RBX-Ramipril : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

L’emploi de RBX-RAMIPRIL (ramipril) est indiqué dans les cas suivants :

• Traitement de l’hypertension essentielle. Il peut être utilisé seul ou en association avec des diurétiques thiazidiques ou la félodipine, un inhibiteur calcique.

L’innocuité et l’efficacité de RBX-RAMIPRIL dans le traitement de l’hypertension rénovasculaire n’ont pas été établies; son utilisation n’est donc pas recommandée pour traiter cette affection.

Gériatrie (> 65 ans)

Bien que l’expérience clinique n’ait pas permis de mettre en lumière des différences entre la réaction au traitement chez les personnes âgées (> 65 ans) et chez les patients plus jeunes, on ne peut exclure une plus grande sensibilité chez certains individus plus âgés (voir la section MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE – Pharmacocinétique).

Pédiatrie (< 18 ans)

L’innocuité et l’efficacité de ramipril chez les enfants n’ont pas été établies. Par conséquent, RBX-RAMIPRIL n’est pas indiqué chez cette population de patients.

CONTRE-INDICATIONS

• chez les patients qui sont hypersensibles à ce médicament, à tout autre inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA), à l’un des ingrédients de la formulation ou à un composant du récipient. Pour connaître la liste complète des ingrédients, voir la section Formes posologiques, composition et conditionnement ;
• chez les patients qui ont des antécédents d’œdème de Quincke héréditaire/idiopathique, ou d’œdème de Quincke avec ou sans traitement par un inhibiteur de l’ECA;

• chez les femmes enceintes et les femmes qui allaitent (voir MISES EN GARDE ET

  PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Femmes enceintes et Femmes qui allaitent);

• chez les patients qui présentent une sténose artérielle rénale bilatérale ou une sténose unilatérale sur rein unique pertinente sur le plan hémodynamique (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Rénal, Insuffisance rénale);
• chez les patients qui présentent des états hypotensifs ou des états hémodynamiquement instables;
• Emploi concomitant de sacubitril/valsartan sous peine d’accroitre le risque d’œdème de Quincke. Un intervalle d’au moins 36 heures doit séparer l’abandon du sacubitril/valsartan et l’initiation du traitement par RBX-RAMIPRIL. Dans le cas d’un passage de RBX-RAMIPRIL au sacubitril/valsartan, un intervalle d’au moins 36 heures doit séparer l’abandon de RBX-RAMIPRIL et l’initiation du traitement par sacubitril/valsartan.

• en association avec des médicaments contenant de l’aliskirène chez les patients souffrant de

  • diabète sucré (de type 1 ou 2)
  • insuffisance rénale modérée ou grave (DFG < 60 ml/min/1,73 m²)
  • hyperkaliémie (> 5 mMol/L)
  • insuffisance cardiaque congestive avec hypotension

(voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Inhibition double du système rénine-angiotensine [SRA] et Fonction rénale; voir aussi la section INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES – Inhibition double du système rénine-angiotensine [SRA]);

• en association avec des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II

  (ARA) chez les patients souffrant de :

  • diabète avec lésion aux organes cibles
  • insuffisance rénale modérée à grave (DFG < 60 mL/min/1,73 m²)
  • hyperkaliémie (> 5 mMol/L)
  • insuffisance cardiaque congestive avec hypotension;

• en concomitance avec un traitement extracorporel comportant une mise en

  contact du sang avec des surfaces chargées négativement car un tel usage risque de provoquer des réactions anaphylactiques. De tels traitements extracorporels incluent la dialyse ou une hémofiltration avec certaines membranes à haut débit (telles que le polyacrylonitrile) et l’aphérèse à lipoprotéines faible densité avec le sulfate de dextrane (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Immunitaire).

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes

Lorsqu’ils sont utilisés durant la grossesse, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) peuvent causer des lésions au fœtus et même entraîner sa mort. Lorsque la grossesse est détectée, il faut interrompre le traitement par RBX-RAMIPRIL le plus tôt possible (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Femmes enceintes).

Généralités

Toux

On a signalé une toux sèche et persistante qui ne disparaît habituellement qu’après l’interruption du traitement par ramipril ou la diminution de la dose. Il faut alors évaluer la situation par le diagnostic différentiel de la toux (voir la section EFFETS INDÉSIRABLES).

Conduite d’un véhicule ou exécution d’autres activités comportant des risques Certains effets indésirables (p. ex., certains symptômes d’une baisse de la tension artérielle, comme la sensation ébrieuse, les étourdissements ou la syncope) peuvent altérer la concentration et le temps de réaction du patient, et peuvent, par conséquent, constituer un risque lorsque ces facultés ont une importance particulière (p. ex., lors de la conduite d’un véhicule ou d’une machine).

Inhibition double du système rénine-angiotensine (SRA)

Il existe des preuves que la co-administration d’inhibiteurs de l’ECA, comme ramipril, ou d’antagoniste des ARAs avec de l’aliskirène augmente le risque d’hypotension, de syncope, d’accident vasculaire cérébral, d’hyperkaliémie et de détérioration de la fonction rénale, y compris d’insuffisance rénale, chez les patients atteints de diabète sucré (de type 1 ou de type 2) et/ou présentant une insuffisance rénale modérée à grave (DFG < 60 mL/min/1,73 m2). Par conséquent, l’utilisation d’ ramipril en association avec des médicaments contenant de l’aliskirène est contre-indiquée chez ces patients (voir la section CONTRE-INDICATIONS).

L’utilisation de RBX-RAMIPRIL en association avec un ARA est contre-indiquée chez les patients souffrant de néphropathie diabétique (voir la section CONTRE-INDICATIONS).

De plus, la co-administration d'inhibiteurs de l'ECA, comme RBX-RAMIPRIL, avec d'autres agents bloquant le SRA, comme les ARA ou les médicaments contenant de l'aliskirène n'est de plus généralement pas recommandée chez les autres patients étant donné qu’un tel traitement a été associé à une incidence accrue d'hypotension sévère, d’insuffisance rénale et d'hyperkaliémie (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Appareil cardiovasculaire

Sténose aortique

Sur le plan théorique, l’administration de vasodilatateurs augmente le risque de diminution de l’irrigation coronarienne chez les patients présentant une sténose aortique parce que ces produits n’entraînent pas une baisse aussi importante de la postcharge.

Hypotension

On a signalé des cas d’hypotension symptomatique après l’administration d’ ramipril, généralement après la première ou la deuxième dose, ou lors de l’augmentation de celle-ci. Cette hypotension est plus probable chez les patients qui présentent un déficit hydrique causé par un traitement diurétique, un régime alimentaire hyposodique, une dialyse, une diarrhée ou des vomissements, ou dans d’autres situations susceptibles d’entraîner une activation marquée du SRA, notamment en présence d’une hypertension grave ou maligne, d’une obstruction de la chambre de chasse du ventricule gauche pertinente sur le plan hémodynamique (p. ex., sténose de la valve aortique) ou d’une sténose artérielle rénale pertinente sur le plan hémodynamique. Tous les patients doivent être avisés de la possibilité d’une chute de tension artérielle, auquel cas ils doivent consulter leur médecin.

On recommande habituellement de corriger la déshydratation, l’hypovolémie ou la déplétion sodique avant d’amorcer le traitement. Chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque, il faut cependant soupeser soigneusement les bienfaits de ces actions correctives en regard du risque de surcharge volumique. Lorsque ces troubles revêtent une importance clinique, on ne devra entreprendre ou poursuivre le traitement par ramipril que si des mesures visant à prévenir une baisse excessive de la TA et une détérioration de la fonction rénale sont instaurées simultanément.

Chez les patients qui présentent une cardiopathie ischémique ou une maladie vasculaire cérébrale, une chute excessive de la TA pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral (voir la section EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques). Étant donnée la possibilité d’une chute de la TA chez ces patients, le traitement par ramipril doit être amorcé sous étroite surveillance médicale. Cette surveillance doit être poursuivie durant les premières semaines de traitement et reprise chaque fois qu’on augmente la dose d’ ramipril. Chez les patients souffrant d’une insuffisance cardiaque congestive grave, associée ou non à une insuffisance rénale, le traitement par un inhibiteur de l’ECA peut provoquer une hypotension excessive et il a déjà été associé à de l’oligurie, à une azotémie progressive et, rarement, à une insuffisance rénale aiguë et à la mort.

En présence d’hypotension, il faut placer le patient en position couchée et, si nécessaire, lui administrer une perfusion intraveineuse de chlorure de sodium à 0,9 %. Une réaction hypotensive passagère ne constitue pas nécessairement une contre-indication à l’administration ultérieure du médicament, qui peut habituellement être reprise sans difficulté lorsque la TA a augmenté après le rétablissement du volume sanguin chez les patients hypertendus. On doit toutefois considérer une diminution des doses d’ ramipril ou du diurétique administré en association.

Ramipril peut altérer la vigilance et/ou la réactivité du patient, surtout au tout début du traitement (voir EFFETS INDÉSIRABLES). Aviser le patient d’en faire part à son médecin s’il éprouve une sensation de tête légère, surtout durant les premiers jours de traitement par ramipril. De plus, il faut dire au patient d’arrêter de prendre leur médicament et de consulter leur médecin si une syncope survient.

Système endocrinien et métabolisme

Hyperkaliémie et les diurétiques d’épargne potassique

Dans le cadre d’essais cliniques, on a observé un taux élevé de potassium sérique (> 5,7 mEq/L) chez environ 1 % des patients hypertendus traités par ramipril. Dans la plupart des cas, il s’agissait d’anomalies isolées qui se sont résorbées malgré la poursuite du traitement. L’hyperkaliémie n’a nécessité l’interruption du traitement chez aucun des patients hypertendus. Les facteurs de risque de développement d’une hyperkaliémie pourraient inclure l’insuffisance rénale, le diabète sucré, et l’usage concomitant d’agents pour traiter l’hypokaliémie ou d’autres médicaments associés à une augmentation du taux de potassium sérique (voir la section INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES - Interactions médicament-médicament).

Système sanguin

Neutropénie et agranulocytose

Les inhibiteurs de l’ECA ont provoqué des cas d’agranulocytose et de dépression de la moelle osseuse. On a signalé plusieurs cas d’agranulocytose, de neutropénie ou de leucopénie, mais on n’a pu déterminer s’ils étaient attribuables à ramipril. L’expérience acquise avec le médicament révèle que ces cas sont rares. Des réactions hématologiques aux inhibiteurs de l’ECA sont plus susceptibles de se produire chez des patients présentant une insuffisance rénale et ceux présentant une maladie du collagène concomitante (par ex., lupus érythémateux ou sclérodermie), ou chez ceux traités avec d’autres médicaments susceptibles de modifier le tableau hématologique. Une surveillance périodique de la numération leucocytaire doit être envisagée (voir les sections MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Surveillance et épreuves de laboratoire et EFFETS INDÉSIRABLES – Effets indésirables peu courants du médicament

(< 1 %), Sang).

Les patients doivent être avisés de signaler rapidement à leur médecin tout signe d’infection (p. ex., mal de gorge, fièvre), car il pourrait s’agir d’un signe de neutropénie (voir la section EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables observés après la commercialisation du produit).

Fonction hépatique/biliaire

Des cas d’hépatite (atteinte hépatocellulaire et/ou cholestase) et d’élévation des concentrations d’enzymes hépatiques ou de bilirubine sérique sont survenus pendant un traitement par des inhibiteurs de l’ECA chez des patients présentant ou non des anomalies de la fonction hépatique avant le traitement. Dans la plupart des cas, ces anomalies ont rétrocédé lors de l’arrêt de l’administration du médicament. On a également signalé des élévations des concentrations d’enzymes hépatiques ou de bilirubine sérique chez des patients recevant ramipril (voir la section EFFETS INDÉSIRABLES). Si un patient recevant ramipril présente des symptômes inexpliqués, particulièrement pendant les premières semaines ou les premiers mois du traitement, il est recommandé de faire une série complète d’épreuves de la fonction hépatique et tout autre examen nécessaire. Au besoin, l’arrêt du traitement par ramipril devrait être envisagé.

Aucun essai adéquat n’a été réalisé chez les patients atteints de cirrhose ou d’autres dysfonctions hépatiques. La réponse au traitement par ramipril peut être accrue ou réduite chez les patients présentant une atteinte hépatique. En outre, chez les patients qui présentent une grave cirrhose du foie accompagnée d’œdème et/ou d’ascites, le SRA peut-être activé de manière importante. ramipril doit donc être utilisé avec beaucoup de précaution chez les patients présentant des anomalies hépatiques préexistantes. Chez ces patients, il faut procéder à des épreuves de la

fonction hépatique avant de commencer l’administration du médicament et surveiller attentivement la réponse du patient ainsi que les effets du traitement sur le plan métabolique (voir la section MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE – Populations particulières et états pathologiques, Insuffisance hépatique).

Dans de rares cas, les inhibiteurs de l’ECA, y compris ramipril, ont été associés à l’apparition d’un syndrome caractérisé par un ictère cholostatique évoluant vers une nécrose hépatique fulminante et (parfois) le décès du patient. Le mécanisme à l’origine de ce syndrome demeure cependant inexpliqué. Par conséquent, les patients traités par un inhibiteur de l’ECA qui présentent un ictère ou une élévation marquée de leur concentration d’enzymes hépatiques doivent cesser l’utilisation du médicament et faire l’objet d’un suivi médical approprié.

Système immunitaire

Œdème de Quincke – tête, cou ou extrémités

On a signalé de l’œdème de Quincke chez des patients prenant des inhibiteurs de l’ECA, y compris ramipril.

On a signalé de l’œdème de Quincke potentiellement fatal chez des patients prenant des inhibiteurs de l’ECA, y compris ramirpil. L’incidence globale est de 0,1 à 0,2 %. On a signalé de l’œdème de Quincke au niveau du visage, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx chez des patients traités par des inhibiteurs de l’ECA.

L’œdème de Quincke, lorsqu’il est associé à une atteinte laryngée, peut être fatal. Si un stridor laryngé survient ou un œdème de Quincke au visage, aux extrémités, aux lèvres, à la langue ou à la glotte, on doit interrompre le traitement par ramipril sans tarder; il faut traiter le patient de façon adéquate, et le surveiller étroitement jusqu’à ce que l’œdème disparaisse. Dans les cas où l’œdème est limité au visage et aux lèvres, le problème se résorbe généralement sans traitement, bien que des antihistaminiques puissent être utiles pour soulager les symptômes. Lorsque la langue, la glotte ou le larynx sont touchés et risquent d’obstruer les voies aériennes, il faut rapidement administrer un traitement adéquat (incluant, entre autres choses, l’administration sous-cutanée de 0,3 à 0,5 mL d’une solution d’adrénaline à 1:1000) (voir la section EFFETS INDÉSIRABLES – Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques, Traitement de l’hypertension essentielle et Effets indésirables peu courants du médicament [< 1 %], Organisme entier).

Un risque accru d’œdème de Quincke est possible lors de l’utilisation concomitante d’autres médicaments qui peuvent causer l’œdème de Quincke.

Utilisation concomitante d’inhibiteurs de mTOR, d’inhibiteurs de la DPP-IV et d’inhibiteurs de l’endopeptidase neutre (NEP)

Les patients prenant en concomitance un inhibiteur de mTOR (p. ex., sirolimus, évérolimus, temsirolimus), un inhibiteur de la DPP-IV (p. ex., sitagliptine) ou de l’endopeptidase neutre peuvent courir un risque accru d’œdème de Quincke. Il faut user de prudence quand on instaure un traitement avec un inhibiteur de l’ECA chez des patients qui prennent déjà un inhibiteur de mTOR, de la DPP-IV ou de la NEP ou vice-versa (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Utilisation concomitante de sacubitril/valsartan

On a rapporté un risque potentiel accru d’œdème de Quincke avec l’utilisation concomitante de sacubitril/valsartan et des inhibiteurs de l’ECA (voir la section CONTRE-INDICATIONS).

Œdème de Quincke – intestin

Un œdème de Quincke touchant les voies intestinales a été signalé chez certains patients qui recevaient des inhibiteurs de l’ECA. Les patients présentaient des douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements), parfois accompagnées d’un œdème de Quincke facial. Les symptômes se sont résorbés à l’arrêt du traitement.

On a observé que l’incidence d’œdème de Quincke pendant le traitement par un inhibiteur de l’ECA était plus élevée chez les personnes de race noire.

Chez les patients ayant des antécédents d’œdème de Quincke non relié à un traitement par un inhibiteur de l’ECA, le risque d’œdème de Quincke est plus élevé lorsqu’ils reçoivent un inhibiteur de l’ECA (voir la section CONTRE-INDICATIONS).

Réactions anaphylactoïdes aux membranes pendant l’hémodialyse

On a signalé des réactions anaphylactoïdes chez des patients dialysés au moyen de membranes à haute perméabilité (p. ex., celles composées de polyacrylonitrile [PAN]) et traités concurremment par un inhibiteur de l’ECA. L’emploi d’ ramipril est donc contre-indiqué chez les patients dialysés au moyen de membranes à haute perméabilité (voir la section CONTRE- INDICATIONS). Il faut arrêter la dialyse sans délai en présence de symptômes tels que les nausées, les crampes abdominales, les sensations de brûlure, l’œdème de Quincke, l’essoufflement et l’hypotension grave. Ces symptômes ne sont pas soulagés par les antihistaminiques. Si un tel traitement est nécessaire, on doit envisager d’utiliser un autre type de membrane ou une classe d’antihypertenseurs différente.

Réactions anaphylactoïdes pendant l’aphérèse des LDL

Dans de rares cas, des patients recevant des inhibiteurs de l’ECA ont éprouvé des réactions anaphylactoïdes potentiellement mortelles lors de l’aphérèse des lipoprotéines de basse densité (LDL) par sulfate de dextrane. L’interruption temporaire du traitement par les inhibiteurs de l’ECA avant chaque aphérèse a permis d’éviter la survenue de ces réactions. L’emploi d’ ramipril est donc contre-indiqué chez les patients en séance d’aphérèse des lipoprotéines de basse densité avec du sulfate de dextrane (voir la section CONTRE-INDICATIONS). Si un tel traitement est nécessaire, on doit envisager d’utiliser un autre type d’aphérèse ou une classe d’antihypertenseurs différente.

Réactions anaphylactoïdes pendant la désensibilisation

Chez des patients recevant des inhibiteurs de l’ECA, pendant un traitement de désensibilisation par injection de venin d’hyménoptères (abeilles, guêpes, etc.), on a signalé des cas isolés de réaction anaphylactoïde prolongée, mettant en danger la vie de ces patients. On a donc interrompu temporairement, ≥ 24 heures, le traitement par les inhibiteurs de l’ECA chez ces patients et constaté la disparition de ce type de réaction, qui a toutefois réapparu à l’occasion d’une nouvelle provocation par inadvertance.

Réactions vasomotrices (nitritoïdes) – Or

De rares cas de réactions vasomotrices (dont les symptômes incluent la rougeur du visage, la nausée, les vomissements et l’hypotension symptomatique) ont été signalés chez des patients recevant de l’or injectable (aurothiomalate de sodium) en même temps qu’un inhibiteur de l’ECA, dont ramipril (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Considérations périopératoires

Utilisation en chirurgie et en anesthésie

Chez les patients qui subissent une chirurgie ou une anesthésie avec des agents provoquant de l’hypotension, ramipril peut inhiber la formation d’angiotensine II secondaire à la libération compensatrice de rénine. En cas d’hypotension considérée comme étant due à ce mécanisme, la correction peut se faire au moyen d’une recharge volumique.

Fonction rénale

Insuffisance rénale

L’inhibition du SRAA a entraîné des changements de la fonction rénale chez les individus prédisposés. Chez les patients dont la fonction rénale peut être dépendante de l’activité du SRAA, comme ceux présentant une sténose artérielle rénale bilatérale, une sténose artérielle rénale unilatérale sur rein unique, ou encore une insuffisance cardiaque grave, le traitement par des agents qui inhibent ce système a été associé à de l’oligurie, à une azotémie progressive et, rarement, à une insuffisance rénale aiguë et à la mort. Chez les patients prédisposés, l’utilisation concomitante d’un diurétique peut faire augmenter le risque davantage; l’arrêt du traitement diurétique pourrait donc se révéler nécessaire.

L’utilisation des inhibiteurs de l’ECA – incluant ALTACE – ou les ARA avec des médicaments contenant de l’aliskirène est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète sucré (de type 1 ou 2), une insuffisance rénale modérée à grave (DFG < 60 mL/min/1,73 m2), une hyperkaliémie (> 5 mMol/L) ou chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive avec hypotension (voir CONTRE-INDICATIONS et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES – Inhibition double du système rénine-angiotensine (SRA) avec les inhibiteurs de l'ECA, les ARA, ou des médicaments contenant de l’aliskirène).

L’emploi d’un inhibiteur de l’ECA, y compris ALTACE, en association avec un ARA ou d’autres inhibiteurs de l’ECA est contre-indiqué chez les patients souffrant de diabète avec des lésions aux organes cibles, d’une insuffisance rénale modérée à grave (DFG < 60 mL/min/1,73 m2), d’hyperkaliémie (> 5mMol/L) ou d’insuffisance cardiaque congestive avec hypotension (voir CONTRE-INDICATIONS et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES – Inhibition double du système rénine-angiotensine [SRA] par des ARA, des inhibiteurs de l’ECA ou des médicaments contenant de l’aliskirène).

Une évaluation appropriée de la fonction rénale devrait accompagner l’utilisation d’ ramipril.

Ramipril doit être utilisé avec prudence chez les patients souffrant d’insuffisance rénale parce que ceux-ci peuvent avoir besoin de doses plus faibles ou moins fréquentes (voir la section

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Durant un traitement en présence d’insuffisance rénale, il faut exercer une surveillance étroite de la fonction rénale en utilisant les moyens jugés appropriés. Populations particulières

Femmes enceintes

Administrés à des femmes enceintes, les inhibiteurs de l’ECA peuvent constituer une cause de morbidité et de mortalité fœtale et néonatale. Dès que la grossesse est détectée, il faut interrompre le traitement par ramipril sans tarder et, si cela est approprié, commencer un traitement de remplacement. Les patientes qui planifient de devenir enceintes doivent recevoir un traitement antihypertenseur de remplacement pour lequel le profil d’innocuité durant la grossesse a été établi.

L’utilisation d’inhibiteurs de l’ECA durant la grossesse est contre-indiquée.

On a également rapporté des naissances prématurées, une persistance du canal artériel et d’autres malformations cardiaques structurales, ainsi que des malformations neurologiques, à la suite d’une exposition aux inhibiteurs de l’ECA au cours du premier trimestre de la grossesse.

L’utilisation des inhibiteurs de l’ECA pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse a été associée à des lésions fœtales et néonatales, incluant l’hypotension, l’hypoplasie crânienne néonatale, l’anurie, l’insuffisance rénale réversible ou irréversible et la mort. On a également signalé de l’oligohydramnios qui semblait causé par une diminution de la fonction rénale du fœtus; ces cas étaient associés à une contracture des membres, à une malformation craniofaciale et à un développement pulmonaire hypoplasique du fœtus.

Les nourrissons exposés in utero aux inhibiteurs de l’ECA doivent faire l’objet d’une étroite surveillance afin de déceler une hypotension, une oligurie ou une hyperkaliémie possibles. En cas d’oligurie, il faut prendre les mesures nécessaires pour maintenir la TA et l’irrigation rénale. Il peut également être nécessaire de procéder à une exsanguino-transfusion ou à une dialyse pour faire augmenter la tension artérielle ou compenser une altération de la fonction rénale; toutefois, l’expérience limitée avec ces méthodes n’a pas permis de les associer à des avantages cliniques significatifs.

De plus, on ne sait pas si le ramipril ou le ramiprilate peuvent être éliminés de l’organisme par hémodialyse.

Données chez l’animal

On n’a observé aucun effet tératogène attribuable au ramipril dans les études effectuées chez des rates, des lapines et des macaques femelles gravides à des doses qui représentaient respectivement 2 500, 6,25 et 1 250 fois la dose maximale chez l’humain. Chez les rates, la dose la plus élevée (1 000 mg/kg) a provoqué une diminution de la consommation de nourriture entraînant une baisse du poids des petits à la naissance et une diminution du gain pondéral durant la période de lactation. Chez les mères lapines, on a rapporté de la mortalité (doses ≥ 100 mg/kg) ainsi qu’une perte pondérale. Chez les mères macaques, on a rapporté de la mortalité (≥ 50 mg/kg), des vomissements et une diminution du gain pondéral.

Femmes qui allaitent

On a pu observer la présence de concentrations d’inhibiteurs de l’ECA dans le lait maternel.

L’emploi de ramipril est contre-indiqué pendant l’allaitement. (voir la section CONTRE- INDICATIONS).

Pédiatrie (< 18 ans)

L’innocuité et l’efficacité de ramipril chez les enfants n’ont pas été établies. Par conséquent, RBX-RAMIPRIL n’est pas indiqué chez cette population de patients.

Gériatrie (> 65 ans)

Bien que l’expérience clinique n’ait pas permis de mettre en lumière des différences entre la réaction au traitement chez les personnes âgées (> 65 ans) et chez les patients plus jeunes, on ne peut exclure une plus grande sensibilité chez certains individus plus âgés. Il est recommandé d’évaluer la fonction rénale en début de traitement (voir la section MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE – Populations particulières et états pathologiques, Gériatrie).

Surveillance et épreuves de laboratoire

Surveillance hématologique

Il est recommandé de surveiller la numération leucocytaire en vue de déceler la présence éventuelle d’une leucopénie. Une surveillance plus fréquente durant la phase initiale du traitement, de même que chez les patients :

• qui présentent une insuffisance rénale ou;

• qui présentent une maladie du collagène préexistante (p. ex., un lupus érythémateux ou une sclérodermie) ou;

  qui reçoivent d’autres médicaments pouvant modifier leur profil sanguin est recommandée (voir la section INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES – Interactions médicament-médicament, Allopurinol, immunosuppresseurs, corticostéroïdes, procaïnamide, cytostatiques et autres agents pouvant modifier le profil sanguin).

Surveillance de la fonction rénale

Une évaluation appropriée de la fonction rénale devrait accompagner l’utilisation d’ ramipril, en particulier au cours des premières semaines de traitement.

Il importe d’assurer une surveillance particulièrement étroite dans les cas suivants :

• patients souffrant d’insuffisance cardiaque;

• patients atteints d’une affection rénovasculaire (sténose artérielle rénale

  athéroscléreuse et dysplasie fibromusculaire);

• patients présentant une atteinte rénale;
• patients ayant subi une greffe de rein;
• patients âgés.

Surveillance des concentrations d’électrolytes

On recommande de surveiller régulièrement la concentration sérique de potassium et de sodium. On doit en outre assurer des contrôles plus fréquents chez les patients qui présentent une atteinte rénale.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables au médicament

Comme ramipril est un antihypertenseur, les effets indésirables les plus courants qu’il peut entraîner sont directement liés à son effet hypotenseur.

On a évalué l’innocuité à long terme du ramipril administré en monothérapie chez des patients hypertendus. Les effets indésirables graves signalés le plus souvent ont été l’infarctus du myocarde (0,3 %); l’œdème (0,2 %); l’hypotension (0,1 %); l’accident vasculaire cérébral (0,1 %); et la syncope (0,1 %). Un œdème de Quincke est survenu chez 0,1 % des patients traités par ramipril en association avec un diurétique.

Les effets indésirables (EI) les plus fréquents survenus au cours des essais cliniques ont été les céphalées (15,1 %); les étourdissements (3,7 %); l’asthénie (3,7 %); les douleurs thoraciques (2,0 %); les nausées (1,8 %); l’œdème périphérique (1,8 %); la somnolence (1,7 %); l’impuissance (1,5 %); les éruptions cutanées (1,4 %); l’arthrite (1,1 %); la dyspnée (1,1 %). On a dû arrêter le traitement en raison des effets indésirables chez 0,8 % des patients traités par ramipril. Environ 1 % des patients ayant pris part aux essais cliniques comparatifs réalisés en Amérique du Nord ont dû interrompre leur traitement en raison de la toux.

Effets indésirables à un médicament déterminés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables à un médicament qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des événements indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux.

Traitement de l’hypertension essentielle

On a évalué l’innocuité d’ ramipril chez plus de 4 000 patients hypertendus. Environ 500 d’entre eux étaient des patients âgés qui ont participé à des essais comparatifs. L’innocuité à long terme a été évaluée chez presque 700 patients traités pendant au moins 1 an. L’incidence des EI n’a pas augmenté chez les patients âgés ayant tous reçu la même dose quotidienne. On n’a pu établir de relation entre la fréquence globale des EI et la durée du traitement d’une part et la dose quotidienne totale d’autre part.

Dans le cadre des essais cliniques avec témoins placebo réalisés en Amérique du Nord sur le traitement de l’hypertension par le ramipril administré en monothérapie (n = 972), on a signalé les EI graves suivants : infarctus du myocarde (0,3 %), œdème (0,2 %), hypotension (0,1 %), accident vasculaire cérébral (0,1 %), syncope (0,1 %). Parmi tous les patients d’Amérique du Nord ayant pris du ramipril (n = 1244), l’œdème de Quincke est survenu chez 0,1 % des patients traités par le ramipril en association avec un diurétique.

Si on considère maintenant les essais cliniques auxquels ont participé des patients hypertendus traités par ramipril administré en monothérapie pendant ≥ 1 an (n = 651), les EIs les plus fréquents étaient les

suivants : céphalées (15,1 %), étourdissements (3,7 %), asthénie (3,7 %), douleurs thoraciques (2,0 %), nausées (1,8 %), œdème périphérique (1,8 %), somnolence (1,7 %), impuissance (1,5 %), éruptions cutanées (1,4 %), arthrite (1,1 %), dyspnée (1,1 %). On a dû arrêter le traitement à cause des EIs chez 5 patients (0,8 %).

Dans le cadre d’essais comparatifs avec témoins placebo, on a observé un excès d’infections des voies respiratoires supérieures et de syndrome grippal dans les groupes recevant le ramipril. Ces essais ayant été réalisés avant que la relation existant entre la toux et les inhibiteurs de l’ECA n’ait été reconnue, il est possible que dans certains cas, la toux ait été causée par le ramipril. Dans un essai ultérieur, d’une durée de 1 an, on a observé une augmentation de la toux chez presque 12 % des patients traités par ramipril, et on a dû interrompre le traitement chez environ 4 % d’entre eux. Il a fallu faire de même chez environ 1 % des patients traités par ramipril administré en monothérapie dans le cadre des essais comparatifs nord-américains (n = 972), toujours à cause de la toux.

Effets indésirables peu courants du médicament (< 1 %)

Les EIs sur le plan clinique survenus chez < 1 % des patients traités par ramipril lors d’essais cliniques comparatifs sont énumérés ci-dessous par système ou appareil :

Organisme entier : œdème de Quincke.

Appareil cardiovasculaire : angine de poitrine, arythmie, douleur thoracique, variations orthostatiques, aggravation de troubles de la perfusion attribuable à la présence de sténoses vasculaires, bouffées vasomotrices, infarctus du myocarde, palpitations, hypotension symptomatique, syncope, tachycardie, sténose vasculaire.

SNC : anxiété, amnésie, confusion, convulsions, dépression, troubles de l’équilibre, perte de l’ouïe, troubles de l’ouïe, insomnie, sensation ébrieuse, nervosité, névralgie, neuropathie, paresthésie, polynévrite, agitation, troubles du sommeil, somnolence, acouphène, tremblements, vertige, troubles de la vue (y compris la vision floue).

Peau : réactions apparentes d’hypersensibilité (se manifestant par l’urticaire, le prurit ou une éruption cutanée, accompagnés ou non de fièvre), photosensibilité, purpura.

D’autres réactions de la peau et des muqueuses peuvent également survenir : érythrodermie/ dermatite exfoliatrice, éruption maculopapuleuse, maculopapuleux, onycholyse, et exanthème psoriasiforme).

Appareil digestif : malaises abdominales, douleurs abdominales (s’accompagnant parfois de changements enzymatiques laissant croire à une pancréatite), anorexie, constipation, diarrhée, troubles digestifs, diminution de l’appétit, sécheresse de la bouche, dyspepsie, dysphagie, gastrite, gastroentérite, glossite, élévation des concentrations d’enzymes pancréatiques, augmentation de la transpiration, angio-œdème de l’intestin, nausées, pancréatite (des cas mortels ont été signalés de façon très exceptionnelle), altération du goût, douleurs abdominales supérieures, vomissements.

Sang : agranulocytose, éosinophilie, leucopénie, thrombocytopénie (voir la section MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS – Système sanguin, Neutropénie et agranulocytose).

Affections hépatobiliaires : taux accru d’enzymes hépatiques et/ou de bilirubine conjuguée. Dans des cas rares, les inhibiteurs de l’ECA, dont fait partie ramipril, ont été associés à un syndrome qui débute avec un ictère cholestatique, qui progresse en nécrose hépatique fulminante et qui mène (parfois) à la mort.

Fonction rénale : atteinte rénale, oligurie et insuffisance rénale aiguë. Élévations des taux d’azote uréique sanguin (BUN) et de créatinine sérique. Dans de rares cas, on a signalé l’aggravation d’une protéinurie préexistante (bien que les inhibiteurs de l’ECA contribuent normalement à abaisser la protéinurie) ou une augmentation de la diurèse (liée à une amélioration du rendement du cœur).

Appareil respiratoire : bronchite, bronchospasme (y compris une aggravation de l’asthme), augmentation de la toux, congestion nasale, sinusite.

Autres : arthralgie, arthrite, conjonctivite, humeur dépressive, dyspnée, œdème, épistaxis, impuissance, augmentation de la transpiration, perte gustative, malaise, crampes musculaires, myalgie, baisse de la libido, dysfonction érectile transitoire, gain pondéral.

On a rapporté un syndrome se manifestant par des symptômes tels que la fièvre, la vasculite, la myalgie, l’arthralgie ou l’arthrite, une vitesse de sédimentation des hématies élevées, une éosinophilie et une leucocytose. On peut aussi voir apparaître une éruption cutanée, de la photosensibilité ou d’autres manifestations dermatologiques.

Anomalies dans les résultats hématologiques et biologiques

On a rapporté les anomalies suivantes dans les résultats hématologiques et biochimiques : diminution du nombre de globules rouges, de l’hémoglobine ou de l’hématocrite; élévations des enzymes hépatiques, de la bilirubine sérique, de l’acide urique et du glucose sanguin; hyponatrémie; hausse de la créatinine; hausse de l’azote uréique du sang; protéinurie et élévations importantes du potassium sérique.

Effets indésirables observés après la commercialisation du produit

Organisme entier : réactions anaphylactiques, œdème de Quincke (des cas mortels ont été signalés), fatigue.

Appareil cardiovasculaire : troubles vasculaires cérébraux (y compris les accidents ischémiques cérébraux et les accidents ischémiques transitoires).

SNC : troubles de l’attention, sensation de brûlure (principalement au niveau de la peau du visage ou des extrémités), altération de la psychomotricité (réactions défaillantes), déclenchement ou aggravation du phénomène de Raynaud, et perturbation de l’odorat.

Peau : érythème polymorphe, exacerbation du psoriasis, exanthème lichéniforme et pemphigoïde, énanthème pemphigoïde, pemphigus, alopécie réversible, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique.

Système endocrinien : syndrome de sécrétion inappropriée de l’hormone antidiurétique (SIADH).

Appareil digestif : stomatite aphteuse

Sang : dépression de la moelle osseuse, anémie hémolytique (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Système sanguin, Neutropénie et agranulocytose), et pancytopénie.

Affections hépatobiliaires : insuffisance hépatique aiguë, un ictère cholostatique ou cytolytique, une hépatite (les cas de dénouement fatal ont été très exceptionnels), des cas isolés de lésions hépatiques (y compris insuffisance hépatique aiguë) peuvent se produire.

Modifications des résultats d’essais de laboratoire : diminution de la natrémie.

Autres : gynécomastie, présence d’anticorps antinucléaires (AAN).

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicament-médicament

Tableau 1: Interactions médicament-médicament établies ou possibles

C = Étude de cas; EC = Essai clinique; T = Théorique

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Posologie recommandée et ajustement posologique

Traitement de l’hypertension essentielle

La posologie de RBX-RAMIPRIL doit être individualisée. Avant de commencer le traitement, il faut tenir compte des antihypertenseurs que le patient a reçus peu de temps auparavant, de l’ampleur de l’élévation de la tension artérielle (TA) et de la teneur en sel de son régime alimentaire. Il peut être nécessaire d’ajuster la posologie des autres antihypertenseurs utilisés en association avec RBX-RAMIPRIL.

Monothérapie

Chez les patients qui ne prennent pas de diurétique, on recommande de commencer le traitement par RBX-RAMIPRIL à raison de 2,5 mg, 1 fois par jour. La posologie doit être ajustée selon les changements de la tension artérielle obtenus, généralement à intervalles d’au moins 2 semaines. La plage posologique habituelle se situe entre 2,5 et 10 mg, 1 fois par jour. La dose quotidienne maximale est de 20 mg.

Chez certains patients traités 1 fois par jour, l’effet antihypertenseur peut diminuer vers la fin de l’intervalle posologique. On peut évaluer ce phénomène en mesurant la TA juste avant l’administration du médicament afin de déterminer si la TA est maîtrisée de façon satisfaisante durant 24 heures. Si ce n’est pas le cas, il faut envisager l’administration de la même dose quotidienne totale, répartie en 2 prises égales, ou une augmentation de la dose. Si l’administration de RBX-RAMIPRIL en monothérapie ne suffit pas à maîtriser la tension artérielle, on peut ajouter un diurétique au traitement. Il se peut qu’il soit ensuite possible de diminuer la dose de RBX-RAMIPRIL.

Traitement diurétique concomitant

Une hypotension symptomatique peut survenir occasionnellement après l’administration de la dose de départ de RBX-RAMIPRIL et elle est plus susceptible de se produire chez les patients qui reçoivent un traitement diurétique concomitant. Si possible, il faut arrêter l’administration du diurétique durant 2 à 3 jours avant de commencer le traitement par RBX-RAMIPRIL afin de diminuer le risque d’hypotension (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). S’il est impossible d’interrompre le traitement diurétique, il faut administrer une dose de départ de 1,25 mg de RBX-RAMIPRIL et exercer une étroite surveillance médicale durant plusieurs heures et

jusqu’à ce que la TA soit stabilisée. La posologie de RBX-RAMIPRIL doit par la suite être ajustée (tel que nous l’avons décrit ci-dessus) jusqu’à l’obtention de l’effet optimal.

Utilisation en présence d’insuffisance rénale

Chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure < 40 mL/min/1,73m2 (créatinine sérique supérieure à 2,5 mg/dL), on recommande de commencer le traitement par une dose de départ de 1,25 mg de RBX-RAMIPRIL, 1 fois par jour. La posologie peut être ajustée à la hausse jusqu’à ce que la tension artérielle soit maîtrisée ou jusqu’à ce qu’on atteigne une dose quotidienne totale maximale, soit 5 mg. Chez les patients souffrant d’une dysfonction rénale grave (clairance de la créatinine inférieure à 10 mL/min/1,73 m2), la dose quotidienne maximale est de 2,5 mg de RBX-RAMIPRIL.

Utilisation en présence d’insuffisance hépatique

La réponse au traitement par RBX-RAMIPRIL peut être amplifiée ou diminuée. Chez ces patients, le traitement doit donc être uniquement instauré sous surveillance médicale étroite. La dose quotidienne maximale permise dans de tels cas est de 2,5 mg.

SURDOSAGE

On possède peu de données sur le surdosage par ramipril chez l’humain. On a rapporté 2 cas de surdosage.

Dans le cas d’un surdosage par le ramipril, il est probable que celui-ci se manifeste, sur le plan clinique, par des symptômes attribuables à une hypotension grave que l’on doit normalement traiter par remplissage vasculaire en injectant par voie intraveineuse un soluté physiologique salé.

Un surdosage peut provoquer une vasodilatation périphérique excessive (s’accompagnant d’une hypotension marquée pouvant aller jusqu’au choc), une bradycardie, un déséquilibre électrolytique et une insuffisance rénale.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez immédiatement avec le centre antipoison de votre région.

Prise en charge

Les principales mesures de détoxication consistent notamment en un lavage gastrique et en l’administration d’agents adsorbants ou de sulfate de sodium (si possible dans les 30 minutes suivant l’ingestion). En présence d’une hypotension, on doit envisager l’administration d’un antagoniste α₁-adrénergique (p. ex., norépinéphrine, dopamine) ou d’angiotensine II (angiotensinamide), laquelle n’est généralement offerte que par quelques laboratoires de recherche, en plus d’assurer la correction des déficits hydrique et sodique.

On ne dispose d’aucune donnée relative à l’efficacité de la diurèse osmotique, de la modification du pH urinaire, de l’hémofiltration ou de la dialyse pour accélérer l’élimination du ramipril ou du ramiprilat de l’organisme. Si l’on considère malgré tout recourir à la dialyse ou à l’hémofiltration, se reporter à la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Système immunitaire, Réactions anaphylactoïdes aux membranes pendant l’hémodialyse.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Ramipril est un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA).

Après administration orale, ramipril est rapidement hydrolysé en ramiprilate, son principal métabolite actif.

L’ECA catalyse la conversion de l’angiotensine I en une substance vasoconstrictrice, l’angiotensine II. Cette dernière stimule la sécrétion d’aldostérone par le cortex surrénalien. L’inhibition de l’activité de l’ECA entraîne une baisse de la concentration d’angiotensine II, ce qui provoque une diminution de la vasoconstriction et de la sécrétion d’aldostérone. Cette diminution de la concentration d’aldostérone peut se traduire par une légère augmentation du potassium sérique (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système endocrinien et métabolisme, Hyperkaliémie et utilisation concomitante de diurétiques d’épargne potassique). La diminution de la concentration d’angiotensine II se traduit par l’absence de rétroaction inhibitrice sur la sécrétion de rénine par les reins, ce qui entraîne une augmentation de l’activité rénine plasmatique.

L’ECA est également appelée « kininase II ». On comprend donc que le ramipril peut également inhiber la dégradation de la bradykinine, un peptide vasodilatateur, ce qui peut contribuer à son effet thérapeutique.

Pharmacodynamique

L’administration d’ ramipril à des patients souffrant d’hypertension essentielle légère ou modérée entraîne une baisse de la tension artérielle, à la fois en positions couchée et debout, habituellement accompagnée de variations orthostatiques ou de changements de la fréquence cardiaque peu importants, voire absents. L’hypotension orthostatique symptomatique est rare, bien qu’elle puisse se produire chez les patients qui souffrent d’un déficit hydrique ou sodique (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Dans des essais portant sur des doses uniques, on a observé que des doses de 5 à 20 mg d’ ramipril abaissaient la tension artérielle en 1 à 2 heures, les réductions maximales étant atteintes de 3 à 6 heures après l’administration du médicament. Aux doses recommandées, administrées 1 fois par jour, les effets antihypertenseurs ont persisté durant 24 heures.

L’efficacité d’ ramipril semble similaire chez les patients âgés (plus de 65 ans) et chez les patients adultes plus jeunes recevant les mêmes doses quotidiennes.

Dans des essais comparant la même dose quotidienne d’ ramipril, administrée en une seule dose le matin ou fractionnée en 2 prises par jour, on a observé que les baisses de tension artérielle, mesurées le matin au moment où les concentrations sanguines sont minimales, étaient plus importantes chez les patients qui avaient reçu le médicament en doses fractionnées. Bien que le mécanisme par lequel ramipril réduit la tension artérielle semble résulter principalement de l’inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone, ramipril a un effet antihypertenseur même chez les patients présentant une hypertension à rénine basse.

Tableau 2 : Résumé des paramètres pharmacocinétiques du ramipril en capsules après l’administration d’une dose unique de 2,5 mg, de 5 mg et de 10 mg

Lorsqu’on administre ramipril en association avec un diurétique thiazidique, l’effet antihypertenseur de l’association médicamenteuse est plus grand que celui observé avec l’un ou l’autre de ces agents utilisé seul.

L’interruption soudaine du traitement par ramipril n’a pas provoqué d’augmentation rapide de la tension artérielle.

Pharmacocinétique

^§ASC : aire sous la courbe

Absorption :

Après administration orale, le ramipril est rapidement absorbé et il atteint sa concentration plasmatique maximale en 1 heure. Le ramipril est absorbé dans une proportion de 50 % à 60 %, et la présence de nourriture dans le tube gastro-intestinal ne modifie pas cette donnée de façon significative, bien que la vitesse d’absorption du médicament soit diminuée.

À la suite de l’administration d’une dose unitaire de ramipril pouvant aller jusqu’à 5 mg, les concentrations plasmatiques de ramipril et de ramiprilate n’augmentent pas de façon proportionnelle à la dose, mais plutôt de façon supérieure; toutefois, après l’administration d’une dose unitaire de 5 mg à 20 mg de ramipril, les concentrations plasmatiques de la molécule mère et de son métabolite actif sont proportionnelles à la dose. La pharmacocinétique non linéaire observée à la suite de l’administration des doses les plus faibles de ramipril relève de la saturabilité de la liaison du ramiprilate à l’ECA. À l’état d’équilibre, l’aire sous la courbe (ASC) de la concentration de ramiprilate en fonction du temps pendant 24 heures est cependant proportionnelle à la dose, lorsque celle-ci se situe à l’intérieur de la plage posologique recommandée. En outre, en administrant 5 mg de ramipril par voie orale et la même dose par voie intraveineuse, on constate que la biodisponibilité absolue du ramipril est de 28 % et celle du ramiprilate de 44 %.

Les concentrations plasmatiques du ramiprilate diminuent de façon triphasique. La diminution initiale rapide, qui représente la distribution du médicament, a une demi-vie de 2 à 4 heures. Le ramiprilate passe par 2 phases d’élimination, en raison de la puissance de sa liaison à l’ECA et de la lenteur avec laquelle il se dissocie de l’enzyme. Pendant la phase d’élimination apparente, le médicament a une demi-vie de 9 à 18 heures, alors que celle-ci est prolongée jusqu’à plus de 50 heures pendant la phase

terminale d’élimination. Après de multiples doses quotidiennes de 5 à 10 mg de ramipril, la demi-vie des concentrations de ramiprilate était de 13 à 17 heures, mais a été considérablement prolongée à une dose de 2,5 mg (27 à 36 heures).

Lorsqu’on administre le produit 1 fois par jour, la concentration plasmatique de ramiprilate atteint l’état d’équilibre à la quatrième dose. À l’état d’équilibre, la concentration de ramiprilate est plus élevée que celle observée après l’administration de la première dose de ramipril, et ce, particulièrement à faible dose (2,5 mg).

Distribution :

Après son absorption, le ramipril est rapidement hydrolysé dans le foie, ce qui conduit à la formation de son métabolite actif, le ramiprilate. La concentration plasmatique maximale de ramiprilate est atteinte de 2 à 4 heures après l’ingestion du médicament. La liaison du ramipril aux protéines sériques est d’environ 73 % et celle du ramiprilate est de 56 %.

Métabolisme :

Le ramipril est presque entièrement transformé en son métabolite actif, le ramiprilate, ainsi qu’en ester de dicétopipérazine, en acide dicétopipérazinique et en glycuroconjugés de ramipril et de ramiprilate, qui sont tous inactifs.

Excrétion :

Après l’administration orale d’ ramipril, environ 60 % de la molécule mère et de ses métabolites sont excrétés dans l’urine et environ 40 % dans les fèces. La proportion du médicament récupérée dans les fèces peut être constituée des métabolites excrétés par voie biliaire et de la part du médicament qui n’a pas été absorbée. Moins de 2 % de la dose administrée sont récupérés dans l’urine sous forme de ramipril inchangé.

Populations particulières et états pathologiques

Gériatrie :

Un essai visant l’étude de la pharmacocinétique du produit, portant sur une dose unique et réalisé chez un petit nombre de patients âgés, a révélé que la concentration maximale et l’aire sous la courbe (ASC) de la concentration de ramiprilate sont plus élevées chez les patients plus âgés (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Populations particulières, Personnes âgées).

Race :

L’effet antihypertenseur des inhibiteurs de l’ECA est généralement moins important chez les personnes de race noire.

Insuffisance hépatique :

Chez des patients souffrant d’une altération de la fonction hépatique, la concentration plasmatique de ramipril a pratiquement triplé, bien que la concentration maximale de ramiprilate chez ces patients n’ait pas été différente de celle qu’on avait observée chez les patients ayant une fonction hépatique normale.

Insuffisance rénale :

On constate une réduction de l’excrétion urinaire du ramipril, du ramiprilate et de leurs métabolites chez les patients présentant une altération de la fonction rénale. Chez des patients dont la clairance de la créatinine était inférieure à 40 mL/min/1,73 m², on a observé des augmentations, par rapport aux sujets dits normaux, de la C_max et de l’aire sous la courbe (ASC) des concentrations de ramipril et de ramiprilate, lors de l’administration de multiples doses de 5 mg de ramipril (voir la section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION – Posologie recommandée et ajustement posologique, Utilisation en présence d’insuffisance rénale).

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Conserver entre 15 et 25° C, à l’abri de la lumière et de l’humidité.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Les capsules RBX-RAMIPRIL dosées à 1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg et 10 mg renferment respectivement les concentrations suivantes de ramipril, l’ingrédient actif.

Les ingrédients non médicinaux entrant dans la composition de toutes les concentrations de RBX-RAMIPRIL sont : amidon prégélatinisé

Composition de la tunique de la capsule

RBX-RAMIPRIL capsules à 1,25 mg contient : gélatine, oxyde de fer jaune, laurylsulfate de sodium et dioxyde de titane.

RBX-RAMIPRIL capsules à 2,5 mg contient: jaune D&C n° 10, rouge FD&C n° 40, gélatine, laurylsulfate de sodium et dioxyde de titane.

RBX-RAMIPRIL capsules à 5 mg contient: bleu FD&C n° 1, rouge FD&C n° 40, gélatine, amidon prégélatinisé, laurylsulfate de sodium, et dioxyde de titane.

RBX-RAMIPRIL capsules à 10 mg contient: jaune D&C n° 10, bleu FD&C n° 2, rouge FD&C n° 3, gelatin, sodium lauryl sulfate and titanium dioxide.

Composition d'encre d'impression de capsule : oxyde de fer noir, hydroxyde de potassium, propylèneglycol, vernis à la gomme laque

1,25 mg: Gélules jaunes et blanches de taille 4 remplies d’une poudre homogène blanche à crème, dont le capuchon porte la mention « RANBAXY » et dont le corps porte la mention « R-1,25 ».

2.5 mg: Gélules oranges et blanches de taille 4 remplies d’une poudre homogène blanche à crème, dont le capuchon porte la mention « RANBAXY » et dont le corps porte la mention « R-2,5 ».

5 mg: gélules rouge et blanches de taille 4 remplies d’une poudre homogène blanche à crème, dont

le capuchon porte la mention « RANBAXY » et dont le corps porte la mention « R-5 ».

10 mg: gélules bleues et blanches de taille 4 remplies d’une poudre homogène blanche à crème, dont le capuchon porte la mention « RANBAXY » et dont le corps porte la mention « R-10 ».

Les capsules RBX-RAMIPRIL à 1,25 mg, 2,5 mg 5 mg et 10 mg sont disponibles en flacons de polyéthylène blanc à haute densité (PEHD) de 30, 100 et 500 capsules.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : Ramipril

Nom chimique : (2S,3aS,6aS)-1-[(2S)-2-[[(1S)-1-(Ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl]amino]propanoyl]-octahydrocyclopenta[b]pyrrole-2-carboxylic acid

Formule moléculaire : C₂₃H₃₂N₂O₅

Masse moléculaire : 416.5 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : Poudre cristalline, blanche ou blanc cassé dont le point de fusion se situe entre 114° C. Légèrement soluble dans l’eau, et franchement soluble dans le méthanol.

ESSAIS CLINIQUES

Études comparatives de biodisponibilité

Une étude à l’insu, à dose unique, croisée randomisée de traitement a comparé la biodisponibilité des gélules de 2,5 mg de RBX-RAMIPRIL (capsules de ramipril) (Ranbaxy Pharmaceuticals Canada Inc.) aux gélules de 2,5 mg d’ALTACE^MD (capsules de ramipril) (Sanofi-Aventis Cnada Inc., actuellement Valeant Canada LP) administrées à 40 volontaires Asiatique, Indienen masculins des 19 – 40 années, en santé et à jeun. Les données des mesurées dans 36 sujets sont résumées aux tableaux suivants.

TABLEAU SOMMAIRE DES DONNÉES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARÉE

^* RBX-RAMIPRIL (capsules de ramipril) à 2,5 mg (Ranbaxy Pharmaceuticals Canada, Inc.) ^{† Pr}ALTACE^® (capsules de ramipril) à 2,5 mg (Sanofi-Aventis Canada, Inc., filiale de Valeant Canada LP) ont été achetées au Canada.

^{^} Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (plage médiane)

^$ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (% CV)

Une étude à l’insu, à dose unique, croisée randomisée de traitement a comparé la biodisponibilité des gélules RBX-RAMIPRIL aux gélules d’ALTACE^MD (Sanofi-Aventis Canada Inc.,, actuellement Valeant Canada LP), administrées à dosée 1 x 10 mg capsule, a été menée dans des conditions de jeûne auprès de 50 hommes, adultes et en santé. Le tableau ci-dessous résume les résultats :

^* RBX-RAMIPRIL capsules à 10 mg (Ranbaxy Pharmaceuticals Canada, Inc.) ^{† Pr}ALTACE^® capsules à 10 mg (Sanofi-Aventis Canada Inc., actuellement Valeant Canada LP) ont été achetées au Canada.

^# Calcul basé en fonction d’une estimation des moindres carrés ^~ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (% CV)

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Tableau 3 : Mode d’action

Tableau 4 : Effets sur la tension artérielle

Tableau 5 : Pharmacocinétique et biodisponibilité

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

Le tableau ci-dessous présente par espèce les LD50 obtenues en administrant du ramipril par voies orale et intraveineuse (i.v.).

Tableau 8 : Toxicité aiguë

On a observé, chez les souris, les symptômes suivants : diminution de l’activité spontanée, accroupissement, hypothermie, dyspnée et convulsions cloniques; on a également signalé des morts qui sont survenues dans les 30 minutes suivant l’administration i.v. d’une part et dans les 24 heures suivant son administration orale d’autre part. Chez les survivants, les symptômes ont disparu de 1 à 5 jours après l’administration du produit; les autopsies n’ont révélé aucune anomalie chez les animaux ayant survécu au traitement. Chez les rats, on a noté une diminution de l’activité spontanée lors de l’administration par voie orale, tandis qu’après l’administration i.v., des signes semblables à ceux survenus chez les souris sont apparus; la toxicité létale s’est manifestée par des convulsions cloniques (administration i.v.).

Tableau 9 : Toxicité chronique

Tableau 10 : Reproduction et tératologie

Pouvoir mutagène

Le ramipril ne s’est pas révélé mutagène lors du test microbien de mutagénicité de Ames, du test HGPRT dans les cellules V79, du test du micronoyau chez la souris et du test de synthèse d’ADN asynchrone (UDS) sur les cellules humaines A549.

Pouvoir carcinogène

Il n’y a eu aucun signe d’effet carcinogène lorsque le ramipril a été administré durant 104 semaines à des souris NMRI à des doses allant jusqu’à 1 000 mg/kg/jour et à des rats Wistar à des doses allant jusqu’à 500 mg/kg/jour.

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    Pr ALTACE®, Valeant Canada LP, Quebec, Monographie du Produit, date de révision:

    le 12 avril 2018, N^o de contrôle de la présentation : 212643.