PRZ-Doxycycline : monographie de produit

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

PRZ-DOXYCYCLINE (hyclate de doxycycline) est indiqué pour le traitement des infections suivantes :

Pneumonie

Pneumonie simple ou double et bronchopneumonie causées par les souches sensibles de Streptococcus pneumoniae et autres espèces du genre Streptococcus, du genre Staphylococcus, de H. influenzae et de Klebsiella pneumoniae.

Autres infections des voies respiratoires

Pharyngite, amygdalite, sinusite, otite moyenne ou bronchite causée par les souches sensibles de streptocoques bêta-hémolytiques, du genre Staphylococcus, de Streptococcus pneunoniae et de H. influenzae.

Infections des voies génito-urinaires

Pyélonéphrite, cystite ou urétrite causée par les souches sensibles du genre Klebsiella, d’Enterobacter aerogenes, d’E. coli, des genres Enterococcus, Staphylococcus, Streptococcus, et urétrite gonococcique causée par Neisseria gonorrhoeae.

Chez des patients adultes atteints d’urétrite, de cervicite et de vaginite chez qui un test de dépistage de Chlamydia trachomatis et/ou d’Ureaplasma urealyticum avait donné un résultat positif, la guérison clinique et l’absence de micro-organismes détectables ont été observées seulement à la fin du traitement ORAL par la doxycycline. Une rechute ou une réinfection peut survenir. Le cas échéant, des données limitées semblent indiquer que l’administration d’un médicament de rechange pourrait entraîner des bienfaits cliniques chez certains patients. Toutefois, l’effet d’un tel traitement sur la morbidité à long terme n’a pas été déterminé.

Infections de la peau et des tissus mous

Impétigo, furonculose, cellulite, abcès, infections de plaie et paronychie causés par les souches sensibles de Staphylococcus aureus et epidermidis, du genre Streptococcus, d’E. coli du genre Klebsiella et d’Enterobacter aerogenes.

Infections gastro-intestinales

Causées par les souches sensibles des genres Shigella et Salmonella et d’E. coli.

Jusqu’à 44 % des souches de Streptococcus pyogenes et 74 % des souches de Streptococcus fæcalis se sont avérées résistantes aux tétracyclines.

On recommande de faire des cultures et de procéder à des essais de sensibilité appropriés avant d’amorcer un traitement par PRZ-DOXYCYCLINE, et même durant le traitement si indiqué sur le plan clinique. On peut aussi envisager la possibilité d’amorcer un traitement avant de connaître les résultats de ces analyses; les résultats obtenus peuvent toutefois entraîner une modification du traitement choisi.

Pour limiter l’émergence de bactéries résistantes au médicament et préserver l’efficacité de PRZ-DOXYCYCLINE et d’autres antibactériens, il convient d’utiliser PRZ-DOXYCYCLINE seulement pour traiter les infections causées par des bactéries dont on sait ou dont on soupçonne fortement qu’elles sont sensibles à ce produit. Lorsque des cultures ou des antibiogrammes ont été réalisés, leurs résultats devraient guider le choix ou la modification du traitement antibactérien. À défaut de tels résultats, les données épidémiologiques et les profils de sensibilité locaux pourraient faciliter le choix empirique du traitement.

CONTRE-INDICATIONS

PRZ-DOXYCYCLINE (hyclate de doxycycline) est contre-indiqué en cas d’hypersensibilité à PRZ-DOXYCYCLINE (hyclate de doxycycline), et à l’un de ses ingrédients inertes ou à toute autre tétracycline et chez les patients atteints de myasthénie grave.

PRZ-DOXYCYCLINE (hyclate de doxycycline) est contre-indiqué chez les patients prenant de l’isotrétinoïne (voir PRÉCAUTIONS et Interactions médicamenteuses).

MISES EN GARDE

Général

Comme d’autres tétracyclines, l’hyclate de doxycycline peut former un complexe calcique stable dans les tissus ostéogènes. Toutefois, in vitro, elle se lie moins facilement au calcium que les autres tétracyclines. Il importe également de noter que l’administration d’hyclate de doxycycline au cours de la formation des dents (dernier trimestre de la grossesse, l’allaitement, la période néonatale et la première enfance jusqu’à l’âge de 8 ans) risque d’altérer la teinte des dents de façon permanente (jaune-gris-brun). Bien qu’il soit aussi survenu à la suite de traitements de courte durée, cet effet indésirable est le plus souvent associé à l’emploi prolongé de tétracyclines. Des cas d’hypoplasie de l’émail ont aussi été signalés.

Par conséquent, il est déconseillé d’administrer PRZ-DOXYCYCLINE à ces groupes d’âge, sauf si d’autres médicaments sont peu susceptibles d’être efficaces ou dans le cas d’une contre-indication.

Carcinogenèse et mutagenèse

Des études à long terme chez l’animal pour évaluer le potentiel carcinogène de la doxycycline n'ont pas été menées. Cependant, il y a eu des preuves de l’activité oncogénique chez les rats dans les études avec les antibiotiques apparentés, l’oxytétracycline (tumeurs des glandes surrénales et de l’hypophyse) et la minocycline (tumeurs de la thyroïde).

De même, bien que des études de mutagénicité de doxycycline n'aient pas été menées, des résultats

positifs dans les essais de cellules de mammifères in vitro ont été signalés pour les antibiotiques apparentés (tétracycline).

Gastro-intestinal

On a signalé des cas de lésions de l’œsophage (œsophagite et ulcération de l’œsophage), parfois graves, chez des patients recevant de la doxycycline. Les patients doivent être avisés de prendre PRZ-DOXYCYCLINE avec un verre d’eau entier, puis de demeurer à la verticale et de s’abstenir de s’allonger dans les 1 à 2 heures suivant la prise du médicament. Dans le cas de l’apparition de symptômes, tels la dysphagie ou une douleur rétrosternale, il faut interrompre le traitement par PRZ-DOXYCYCLINE et vérifier la présence de toute lésion de l’œsophage (voir PRÉCAUTIONS, EFFETS INDÉSIRABLES et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Il ne faut pas prescrire PRZ-DOXYCYCLINE aux patients présentant une pathologie obstructive de l’œsophage telle une sténose ou une achalasie.

Des cas de maladies associées à Clostridium difficile (MACD) ont été signalés avec l’emploi de bon nombre d’antibactériens, y compris l’hyclate de doxycycline. Les MACD sont de gravité variable, pouvant aller d’une légère diarrhée à une colite mortelle. Il est donc important d’envisager ce diagnostic chez les patients qui présentent une diarrhée ou des symptômes de colite, de colite pseudomembraneuse, de colectasie ou de perforation du côlon après avoir reçu tout agent antibactérien. Des cas de MACD ont été signalés jusqu’à deux mois suivant l’administration d’antibactériens.

La prise d’agents antibactériens peut altérer la flore normale du côlon et favoriser la prolifération de Clostridium difficile. C. difficile produit des toxines A et B, lesquelles contribuent à la survenue de MACD. Les MACD, qui peuvent être réfractaires aux antibactériens, sont souvent associées à une morbidité et une mortalité élevées.

En cas de MACD présumée ou confirmée, des mesures thérapeutiques appropriées doivent être instaurées. Les cas bénins de MACD répondent généralement bien à un arrêt du traitement antibactérien non dirigé contre Clostridium difficile. Dans les cas modérés ou graves, il faut envisager l’administration de liquides, d’électrolytes et d’un supplément protéique ainsi qu’un traitement par agent antibactérien dont l’efficacité clinique contre Clostridium difficile est reconnue. À la lumière du tableau clinique, une évaluation doit être effectuée, car une intervention chirurgicale peut être nécessaire dans certains cas graves (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Peau

Des réactions de photosensibilité se manifestant par des coups de soleil disproportionnés par rapport au degré d’exposition ont été observées chez certains sujets qui prenaient des tétracyclines. Il importe d’aviser les patients susceptibles de s’exposer directement au soleil ou aux rayons ultraviolets qu’une telle réaction peut survenir avec la prise de PRZ-DOXYCYCLINE, et que le traitement doit être interrompu dès l’apparition d’un érythème cutané (voir PRÉCAUTIONS et EFFETS INDÉSIRABLES). Il faut donc recommander aux patients qui prennent PRZ-DOXYCYCLINE d’utiliser un filtre solaire ou un écran solaire avant de s’exposer au soleil ou aux rayons ultraviolets.

Hypersensibilité

On a signalé des réactions d’hypersensibilité associées à l’emploi de l’hyclate de doxycycline, y compris les suivantes : réaction anaphylactique, angiœdème, dyspnée, tachycardie, hypotension, péricardite, urticaire, éruption cutanée, érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique. Certaines de ces réactions étaient graves. Si une réaction allergique se produit, il faut interrompre l’administration de PRZ-DOXYCYCLINE et instaurer un traitement approprié.

L’hyclate de doxycycline a été associé à l’apparition de réactions indésirables auto-immunes, dont les suivantes : aggravation d’un lupus érythémateux, éruption cutanée, œdème périphérique, arthralgie, myalgie, et maladie sérique. Si l’on soupçonne des réactions auto-immunes, il faut interrompre l’administration de PRZ-DOXYCYCLINE, évaluer la fonction hépatique et la présence d’anticorps antinucléaires, et réaliser un hémogramme et d’autres tests appropriés.

Rénal

L'action antianabolique des tétracyclines peut entraîner une augmentation du taux d’azote uréique sanguin. Les études menées à ce jour indiquent que cet effet antianabolique ne se produit pas avec l'utilisation de la doxycycline chez les patients atteints d’une insuffisance rénale.

Administration durant la grossesse

PRZ-DOXYCYCLINE ne doit pas être administré aux femmes enceintes, sauf si, de l’avis du médecin, les bienfaits éventuels pour la mère l’emportent sur les risques encourus par le fœtus (voir plus haut la section MISES EN GARDE au sujet de la formation des dents).

Les résultats des études menées chez l’animal indiquent que les tétracyclines qui traversent la barrière placentaire se retrouvent dans les tissus fœtaux et peuvent exercer un effet toxique sur le fœtus en pleine croissance (souvent relié à un retard du développement des os). On a également observé des signes d’embryotoxicité chez des animaux traités au début de la gestation.

Administration durant l’allaitement

Les tétracyclines sont excrétées dans le lait maternel. Par conséquent, l’administration de PRZ-DOXYCYCLINE n’est pas recommandée chez les femmes qui allaitent (voir plus haut la section MISES EN GARDE au sujet de la formation des dents).

Administration chez les nouveau-nés, les nourrissons et les enfants

L’emploi de PRZ-DOXYCYCLINE chez les enfants de moins de 8 ans n’est pas recommandé puisque l’innocuité du produit n’a pas été établie chez ces patients (voir plus haut la section MISES EN GARDE au sujet de la formation des dents).

Comme les autres tétracyclines, l’hyclate de doxycycline forme un complexe stable avec le calcium dans les tissus ostéogènes. On a observé une baisse du taux de croissance du péroné, chez des prématurés qui ont reçu des doses orales de 25 mg/kg aux 6 heures. Cet effet a disparu avec l’arrêt du traitement.

Sensibilité/résistance

Il est peu probable que le patient tire des bienfaits d’un traitement par PRZ-DOXYCYCLINE en l’absence d’une infection bactérienne confirmée ou soupçonnée. De plus, un tel traitement augmente le risque d’émergence de bactéries résistantes au médicament.

PRÉCAUTIONS

Dans les études cliniques réalisées à ce jour, l’administration d’hyclate de doxycycline n’a pas été associée à une hausse des concentrations sériques ni de la demi-vie sérique de la doxycycline chez les patients atteints d’une insuffisance rénale. Toute modification posologique chez ces sujets n’est donc pas nécessaire. Bien qu’aucune augmentation de la toxicité chez ces patients n’ait été observée, il importe de considérer le risque d’un accroissement de la toxicité hépatique ou autre jusqu’à ce que des données supplémentaires sur la destinée métabolique de la doxycycline dans ces conditions soient disponibles.

L’administration concomitante de PRZ-DOXYCYCLINE avec des agents hépatotoxiques est à éviter.

L’emploi d’antibiotiques peut parfois engendrer une prolifération d’organismes non sensibles, y compris des champignons; il est donc nécessaire de surveiller le patient.

Il faut informer les patientes en particulier que la prise de doxycycline peut présenter un risque accru de candidose vaginale (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

L’hypertension intracrânienne bénigne (méningite séreuse) a été associée à l’utilisation de tétracyclines, y compris la doxycycline. Ce syndrome est généralement temporaire. Toutefois, des cas de perte visuelle permanente consécutive à l’hypertension intracrânienne bénigne (méningite séreuse) ont été signalés avec l’utilisation de tétracyclines, y compris la doxycycline. Si des troubles visuels surviennent chez le patient en cours de traitement, une évaluation ophtalmologique s’impose sans tarder. Comme la pression intracrânienne peut demeurer élevée pendant les semaines suivant l’interruption du traitement, les patients doivent être surveillés jusqu’à ce que leur état se stabilise. Il faut éviter d’administrer de l’isotrétinoïne et de la doxycycline en concomitance, car l’isotrétinoïne est aussi connue pour entraîner de l’hypertension intracrânienne bénigne (méningite séreuse) (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Des cas de lésions de l’œsophage, notamment d’œsophagite et d’ulcération de l’œsophage, ont été signalés chez des patients recevant de l’hyclate de doxycycline par voie orale. La majorité de ces patients avaient pris le médicament juste avant le coucher ou sans boire suffisamment de liquide (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Dans de telles circonstances, l’interruption du traitement par l’hyclate de doxycycline est recommandée jusqu’à ce que les lésions soient guéries. L’administration d’antiacides ou de cimétidine a permis un soulagement dans de tels cas. AFIN DE RÉDUIRE LE RISQUE DE LÉSIONS DE L’ŒSOPHAGE, IL IMPORTE DE RECOMMANDER AUX PATIENTS DE PRENDRE PRZ-DOXYCYCLINE AVEC UNE QUANTITÉ SUFFISANTE DE LIQUIDE, EN SE TENANT DEBOUT OU ASSIS LE DOS DROIT. Il n’est pas recommandé de prendre PRZ-DOXYCYCLINE au coucher.

Dans le cadre d’un traitement prolongé par PRZ-DOXYCYCLINE, il est recommandé de procéder à des évaluations périodiques de certaines fonctions organiques, y compris les fonctions hématopoïétiques, rénale et hépatique. De plus, des tests de la fonction hépatique doivent être réalisés de façon régulière chez les patients qui reçoivent des doses élevées du médicament durant de longues périodes.

Interactions médicamenteuses

La prudence est de mise au moment d’administrer PRZ-DOXYCYCLINE à des patients qui prennent également des anticoagulants par voie orale. Vu que les tétracyclines réduisent l’activité de la prothrombine plasmatique, il peut être nécessaire de réduire la dose d'anticoagulants chez ces patients.

Les antiacides qui contiennent de l’aluminium, du calcium ou du magnésium pourraient faire obstacle à l’absorption; ils ne doivent donc pas être administrés aux patients traités par PRZ-DOXYCYCLINE.

La prise concomitante de l’hyclate de doxycycline avec de l’alcool, un barbiturique, de la phénytoïne ou de la carbamazépine (inducteurs des enzymes hépatiques) a été associée à une baisse de la demi-vie plasmatique de la doxycycline, diminuant ainsi l’efficacité antimicrobienne de la doxycycline. Cet effet peut se prolonger plusieurs jours après l’arrêt de la prise de la substance en question. Par conséquent, il importe d’envisager la modification de la dose quotidienne de PRZ-DOXYCYCLINE quand il est administré en concomitance avec de l’alcool ou un médicament inducteur d’enzymes.

Des données indiquent que l’administration concomitante de sulfate ferreux abaissait les concentrations sériques de doxycycline administrée par voie orale et diminuait la demi-vie sérique de la doxycycline en injection intraveineuse. Dans le cas où l’administration de fer ou de produits contenant du fer est nécessaire au cours d’un traitement par PRZ-DOXYCYCLINE, il est recommandé de respecter le plus long délai possible entre la prise de chacun des médicaments.

Des données ont indiqué que l’administration concomitante d’une dose de sous-salicylate de bismuth ou l’administration antérieure de doses multiples de cet agent réduisaient la biodisponibilité de la doxycycline prise par voie orale. En outre, on a observé que les concentrations sériques maximales de doxycycline diminuent de façon significative lorsque du sous-salicylate de bismuth est pris 2 heures avant l’administration orale de la doxycycline, alors que tel n’était pas le cas quand celui-ci était administré 2 heures après. Pour cette raison, il est déconseillé de prendre du sous-salicylate de bismuth au cours d’un traitement oral par PRZ-DOXYCYCLINE.

Puisque les bactériostatiques peuvent nuire à l’effet bactéricide de la pénicilline, il est conseillé d’éviter l’administration de PRZ-DOXYCYCLINE ou de toute autre tétracycline en association avec de la pénicilline.

Quelques rapports isolés ont fait surface sur la baisse de l’efficacité des contraceptifs oraux dans le cas d’un emploi de ceux-ci en concomitance avec de la tétracycline.

Il a été signalé que l’utilisation concomitante de tétracyclines et de Penthrane (méthoxyflurane) peut provoquer une intoxication rénale fatale.

Il faut éviter d’administrer de l’isotrétinoïne et de la doxycycline en concomitance, car l’isotrétinoïne est aussi connue pour entraîner de l’hypertension intracrânienne bénigne (méningite séreuse) (voir PRÉCAUTIONS).

Interactions avec des épreuves de laboratoire

De fausses élévations des taux de catécholamines urinaires peuvent se produire en raison d'interférences avec le test de fluorescence.

EFFETS INDÉSIRABLES

TROUBLES D’ORDRE GASTRO-INTESTINAL

Comme c’est le cas pour d’autres antibiotiques à large spectre administrés par voie orale ou parentérale, des troubles gastro-intestinaux peuvent se produire, y compris les suivants : diminution de l’appétit, nausées, vomissements, diarrhée, glossite, dysphagie, (brûlures d'estomac/gastrite), stomatite, proctite et entérocolite; mais il est rare que ces réactions soient assez graves pour motiver l’arrêt du traitement par l’hyclate de doxycycline. Des douleurs abdominales, de la dyspepsie, des cas de colite pseudo-membraneuse, de colite à Clostridium difficile et des lésions inflammatoires (avec prolifération de Candida) de la région anogénitale ont également été signalés. Puisque la doxycycline par voie orale est presque complètement absorbée, les effets secondaires de la partie inférieure du côlon, en particulier la diarrhée, ont été peu fréquents.

Des cas d’œsophagite et d’ulcères de l’œsophage, parfois graves, ont également été signalés chez des patients traités par l’hyclate de doxycycline sous forme de capsules ou de comprimés (voir MISES EN GARDE, PRÉCAUTIONS et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

SYSTÈME NERVEUX AUTONOME

Bouffées vasomotrices

HYPERSENSIBILITÉ

Les réactions d'hypersensibilité suivantes ont été signalées : urticaire, œdème angioneurotique, réaction anaphylactique, réaction anaphylactoïde, purpura d’Henoch-Schönlein, dyspnée, hypotension, péricardite, œdème périphérique, maladie sérique, tachycardie et aggravation d’un lupus érythémateux disséminé.

PEAU

Des éruptions maculopapuleuses et érythémateuses, des réactions de photosensibilité, une photo-onycholyse, de l’érythème polymorphe, le syndrome de Stevens-Johnson et une nécrolyse épidermique toxique ont été signalés. Des cas peu fréquents de dermatite exfoliatrice ont aussi été rapportés (voir MISES EN GARDE, Peau).

APPAREIL LOCOMOTEUR

Arthralgie et myalgie

SYSTÈME NERVEUX CENTRAL

Céphalées, bombement des fontanelles chez les nouveau-nés et hypertension intracrânienne bénigne (méningite séreuse) chez l’adulte. En ce qui concerne l’hypertension intracrânienne bénigne, les symptômes incluent vision brouillée, scotome et diplopie. Une perte visuelle permanente a été rapportée (voir PRÉCAUTIONS).

FOIE/VOIES BILIAIRES

Des cas d’hépatotoxicité (y compris d’insuffisance hépatique, d’hépatite auto-immune et de cholestase) et la fonction hépatique anormale ont été rapportés. Comme pour les autres tétracyclines, des cas d’hépatite et d’élévation des concentrations d’ASAT ou d’ALAT ont été signalés; la gravité de telles réactions demeure inconnue.

SYSTÈME SANGUIN

Anémie hémolytique, thrombopénie, neutropénie, éosinophilie et leucopénie

AFFECTIONS DU SYSTÈME IMMUNITAIRE

Réaction au médicament avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome d’hypersensibilité).

AUDITION ET APPAREIL VESTIBULAIRE

Acouphènes

EXAMENS (analyses de la fonction rénale)

On a rapporté des cas d’élévation du taux d’azote uréique sanguin (vraisemblablement fonction de la dose).

UROGÉNITAL

Candidose vaginale (voir PRÉCAUTIONS).

AUTRES

Une coloration brune ou noire de la glande thyroïde visible au microscope à la suite de l’administration prolongée de tétracyclines a été signalée. Aucune anomalie de la fonction thyroïdienne n’a été rapportée à ce jour (voir TOXICOLOGIE, Toxicité subaiguë).

SYMPTÔMES ET TRAITEMENT DU SURDOSAGE

Aucun renseignement spécifique sur les symptômes ou le traitement du surdosage avec l’hyclate de doxycycline n’est disponible à ce jour. En cas de surdosage, arrêter la médication. Le traitement devrait donc être symptomatique. Un lavage d’estomac peut être envisagé en cas de surdosage avec la forme orale du médicament. La dialyse ne modifie par la demi-vie sérique du médicament; par conséquent, une telle intervention n’est pas indiquée pour traiter les cas de surdosage.

En cas de surdosage soupçonné, veuillez communiquer avec le centre antipoison de votre région.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

POSOLOGIE

DÉPASSER LA DOSE RECOMMANDÉE PEUT AUGMENTER L’INCIDENCE D’EFFETS SECONDAIRES.

Adultes

Dans la plupart des infections causées par des germes sensibles chez l’adulte, on recommande une dose d’attaque de 200 mg de PRZ-DOXYCYCLINE par voie orale en une seule prise le premier jour, suivie d’une dose d’entretien de 100 mg, une fois par jour, administrée chaque jour au même moment.

En ce qui concerne la prise en charge des infections plus graves (en particulier les infections chroniques des voies urinaires), une dose de 200 mg par jour doit être administrée tout au long de la période de traitement.

Il faut poursuivre le traitement pendant au moins 24 à 48 heures après la disparition des symptômes et de la fièvre. Toutefois, il est à noter que la concentration antibactérienne efficace se maintient habituellement pendant 24 à 36 heures après l’arrêt du traitement par PRZ-DOXYCYCLINE.

Dans le cas des infections streptococciques, le traitement doit être suivi pendant 10 jours pour prévenir l’apparition de rhumatisme articulaire aigu ou d’une glomérulonéphrite.

Dans le cas des infections gonococciques aiguës et non compliquées, la dose de départ recommandée est de 200 mg et 100 mg durant la soirée, le premier jour; il faut ensuite poursuivre le traitement avec 100 mg 2 f.p.j. pendant 3 jours.

Chez l’adulte, dans les cas d’infections non compliquées de l’urètre, de l’endocervix ou du vagin, associées à Chlamydia trachomatis et à Ureaplasma urealyticum, on recommande une administration par voie orale de 100 mg 2 f.p.j. pendant au moins 10 jours.

Dans les cas d’insuffisance rénale, il n’est pas nécessaire de modifier la posologie recommandée.

ADMINISTRATION

Afin de réduire au minimum le risque de malaises gastriques, PRZ-DOXYCYCLINE doit être pris avec un repas ou juste après avoir mangé. Puisque les antiacides et les produits contenant du fer nuisent à l’absorption du médicament, ceux-ci ne doivent pas être administrés en concomitance avec PRZ-DOXYCYCLINE (voie orale).

Les patients doivent être avisés de prendre PRZ-DOXYCYCLINE avec un verre d’eau complet, de demeurer à la verticale (debout ou assis le dos droit) après avoir pris le médicament et de ne pas s’allonger dans les 1 à 2 heures suivantes.

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

CHIMIE

Marque déposée PRZ-DOXYCYCLINE

Substance médicamenteuse

Dénomination commune : Hyclate de doxycycline

Dénomination chimique : 2-naphthacènecarboxamide, 4-(diméthyIamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahydro-3,5,10,12,12a-pentahydroxy-6- méthyl-1,11-dioxo-monochlorhydrate, comp. avec éthanol (2:1), monohydrate, 4S-(4α,4aα,5α,5aα,6α, 12α)-ou α-6-désoxy-5- oxytétracycline

Formule structurale

Formule moléculaire : C₂₂H₂₄N₂O₈HCl_1/2C₂H₅OH_1/2H₂O

Masse moléculaire : 512,93 g/mol

Description : L’hyclate de doxycycline est une poudre cristalline jaune pâle. Elle est librement soluble dans l’eau et dans le méthanol, légèrement soluble dans l’éthanol, pratiquement insoluble dans l’éther et le chloroforme. Son pH (1 %, H2O) se situe entre 2,0 et 3,0. Son point de fusion se situe aux alentours de 200 °C.

Composition

PRZ-DOXYCYCLINE contient de l’hyclate de doxycycline équivalent à 100 mg de doxycycline sous forme de base libre. Il contient également : croscarmellose sodique, Hypromellose/HPMC 2910, lactose monohydraté, laque jaune orangé, laque Ponceau 4R, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, polyéthylèneglycol, dioxyde de titane. Offert en flacons de polyéthylène de haute densité (PEHD) de 100 comprimés.

FORMES POSOLOGIQUES

DISPONIBILITÉ

PRZ-DOXYCYCLINE 100 mg se présente sous la forme de comprimés pelliculés ronds, orange, de 100 mg, portant l'inscription « PRZ » sur une face et « DOXY-100 » sur l'autre, contenant de l'hyclate de doxycycline équivalant à 100 mg de doxycycline, conditionnés en flacons de 100.

CONSERVATION

PRZ-DOXYCYCLINE 100 mg : Conserver à température ambiante entre 15 ºC et 30 ºC. Protéger de la lumière. Conserver dans un récipient hermétiquement fermé.

MICROBIOLOGIE

La doxycycline est un antibiotique à large spectre; son activité a été démontrée in vitro contre les germes Gram-, les germes Gram+ et divers autres micro-organismes ci-dessous :

Staphylococcus aureus Klebsiella pneumoniae

Staphylococcus epidermidis (albus)

Streptococcus pyogenes Salmonella typhi

Streptococcus faecalis Salmonella typhimurium

Streptococcus pneumoniae Salmonella enteritidis

Streptococcus viridans Shigella sonnei

Listeria monocytogenes Shigella flexneri

Corynebacterium diphtheriae

Bacillus anthracis

Bacillus subtilis

Neisseria gonorrhoeae

Neisseria catarrhalis

Escherichia coli

Enterobacter aerogenes

Pseudomonas aeruginosa

Haemophilus influenzae

Serratia spp.

Brucella spp.

Proteus spp.

Pasteurella spp.

Mycoplasma pneumoniae

Chlamydia trachomatis

Ureaplasma urealyticum

Les médicaments de la classe des tétracyclines ont un spectre antibactérien très semblable et le phénomène de résistance croisée entre ces médicaments est courant.

ESSAIS DE SENSIBILITÉ

Le TABLEAU 1 présente les critères d’interprétation par la méthode des disques de Kirby-Bauer (disques de 30 mcg de doxycycline) et par la méthode de dilution.

TABLEAU 1

ESSAI DE SENSIBILITÉ

PHARMACOLOGIE

Une étude de bioéquivalence en double aveugle, équilibrée, randomisée, croisée dans les deux sens, à dose orale unique, comparant les comprimés PRZ-DOXYCYCLINE (hyclate de doxycycline) 100 mg (Pharmaris Canada Inc.) à APO-DOXY-TABS (Doxycycline Hyclate) 100 mg (Apotex Inc.) a été menée sur 36 sujets asiatiques adultes et en bonne santé, dans des conditions d'alimentation riche en graisses et en calories. Les 36 sujets (21 hommes et 15 femmes) ont terminé l'étude et les résultats sont résumés dans le tableau ci-dessous.

TABLEAU RÉSUMANT LES DONNÉES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARITIVE

¹ Comprimés PRZ-DOXYCYCLINE (hyclate de doxycycline) à 100 mg (Pharmaris Canada Inc.) ² Comprimés ^PrAPO-DOXY-TABS (hyclate de doxycycline) à 100 mg (Apotex Inc.), achetés au

Canada

³ Exprimé uniquement en tant que médian (marge).

⁴ Exprimé uniquement en tant que moyenne arithmétique (CV en %).

Comme l’indique le TABLEAU 2, les concentrations sériques de doxycycline, administrée par voie orale, sont semblables à celles de la doxycycline administrée par voie intraveineuse, à des doses équivalentes. Les concentrations sériques maximales ont été légèrement plus élevées et ont été atteintes plus rapidement après l’administration intraveineuse comparativement à l’administration orale (voir le TABLEAU 2).

TABLEAU 2

Concentrations sériques (mg/L) après l’administration orale ou la perfusion intraveineuse d’une durée de 60 minutes (0,5 mg/mL) d’une dose quotidienne totale de 200 mg d’hyclate de doxycycline, le premier jour (100 mg aux 12 heures), et d’une dose de 100 mg les deuxième et troisième jours (22 sujets volontaires de sexe masculin par groupe).

Lorsqu’il n’est pas indiqué, p > 0,10.

correspond à l’heure de l’administration du médicament

La doxycycline a été rapidement et presque complètement absorbée à la suite de l’administration par voie orale. L’absorption de la doxycycline n’a pas été influée de façon significative par l’ingestion d’aliments ou de lait (voir TABLEAU 3).

TABLEAU 3

Effet des aliments ou du lait sur l’absorption d’une dose unique de 100 mg d’hyclate de doxycycline administrée par voie orale (5 sujets volontaires de sexe masculin par groupe)

Le taux de fixation protéique de la doxycycline est d’environ 93 % et sa demi-vie sérique est de 18 heures. La doxycycline est éliminée dans l’urine (environ 35 à 40 % de la dose administrée) et dans la bile. Le volume de distribution est de 0,7 L/kg environ. L’hémodialyse n’altère pas la demi-vie sérique.

Chez les sujets dont la fonction rénale est normale, le taux d’excrétion rénale de la doxycycline est d’environ 40 % en 72 heures (clairance de la créatinine : 75 mL/min). Ce taux d’excrétion peut baisser jusqu’à 1 à 5 % en 72 heures chez les personnes atteintes d’insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine inférieure à 10 mL/min). La demi-vie sérique de la doxycycline n’augmente pas et le médicament ne s’accumule pas non plus dans le sang des patients atteints d’une insuffisance rénale.

TOXICOLOGIE

Hyclate de doxycycline

1. a) Toxicité aiguë

L’étude de la toxicité aiguë de l’hyclate de doxycycline, administré par les voies orale et parentérale, chez la souris, le rat et le chien, a fourni les données suivantes :

La DL₅₀ de la doxycycline administrée par la voie intrapéritonéale à des ratons en sevrage est de 262 (222 à 309); chez des nouveau-nés, elle est de 300 (275 à 327) mg/kg.

1. b) Toxicité subaiguë

Des études de toxicité subaiguë ont été effectuées chez le rat, le hamster, le chien et le singe pendant une durée de 1 à 2½ mois. La doxycycline a produit une fluorescence jaune à l’ultraviolet des os, des dents, des reins ou du foie chez toutes ces espèces animales. Chez le rat, l’administration de doses s’élevant jusqu’à 500 mg/kg/j pendant 30 jours n’a entraîné aucun effet toxique. Chez le hamster, l’administration de 500 ou de 250 mg/kg/j a entraîné une perte de poids et une mort prématurée; par contre, 50 mg/kg pendant 30 jours se sont révélés non toxiques. Chez le chien, l’administration de 250 mg/kg/j pendant 1 mois a entraîné un changement de couleur de la thyroïde, l’apparition de granulations intracytoplasmiques dans les acini (ou parois folliculaires) et la formation occasionnelle de substances amorphes dans la colloïde du follicule thyroïdien.

Certaines modifications biochimiques, fonctionnelles et histologiques sont apparues dans le foie chez le chien (mais non chez le rat, le hamster ni le singe) après l’administration de 250 et 50 mg/kg/j de doxycycline pendant 30 jours, mais non après celle de 25 mg/kg/j. Les altérations biochimiques du sang comprenaient une élévation du taux de phosphatase alcaline et de SGPT, ou une rétention de la BSP; les modifications histologiques se sont limitées à une prolifération des canalicules biliaires, à des corps d’inclusion intracytoplasmiques dans l’hépatocyte et à une tuméfaction des cellules de Kupffer avec granulations APS-positives. Ces altérations survenues chez le chien ont disparu après le retrait du médicament.

Chez des singes ayant reçu de la doxycycline à raison de 25 et de 50 mg/kg/j pendant 1½ mois à 2½ mois, le foie, les reins et les os ont montré une légère fluorescence jaune à l’ultraviolet; en outre, la glande thyroïde renfermait une petite quantité de granulations intracytoplasmiques.

1. c) Toxicité chronique

Au cours d’une étude de 18 mois portant sur la toxicité chronique chez le rat, la doxycycline a été administrée dans la ration alimentaire quotidienne à raison de 500, 250, 50 ou 0 mg/kg. Au cours du deuxième tiers de cette étude, certains rats qui recevaient 500 mg/kg/j ont accusé une légère réduction du gain pondéral. Chez les rats ayant reçu la doxycycline pendant 6, 12 ou 18 mois, peu importe la dose administrée, les os, les dents ou les reins révélaient, comme d’habitude, une fluorescence jaune à l’ultraviolet. Chez les rats ayant reçu pendant 12 mois 500 ou 250 mg/kg/j, de même que chez les rats traités pendant 18 mois, et ce, sans égard à la dose administrée, on a constaté une coloration de la glande thyroïde, de brun foncé à brun pâle. La seule autre altération ayant été observée était une diminution du glycogène hépatique chez 4 rats ayant reçu pendant12 mois la plus forte dose à l’étude.

La doxycycline a été administrée à des beagles, à raison de 10 ou de 100 mg/kg, 6 jours par semaine. À la suite de l’administration de 100 mg/kg/j, on a observé une hausse modérée à marquée du taux de phosphatase alcaline et de SGPT (parfois de SGOT). L’un des 2 chiens ayant reçu 100 mg/kg/j accusait une légère prolifération des canalicules biliaires et des inclusions hépatocellulaires après 5 mois (biopsie) et après 12 mois (autopsie). Chez le chien, l’administration de 100 mg/kg/j pendant des périodes de 5 et de 12 mois, et celle de 10 mg/kg/j pendant 12 mois, ont entraîné respectivement une coloration noire et une coloration brunâtre de la glande thyroïde, ainsi que l’apparition de granulations intracytoplasmiques. D’autres altérations sont apparues chez le chien, qui comprenaient une vasodilatation et des foyers de nécrose sur la muqueuse du pylore et dans le fundus stomacal ainsi qu’une fluorescence jaune des dents et des os à l’ultraviolet à la posologie de 100 mg/kg/j.

D’autres groupes comprenant chacun 4 beagles ont reçu la doxycycline à raison de 5, de 1 ou de 0 mg/kg/j pendant 6 mois. La modification résultante se réduisait à une légère élévation du taux de SGPT, constatée après 180 jours de traitement chez 3 chiens ayant reçu 5 mg/kg.

Au cours d’une étude de la toxicité chronique d’une durée de 1 an, des rhésus ont été répartis en groupes de 4 recevant 0, 5, 25 ou 50 mg/kg/j de doxycycline par voie orale; 100 mg/kg ont entraîné des symptômes gastro-intestinaux graves, notamment des vomissements et de la diarrhée. L’un des 4 singes recevant 50 mg/kg/j a présenté des signes occasionnels d’anorexie et de diarrhée pendant les 6 premiers mois de l’étude.

À l’autopsie, les altérations pathologiques importantes observées chez les singes ayant reçu 50 mg/kg/j pendant 1 an, étaient 1) à l’œil nu, une décoloration d’un brun très pâle de la glande thyroïde chez l’un des 4 singes, et 2) au microscope, des inclusions intracytoplasmiques brunâtres dans les cellules acineuses des follicules thyroïdiens chez 3 des 4 singes. Les os et la dentine révélaient, à l’ultraviolet, une fluorescence légère à modérée.

Dans le cadre d’une autre étude, 2 singes ont reçu 25 mg/kg/j de doxycycline, l’un pendant 6 mois et l’autre pendant 8 mois. À l’autopsie, les examens macroscopique et histopathologique ont révélé, au rayonnement ultraviolet, une légère fluorescence jaune de l’endoste et du périoste et, au microscope, la présence d’une faible quantité de granulations intracytoplasmiques dans les cellules acineuses des follicules thyroïdiens.

Les faits essentiels qui se dégagent de ces études de la toxicité chronique peuvent se résumer comme suit :

1. 1) Changement de couleur de la glande thyroïde et granulations intracytoplasmiques dans les cellules acineuses du follicule. Il semble toutefois que la fonction thyroïdienne ne soit pas altérée. Ce phénomène semble résulter de l’interaction de l’antibiotique avec le système d’iodation de la glande.
2. 2) Coloration jaune des os et des dents, que l’on croit attribuable à la formation d’un complexe tétracycline-calcium-phosphate.

Néanmoins, la doxycycline était bien tolérée par le rat et par le singe à des posologies qui s’élevaient même à 500 et à 50 mg/kg/j respectivement, pendant des périodes de 18 et de 12 mois. Chez le chien, cependant, l’administration renouvelée et quotidienne de fortes doses de doxycycline par voie orale peut entraîner certaines altérations histopathologiques et fonctionnelles du foie, lesquelles sont réversibles après le retrait du médicament. Il faut noter qu’aucun effet hépatique indésirable n’a été observé chez le hamster (1 mois), le rat (18 mois) ni le singe (12 mois) ayant reçu respectivement jusqu’à 500, 500 et 50 mg/kg/j. Par conséquent, et devant le fait que les vastes études cliniques que nous avons réalisées chez l’humain n’ont révélé aucune toxicité notable, nous croyons que le phénomène ci-dessus est propre à une espèce animale, en l’occurrence le chien.

1. d) Études sur la reproduction et la tératologie

La doxycycline n’a pas d’effet tératogène chez le rat, le lapin ni le singe.

La doxycycline a été administrée à des rats d’élevage par gavage à raison de 50 et de 250 mg/kg/j, avant et pendant 2 périodes de gestation consécutives. Aucun signe n’a révélé que la doxycycline aurait pu altérer la reproduction chez le rat.

La doxycycline a été administrée à des lapines gravides – albinos de Nouvelle-Zélande – par voie orale et à raison de 8 ou de 40 mg/kg/j, à compter du 8^e jusqu’au 16^e jour de gestation. Un cas de spina bifida et un cas d’anencéphalie partielle sont apparus respectivement dans la portée du groupe témoin et dans celle du groupe recevant 8 mg/kg; on croit que ces manifestations sont spontanées et provoquées par l’administration du médicament.

Au cours d’études tératologiques effectuées auprès d’un nombre restreint de singes, la doxycycline, administrée à raison de 1 à 50 mg/kg/j, n’a produit aucun effet tératogène.

Monohydrate de doxycycline

Lorsque du monohydrate de doxycycline à l’état pur a été administré dans une suspension aqueuse à 10 %, la DL50 orale chez la souris albinos mâle s’est révélée supérieure à 5 000 mg/kg.

Hyclate de doxycycline avec acide ascorbique

Des études effectuées chez la souris et le rat ont révélé que la DL50 de la doxycycline (hyclate de) I.V. est de 75 mg/kg chez la souris et de 88 mg/kg chez le rat (préparation constituée d’hyclate de doxycycline, équivalant à 100 mg de doxycycline, et de 480 mg d’acide ascorbique sous forme de poudre stérile).

Aucun signe de toxicité médicamenteuse n’a été observé chez des chiens ayant reçu de la doxycycline (hyclate de) I.V. sous forme d’une solution à 0,5 %, administrée à un débit de 1 mg/kg/min et suivant une posologie de 5 mg/kg, 20 à 21 fois par jour. Chez des chiens qui avaient reçu de la doxycycline (hyclate de) I.V. à raison soit de 10 mg/kg de poids vif, 14, 16 ou 17 fois par jour, soit de 300 mg, 4 fois par jour en perfusion de 60 minutes, ou encore de 300 mg sous une forme dégradée, on a constaté une hausse des taux sériques de transaminase glutamo-pyruvique et de phosphatase alcaline. Aucune cause morphologique n’a pu être établie pour expliquer la hausse du taux de ces enzymes, bien que l’on ait constaté une prolifération modérée des canalicules biliaires chez l’un des 2 chiens recevant de la doxycycline (hyclate de) I.V. sous une forme dégradée et à raison de 4 perfusions par jour.

Chez 8 chiens ayant reçu de la doxycycline (hyclate de) I.V. à raison de 10 mg/kg/j (solution à 0,5 %), 5 des 24 vaisseaux ayant servi à l’injection intraveineuse ont montré des signes de thrombose avec recanalisation.

Chez 2 chiens ayant reçu de la doxycycline (hyclate de) I.V. sous une forme dégradée (30 mg/kg – solution à 0,5 %), une thrombose est apparue à 3 points d’injection sur 6. Par contre, chez 6 chiens (18 points d’injection) ayant reçu de la doxycycline (hyclate de) I.V. à raison de 5 mg/kg de poids vif, sous forme d’une solution à 0,5 % administrée à un débit de 1 mg/kg/min (environ 1 mL/min), aucune thrombose n’est apparue aux points d’injection.

Les études effectuées à ce jour indiquent que le chien peut tolérer une dose maximale de doxycycline (hyclate de) I.V. de 5 mg/kg/j pendant 21 jours consécutifs, lorsque cette dose est administrée à un débit de 1 mg/kg/min et à partir d’une solution à 0,5 %.

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