Reddy-Clobetasol Shampoo : monographie de produit

1 INDICATIONS

Le Shampoing Reddy-Clobétasol (shampoing au propionate de clobétasol à 0,05 %) est une préparation de corticostéroïde topique à puissance très élevée indiquée pour le soulagement des manifestations inflammatoires et prurigineuses du psoriasis du cuir chevelu modéré à grave, chez des sujets de 18 ans et plus.

Le traitement doit se limiter à un maximum de quatre semaines consécutives.

1.1 Pédiatrie

L’utilisation de ce produit n’est pas recommandée chez les patients de moins de 18 ans. Le Shampoing Reddy-Clobétasol est contre-indiqué chez les enfants de moins de 2 ans. Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, 7.1.3 Pédiatrie.

1.2 Personnes âgées

En ce qui a trait aux patients âgés de 65 ans et plus, des données limitées sont disponibles. Le choix d'une dose doit se faire avec prudence pour les personnes âgées. Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, 7.1.4 Personnes âgées.

2 CONTRE-INDICATIONS

• Patients hypersensibles au propionate de clobétasol, à d’autres corticostéroïdes, ou à tout autre ingrédient de cette préparation;
• Sur les zones cutanées touchées par des infections bactériennes ou mycobactériennes (y compris la tuberculose de la peau), les infections fongiques, les infections syphilitiques, la varicelle, les éruptions causées par un vaccin, les maladies virales de la peau en général, les infections parasitaires et les plaies ulcéreuses;
• Traitement de la rosacée, de l’acné vulgaire, de dermatite périorale ou périanale et de prurit génital;
• Ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 2 ans;
• Ce produit ne doit pas être appliqué sur les yeux ou les paupières (risque de glaucome, risque de cataracte).

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

• La durée du traitement ne doit pas dépasser 4 semaines consécutives.

• Le Shampoing Reddy-Clobétasol (shampoing au propionate de clobétasol à

  0,05 %) ne doit pas être appliqué sous des pansements occlusifs sauf sur avis d’un médecin.

4.2 Posologie recommandée et modification posologique

Le Shampoing Reddy-Clobétasol (propionate de clobétasol) doit être appliqué une fois par jour en fine couche sur les zones touchées du cuir chevelu. On doit appliquer le produit sur le cuir chevelu sec et le laisser en place pendant 15 minutes avant de le faire mousser et de le rincer.

Le Shampoing Reddy-Clobétasol contient une préparation à base de corticostéroïde topique très puissante. On doit aviser les patients d’utiliser le Shampoing Reddy-Clobétasol pendant le minimum de temps nécessaire à l’obtention des résultats escomptés. Il ne faut pas l’utiliser pendant plus de 4 semaines consécutives. Si un traitement par corticostéroïde local est cliniquement justifié au-delà de 4 semaines, le passage à une préparation corticostéroïde moins puissante doit être envisagé.

La quantité maximale de Shampoing Reddy-Clobétasol à utiliser par semaine est de 50 g (50 mL ou 1,75 oz liq.) en raison du risque que le médicament supprime l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalienne (HHS).

Tout comme avec d’autres corticostéroïdes, le traitement doit être interrompu dès que l’affection est maîtrisée. Si on n’observe aucune amélioration après 4 semaines, une réévaluation du diagnostic peut être nécessaire.

Pédiatrie : L’utilisation n’est pas recommandée chez des patients de 2 à 18 ans et contre-indiquée chez des patients de moins de 2 ans (voir 1.1 Pédiatrie).

4.4 Administration

Éloignez les cheveux du cuir chevelu pour exposer la zone touchée. Placez la bouteille au-dessus de la lésion. Appliquez une petite quantité du shampoing directement sur la lésion, en laissant le produit s’écouler naturellement de la bouteille (pressez doucement la bouteille), en évitant tout contact du produit avec la peau du visage, les yeux ou les lèvres. En cas de contact, rincer abondamment avec de l’eau. Étalez le produit pour couvrir entièrement la lésion d’une couche mince et uniforme. Massez doucement pour faire pénétrer le produit dans la lésion, puis répétez les étapes pour toutes les autres lésions. Lavez-vous soigneusement les mains après l’application du Shampoing Reddy-Clobétasol.

Laissez agir le shampoing pendant 15 minutes. Ajoutez de l’eau, faites mousser puis rincez à fond toutes les parties du cuir chevelu et du corps ayant été en contact avec le shampoing (par exemple les mains, le visage, le cou et les épaules). Évitez tout contact avec les yeux et les lèvres. Réduisez au minimum le contact avec les régions du corps qui ne présentent pas de lésions. Bien qu’il ne soit pas nécessaire d’utiliser un shampoing supplémentaire pour laver vos cheveux, vous pouvez utiliser un shampoing non médicamenteux si vous le désirez.

4.5 Dose oubliée

En cas de dose oubliée, le Shampoing Reddy-Clobétasol doit être appliqué dès que vous y pensez. Reprenez ensuite votre calendrier d’application habituel. S’il est à peu près temps d’appliquer la prochaine dose, alors appliquez seulement cette dose, puis reprenez le calendrier habituel. Ne doublez pas la dose. Si vous avez oublié plusieurs doses, parlez-en à votre médecin.

5 SURDOSAGE

En cas de surdosage chronique ou de mésusage, les caractéristiques de l’hypercortisolisme peuvent apparaître. Dans cette situation, le traitement doit être arrêté progressivement. Cependant, en raison du risque de suppression surrénalienne aiguë, le traitement doit être arrêté progressivement sous la supervision d’un médecin (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

6 FORMES POSOLOGIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Tableau 1 – Formes posologiques, teneurs, composition et conditionnement

Le Shampoing Reddy-Clobétasol (shampoing au propionate de clobétasol à 0,05 %) est offert dans une bouteille de 120 mL.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Le Shampoing Reddy-Clobétasol (shampoing de propionate de clobétasol à 0,05 %) ne doit pas être utilisé sous des pansements occlusifs, sur des régions étendues, ou sur le visage, les aisselles ou le scrotum, car il peut survenir une absorption suffisante pour entraîner une suppression surrénalienne ou d’autres effets systémiques. Le propionate de clobétasol appartient à la classe la plus puissante des corticostéroïdes topiques (classe I), et une utilisation prolongée peut entraîner des effets indésirables graves (voir 8.5 Effets indésirables déterminés au cours des études de pharmacovigilance). La durée du traitement ne doit pas dépasser 4 semaines consécutives (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Les patients doivent être informés qu’ils ont la responsabilité de communiquer au ou En cas de surdose présumée, communiquer avec le centre antipoison de la région. aux professionnels de la santé qui les traiteront à une date ultérieure s’ils ont déjà pris des corticostéroïdes.

Système endocrinien et métabolisme

L’absorption systémique des corticostéroïdes topiques peut entraîner une suppression réversible de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS) avec un risque d’insuffisance glucocorticostéroïde après l’interruption du traitement. Lors du traitement, l’absorption systémique de corticostéroïdes peut également causer chez certains patients des manifestations du syndrome de Cushing, d’hyperglycémie et de glycosurie.

L’effet du shampoing au propionate de clobétasol sur la suppression de l’axe HHS a été évalué dans une étude menée auprès d’adolescents de 12 à 17 ans. Dans cette étude, 5 des 12 sujets évaluables ont présenté une suppression de leur axe HHS après avoir appliqué le shampoing au propionate de clobétasol une fois par jour pendant 4 semaines.

Les situations qui augmentent l’absorption systémique comprennent l’application de corticostéroïdes plus puissants, l’application sur de grandes surfaces, l’utilisation prolongée et l’utilisation de pansements occlusifs. En conclusion, les patients appliquant des stéroïdes topiques sur de grandes surfaces ou sur des surfaces sous occlusion devraient être évalués périodiquement afin de dépister des signes de suppression de l’axe HHS. Cela peut se faire en utilisant la stimulation à l’ACTH, la cortisolémie du matin et les tests urinaires de cortisol libre. Si on note une suppression de l’axe HHS, on doit tenter d’interrompre l’administration du médicament, de réduire la fréquence d’application ou de passer à un stéroïde moins puissant. Le rétablissement de la fonction de l’axe HHS est généralement rapide et complet après l’arrêt des corticostéroïdes topiques (voir 14 ESSAIS CLINIQUES). Dans de rares cas, des signes et des symptômes d’insuffisance glucocorticostéroïdienne peuvent survenir et nécessiter la supplémentation de corticostéroïdes par voie générale. Pour des renseignements sur la supplémentation systémique, consultez la monographie de produit de ces produits.

Système immunitaire

Les corticostéroïdes possèdent des propriétés immunosuppressives. Les corticostéroïdes topiques peuvent diminuer la résistance aux infections, augmenter le risque d’infection opportuniste et également masquer certains signes d’infection. L’augmentation des doses de corticostéroïdes entraîne une augmentation du taux d’occurrence des complications infectieuses.

Des cas d’immunosuppression systémique et d’infections graves ont été signalés avec l’utilisation à long terme de propionate de clobétasol au-delà des doses maximales recommandées (voir 8.5 Effets indésirables déterminés au cours des études de pharmacovigilance). L’utilisation concomitante de propionate de clobétasol avec d’autres médicaments qui affaiblissent le système immunitaire augmente le risque d’immunosuppression systémique et d’infections graves.

Surveillance et épreuves de laboratoire

Les tests suivants peuvent être utiles pour évaluer la suppression de l’axe HHS chez les patients :

• épreuve de stimulation par l’ACTH
• analyse de taux du cortisol plasmatique du matin
• analyse du taux de cortisol libre urinaire

Musculosquelettique

Des cas d’ostéonécrose ont été signalés avec l’utilisation à long terme du propionate de clobétasol au-delà des doses maximales recommandées (voir 8.5 Effets indésirables déterminés au cours des études de pharmacovigilance).

Ophtalmologie

L’utilisation prolongée de corticostéroïdes peut causer des cataractes sous-capsulaires postérieures (en particulier chez les enfants), une augmentation de la pression intraoculaire et un glaucome avec des dommages possibles aux nerfs optiques, ou des maladies rares telles que la choriorétinopathie séreuse centrale (CRSC). Elle peut également augmenter le risque d’infections oculaires secondaires dues à des champignons ou à des virus.

Si un patient présente des symptômes tels qu’une vision trouble ou d’autres perturbations visuelles, on doit envisager d’orienter le patient vers un ophtalmologiste.

Peau

Il a été démontré que les corticostéroïdes topiques peuvent induire une télangiectasie. Si une irritation apparaît, il faut arrêter d’utiliser le Shampoing Reddy-Clobétasol (shampoing au propionate de clobétasol à 0,05 %) et instaurer un traitement approprié. La dermatite allergique de contact par corticostéroïdes est habituellement diagnostiquée en observant un échec de guérison plutôt qu’une exacerbation clinique, comme avec la plupart des produits topiques ne contenant pas de corticostéroïdes. Une telle observation devrait être corroborée par un test de diagnostic approprié.

En présence d’infections dermatologiques, l’utilisation d’un agent antifongique ou antibactérien approprié doit être instaurée. Si une réponse favorable ne survient pas rapidement, l’utilisation du Shampoing Reddy-Clobétasol doit être arrêtée jusqu’à ce que l’infection ait été adéquatement maîtrisée.

Bien que le Shampoing Reddy-Clobétasol soit destiné au traitement topique du psoriasis modéré à grave du cuir chevelu, on doit noter que certaines régions du corps, comme le visage, l’aine et les aisselles, sont plus sujettes aux changements atrophiques que d’autres régions du corps après un traitement par corticostéroïdes. Le Shampoing Reddy-Clobétasol ne doit pas être appliqué sur les zones intertrigineuses (régions axillaires et génito-anales) et sur d’autres surfaces cutanées érosives, car cela pourrait augmenter le risque d’effets indésirables topiques tels que des changements atrophiques, une télangiectasie ou une dermatite cortico-induite. Évitez tout contact du produit avec la peau du visage, les yeux et les lèvres. En cas de contact, rincez à fond avec de l’eau toutes les parties du corps qui sont entrées en contact avec le shampoing.

Des précautions adéquates doivent être prises lorsqu’on utilise des corticostéroïdes topiques chez des patients souffrant de dermatite de stase et d’autres maladies de la peau à circulation diminuée.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

Il n’y a pas eu d’études adéquates et bien contrôlées chez la femme enceinte. L’emploi du Shampoing Reddy-Clobétasol durant la grossesse ne devrait se faire que si les avantages potentiels l’emportent sur les risques pour le fœtus.

Les corticostéroïdes se sont révélés tératogènes chez les animaux de laboratoire quand on les administre par voie systémique à des niveaux posologiques relativement faibles. Certains corticostéroïdes se sont révélés tératogènes après une application dermique sur des cobayes (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE).

7.1.2 Allaitement

Les corticostéroïdes administrés par voie générale sont excrétés dans le lait maternel et pourraient freiner la croissance, gêner la production de corticostéroïdes endogènes ou causer d’autres effets indésirables. On ignore si l’administration topique de corticostéroïdes peut s’accompagner d’une absorption suffisante dans la grande circulation pour produire des quantités décelables de ces agents dans le lait maternel. Étant donné que de nombreux médicaments sont sécrétés dans le lait maternel, l’administration du Shampoing Reddy-Clobétasol aux mères qui allaitent exige de la prudence. Le propionate de clobétasol ne doit pas être prescrit aux femmes qui allaitent à moins d’indication claire.

7.1.3 Pédiatrie

L’innocuité et l’efficacité du shampoing au propionate de clobétasol ont été établies chez des patients de 18 ans et plus. Les données regroupées auprès des patients de moins de 18 ans restent insuffisantes. En raison d’un rapport plus élevé de la surface cutanée à la masse corporelle, les enfants sont plus à risque que les adultes de subir une suppression de l’axe HHS et de présenter le syndrome de Cushing lorsqu’ils sont traités à l’aide de corticostéroïdes topiques. Ils sont donc aussi à risque plus élevé d’insuffisance surrénale pendant le traitement ou après l’arrêt du traitement. Des effets indésirables, y compris des vergetures, ont été signalés lorsque les corticostéroïdes topiques étaient utilisés de façon inappropriée chez les nourrissons et les enfants.

L’utilisation n’est pas recommandée chez des patients de moins de 18 ans et est contre-indiquée chez des patients de moins de 2 ans.

On a signalé une suppression de l’axe HHS, un syndrome de Cushing, un retard de croissance staturale, un retard du gain de poids et une hypertension intracrânienne chez des enfants recevant des corticostéroïdes topiques. Une suppression surrénalienne chez les enfants se traduit par de faibles taux de cortisol plasmatique et une absence de réponse aux épreuves de stimulation par l’ACTH. L’hypertension intracrânienne se manifeste entre autres par un bombement des fontanelles, des céphalées et un œdème papillaire bilatéral.

7.1.4 Personnes âgées

Les études cliniques portant sur le shampoing au propionate de clobétasol à 0,05 % n’ont pas inclus un nombre suffisant de patients de 65 ans et plus pour permettre de déterminer s’ils répondent différemment des patients plus jeunes. En général, le choix d’une dose pour un patient plus âgé doit se faire avec prudence, en commençant habituellement par la plus petite dose efficace, en tenant compte de la fréquence plus élevée d’une baisse de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque, de maladies concomitantes ou de pharmacothérapie.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables du médicament

L’absorption dans la grande circulation de corticostéroïdes topiques a produit une suppression réversible de l’axe HHS, des manifestations du syndrome de Cushing, d’hyperglycémie et de glycosurie chez certains patients.

Les effets indésirables localisés suivants ont été signalés avec des corticostéroïdes topiques, et peuvent survenir plus fréquemment avec l’utilisation de pansements occlusifs, surtout lorsqu’il s’agit de corticostéroïdes puissants : irritation, sécheresse, démangeaisons, sensation de brûlure, folliculite, éruptions acnéiformes, hypopigmentation, dermatite périorale, dermatite allergique de contact, atrophie de la peau, atrophie des tissus sous-cutanés, télangiectasie, hypertrichose, changement dans la pigmentation, infection opportuniste, hypersensibilité, glaucome, stries et miliaire. Si le produit est appliqué sur le visage, de l’acné, de la rosacée ou une dermatite périorale peuvent survenir. Si un pansement occlusif est utilisé, des pustules, une miliaire, une folliculite ou une pyodermite peuvent survenir. Dans de rares cas, on pense que le traitement du psoriasis par des corticostéroïdes très puissants administrés par voie générale ou par voie topique (ou son arrêt) a provoqué la forme pustuleuse de l’affection.

Un effet de rebond peut survenir à l’arrêt du traitement.

8.2 Effets indésirables déterminés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un médicament signalés dans les essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des événements indésirables liés au médicament et pour l’approximation des taux en contexte réel.

Parmi les 900 sujets faisant partie du groupe évalué pour l’innocuité du produit, 214 (soit 23,8 %) ont signalé au moins un événement indésirable au cours des 9 études de phase II ou III. Parmi les 558 sujets exposés au shampoing au propionate de clobétasol, 129 sujets (soit 23,1 %) ont signalé au moins un événement indésirable. Ces événements indésirables étaient surtout des réactions dermatologiques (49 sujets, soit 8,8 %), causant ainsi l’interruption de l’étude pour 6 sujets, et considérés comme étant reliés au médicament chez 40 sujets. Parmi les 6 sujets ayant interrompu le traitement, 5 ont signalé des réactions dermatologiques et 2 ont signalé des réactions non dermatologiques (un sujet a signalé une réaction dermatologique et une réaction non dermatologique).

Consultez le tableau 2 ci-dessous pour un sommaire des événements indésirables survenus chez 558 patients provenant du groupe testé pour l’innocuité du shampoing au propionate de clobétasol et 127 patients provenant du groupe ayant reçu le véhicule du shampoing.

Tableau 2 : Sommaire des effets indésirables par système corporel et détail des événements survenus à une fréquence de 1 % ou plus dans le groupe traité par le shampoing au propionate de clobétasol

* : Chaque sujet était compté une seule fois par période COSTART même s’il y avait plus d’une occurrence de l’événement signalée à l’intérieur de la période COSTART.

8.3 Effets indésirables moins courants déterminés au cours des essais cliniques

Les effets indésirables survenus à une fréquence inférieure à 1 % comprennent les suivants : picotements/sensation de brûlure oculaires, irritation oculaire, sensation de resserrement oculaire, prurit, urticaire, douleur cutanée, œdème, télangiectasie, aggravation du psoriasis, alopécie, sécheresse cutanée, atrophie cutanée, tiraillement de la peau, irritation cutanée et acné.

8.5 Effets indésirables déterminés au cours des études de pharmacovigilance

Les effets indésirables suivants ont été signalés avec le propionate de clobétasol après la commercialisation : suppression surrénalienne, syndrome de Cushing, glaucome, vision trouble, hypersensibilité, dermatite allergique de contact, érythème et éruption cutanée.

Des cas d’ostéonécrose, de lésions liées au sarcome de Kaposi et de fasciite nécrosante ont été signalés avec l’utilisation à long terme du propionate de clobétasol au-delà des doses maximales recommandées (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, système immunitaire).

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Le propionate de clobétasol peut provoquer l’induction de 6 fois l’activité de l’éthoxycoumarine-O-déalkylase dans la peau. Cela indique qu’il existe une interaction médicamenteuse potentielle avec d’autres médicaments topiques pouvant être métabolisés par la même enzyme.

9.4 Interactions médicament-médicament

Des interactions avec d’autres médicaments n’ont pas été établies.

9.5 Interactions médicament-aliment

Des interactions avec des aliments n’ont pas été établies.

9.6 Interactions médicament-herbe médicinale

Des interactions avec des produits à base de plantes médicinales n’ont pas été établies.

9.7 Effets du médicament sur les essais de laboratoire

Des interactions avec des examens de laboratoire n’ont pas été établies.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

Le propionate de clobétasol est un corticostéroïde topique ultrapuissant. Comme d’autres corticostéroïdes topiques, le propionate de clobétasol possède des propriétés anti-inflammatoires, antiprurigineuses et vasoconstrictrices. Le mécanisme de l’activité anti-inflammatoire des stéroïdes topiques est en général mal connu. Toutefois, on croit que les corticostéroïdes agissent par l’induction de protéines inhibitrices de la phospholipase A₂, appelées collectivement lipocortines. On suppose que ces protéines contrôlent la biosynthèse de puissants médiateurs de l’inflammation comme les prostaglandines et les leucotriènes en inhibant la libération de leur précurseur commun, l’acide arachidonique. L’acide arachidonique est libéré des phospholipides des membranes cellulaires sous l’influence de la phospholipase A₂.

10.2 Pharmacodynamie

Les propriétés pharmacodynamiques du propionate de clobétasol ont été étudiées au cours d’une étude sur la vasoconstriction. Cet essai unicentrique, à répartition aléatoire, mené à l’insu de l’investigateur, comparatif intra-individus, avec comparateur actif et véhicule, avait pour but d’évaluer la capacité décolorante du propionate de clobétasol en shampoing comparativement au propionate de clobétasol liquide à 0,05 %, au propionate de clobétasol en crème à 0,05 % et au dipropionate de bétaméthasone en crème à 0,05 % administrés en tant que test épicutané recouvert de 15 minutes sur l’avant-bras de 12 sujets en bonne santé. Conformément aux conditions de cette étude, le propionate de clobétasol en shampoing a provoqué moins de vasoconstriction que le propionate de clobétasol liquide à 0,05 % ou en crème à 0,05 %, et plus de vasoconstriction que le dipropionate de bétaméthasone en crème à 0,05 %, lui permettant d’être classé comme corticostéroïde « très puissant » (classe 1).

On a mené une étude intra-individuelle, à l’insu de l’investigateur, à répartition aléatoire, contrôlée, de phase I sur l’irritation et la sensibilisation. Au cours de cette étude, deux préparations de véhicule du shampoing au propionate de clobétasol (une avec un agent de conservation et l’autre, sans agent de conservation) ont été évaluées afin de déterminer leur potentiel d’irritation et/ou de sensibilisation après l’application répétée, trois fois par semaine pendant 3 semaines, sur la peau de sujets en santé, utilisant un test épicutané RIPT (Repeat Insult Patch Testing) standard (phase d’induction d’une durée de 3 semaines suivie de 2 semaines de repos, et d’une phase de provocation comportant une seule application). Au cours de cette étude, le véhicule du shampoing au propionate de clobétasol a démontré un faible potentiel d’irritation cumulative sous occlusion (en tenant compte de la présence d'un surfactant dans la préparation), mais n'a démontré aucune preuve d’irritation dans des conditions sans occlusion. Il n’y avait aucune preuve de sensibilisation causée par l’une ou l’autre des deux préparations de véhicule utilisé pour le shampoing, peu importe la méthode d’application (avec ou sans occlusion).

10.3 Pharmacocinétique

Absorption

L’importance de l’absorption percutanée des corticostéroïdes topiques est déterminée par de nombreux facteurs, y compris le véhicule, l’intégrité de la barrière épidermique et l’utilisation de pansements occlusifs. Les corticostéroïdes topiques peuvent être absorbés par une peau normale intacte tandis que la présence d’inflammation et/ou d’autres affections cutanées peut augmenter l’absorption percutanée.

Un traitement de courte durée comprenant l’application topique une fois par jour de shampoing au propionate de clobétasol à 0,05 % n’entraîne qu’une faible exposition systémique. Cela a été démontré au cours d’une étude portant sur la libération- pénétration in vitro ainsi que dans des conditions cliniques au cours de quatre études distinctes.

L’étude de libération-pénétration in vitro évaluait le degré de pénétration du propionate de clobétasol dans la peau humaine en santé lavée et non lavée après l’application topique d’une dose de 10 mg du shampoing (équivalant à 5 mcg de propionate de clobétasol). Après une courte période de contact avec le traitement (d’une durée de 15 minutes avant le rinçage), seulement un faible pourcentage (0,1 %) de la dose appliquée de propionate de clobétasol avait pénétré dans la peau.

Ce faible niveau d’exposition systémique a été démontré dans des conditions cliniques en mesurant les taux sériques de propionate de clobétasol chez un total de 141 sujets souffrant de psoriasis du cuir chevelu. Dans quatre études d'une durée allant de 4 heures à 4 semaines, des échantillons de sang ont été analysés par chromatographie liquide à haute performance en phase inversée, à l’aide d’une méthode validée entre 0,2 et 5 ng/mL ayant un seuil de détection de 0,1 ng/mL. Un seul sujet (0,7 %) parmi les 141 sujets ayant été traités par le shampoing au propionate de clobétasol, et chez qui on avait effectué le dosage du propionate de clobétasol plasmatique, présentait un taux quantifiable de propionate de clobétasol (0,426 ng/mL). Deux autres sujets (1,4 %) avaient des taux supérieurs au seuil de détection (0,1 ng/mL), mais inférieurs au seuil de quantification (0,2 ng/mL).

Distribution

Une fois absorbés par la peau, les corticostéroïdes topiques sont pris en charge par les voies pharmacocinétiques de la même façon que les corticostéroïdes administrés par voie générale. En raison du fait que les niveaux de circulation sont bien inférieurs au seuil normal de détection, l’utilisation de paramètres pharmacodynamiques pour l’évaluation systémique des corticostéroïdes topiques est nécessaire.

Métabolisme et élimination

Les corticostéroïdes topiques sont métabolisés essentiellement dans le foie, avant d’être excrétés par les reins. De plus, certains corticostéroïdes, y compris le propionate de clobétasol et ses métabolites, sont également excrétés dans la bile. Si le propionate de clobétasol est absorbé par la peau, il sera métabolisé par le foie et excrété principalement par la bile, puis dans les matières fécales.

Populations particulières et états pathologiques

• Origine ethnique

  Il y avait un nombre insuffisant de patients de couleur dans les études évaluant l’innocuité et l’efficacité du shampoing au propionate de clobétasol pour déterminer s’ils répondaient différemment des patients de race blanche quant à l’efficacité et l’innocuité du produit.

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET ÉLIMINATION

Conserver le contenant hermétiquement fermé, à une température ambiante comprise entre 15 et 30 °C.

12 INSTRUCTIONS SPÉCIALES DE MANIPULATION

Il n’existe aucune instruction spéciale de manipulation pour ce produit.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination commune : propionate de clobétasol

Nom chimique : 21-chloro-9-fluoro-11β, 17-dihydroxy-16β- méthylpregna-1, 4-diène-3, 20-dione 17-propionate.

Formule moléculaire : C₂₅H₃₂ClFO₅ (numéro d’homologation CAS 25122-46-7)

Masse moléculaire : 466,97 grammes/mole

Formule développée :

Description : Poudre cristalline blanche à blanchâtre.

Solubilité : Insoluble dans l’eau

Point de fusion : Environ 196 °C

14 ESSAIS CLINIQUES

14.1 Conception de l’étude et caractéristiques des sujets

Deux études à répartition aléatoire, à l’insu de l’investigateur, de phase II ont été menées pour évaluer l’innocuité et l’efficacité préliminaire de schémas posologiques en évaluant les conditions du cuir chevelu (mouillé ou sec) et/ou la durée du temps de contact avant le rinçage (2,5, 5, 10 et 15 minutes). Les résultats ont mené à la conclusion qu’une application de 15 minutes sur un cuir chevelu sec constitue le schéma thérapeutique le plus efficace.

L’efficacité clinique du shampoing au propionate de clobétasol à 0,05 % a été démontrée au cours de deux études cliniques très importantes et bien contrôlées menées auprès de patients présentant une forme modérée à grave de psoriasis du cuir chevelu. Ces études ont été menées auprès de 142 patients (étude A) et de 148 patients (étude B) traités par le shampoing au propionate de clobétasol ou son véhicule pendant 15 minutes, une fois par jour, pendant 4 semaines. Les patients ont également fait l’objet d’une évaluation pendant 2 semaines après le traitement. Au cours de ces deux études, le cuir chevelu a été évalué en entier au moyen du « score global de gravité » (SGG) et selon la présence et l’intensité de l’épaississement des plaques, de la desquamation et de l’érythème sur des échelles en 6 points allant de 0 à 5. Le SGG a été dichotomisé en tant que réussite (score de 0 à 1) ou échec (score de 2 à 5) afin de produire un taux de réussite, lequel a été utilisé en tant que principale variable d’efficacité, mesurée à la semaine 4 dans le groupe en intention de traiter (ITT). Les variables secondaires d’efficacité comprenaient les scores globaux de gravité (SGG), définis comme étant la somme des scores individuels pour l’érythème, la desquamation et l’épaississement des plaques, chaque paramètre étant évalué sur une échelle de 4 points allant de 0 (absence) à 3 (grave). Les autres variables comprenaient les signes et symptômes particuliers, la surface du cuir chevelu touchée et l’amélioration de l’évaluation globale. Tous les essais étaient bilatéraux et la valeur p servant à déterminer le niveau de signification était de 0,05.

14.2 Résultats des études

Les résultats obtenus au cours des deux essais ont démontré que le shampoing au propionate de clobétasol était significativement plus efficace que son véhicule après 4 semaines de traitement. Veuillez consulter le tableau 3 ci-dessous. Tableau 3 : Sommaire sur l’efficacité du shampoing au propionate de clobétasol comparativement au véhicule

¹ Le taux de réussite est défini comme étant la proportion de patients ayant un score global de gravité de 0 (aucun) à 1 (minime) sur une échelle de 0 à 5.

² Dernière observation notée pour un sujet pendant la période de traitement, y compris au départ si aucune donnée n’a été recueillie après le départ.

Trois études de phase III supplémentaires ont été menées afin de comparer le shampoing au propionate de clobétasol à un représentant de toutes les classes pharmacologiques utilisées dans le traitement du psoriasis du cuir chevelu : goudrons, analogues de la vitamine D et corticostéroïdes. Ces études ont été conçues afin de démontrer la non- infériorité du shampoing au propionate de clobétasol au comparateur sélectionné. Deux des études menées sur le mélange de goudron et la solution de calcipotriol (un analogue de la vitamine D) ont démontré l’efficacité supérieure du shampoing au propionate de clobétasol. L’autre étude visait à comparer le shampoing au propionate de clobétasol à un gel au propionate de clobétasol et à un véhicule du shampoing. Cette étude a démontré que le shampoing au propionate de clobétasol n’était pas inférieur à la préparation en gel. Deux études menées auprès de patients adultes (18 ans et plus) atteints de psoriasis n’ont démontré aucun cas de suppression de l’axe HHS lorsqu’on a appliqué, fait mousser et rincé le shampoing au propionate de clobétasol une fois par jour pendant 15 minutes sur le cuir chevelu sec, sur une période de 4 semaines (voir le tableau 4 et le tableau 5 ci- dessous).

Tableau 4 : Sommaire de la fonction de l’axe HHS chez des adolescents de 12 à 17 ans atteints de psoriasis du cuir chevelu

* La suppression de l’axe HHS est définie dans le protocole comme étant une valeur de cortisol avant la stimulation de < 7 mcg/dL ou une valeur de cortisol après la stimulation de < 18 mcg/dL. Tableau 5 : Sommaire de la fonction de l’axe HHS chez des patients de plus de 18 ans atteints de psoriasis du cuir chevelu – shampoing au propionate de clobétasol

* La suppression de l’axe HHS est définie dans le protocole comme étant une valeur de cortisol avant la stimulation de < 10 mcg/dL et une variation (après-avant) de < 8 mcg/dL.

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information sur la microbiologie n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale :

Toxicité aiguë –

Une toxicité aiguë a été déterminée chez la souris et le rat par voies sous-cutanée, orale et intrapéritonéale. Les animaux ont reçu une dose unique de concentrations variées de propionate de clobétasol et ont été observés pendant 3 semaines consécutives. La valeur de DL₅₀ obtenue par voie sous-cutanée chez la souris était de 81,7 mg.kg^-1 pour tous les animaux. Aucune souris n’est morte à la suite d’une administration par voie orale allant jusqu’à 3 g.kg^-1. La DL₅₀ obtenue par voie intra- péritonéale chez la souris était de 156 mg.kg^-1 pour les mâles comparativement à 118 mg.kg^-1 pour les femelles. La DL₅₀ obtenue pour l’administration sous-cutanée était de 397 mg.kg^-1 pour les rats mâles et de 366 mg.kg^-1 pour les rats femelles. Aucun rat n’est mort à la suite d’une administration par voie orale allant jusqu’à 3 g.kg^-1. La DL₅₀ par voie intra-péritonéale pour les rats mâles était de 414 mg.kg^-1 comparativement à 351 mg.kg^-1 pour les rats femelles.

Toxicité à long terme –

Au cours d’une étude de 4 semaines ayant pour but de déterminer les doses limites, des miniporcs de Göttigen (un animal par sexe par groupe) ont été traités quotidiennement, sur environ 10 % de leur surface corporelle avec un shampoing au propionate de clobétasol à 0,05 %, avec des volumes allant de 0,5 à 2 mL.kg^-1. Le groupe témoin était traité par le véhicule à raison de 2 mL.kg^-1. Le temps d’exposition était de 15 minutes pour tous les groupes, suivi d’un rinçage. Le seul signe remarquable au cours de cette étude était la formation d’érythèmes et de croûtes sans aucun changement histopathologique observé chez quelques animaux recevant un volume élevé du produit, indépendamment de la présence de propionate de clobétasol. On en a conclu que le véhicule est légèrement irritant.

Au cours d’une étude d’une durée de 13 semaines sur quatre miniporcs de Göttigen (par sexe, par groupe), conçue exactement comme l’étude précédente (pour déterminer les doses), aucun signe clinique ou effet cutané découlant du traitement n’a été signalé.

Des articles publiés mentionnent que l’effet d’un traitement à long terme comprenant des doses élevées de propionate de clobétasol causerait ce qui suit : émaciation, hérissement des poils, inhibition de la croissance des poils, perte de poids, larmoiement, diarrhée, atrophie de la rate, des ganglions mésentériques, du thymus et des glandes surrénales, nécrose focale du foie et décès.

Cancérogénicité :

Aucune étude classique d’une durée de deux ans sur des modèles animaux et utilisant des souris génétiquement modifiées n’a été menée afin d’évaluer le potentiel cancérogène du propionate de clobétasol. Une étude d’une durée de 18 mois a été menée sur des souris afin d’évaluer le potentiel cancérogène du propionate de fluticasone (corticostéroïde à puissance moyenne), appliqué en tant qu’onguent topique à 0,05 %. Aucune preuve de cancérogénicité n’a été observée dans cette étude. Aucun signe de lésion prénéoplasique n’a été signalé au cours d’une étude de toxicité sur les rats d’une durée de 6 mois, sur le propionate de clobétasol administré par voie sous- cutanée.

Génotoxicité :

Deux études de mutagénicité ont été menées : une étude in vitro portant sur les aberrations chromosomiques menée sur des cellules ovariennes de hamsters chinois, ainsi qu’une étude in vivo portant sur les micronoyaux chez la souris.

Au cours de l’étude sur les aberrations chromosomiques in vitro, des concentrations de propionate de clobétasol allant jusqu’à 4670 mcg.mL^-1 n’ont pas provoqué l’augmentation du nombre de cellules aberrantes, en présence ou en l’absence d’activation métabolique avec du S9. La plus forte concentration testée au cours d’un essai d’incubation de 20 heures était de 31,3 mcg.mL^-1, causée par la cytotoxicité. De plus, toujours dans des conditions d’incubation prolongée, il n’y a pas eu d’augmentation du nombre de cellules aberrantes.

Au cours de l’étude sur les micronoyaux de souris in vivo, il y a eu une augmentation du nombre de cellules micronucléées chez les souris traitées par le propionate de clobétasol. Dans le groupe recevant une dose élevée, la proportion d’érythrocytes polychromatiques contre le nombre total d’érythrocytes, lors de l’échantillonnage à 24 heures, avait tendance à être moins élevée que dans le groupe témoin. Cela pourrait indiquer que cette dose est toxique pour la moelle osseuse.

Le propionate de clobétasol était non mutagène dans trois systèmes de test distincts signalés dans la littérature pour le propionate de clobétasol à 0,05 % en crème et en onguent : le test d’Ames, le dosage de conversion génique Saccharomyces cerevisiae et le test de modification B WP2 E. coli.

Toxicité reproductive et tératologie :

Une étude de tératogénicité sur le propionate de clobétasol chez le rat par voie dermique a entraîné une toxicité matérielle liée à la dose, et des effets fœtaux à partir de 0,05 à 0,5 mg/kg/jour. Ces doses sont environ 0,1 à 1,0 fois, respectivement, la dose topique humaine maximale de propionate de clobétasol du Shampoing Reddy-Clobétasol. Les anomalies observées comprennent un poids fœtal faible, une hernie ombilicale, une division palatine, une ossification squelettique réduite, et d’autres anomalies du squelette.

Le propionate de clobétasol administré à des rats par voie sous-cutanée à une dose de 0,1 mg/kg du jour 17 de la gestation au jour 21 post-partum a entraîné une prolongation de la gestation, un nombre moindre de descendants, une hausse de la mortalité périnatale des descendants, un retard de l’ouverture des yeux et un retard de l’apparition de poils chez les descendants survivants. On a aussi observé une certaine hausse de la mortalité périnatale des descendants à une dose de 0,05 mg/kg. Des doses de 0,05 à 0,1 mg/kg sont environ 0,1 à 0,2 fois la dose topique humaine maximale de propionate de clobétasol contenue dans le Shampoing Reddy-Clobétasol.

Des études de fertilité de segment I chez le rat menées à des doses administrées par voie orale allant jusqu’à 50 mcg.kg^-1 par jour ont révélé une augmentation du nombre d’embryons résorbés et une diminution du nombre de fœtus vivants à la dose la plus élevée.

Des études de tératogénicité de segment II chez la souris, le rat et le lapin ont démontré que le propionate de clobétasol peut être tératogène lorsqu’il est administré par voie sous-cutanée ou topique. Les anomalies observées comprennent l’immaturité fœtale et plusieurs malformations, la division palatine, le cranioschisis et des anomalies du squelette, en combinaison avec la toxicité maternelle. Il n’existe pas d’études adéquates et dûment contrôlées sur les femmes enceintes.

Une étude de segment III sur les effets périnataux et postnataux a été menée sur 20 rats femelles à des doses de 0, de 25, de 50 et de 100 mcg/kg de poids corporel, administrées par voie sous-cutanée tous les jours à partir du 17^e jour de la gestation jusqu’au 21^e jour après la naissance. À des doses de 50 et 100 mcg.kg^-1, on a remarqué les principaux effets suivants pendant les premiers jours après la naissance : perte accrue de progéniture, perte d’une portée complète, actes de cannibalisme et diminution de soins par les géniteurs. Aucun effet n’a été observé à des doses de 25 mcg.kg^-1. La croissance et le développement des descendants F1 survivants n’ont pas été touchés par le traitement.

Tolérance locale :

Trois études ont été menées sur le shampoing au propionate de clobétasol à 0,05 % afin d’évaluer la réponse à une seule application dermale et oculaire et afin d’évaluer son potentiel de causer une réaction d’hypersensibilité retardée. L’application pendant 15 minutes de shampoing au propionate de clobétasol à 0,05 % non dilué a entraîné une légère irritation de la peau, alors que le véhicule a été considéré comme irritant. Le shampoing au propionate de clobétasol à 0,05 % et son véhicule, dilués à 30 % dans de l’eau, ont entraîné une légère irritation de l’œil. Il n’y a eu aucune réaction cutanée attribuable à la sensibilisation au cours de la troisième étude, indiquant l’absence de potentiel de causer une réaction d’hypersensibilité retardée.

17 MONOGRAPHIE DE PRODUIT DE SOUTIEN

Monographie de Clobex^MD (shampooing au propionate de clobétasol à 0,05 %, p/p), Galderma Canada Inc. Dernière révision : 12 mai 2022. Numéro de contrôle de la présentation 259690.