doit être utilisé avec prudence chez les patientes qui ont des antécédents d’épilepsie.

Fonction visuelle

Le Trométhamine de carboprost pour injection doit être utilisé avec prudence chez les patientes qui ont des antécédents de glaucome ou de pression intraoculaire élevée.

Fonction rénale

Le Trométhamine de carboprost pour injection doit être utilisé avec prudence chez les patientes qui ont des antécédents de néphropathie.

Appareil respiratoire

Le Trométhamine de carboprost pour injection doit être utilisé avec prudence chez les patientes qui ont des antécédents d’asthme.

Des cas de bronchoconstriction ont été rapportés après l’exposition au trométhamine de carboprost pour injection, mais cet effet n’est que rarement important sur le plan clinique, sauf chez les patientes asthmatiques.

Sensibilité et résistance

Des réactions d’hypersensibilité (réactions anaphylactiques, choc anaphylactique, réactions anaphylactoïdes et œdème angioneurotique) ont été signalées chez des patientes traitées par le trométhamine de carboprost pour injection depuis la commercialisation du médicament (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables signalés après la commercialisation du médicament).

Fonction sexuelle et reproduction

Le Trométhamine de carboprost pour injection doit être utilisé avec prudence chez les patientes ayant déjà subi une intervention chirurgicale à l’utérus.

Autre

L'administration de trométhamine de carboprost pour injection est associée à une pyrexie transitoire qui peut être due à un effet sur la thermorégulation hypothalamique. De la fièvre a été signalée chez

8 patientes sur 115 (7 %) qui ont été traitées par ce médicament lors d'un essai sans insu portant sur l'hémorragie du postpartum due à une atonie utérine qui n'avait pas réagi favorablement au traitement non chirurgical traditionnel (massage du fond utérin, administration intraveineuse d'oxytocine et/ou administration intramusculaire de méthylergonovine).

Populations particulières

Femmes enceintes : des études chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la fonction de reproduction; toute dose de carboprost qui entraîne une augmentation de la tonicité utérine peut entraîner un risque pour l’embryon ou le fœtus. Le Trométhamine de carboprost pour injection est indiqué dans la période qui suit l’accouchement, mais non durant la grossesse.

Le Trométhamine de carboprost pour injection contient de l’alcool benzylique, une substance qui peut pénétrer le placenta.

Femmes qui allaitent : on n'a pas effectué d'étude de pharmacocinétique humaine en ce qui concerne l'excrétion du trométhamine de carboprost dans le lait maternel. Toutefois, si l’on se fie aux taux d'élimination plasmatique du produit, il est recommandé de ne pas allaiter pendant au moins 6 heures après l'administration du médicament.

Enfants : l’innocuité et l’efficacité du trométhamine de carboprost pour injection n’ont pas été établies chez les enfants. Le Trométhamine de carboprost pour injection n’est pas indiqué chez les enfants.

Le Trométhamine de carboprost pour injection contient de l’alcool benzylique. L’alcool benzylique a été associé à des effets indésirables graves, y compris le « syndrome de halètement » chez des enfants. Les manifestations de ce syndrome comprennent l’acidose métabolique, la détresse respiratoire, la respiration haletante, le dysfonctionnement du système nerveux central, les convulsions, les hémorragies intracrâniennes, l’hypotonie, le collapsus cardiovasculaire et la mort.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

Les effets indésirables du trométhamine de carboprost sont généralement transitoires et réversibles à l'arrêt du traitement. Les réactions indésirables les plus fréquentes sont liées à son effet sur la contractilité du muscle lisse.

Parmi les sujets qui ont participé aux études cliniques, les deux tiers (66 %) ont présenté des vomissements et de la diarrhée, le tiers (33 %) a eu des nausées, le huitième (12 %) a présenté une hausse de plus de 1,1 °C de la température, et une personne sur 14 (7 %) a eu des rougeurs.

Un traitement préalable ou concomitant par des antiémétiques et des antidiarrhéiques permet de réduire considérablement l’incidence sinon très élevée d’effets indésirables de nature digestive communs à l’ensemble des prostaglandines. Leur utilisation doit être considérée comme une partie intégrante de la prise en charge des patientes.

Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques

Le tableau ci-après comporte la liste des effets indésirables signalés dans le cadre des essais cliniques, classés en fonction du système, de l’appareil ou de l’organe touché, ainsi que de la fréquence. Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.

† Manifestations survenues chez des patientes ayant reçu le trométhamine de carboprost pour injection par voie intramusculaire ou intra-amniotique. Les autres manifestations touchaient des patientes ayant reçu le médicament par voie intramusculaire. L’innocuité de l’administration du produit par les voies intramyométriale et intraveineuse n’a pas encore été complètement établie.

Effets indésirables signalés après la commercialisation du médicament

Les effets indésirables suivants ont été signalés chez des patientes qui ont reçu le trométhamine de carboprost pour injection après son homologation.

Infections et infestations : infection des voies respiratoires supérieures.

Troubles du système immunitaire : réaction d’hypersensibilité (p. ex. réaction anaphylactique, choc anaphylactique, réaction anaphylactoïde, œdème angioneurotique; voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Troubles endocriniens : crise thyréotoxique. Troubles psychiatriques : anxiété, nervosité. Troubles du système nerveux : syncope.

Troubles cardiaques : palpitations.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : serrement de la gorge, sensation de suffocation, épistaxis, sécheresse de la gorge, bronchospasme, œdème pharyngien, œdème pulmonaire.

Troubles digestifs : haut-le-cœur.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : éruption cutanée.

Troubles de l’appareil locomoteur et du tissu conjonctif : crampes aux jambes, blépharospasme.

Troubles de l’appareil reproducteur et des seins : sacculation utérine.

Troubles généraux et réactions au point d’administration : douleur thoracique, soif excessive, asthénie.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Il n'est pas conseillé d'administrer d'autres ocytociques en même temps que le Trométhamine de carboprost pour injection . Toutefois, 578 (92 %) patientes sur 628 qui ont été traitées par trométhamine de carboprost pour injection avaient reçu auparavant des ocytociques tels que l'oxytocine et le maléate d'ergométrine (ergonovine). Il faut tenir compte du fait que le Trométhamine de carboprost pour injection peut accentuer l'activité de ces agents ocytociques.

Effets du médicament sur le style de vie

L’effet du trométhamine de carboprost pour injection sur la capacité de conduire et de faire fonctionner des machines n’a fait l’objet d’aucune étude.

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Considérations posologiques

Le Trométhamine de carboprost pour injection ne doit pas être administré par voie intraveineuse.

Avant de procéder à l’administration d’un produit par voie parentérale, il faut, chaque fois que la solution et le contenant le permettent, inspecter le produit pour s’assurer de l’absence de particules ou de changement de couleur.

Posologie recommandée et réglage posologique

Le Trométhamine de carboprost pour injection doit être administré par injection intramusculaire profonde. Au départ, on administre une dose de 250 mcg (1 mL, soit tout le contenu d’une fiole) de Trométhamine de carboprost pour injection.

Dans les essais cliniques, on a obtenu un résultat satisfaisant dans 80 % des cas avec une dose ≤ 250 mcg et dans 95 %, avec une dose ≤ 500 mcg. Dans certains cas, plusieurs administrations d'une dose de

250 mcg à intervalles de 15 à 90 minutes ont permis d'obtenir un bon résultat. La nécessité d'injections supplémentaires et l'intervalle entre leur administration ne peuvent être déterminés que par le médecin en fonction de l'état de la patiente. La dose totale de Trométhamine de carboprost pour injection ne doit pas dépasser 2 mg (8 doses).

SURDOSAGE

Le surdosage de Trométhamine de carboprost pour injection devrait entraîner l'accentuation des effets indésirables connus, tels que les nausées, les vomissements et la diarrhée. On peut assister également à une hausse de la tension artérielle et de la température corporelle. En cas de vomissements et de diarrhée importante, il faut instaurer un traitement symptomatique, en particulier une réhydratation.

Bien qu'il existe des antagonistes des prostaglandines, on ne possède pas d’expérience jusqu'à présent pour ce qui est de leur emploi dans les cas de surdosage. Par conséquent, il n’existe aucun traitement spécifique du surdosage.

En cas de surdosage soupçonné, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Le Trométhamine de carboprost pour injection, administré par voie intramusculaire pendant la période qui suit immédiatement l’accouchement, stimule les contractions du myomètre.

L'action des contractions pendant le postpartum consiste à assurer une hémostase efficace à la hauteur du site d'implantation du placenta. Le mode d’action de ces contractions n'est pas connu.

Pharmacodynamie

L'atonie utérine est la principale cause d'hémorragie du postpartum. Une expérience clinique poussée des prostaglandines, obtenue au cours d'essais d'induction du travail et d’interruption de la grossesse, a permis d’établir que ces molécules sont des agents utérotoniques efficaces. Il semble que les prostaglandines jouent un rôle dans les mécanismes de l'hémostase du postpartum du fait de leurs propriétés pharmacodynamiques sur la stimulation du myomètre, sur la vasomotricité et sur la fonction plaquettaire. Il a été démontré que le trométhamine de carboprost, un analogue méthylé de la PGF_2α, est un agent utérotonique plus puissant et d'une durée d'action plus longue que la molécule mère.

Le trométhamine de carboprost stimule également le muscle lisse du tube digestif chez l’être humain. Cette action pourrait être à l’origine des vomissements et/ou de la diarrhée fréquemment associés à l’administration de trométhamine de carboprost. Chez les animaux de laboratoire comme chez l'être humain, le trométhamine de carboprost peut augmenter la température corporelle. Aux doses thérapeutiques, on observe une élévation transitoire de la température chez certaines patientes.

Chez les animaux de laboratoire et chez l’être humain, des doses élevées de trométhamine de carboprost peuvent augmenter la tension artérielle, probablement par le biais d'une contraction du muscle lisse de la paroi vasculaire. Cet effet ne s'est pas révélé important du point de vue clinique aux doses utilisées pour mettre fin à une grossesse. Chez certaines patientes, le trométhamine de carboprost peut provoquer une bronchoconstriction transitoire.

Pharmacocinétique

Cinq femmes ayant eu un accouchement vaginal spontané (à terme) ont été traitées immédiatement après l’accouchement par une injection unique par voie intramusculaire de 250 μg de trométhamine de carboprost. Elles ont subi des prélèvements de sang périphérique à divers moments au cours des 4 heures qui ont suivi le traitement, et on a déterminé les taux plasmatiques de trométhamine de carboprost par dosage radio-immunologique. La plus forte concentration plasmatique de trométhamine de carboprost a été observée après 15 minutes chez 2 patientes (3009 et 2916 picogrammes/mL), après 30 minutes chez

2 autres (3097 et 2792 picogrammes/mL) et après 60 minutes chez la dernière (2718 picogrammes/mL).

STABILITÉ ET CONSERVATION

Le Trométhamine de carboprost pour injection doit être réfrigéré entre 2-8 °C.

PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Chaque mL de Trométhamine de carboprost pour injection contient : 332 mcg de trométhamine de carboprost (équivalant à 250 mcg de carboprost), 9,4 mg d’alcool benzylique; 9 mg de chlorure de sodium, 83 mcg de trométhamine et de l’eau pour injection. Au besoin, on peut ajuster le pH avec de l'hydroxyde de sodium et/ou de l'acide chlorhydrique.

Le Trométhamine de carboprost pour injection est une solution limpide et incolore disponible sous forme de 1 mL de volume de remplissage dans une fiole en verre transparent USP de type 1 de 2 mL de 13 mm équipé d’un bouchon en caoutchouc Westar® RS de 13 mm de chlorobutyle gris S2-F451 4432/5O/GRY B2-4O et scellé avec un flip-off en aluminium rose mat de 13 mm. Disponible en boîtes de 10 fioles.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Dénomination commune : trométhamine de carboprost

Dénomination chimique :

1. a) Sel de trométhamine de la (15S)-15-méthylprostaglandine F_2α
2. b) Composé de l’acide 7-[3α,5α-dihydroxy-2β-[(3S)-3-hydroxy-3-méthyl-trans-1-octén-1-yl]-[1α- cyclopentyl]-cis-hept-5-énoïque avec le 2-amino-2-(hydroxyméthyl)propane-1,3-diol
3. c) Sel de trométhamine de l’acide (5Z,9α,11α,13E,15S)-9,11,15-trihydroxy-15- méthylprosta-5,13-diénoïque
4. d) (15S)-15-méthyl PGF_2α-THAM Formule moléculaire : C₂₅H₄₇O₈N Masse moléculaire : 489,65 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : le trométhamine de carboprost est une poudre cristalline blanche ou légèrement blanchâtre. Son point de fusion est en général compris entre 95 et 105 °C, en fonction de la vitesse de chauffage. Il se dissout facilement dans l'eau à la température ambiante à des concentrations dépassant 75 mg/mL.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Le carboprost est un composé synthétique comprenant une modification structurale dont on a montré qu'elle bloque l'étape initiale de sa dégradation métabolique et qu'elle modifie en conséquence son activité biologique. Ce composé a interrompu la grossesse chez la femelle du hamster et du singe, a accéléré le transport de l'ovule dans les trompes de Fallope de la lapine et a augmenté le tonus du muscle longitudinal de la trompe de Fallope de la femme in vitro. Le carboprost a exercé une action stimulante sur l'utérus

10 fois plus puissante que celle de la prostaglandine F_2α lorsqu'il était administré par voie intraveineuse ou intramusculaire et s’est également révélé actif en application vaginale. En général, la dose minimale efficace de carboprost était plus faible et d'une durée d'action plus longue que celle de la prostaglandine F_2α. In vitro, l'affinité de liaison du carboprost sur une préparation de myomètre humain ou sur une fraction de particules lutéales bovines était plus faible que celle de la prostaglandine F_2α.

Chez le chien anesthésié, l'administration intramusculaire ou intraveineuse de carboprost a entraîné une hausse plus importante et plus prolongée de la pression artérielle pulmonaire que celle due à la prostaglandine F_2α. Par ailleurs, l'administration intramusculaire de carboprost a causé une augmentation plus prolongée de la résistance vasculaire pulmonaire et a provoqué une plus forte chute initiale de la pression artérielle systémique en oxygène et du débit cardiaque ainsi qu’une augmentation plus importante de la résistance vasculaire systémique. On a également montré que le carboprost a une action plus puissante que celle de la prostaglandine F_2α au chapitre de la modification de la tension artérielle relative chez le rat anesthésié traité par le pentolinium.

Le carboprost, aux doses de 30 ou de 60 mcg , a diminué la température corporelle chez le singe rhésus de 0,5 ou de 1,5 °C, respectivement, pendant 4 ou 5 heures.

Le carboprost a stimulé l'agrégation plaquettaire in vitro, a inhibé les sécrétions gastriques chez le chien et n'a eu aucune action analgésique chez le rat (mesurée par la méthode de la plaque chauffante).

Comportement pharmacocinétique chez l'animal

Après l’administration unique par voie intraveineuse de 200 mcg de carboprost à 2 singes rhésus, la demi- vie initiale d'élimination plasmatique était d'environ 1 minute, contre 20 à 30 secondes pour la prostaglandine F_2α. Toutefois, après 3 minutes, le taux d'élimination plasmatique a diminué notablement, si bien qu'on a enregistré un taux plasmatique significatif de l’ordre de 16 à 19 ng/mL 30 minutes après l'administration. À l'opposé, les taux plasmatiques de prostaglandine F_2α sont revenus à leur niveau de départ 5 minutes après l'administration. La perfusion intraveineuse de carboprost à un débit de

1 mcg/minute pendant 30 minutes a entraîné une augmentation du taux plasmatique à 4,2 ng/mL. Des taux décelables (2 ng/mL) étaient encore présents 90 minutes après l'arrêt de la perfusion, alors que pour la prostaglandine F_2α, les concentrations sont revenues à leur niveau de départ dans les 5 minutes suivant l'arrêt de la perfusion. Chez le singe rhésus, une injection intramusculaire unique de 20 à 130 mcg de carboprost a produit des pics plasmatiques de 0,4 à 5 ng/mL au bout de 30 à 60 minutes; les taux sont revenus à leur valeur de départ entre 6 et 8 heures après l'injection. Ces concentrations plasmatiques étaient comparables à celles obtenues par perfusion continue pendant 30 minutes de carboprost à un débit de 1 mcg/minute et indiquent qu'il existe une capture rapide au point d'injection, ainsi qu'une distribution rapide du médicament. On a injecté le médicament à des guenons pendant la phase folliculaire et la phase lutéale du cycle menstruel sans observer de différence significative des taux plasmatiques de carboprost. L'injection concomitante d'épinéphrine n'a pas affecté le taux d'absorption au point d'injection.

Chez la guenon rhésus, l'absorption du carboprost à partir du vagin était plus lente que celle de la prostaglandine F_2α. Le pic des concentrations sanguines n'était que de 0,016 % de la dose administrée, et seulement 12 % de cette dose étaient excrétés dans l'urine au bout de 22,5 heures.

L'excrétion urinaire représente la principale voie d'élimination du carboprost chez le singe. L'excrétion urinaire des métabolites est rapide et presque complète 24 heures après l’administration sous-cutanée ou intramusculaire chez le singe cynomolgus, la majeure partie de la dose étant excrétée dans les 5 à

10 premières heures.

Après l’administration intramusculaire de ³H-carboprost chez le rat, 64 % de la dose étaient excrétés dans l'urine, la majeure partie l'étant dans les 24 heures suivant l'administration. On a retrouvé moins de 0,2 % de la dose au bout de 72 heures et on a observé le même modèle d'excrétion et de dose résiduelle après l’administration intraveineuse.

Comportement pharmacocinétique chez l’être humain

Des échantillons sanguins ont été prélevés chez une femme en bonne santé de 0 à 5 minutes et de 5 à 15 minutes après l’administration intraveineuse de carboprost radiomarqué afin de doser la molécule d’origine. Sur la radioactivité totale mesurée sur les premiers échantillons, une proportion de 80 % était due au carboprost intact. Dans les échantillons prélevés de 5 à 15 minutes après l'administration, 30 % de cette radioactivité était due à la molécule intacte, ce qui indique que le carboprost reste dans la circulation périphérique beaucoup plus longtemps que la prostaglandine F_2α.

Lorsque le carboprost a été administré à des femmes enceintes (au cours du deuxième trimestre) par perfusion continue de 6 heures à un débit de 2,5 mcg/minute, les taux plasmatiques de la molécule intacte sont passés de 1,1 à 1,3 ng/mL après 1 à 2 heures, puis sont demeurés constants pendant le reste de la perfusion. Lorsqu'on a augmenté le débit de la perfusion à 5 mcg/mL, les taux plasmatiques se sont élevés de manière continue jusqu'à l'arrêt de la perfusion. Après la perfusion, les taux plasmatiques ont diminué, et la demi-vie s’est chiffrée à environ 30 à 45 minutes.

On a obtenu des pics plasmatiques de 1 à 1,6 ng/mL de 20 à 30 minutes après une injection intramusculaire unique de 100 à 400 μg de carboprost à des femmes enceintes. Les taux plasmatiques sont progressivement tombés à 0,2 à 0,4 ng/mL 3 heures après l'administration. Lorsque le carboprost (250 mcg) a été injecté par voie intramusculaire toutes les 2 heures à des femmes enceintes, les taux plasmatiques de carboprost avant l'injection se sont stabilisés après la quatrième injection à 1,2 ng/mL, c’est-à-dire une concentration semblable à celle qu'on observe après une perfusion intraveineuse de 2,5 mcg/minute (300 mcg toutes les 2 heures). Les données indiquent que l’administration par voie intramusculaire de doses totales comparables produit un taux plasmatique minimal, similaire à celui qu’on obtient par suite de la perfusion intraveineuse.

On dispose également de données limitées sur la distribution du carboprost après l’administration par d'autres voies. Le carboprost marqué au tritium (2,5 mg), administré par voie intra-amniotique chez des femmes en train d’avorter au deuxième trimestre de la grossesse, a disparu du liquide amniotique avec une demi-vie de 27 à 31 heures, c'est-à-dire environ 2 fois plus élevée que celle de la prostaglandine F_2α. Le taux d'élimination de l'ensemble de la radioactivité du liquide amniotique était similaire pour le carboprost et la prostaglandine F_2α, ce qui indique une biotransformation moins rapide de l'analogue synthétique. L'excrétion urinaire était de 6 à 30 % de la dose administrée.

On a trouvé une quantité importante de la molécule mère et des quantités moindres de métabolites (total de 0,4 à 2,9 mc/g de tissu) dans les poumons, le foie et les reins du fœtus.

L'excrétion urinaire constitue la principale voie d'élimination du carboprost chez l’être humain. L'excrétion urinaire des métabolites est rapide et a lieu pratiquement dans les 24 heures suivant l'administration intraveineuse ou sous-cutanée chez la femme. Une proportion d’environ 80 % de la dose est excrétée au cours des premières 5 à 10 heures, et un surplus de 5 % de la dose est excrété dans les

1. 20 heures qui suivent. Après l’administration sous-cutanée chez la femme, la quantité et le taux d'excrétion urinaire des métabolites du carboprost et de la prostaglandine F_2α sont très semblables.

On a identifié 3 métabolites du carboprost dans l'urine de l’être humain (et du singe). Ces molécules représentent environ 75 % des métabolites urinaires. Environ 1 % de la molécule originale est excrété telle quelle. Parmi le reste des métabolites C non identifiés, qui sont nombreux et présents en très faibles quantités, on trouve certains composés plus polaires que la molécule mère et d’autres, moins polaires. Le principal métabolite retrouvé dans le plasma ou dans le liquide amniotique est le composé dinor.

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

Dans les études ci-dessus, la dépression, la défécation, l'émaciation et la déshydratation profonde constituaient des signes de toxicité. À titre de référence, il faut savoir que la dose recommandée de 250 mcg (dose maximale de 2 mg) représente une marge d’innocuité d’un facteur d'au moins 1000.

Dans une autre étude, le carboprost n'a pas été bien toléré par des rats recevant une dose unique dépassant 3,2 mg/kg. Une perte de poids rapide, une diarrhée et une dépression constituaient les signes d'intolérance.

Étude sur l'irritation du myomètre - Singe

À l'examen effectué au 3^e et au 7^e jour après l’injection intramyométrique de 0,125 mg ou de 1,25 mg de carboprost, l'utérus de guenons rhésus présentait une coagulopathie nécrotique focale et une endométrite séro-hémorragique. Chez 2 des 4 guenons ayant reçu la dose de 1,25 mg et chez 1 des 4 autres ayant reçu la dose de 0,125 mg, la nécrose s'étendait à une grande partie de la paroi du myomètre. On n'a pas noté de contractions utérines.

Étude sur l'irritation du myomètre - Singe

On a injecté une solution saline hypertonique (20 %) et 5 mg de PGF_2α par voie intramyométrique dans différents points de l'utérus de guenons gravides. La solution saline a entraîné une nécrose, une hémorragie et des thromboses. Par contre, on n’a constaté aucune modification histologique après l’injection de PGF_2α, bien que celle-ci ait entraîné des contractions utérines. Selon les auteurs, il était peu probable que l'injection intramyométrique de PGF_2α entraîne une nécrose du myomètre.

Étude sur l'irritation - Lapin

Chez des lapines ayant reçu 0,014 mg/kg de carboprost par voie intramusculaire, on n'a pas mis en évidence d'irritation tissulaire locale 4, 7 et 14 jours après l'administration du produit.

Étude de 3 jours - Singe

Dans une étude de tolérance aiguë, d’une durée de 3 jours, un singe mâle a reçu des doses de 0,5, 1,6 et 3,2 mg/kg de carboprost par voie intramusculaire 3 jours de suite, et 1 guenon a reçu des doses de 0,32, 1 et 10 mg/kg, 3 jours de suite également. Le mâle, traité selon le premier schéma posologique, a présenté des vomissements, de la diarrhée et une perte de poids, et la guenon a souffert de diarrhée, de vomissements, de crampes abdominales et de dépression après l’administration de la dose quotidienne de 1 mg/kg. La guenon a également présenté une perte de poids en fin de traitement.

Toxicité à long terme

Étude de 8 jours - Singe

On n'a pas observé de réaction toxique chez des guenons ayant reçu des injections intravaginales de carboprost à la dose de 0,08 mg/kg/jour pendant 8 jours.

Étude de 1 mois - Singe

Quatre groupes de singes, comprenant chacun 2 mâles et 2 femelles, ont reçu des injections intramusculaires quotidiennes de 0, 0,008, 0,025 et 0,08 mg/kg/jour de carboprost respectivement pendant 1 mois. On n'a pas observé de toxicité liée au médicament.

Étude de 1 mois - Rat

Quatre groupes de rats, comprenant chacun 5 mâles et 5 femelles, ont reçu des injections sous-cutanées quotidiennes à raison de 0, 0,5, 1 et 2 mg/kg/jour de carboprost respectivement pendant 1 mois. Les signes de réactions indésirables à l'administration du médicament étaient minimes. La dépression constituait la réaction clinique observée le plus régulièrement.

Reproduction et tératologie

Étude du segment I - Rat

Dans une étude, des rats mâles ont reçu des injections sous-cutanées de 0,25, 0,5 ou 1 mg/kg pendant 3 ou 6 jours avant l'accouplement et, dans une seconde étude, des rats femelles ont été traitées selon le même schéma posologique de carboprost. Dans les 2 études, on a observé de la diarrhée et une perte de poids, mais le médicament n’a pas eu d’incidence sur l'accouplement ni sur la conception. Les mères ayant reçu la dose de 1 mg/kg ont mis bas moins de ratons par portée, mais le poids moyen à la naissance de ces ratons était comparable à celui des témoins.

Étude du segment II - Lapin

Le carboprost a été administré par injections sous-cutanées à des lapines gravides à des doses allant de 0,0025 à 0,5 mg/kg pendant 3 jours consécutifs au cours de la période d'organogenèse active. À des doses dépassant 0,025 mg/kg, le carboprost a nui à l'implantation, s’est révélé mortel pour les embryons ou a provoqué une fausse couche, selon le moment de l'administration. Les mères n'ont pu mener la gestation à terme qu’aux doses faibles de 0,0025 ou 0,005 mg/kg. Ces faibles doses ne se sont pas révélées tératogènes et n’ont pas entravé la reproduction.

Étude du segment III - Rat

Le carboprost a été administré quotidiennement par voie sous-cutanée à des rats femelles gravides à des doses allant de 0,001 à 1 mg/kg, à partir du 15^e jour de gestation. Les mères ayant reçu des doses

> 0,025 mg/kg ont avorté entre le 15^e et le 20^e jour de gestation. Les autres mères, qui ont reçu des doses d’à peine 0,003 mg/kg, ont avorté ou ont mis bas 1 ou 2 jours avant terme. La plupart des ratons de ces mères sont morts peu de temps après la naissance, et ceux qui ont survécu plusieurs heures sont morts avant le sevrage ou présentaient un poids inférieur à celui des témoins du fait d’un apport insuffisant en lait maternel.

La seule dose de carboprost n'ayant pas entraîné de travail prématuré était de 0,001 mg/kg. Les mères ayant reçu cette dose ont mis bas à terme, normalement, et ont élevé leurs ratons jusqu'au sevrage,

1. 21 jours après la mise bas.

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