Monographie de produit - Riva-Brimonidine
MODIFICATIONS IMPORTANTES APPORTÉES RÉCEMMENT À LA MONOGRAPHIE
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TABLE DES MATIÈRES
Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.
MODIFICATIONS IMPORTANTES APPORTÉES RÉCEMMENT À LA MONOGRAPHIE ................... 2
TABLE DES MATIÈRES ............................................................................................................ 2
PARTIE I : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PROFESSIONNELS DE LA SANTÉ .......................... 4
1 INDICATIONS .............................................................................................................. 4
1.1 Enfants ...................................................................................................................... 4
1.2 Personnes âgées ....................................................................................................... 4
2 CONTRE-INDICATIONS ................................................................................................ 4
4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ............................................................................... 4
4.1 Considérations posologiques .................................................................................... 4
4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique .............................................. 4
4.4 Administration .......................................................................................................... 5
4.5 Dose omise ................................................................................................................ 5
5 SURDOSAGE ............................................................................................................... 5
6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ....... 6
7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ............................................................................. 6
7.1 Populations particulières .......................................................................................... 7
7.1.1 Femmes enceintes ................................................................................................ 7
7.1.2 Femmes qui allaitent ............................................................................................. 8
7.1.3 Enfants ................................................................................................................... 8
7.1.4 Personnes âgées .................................................................................................... 8
8 EFFETS INDÉSIRABLES ................................................................................................. 8
8.1 Aperçu des effets indésirables .................................................................................. 8
8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques ..................................... 9
8.2.1 Effets indésirables observés au cours des études cliniques – enfants ............... 10
8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques ........... 10
8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation ....................................... 10
9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ......................................................................... 11
9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses............................................................ 11
9.3 Interactions médicament-comportement .............................................................. 11
9.4 Interactions médicament-médicament .................................................................. 11
9.5 Interactions médicament-aliment .......................................................................... 11
9.6 Interactions médicament-plante médicinale ......................................................... 12
9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire................................................ 12
10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE ..................................................................................... 12
10.1 Mode d’action ..................................................................................................... 12
10.2 Pharmacodynamie .............................................................................................. 13
10.3 Pharmacocinétique ............................................................................................. 14
11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT ......................................................... 15
12 PARTICULARITÉS DE MANIPULATION DU PRODUIT ................................................... 15
PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES....................................................................... 16
13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ................................................................... 16
14 ÉTUDES CLINIQUES ................................................................................................... 17
14.1 Études cliniques par indication ........................................................................... 17
15 MICROBIOLOGIE ....................................................................................................... 19
16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ................................................................................... 19
17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN .............................................................. 21
RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PATIENTS ........................................................................ 22
PARTIE I : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PROFESSIONNELS DE LA SANTÉ
1 INDICATIONS
RIVA-BRIMONIDINE (tartrate de brimonidine) est indiqué pour :
- maîtriser la pression intra-oculaire chez les personnes atteintes de glaucome à angle ouvert chronique ou d’hypertension oculaire.
1.1 Enfants
Enfants (moins de 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité du tartrate de brimonidine n’ont pas été établies chez les enfants. Par conséquent, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication pour cette population. Plusieurs effets indésirables graves ont été signalés à la suite de l’utilisation de la solution ophtalmique de tartrate de brimonidine à 0,2 % chez des enfants. Voir 2 CONTRE-INDICATIONS, 7.1.3 Enfants et 8.2.1 Effets indésirables observés au cours des études cliniques – enfants.
1.2 Personnes âgées
Personnes âgées (65 ans ou plus) : En général, aucune différence en termes d’innocuité ou d’efficacité n’a été observée entre les patients adultes et les patients âgés.
2 CONTRE-INDICATIONS
RIVA-BRIMONIDINE est contre-indiqué chez :
- les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament, à l’un des ingrédients de la préparation, y compris les ingrédients non médicinaux, ou à l’un des composants du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT;
- les patients qui prennent des inhibiteurs de la monoamine-oxydase (MAO);
- les nouveau-nés et les nourrissons (enfants de moins de 2 ans).
4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
4.1 Considérations posologiques
- Il faut conseiller au patient qui doit subir une intervention chirurgicale oculaire ou qui présente un quelconque trouble oculaire de demander immédiatement à son médecin s’il peut continuer d’utiliser le flacon actuel.
4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique
- La dose recommandée est d’une goutte de RIVA-BRIMONIDINE dans chaque œil atteint, deux fois par jour (BID), à environ 12 heures d’intervalle.
Santé Canada n’a pas autorisé d’indication chez les enfants.
4.4 Administration
Les patients doivent éviter que l’embout du flacon entre en contact avec l’œil ou les structures annexes de l’œil afin d’éliminer les risques de lésions oculaires et de contamination de l’embout par des bactéries qui pourraient causer des infections oculaires. L’utilisation d’une solution contaminée dans l’œil présente des risques oculaires graves pouvant se solder par une perte de vision.
Verres de contact souples :
Il faut enlever les verres de contact avant l’instillation de RIVA-BRIMONIDINE et attendre au moins 15 minutes avant de les remettre.
4.5 Dose omise
Le patient doit s’instiller la dose omise dès qu’il constate l’omission et s’administrer la prochaine dose selon l’horaire posologique habituel. Il ne doit pas tenter de rattraper la dose omise en s’instillant plus d’une dose à la fois.
5 SURDOSAGE
Les cas de surdosage ophtalmique reçus faisaient état de troubles déjà signalés dans la liste des effets indésirables.
Surdosage systémique découlant de l’ingestion accidentelle :
Il y a très peu d’information sur l’ingestion accidentelle de brimonidine chez les adultes. Le seul événement indésirable signalé à ce jour est l’hypotension. En cas de surdosage par ingestion, il faut administrer un traitement de soutien et soigner les symptômes, en s’assurant que les voies aériennes demeurent libres. Un lavage d’estomac devrait être envisagé au cours des premières heures suivant un surdosage par ingestion.
Des symptômes de surdosage de brimonidine comme l’apnée, la bradycardie, le coma, l’hypotension, l’hypothermie, l’hypotonie, la léthargie, la pâleur, la dépression respiratoire et la somnolence ont été signalés chez des nouveau-nés, des nourrissons et des enfants qui recevaient la solution ophtalmique de tartrate de brimonidine dans le cadre d’un traitement médical du glaucome congénital ou qui ont ingéré le médicament de façon accidentelle. Voir 2 CONTRE-INDICATIONS.
| Pour la prise en charge d’une surdose soupçonnée, notamment en cas d’ingestion accidentelle, veuillez communiquer avec le centre antipoison de votre région. |
|---|
6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT
Tableau 1 – Formes pharmaceutiques, concentrations, composition et conditionnement
| Voie d’administration | Forme pharmaceutique/ concentration/ composition | Ingrédients non médicinaux |
|---|---|---|
| Ophtalmique | Solution, 0,2 % p/v, tartrate de brimonidine | Contient 0,005% de chlorure de benzalkonium comme agent de conservation, de l'acide citrique monohydraté, de l'alcool polyvinylique, du chlorure de sodium, du citrate de sodium dihydraté, de l'hydroxyde de sodium/acide chlorhydrique (ajusteurs de pH) et de l'eau pour injection. |
RIVA-BRIMONIDINE (solution ophtalmique de tartrate de brimonidine à 0,2 % p/v) est stérile et fournie dans des flacons compte-gouttes LDPE de 10 mL avec un volume de remplissage de 5 mL et 10 mL.
7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS
Généralités
POUR USAGE TOPIQUE OPHTALMIQUE SEULEMENT.
Cancérogenèse et mutagenèse
Aucun effet cancérogène en rapport avec le composé n’a été observé au cours d’études de 21 mois et de deux ans menées sur des souris et des rats qui ont reçu par voie orale des doses de 2,5 mg base/kg/jour et de 1,0 mg base/kg/jour de tartrate de brimonidine, respectivement. Ces doses orales sont respectivement environ 830 et 330 fois supérieures à la dose ophtalmique quotidienne maximale de RIVA-BRIMONIDINE recommandée chez l’humain (0,003 mg base/kg/jour), en fonction du poids d’un humain de 60 kg.
La brimonidine n’a eu aucun effet mutagène ni cytogénique lors d’une série d’études in vitro et in vivo telles que le test d’Ames, l’épreuve avec cellule-hôte, le test d’anomalie chromosomique dans des cellules d’ovaire de hamsters chinois, des études cytogéniques chez des souris et le test de létalité dominante.
Appareil cardiovasculaire
Bien que la solution ophtalmique de tartrate de brimonidine ait eu des effets minimes sur la pression sanguine et la fréquence cardiaque des personnes participant aux études cliniques, il faut faire preuve de prudence dans le cas de personnes atteintes d’une maladie cardiovasculaire grave.
RIVA-BRIMONIDINE doit être utilisé avec prudence chez les personnes souffrant d’insuffisance cérébrale ou coronarienne, de la maladie de Raynaud, d’hypotension orthostatique ou de thromboangéite oblitérante.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
RIVA-BRIMONIDINE, comme d’autres médicaments semblables, risque de causer de la fatigue et (ou) de la somnolence chez certaines personnes. Les personnes qui entreprennent des activités dangereuses doivent être averties du risque de diminution de la vigilance.
RIVA-BRIMONIDINE peut également causer une vision trouble ou des troubles de la vue chez certaines personnes. Il faut attendre la disparition de ces symptômes avant de conduire ou d’utiliser des machines.
Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique
Le tartrate de brimonidine n’ayant pas fait l’objet d’études chez les personnes atteintes d’une insuffisante hépatique, il faut l’utiliser avec prudence chez ces personnes.
Fonction visuelle
L’agent de conservation contenu dans RIVA-BRIMONIDINE, le chlorure de benzalkonium, peut être absorbé par les verres de contact souples. Il faut signaler aux personnes qui portent des verres de contact souples d’attendre au moins 15 minutes avant de les remettre après l’instillation du produit.
Des réactions d’hypersensibilité oculaire différées ont été signalées après l’utilisation du tartrate de brimonidine ; certains cas auraient été liés à une hausse de la pression intra-oculaire (PIO). Voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES.
Fonctions mentale et psychique
RIVA-BRIMONIDINE doit être utilisé avec prudence chez les personnes souffrant de dépression.
Fonction rénale
Le tartrate de brimonidine n’ayant pas fait l’objet d’études chez les personnes atteintes d’une insuffisante rénale, il faut l’utiliser avec prudence chez ces personnes.
Sensibilité et résistance
RIVA-BRIMONIDINE doit être utilisé avec prudence chez les personnes présentant une hypersensibilité connue à d’autres stimulants des récepteurs alpha-adrénergiques.
7.1 Populations particulières
7.1.1 Femmes enceintes
Des études sur la tératogénicité n’ont indiqué aucun effet indésirable chez les rats et les lapins qui ont reçu par voie orale des doses respectives de 1,65 mg base/kg/jour et de 3,33 mg base/kg/jour de tartrate de brimonidine, c’est-à-dire respectivement environ 550 et 1110 fois la dose ophtalmique quotidienne maximale de RIVA-BRIMONIDINE recommandée chez l’humain, en fonction du poids d’un humain de 60 kg.
Le tartrate de brimonidine n’a pas fait l’objet d’études chez les femmes enceintes. Cependant, lors d’études chez les animaux, la brimonidine a traversé le placenta et est entrée dans la circulation fœtale en faible quantité (le rapport entre la substance d’origine médicamenteuse présente dans le sang du fœtus et celle présente dans le sang de la mère était de 0,1 à 0,3). La substance d’origine médicamenteuse était éliminée des tissus du fœtus 24 heures après l’administration. RIVA-BRIMONIDINE doit être utilisé pendant la grossesse seulement si les bienfaits éventuels pour la mère justifient les risques possibles pour le fœtus.
7.1.2 Femmes qui allaitent
On ignore si la brimonidine est excrétée dans le lait humain; cependant, dans les études menées chez l’animal, il a été démontré qu’elle était excrétée dans le lait maternel. Il faut décider s’il vaut mieux interrompre le traitement à RIVA-BRIMONIDINE ou cesser l’allaitement, en tenant compte de l’importance du médicament pour la mère.
7.1.3 Enfants
Nouveau-nés et nourrissons (enfants de moins de 2 ans) : L’utilisation de RIVA-BRIMONIDINE est contre- indiquée chez les nouveau-nés et les nourrissons. Plusieurs effets indésirables graves ont été signalés à la suite de l’utilisation de la solution ophtalmique de tartrate de brimonidine à 0,2 % chez des nourrissons âgés de 28 jours à trois mois. Voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 8.2.1 Effets indésirables observés au cours des études cliniques – enfants.
Enfants (de 2 à 18 ans) : L’utilisation de RIVA-BRIMONIDINE en pédiatrie n’est actuellement pas recommandée. Plusieurs effets indésirables graves ont été signalés à la suite de l’utilisation de la solution ophtalmique de tartrate de brimonidine à 0,2 % chez des enfants. Voir 8.2.1 Effets indésirables observés au cours des études cliniques – enfants.
7.1.4 Personnes âgées
En général, aucune différence en termes d’innocuité ou d’efficacité n’a été observée entre les patients adultes et les patients âgés. La Cmax et la demi-vie apparente du tartrate de brimonidine étaient semblables chez les personnes âgées (65 ans et plus) ainsi que chez les adultes plus jeunes; son absorption et son élimination par le système ne sont donc pas influencées de façon significative par l’âge.
8 EFFETS INDÉSIRABLES
8.1 Aperçu des effets indésirables
Deux études cliniques de phase III d’une durée de 12 mois et trois études cliniques auxiliaires ont été menées sur le tartrate de brimonidine. D’après les données cliniques, les effets indésirables du médicament signalés le plus souvent étaient une sécheresse de la bouche (25,8 %), une hyperémie oculaire (24,8 %), une sensation de brûlure et de picotement (22,5 %), une vue brouillée (17,3 %), un mal de tête (16,3 %), une sensation de corps étranger dans l’œil (15,5 %) et une fatigue ou une somnolence (15,2 %). Les réactions allergiques oculaires (y compris la blépharoconjonctivite allergique, la conjonctivite allergique et la conjonctivite folliculaire) étaient la cause la plus fréquente d’abandon dans les études cliniques (8,5 %). Bien qu’elles aient été souvent rapportées, la sécheresse de la bouche et l’hyperémie oculaire se sont révélées des causes d’abandon peu fréquentes (taux de 1,1 % et de moins de 1 %, respectivement). Des effets indésirables graves ont été signalés en tout chez 23 patients (3,0 %); aucun de ces effets n’était de nature oculaire et aucun n’a été considéré comme étant lié au traitement.
8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques
Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui y sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique courante et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des études cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables provenant d’études cliniques peuvent être utiles pour la détermination des effets indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux en contexte réel.
Tableau 2 – Effets indésirables liés au traitement au tartrate de brimonidine survenus dans ≥ 1 % des cas
Brimonidine à 0,2 % n = 717 (%) | Timolol à 0,5 % n = 413 (%) | |||
|---|---|---|---|---|
Troubles oculaires hyperémie oculaire sensation de brûlure et de picotement vue brouillée sensation de corps étranger dans l’œil coloration ou érosion de la cornée réactions allergiques oculairesa prurit oculaire follicules conjonctivaux photophobie sécheresse oculaire érythème de la paupière douleur oculaire trouble de larmoiement œdème conjonctival œdème de la paupière blanchiment de la conjonctive blépharite irritation oculaire détérioration de la vision écoulement conjonctival papilles conjonctivales | 178 (24,8 %) 161 (22,5 %) 124 (17,3 %) 111 (15,5 %) 72 (10,0 %) 71 (9,9 %) 70 (9,8 %) 69 (9,6 %) 53 (7,4 %) 50 (7,0 %) 44 (6,1 %) 43 (6,0 %) 40 (5,6 %) 38 (5,3 %) 35 (4,9 %) 27 (3,8 %) 26 (3,6 %) 22 (3,1 %) 19 (2,6 %) 10 (1,4 %) 7 (1,0 %) | 104 (25,2 %) 180 (43,6 %) 93 (22,5 %) 69 (16,7 %) 48 (11,6 %) 1 (0,2 %) 42 (10,2 %) 23 (5,6 %) 42 (10,2 %) 40 (9,7 %) 22 (5,3 %) 18 (4,4 %) 21 (5,1 %) 26 (6,3 %) 13 (3,1 %) 16 (3,9 %) 12 (2,9 %) 6 (1,5 %) 15 (3,6 %) 7 (1,7 %) 9 (2,2 %) | ||
Troubles gastro-intestinaux sécheresse de la bouche symptômes gastro-intestinaux altérations du goût | 185 (25,8 %) 22 (3,1 %) 10 (1,4 %) | 69 (16,7 %) 14 (3,4 %) 5 (1,2 %) | ||
Troubles généraux et anomalies au site d’administration fatigue/somnolence autre effet systémique asthénie | 109 (15,2 %) 32 (4,5 %) 20 (2,8 %) | 62 (15,0 %) 25 (6,1 %) 7 (1,7 %) | ||
Troubles du système nerveux mal de tête étourdissements | 117 (16,3 %) 30 (4,2 %) | 83 (20,1 %) 15 (3,6 %) | ||
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux troubles des voies respiratoires supérieures sécheresse nasale | 43 (6,0 %) 7 (1,0 %) | 21 (5,1 %) 4 (1,0 %) | ||
| a Il est à noter que les réactions allergiques oculaires comprennent la blépharite allergique, la blépharoconjonctivite allergique, la conjonctivite allergique, la réaction allergique (oculaire) et la conjonctivite folliculaire. | ||||
Selon les données d’innocuité de deux études cliniques clés et de trois études auxiliaires menées sur le tartrate de brimonidine, la plupart des effets indésirables sont passagers et rarement assez graves pour mériter que l’on cesse le traitement. Les effets indésirables ont été codés à l’aide du dictionnaire COSTART qui existait à l’époque où l’étude a été menée, mais ils sont présentés dans le Tableau 2 ci-dessus à l’aide de la classification des systèmes organiques MedDRA.
8.2.1 Effets indésirables observés au cours des études cliniques – enfants
Lors d’une étude de phase 3 de 3 mois auprès d’enfants de 2 à 7 ans atteints de glaucome insuffisamment maîtrisé par des bêta-bloquants, une prévalence élevée de somnolence (55 %) a été signalée lorsque le tartrate de brimonidine était utilisé comme traitement d’appoint. Chez 8 % des enfants, le symptôme était grave et il a mené à la cessation du traitement chez 13 % d’entre eux. L’incidence de la somnolence diminuait avec l’âge, atteignant sa valeur minimale dans le groupe des enfants de 7 ans (25 %). Le poids avait une plus grande incidence sur l’occurrence du symptôme, qui se manifestait plus fréquemment chez les enfants de ≤ 20 kg (63 %) que chez ceux de > 20 kg (25 %).
Il n’existe aucune étude sur l’innocuité et l’efficacité d’une solution ophtalmique de tartrate de brimonidine chez les enfants de moins de deux ans. Lors de la surveillance effectuée après la commercialisation du produit, des cas de somnolence, de léthargie, d’hypotonie, d’hypothermie, de bradycardie, d’hypotension, d’apnée, de dépression respiratoire, de pâleur et de coma ont été signalés chez des nouveau-nés, des nourrissons et des enfants auxquels de la brimonidine avait été administrée ou qui en avaient consommé accidentellement. Voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 7.1.3 Enfants.
8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques
Troubles cardiaques : palpitations
Troubles du système immunitaire : réactions allergiques systémiques
Troubles psychiatriques : dépression
8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation
Les effets indésirables suivants ont été déterminés pendant l’utilisation après commercialisation de la solution ophtalmique de tartrate de brimonidine à 0,2 % p/v en pratique clinique. Puisque les signalements sont volontaires et proviennent d’une population de taille inconnue, il est impossible d’en estimer la fréquence.
Troubles cardiaques : palpitations / arythmies (notamment une bradycardie ou une tachycardie)
Troubles oculaires : iritis, iridocyclite (uvéite antérieure), myosis, conjonctivite, prurit de la paupière
Troubles du système immunitaire : hypersensibilité
Troubles du système nerveux : syncope
Troubles psychiatriques : dépression
Troubles de la peau et du tissu sous-cutané : réaction cutanée
Troubles vasculaires : hypotension
Les effets indésirables suivants ont été déterminés pendant l’utilisation après commercialisation de la solution ophtalmique de tartrate de brimonidine à 0,15 % p/v en pratique clinique. Puisque les signalements sont volontaires et proviennent d’une population de taille inconnue, il est impossible d’en estimer la fréquence.
Troubles oculaires : vision trouble, conjonctivite
Troubles généraux et anomalies au site d’administration : fatigue
Troubles du système immunitaire : hypersensibilité
Troubles du système nerveux : étourdissements, somnolence
9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses
Le tartrate de brimonidine n’a pas eu d’effets cliniques notables sur le pouls et la pression sanguine lors d’études cliniques sur des cas chroniques. Cependant, étant donné que les médicaments de la classe des stimulants des récepteurs alpha-adrénergiques peuvent baisser le pouls et la pression sanguine, il est recommandé de faire preuve de prudence lors de l’utilisation simultanée de médicaments tels que les bêtabloquants (ophtalmiques et (ou) systémiques), les antihypertenseurs et (ou) les glucosides cardiotoniques.
9.3 Interactions médicament-comportement
Aucune étude d’interactions médicament-comportement en bonne et due forme n’a été menée sur le tartrate de brimonidine.
9.4 Interactions médicament-médicament
On a observé que les antidépresseurs tricycliques affaiblissent l’effet hypotensif de la clonidine systémique. On ignore si l’utilisation simultanée de ces agents et du tartrate de brimonidine peut influer sur l’effet de diminution de la PIO. Il n’existe aucune donnée sur le taux des catécholamines circulantes après l’instillation du tartrate de brimonidine. Cependant, la prudence est recommandée chez les personnes qui prennent des antidépresseurs tricycliques, lesquels peuvent avoir un effet sur le métabolisme et sur la captation des amines circulantes.
Bien que le tartrate de brimonidine n’ait pas fait l’objet d’études précises en ce qui a trait aux interactions médicamenteuses, il faut tenir compte de la possibilité d’effets additifs ou de potentialisation avec les dépresseurs du système nerveux central (SNC) (p. ex., alcool, barbituriques, opiacés, sédatifs et anesthésiques).
9.5 Interactions médicament-aliment
Aucune interaction avec des aliments n’a été établie.
9.6 Interactions médicament-plante médicinale
Aucune interaction avec des plantes médicinales n’a été établie.
9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire
Aucun effet sur les épreuves de laboratoire n’a été établi.
10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE
10.1 Mode d’action
Le tartrate de brimonidine est un stimulant des récepteurs alpha-2 adrénergiques relativement sélectif. Il exerce un effet préférentiel, environ 1000 fois plus important sur les récepteurs alpha-2 adrénergiques que sur les récepteurs alpha-1 adrénergiques selon les tests de fixation radioligands et les tests fonctionnels. Grâce à cet effet préférentiel, il y a absence de vasoconstriction des microvaisseaux associée aux hétérogreffes de la rétine chez les humains.
Lorsque la brimonidine est appliquée de manière topique, elle diminue la pression intra-oculaire (PIO) chez les humains. Lorsqu’il est utilisé selon les directives, RIVA-BRIMONIDINE diminue la PIO élevée avec un minimum d’effet sur les paramètres cardio-vasculaires.
RIVA-BRIMONIDINE agit rapidement; l’effet hypotensif oculaire maximal est généralement atteint environ deux heures après l’instillation et la durée de son effet est d’environ douze heures ou plus.
Selon les tests effectués au fluorophotomètre chez les humains et les animaux, le tartrate de brimonidine posséderait un double mécanisme d’action; RIVA-BRIMONIDINE réduit la PIO en diminuant la sécrétion de l’humeur aqueuse et en augmentant la circulation uvéosclérale.
L’effet de la brimonidine sur la dynamique de l’humeur aqueuse a été déterminé chez 21 patients atteints d’hypertension oculaire. Des mesures ont été prises au début de l’étude ainsi qu’après une semaine (au 8e jour) d’application BID d’une goutte de tartrate de brimonidine à 0,2 % à un œil et d’excipient à l’autre œil, à double insu. Les résultats de cette étude (moyenne ± écart-type) sont inscrits dans le Tableau 3 et révèlent que la brimonidine réduit la PIO chez les humains en réduisant le débit aqueux entrant et en augmentant la circulation uvéosclérale.
Tableau 3 – Effet de la brimonidine sur la dynamique de l’humeur aqueuse
| Œil témoin | Œil traité | |||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Au départ | Jour 8 | Au départ | Jour 8 | |||||||||||
| PIO | 21,3 ± 1,0 | 20,0 ± 0,6* | 20,6 ± 0,8 | 15,9 ± 0,6*† | ||||||||||
| Fa | 2,6 ± 0,2 | 2,3 ± 0,1* | 2,5 ± 0,2 | 2,0 ± 0,1* | ||||||||||
| Fufl | 0,35 ± 0,20 | 0,50 ± 0,17 | 0,12 ± 0,28 | 0,65 ± 0,16* | ||||||||||
| Futon | 0,28 ± 0,31 | 0,08 ± 0,35 | 0,25 ± 0,37 | 1,02 ± 0,11*† | ||||||||||
| Cfl | 0,22 ± 0,03 | 0,16 ± 0,02* | 0,22 ± 0,03 | 0,21 ± 0,03 | ||||||||||
| Cton | 0,17 ± 0,01 | 0,19 ± 0,02 | 0,19 ± 0,03 | 0,16 ± 0,02 | ||||||||||
| Pev | 8,9 ± 0,5 | 8,5 ± 04 | 8,8 ± 0,5 | 9,2 ± 0,3 | ||||||||||
* p ≤ 0,05 par rapport au début † p ≤ 0,05 par rapport au groupe témoin Fa = circulation aqueuse (mcL/min) Cfl = capacité de circulation (mcL/min/mm Hg) PIO = pression intra-oculaire (mm Hg) Cton = facilité de circulation tonographique (mcL/min/mm Hg) Pev = pression veineuse épisclérale (mm Hg) Fufl = circulation uvéosclérale par fluorophotométrie (mcL/min) Futon = circulation uvéosclérale par tonographie (mcL/min) | ||||||||||||||
10.2 Pharmacodynamie
Le tartrate de brimonidine n’a aucun effet sur la fonction pulmonaire ou la tachycardie d’effort. Les effets cardio- vasculaires du tartrate de brimonidine chez les participants normaux, à la suite d’un effort physique, étaient une légère suppression de la pression artérielle systolique, cliniquement non significative, au cours de la période de récupération, à la suite d’une épreuve d’effort sur tapis roulant.
Dans des études à court terme (maximum de quatre jours) menées sur des volontaires normaux en santé, la solution ophtalmique de tartrate de brimonidine avec chlorure de benzalkonium comme agent de conservation a réduit la PIO considérablement mieux que l’excipient pour toutes les concentrations testées (de 0,02 à 0,5 %). Elle a également été jugée sans danger et confortable. Pour ces concentrations, l’effet maximal sur la PIO a été observé entre une et quatre heures après l’instillation. La plus grande réduction de PIO était liée à la dose : la baisse maximale a été de 40 % par rapport au seuil de référence avec tartrate de brimonidine à 0,5 %. Le matin (12 heures après l’instillation), les concentrations de 0,08 % et de 0,2 % ont atteint leur effet maximal de réduction de la PIO après deux jours de posologie BID. Ces mêmes résultats ont également été constatés avec la concentration de 0,5 % 12 heures après la première instillation. Un blanchiment de la conjonctive (généralement léger ou modéré) a été observé essentiellement pour les concentrations de 0,35 % et 0,5 %. L’incidence de sécheresse oculaire n’était significativement plus élevée que pour la concentration de 0,5 % de tartrate de brimonidine par comparaison à l’excipient; cette constatation a également été signalée pour les concentrations plus faibles. La réduction globale moyenne de la dimension de la pupille et de la tension artérielle systolique était généralement plus élevée avec la brimonidine à 0,2 % et 0,5 % qu’avec l’excipient. Toutefois, le changement dans la tension artérielle systolique n’était pas significatif du point de vue clinique. Le traitement à la brimonidine n’a pas semblé avoir d’effet significatif sur la fréquence cardiaque, la tension artérielle diastolique, l’acuité visuelle et le rapport cup/disc (par rapport à l’excipient). De plus, aux concentrations testées dans ces études menées sur des volontaires en santé, aucun effet controlatéral de la brimonidine n’a été constaté.
Chez des personnes atteintes de glaucome à angle ouvert ou d’hypertension oculaire, les concentrations de 0,08 %, 0,2 % et 0,5 % de tartrate de brimonidine pendant un mois (BID) ont été jugées à la fois efficaces et sécuritaires. Toutes les concentrations testées étaient significativement plus efficaces que l’excipient pour la réduction d’une PIO élevée. Les deux concentrations les plus fortes de tartrate de brimonidine étaient également plus efficaces que celle de 0,08 %. Par contre, le tartrate de brimonidine à 0,5 % n’était pas plus efficace que la solution à 0,2 % pour le traitement à long terme. L’effet maximal sur la PIO est survenu après deux heures pour le tartrate de brimonidine à 0,08 %, 0,2 % et 0,5 %. La baisse la plus importante de PIO était liée à la dose : il y a eu réduction maximale de 27 % par rapport au niveau de référence avec le tartrate de brimonidine à 0,2 % et de 31 % avec la solution à 0,5 %. Le tartrate de brimonidine à 0,5 % était toutefois associé à une incidence d’effets indésirables supérieure à celle des solutions à 0,2 % et 0,08 %, y compris la vision trouble, la sensation de corps étranger dans l’œil, la fatigue et la somnolence. La sécheresse de la bouche a été constatée plus souvent dans tous les groupes de traitement actif que dans le groupe recevant l’excipient. Son incidence était également supérieure pour la solution de tartrate de brimonidine à 0,5 % que pour celle à 0,08 %. Bien que le traitement à la brimonidine n’ait pas semblé avoir eu d’effet significatif sur la fréquence cardiaque, des mesures de la pression artérielle prises le jour indiquaient que le tartrate de brimonidine à 0,5 % entraînait une baisse supérieure à celle causée par l’excipient ou par les concentrations plus faibles. Les baisses moyennes de pression artérielle observées n’ont pas été jugées cliniquement significatives.
10.3 Pharmacocinétique
Tableau 4 – Résumé des paramètres pharmacocinétiques de la brimonidine chez des volontaires en santé
Cmax (ng/mL) | Tmax (h) | t½ (h) | SSC0-12 h | |
|---|---|---|---|---|
BID pendant 10 jours moyenne | 0,0585 | 1-4 | 3 | 0,309 |
Absorption
À la suite de l’instillation oculaire du tartrate de brimonidine BID (dans les deux yeux) chez les humains pendant 10 jours, nous avons noté que les concentrations plasmatiques étaient faibles (moyenne Cmax = 0,06 ng/mL). Les taux plasmatiques maximaux de la brimonidine étaient atteints 1 à 4 heures après l’administration de l’une ou de l’autre des deux concentrations du tartrate de brimonidine et diminuaient par la suite; la demi-vie systémique était d’environ 3 heures.
L’absorption systémique de la brimonidine après l’administration oculaire d’une dose unique (dans les deux yeux) de tartrate de brimonidine à 0,08 %, 0,2 % et 0,5 % chez des volontaires en santé a donné lieu à une hausse de Cmax et de surface sous la courbe (SSC) en fonction de la dose. La SSC augmentait proportionnellement avec la dose pour les concentrations de 0,08 % et de 0,2 %. Pour la solution à 0,5 %, l’augmentation était inférieure à ce qui aurait été proportionnel. Après la dose de 0,5 %, la Cmax plasmatique et la SSC0-4 étaient approximativement de 0,1 mg/mL et de 0,5 ng·h/mL, respectivement. Le Tmax moyen était de 2 à 3 heures pour toutes les concentrations testées dans l’étude. De manière générale, les concentrations plasmatiques ont baissé jusqu’à atteindre un niveau indétectable dans les 12 heures suivant la dose. La t½ plasmatique apparente allait de 2 à 5 heures (moyenne = 3,3 heures).
Métabolisme
La brimonidine est métabolisée principalement par le foie.
Élimination
Chez les humains, la brimonidine est éliminée rapidement grâce à une métabolisation systémique considérable. Il n’y a pas d’accumulation systémique importante à la suite de l’administration de doses répétées. Le médicament et ses métabolites sont excrétés principalement par voie urinaire. Environ 87 % d’une dose radioactive administrée par voie orale a été éliminée en moins de 120 heures, et 74 % de celle-ci a été détectée dans l’urine.
Populations particulières et états pathologiques
- Personnes âgées : Le profil de temps-concentration plasmatique était semblable chez les volontaires en santé jeunes et âgés après l’instillation oculaire d’une dose de tartrate de brimonidine à 0,2 %. Toutefois, les personnes âgées étaient enclines à avoir une exposition systémique à la brimonidine légèrement supérieure. La concentration d’équilibre a pu être atteinte en 7 jours de doses multiples (dans les deux yeux, BID) chez des jeunes (de 23 à 39 ans). L’administration de deux doses par voie oculaire pendant 10 jours n’a pas changé les paramètres d’absorption et d’élimination systémique de la brimonidine chez les jeunes. La Cmax moyenne était de 0,0585 ng/mL tandis que la SSC0-12 était de 0,309 ng·h/mL après plusieurs doses. On a constaté une légère accumulation médicamenteuse systémique après des doses répétées (facteur d’accumulation : 1,4), conformément à la demi-vie apparente de 3 heures. Plus de 12 heures après la dose finale, les concentrations plasmatiques étaient indétectables ou approchaient de la limite d’analyse quantitative. Les tensions artérielles systolique et diastolique étaient généralement réduites par l’administration de tartrate de brimonidine. Ces réductions de la pression artérielle étaient généralement légèrement plus élevées chez les personnes âgées que chez les jeunes.
11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT
RIVA-BRIMONIDINE (solution ophtalmique de tartrate de brimonidine à 0,2 % p/v) doit être conservé entre 15 et 30 °C. Jeter la solution inutilisée à la fin du traitement.
Garder hors de la portée et de la vue des enfants.
12 PARTICULARITÉS DE MANIPULATION DU PRODUIT
Ne laissez pas l'embout du flacon toucher l'œil ou d'autres structures adjacentes, car cela pourrait provoquer des lésions oculaires ou contaminer l'embout avec des bactéries courantes connues pour provoquer des infections oculaires. L'utilisation de gouttes ophtalmiques contaminées peut entraîner des lésions oculaires graves et une perte de vision. Si vous souffrez d'une affection oculaire quelconque ou si vous subissez une intervention chirurgicale, demandez immédiatement l'avis de votre médecin concernant la poursuite de l'utilisation du flacon que vous utilisez.
PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES
13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES
Substance pharmaceutique
Dénomination commune : Tartrate de brimonidine
Nom chimique : L-tartrate de 5-bromo-6-(2-imidazolidinylideneamino) quinoxaline
Formule moléculaire et masse moléculaire : C11H10BrN5 · C4H6O6 et 442,24 g/mol
Formule structurelle :
Propriétés physicochimiques : Le tartrate de brimonidine est une poudre dont la couleur peut aller du blanc cassé au jaune pâle ou rose pâle et dont l’intervalle de fusion est de 202 à 210 °C. Il est soluble dans l’eau (34 mg/mL) et dans le DMSO (>60 mg/mL), légèrement soluble dans le propylèneglycol (~1,0 mg/mL) et très légèrement soluble dans l’éthanol (0,6 mg/mL) et l’acétone (<0,2 mg/mL). Le pH d’une solution à 1 % de tartrate de brimonidine dans l’eau est de 3,5 à température de la pièce. Une valeur de pKa de 7,78 ± 0,05 a été déterminée.
14 ÉTUDES CLINIQUES
14.1 Études cliniques par indication
Maitrise de la pression intra-oculaire
Tableau 5 – Résumé des données démographiques dans les études cliniques sur la maîtrise de la pression intra-oculaire
| No de l’étude | Plan De l’étude | Posologie, voie d’administration et durée | Nombre de sujets | Âge moyen (plage) | Sexe (H/F) | ||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Nombre ayant commencé l’étude | Nombre ayant terminé l’étude | Nombre dans l’analyse privilégiée | |||||
103- 7831 | Étude multicentrique à double insu, à répartition aléatoire, à contrôle par un agent actif et menée en groupes parallèles | Une goutte dans chaque œil deux fois par jour B - Brimonidine à 0,2 % T - Timolol à 0,5 % 1 an | 443 B – 221 T – 222 | 286 B – 119 T – 167 | 394 B – 186 T – 188 | 62,5 (28-84) B – 62,7 (28-84) B – 62,2 (34-83) | 107/125 B – 84/102 T – 103/85 |
104- 7831 | Étude multicentrique à double insu, à répartition aléatoire, à contrôle par un agent actif et menée en groupes parallèles | Une goutte dans chaque œil deux fois par jour B - Brimonidine à 0,2 % T - Timolol à 0,5 % 1 an | 483 B – 292 T – 191 | 305 B – 156 T – 149 | 463 B – 280 T – 183 | 62,3 (28-86) B – 63,0 (28-86) B – 61,4 (33-83) | 234/229 B – 138/142 T – 96/87 |
| * répartition aléatoire inégale – rapport 3:2, brimonidine | |||||||
Tableau 6 – Résultats des études 103-7831 et 104-7831 sur la maîtrise de la pression intra-oculaire – Valeurs de pression intra-oculaire (mm Hg) dans les études de phase 3 (analyse privilégiée)
| Étude 103-7831 | Étude 104-7831 | ||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Tartrate de brimonidine (0,2 %) n = 186 | TIMOLOL (0,5 %) n = 188 | Tartrate de brimonidine (0,2 %) n = 274 | TIMOLOL (0,5 %) n = 180 | ||||||||||||
| Au départ | Heure-0 | ||||||||||||||
| Moyenne | 25,80 | 25,87 | 25,96 | 25,85 | |||||||||||
| É.-T. | 2,31 | 2,81 | 3,01 | 2,80 | |||||||||||
| Min / Max | 23,0 / 32,0 | 23,0 / 34,0 | 22,5 / 34,5 | 23,0 / 34,0 | |||||||||||
| Heure-2 | |||||||||||||||
| Moyenne | 24,20 | 24,19 | 25,06 | 24,73 | |||||||||||
| É.-T. | 3,45 | 3,35 | 3,38 | 3,12 | |||||||||||
| Min / Max | 15,0 / 34,5 | 12,5 / 34,0 | 17,5 / 36,0 | -19,5 / 2,0 | |||||||||||
| 12e mois | Heure-0 | ||||||||||||||
| Variation moyenne par rapport à la valeur de départ | -3,67 | -5,88 | -3,80 | -5,72 | |||||||||||
| É.-T. | 3,98 | 3,38 | 3,73 | 3,34 | |||||||||||
| Min / Max | -11,5 / 8,5 | -16,0 / 6,5 | -12,5 / 6,5 | -13,0 / 5,5 | |||||||||||
| Valeur pa | < 0,001 | < 0,001 | < 0,001 | < 0,001 | |||||||||||
| Heure-2 | |||||||||||||||
| Variation moyenne par rapport à la valeur de départ | -5,30 | -5,61 | -7,00 | -5,49 | |||||||||||
| É.-T. | 3,79 | 3,62 | 4,18 | 3,70 | |||||||||||
| Min / Max | -13,5 / 8,0 | -14,0 / 4,5 | -20,5 / 2,5 | -12,5 / 6,0 | |||||||||||
| Valeur pa | < 0,001 | < 0,001 | < 0,001 | < 0,001 | |||||||||||
| Globalementb | -4,32 | -6,33 | -6,81 | -5,91 | |||||||||||
n = nombre de patients au départ; É.-T. = écart-type a = analyse intra-groupe des variations par rapport aux valeurs de départ réalisée au moyen d’un test t apparié b = Moyenne des moindres carrés pour les variations de la PIO sur la période de 12 mois de l’étude | |||||||||||||||
Le tartrate de brimonidine réduit la PIO avec un minimum d’effet sur les paramètres cardio-vasculaires (fréquence cardiaque, pression artérielle systolique et diastolique) et n’a aucun effet évident sur les paramètres pulmonaires (spirométrie, fréquence respiratoire).
L’efficacité à long terme du tartrate de brimonidine BID a été démontrée à la suite de deux études multicentriques d’un an avec des patients atteints d’un glaucome à angle ouvert ou souffrant d’hypertension oculaire. Lors des études impliquant le tartrate de brimonidine, il a été démontré que la diminution minimale moyenne était de 4,3 mm Hg et que la diminution maximale moyenne était de 6,7 mm Hg; les diminutions ont été maintenues tout au long des études dans la majorité des patients; aucun cas de tachyphylaxie à signaler. Neuf pour cent des patients ont dû abandonner les études car leur PIO ne pouvait pas être stabilisée.
Le profil de temps-concentration plasmatique était semblable chez les volontaires en santé jeunes et âgés après l’instillation oculaire d’une dose de tartrate de brimonidine à 0,2 %. Toutefois, les personnes âgées étaient enclines à avoir une exposition systémique à la brimonidine légèrement supérieure. La concentration d’équilibre a pu être atteinte en 7 jours de doses multiples (dans les deux yeux, BID) chez des jeunes (de 23 à 39 ans). L’administration de deux doses par voie oculaire pendant 10 jours n’a pas changé les paramètres d’absorption et d’élimination systémique de la brimonidine chez les jeunes. La Cmax moyenne était de 0,0585 ng/mL tandis que la SSC0-12 était de 0,309 ng·h/mL après plusieurs doses. On a constaté une légère accumulation médicamenteuse systémique après des doses répétées (facteur d’accumulation : 1,4), conformément à la demi-vie apparente de 3 heures. Plus de 12 heures après la dose finale, les concentrations plasmatiques étaient indétectables ou approchaient de la limite d’analyse quantitative. Les tensions artérielles systolique et diastolique étaient généralement réduites par l’administration de tartrate de brimonidine. Ces réductions de la pression artérielle étaient généralement légèrement plus élevées chez les personnes âgées que chez les jeunes.
15 MICROBIOLOGIE
Aucun renseignement sur la microbiologie n’est exigé pour ce produit pharmaceutique.
16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE
Toxicologie générale :
Toxicité aiguë
La dose létale médiane (DL50) et la dose létale minimale (DLM) de la brimonidine ont été évaluées chez les souris, les rats, les lapins et les chiens par voie orale et intraveineuse. Les valeurs DL50 et DLM de chaque étude sont indiquées ci-dessous :
| Espèce | Voie d’administration | DL50 (mg/kg)* | DLM (mg/kg)* |
|---|---|---|---|
| Souris | Orale IV* | 50 50 | > 8** Pas effectuée |
| Rat | Orale IV | 100 100-150 | > 8** Pas effectuée |
| Lapin | Orale IV | Pas effectuée Pas effectuée | > 6 20-50 |
| Chien | Orale IV | Pas effectuée Pas effectuée | 0,5 0,05 |
* Les doses sont exprimées sous la forme de base, sauf pour les données de DLM de la souris et du rat, où elles sont exprimées sous la forme de tartrate de brimonidine. ** Les données tirées d’autres études sur l’administration par voie orale d’une dose unique de solutions de tartrate de brimonidine à 0,2 % ou 0,5 % chez des souris et des rats ont démontré que la DLM par voie orale est supérieure à 10 mg/kg. | |||
Les signes cliniques observés le plus fréquemment lors des études de toxicité aiguë/à dose unique étaient liés à l’effet pharmacologique exagéré d’hypotension du composé. Ces signes comprenaient les suivants : sédation, ataxie, prostration, ptose, réduction ou perte du réflexe de clignement, opacification de la cornée, hypotension, bradycardie, hypothermie, dépression respiratoire, arrêt respiratoire et collapsus circulatoire. Les changements oculaires n’étaient perçus qu’à des doses égales ou supérieures à la DLM.
Toxicité chronique
Des études de toxicité chronique du tartrate de brimonidine ont été menées sur des souris, des rats, des lapins, des chiens et des singes pendant des durées allant jusqu’à un an. Les effets les plus remarquables notés dans cette étude étaient liés à l’effet pharmacologique connu de la brimonidine.
Des doses de brimonidine ont été administrées par voie orale de façon répétée à des souris (3 études, de 12 à 13 semaines), des rats (6 études, de 6 jours à 1 an), des chiens (2 études, de 4 à 14 semaines) et des singes (2 études, 1 an chacune). Des doses ont également été administrées par voie oculaire à des lapins (2 études, 1 et 6 mois), des chiens (1 étude, 4 semaines) et des singes (1 étude, 1 an). Aucun effet indésirable observable n’a été remarqué chez des souris auxquelles on administrait par voie orale des doses d’environ 165 fois la dose oculaire humaine recommandée, chez des rats qui prenaient environ 80 fois la dose oculaire humaine recommandée, des lapins à environ 25 fois la dose oculaire humaine recommandée, des chiens à environ 55 fois la dose oculaire humaine recommandée et des singes à 33 fois la dose oculaire humaine recommandée. Des doses égales à environ 330 fois la dose oculaire humaine recommandée ont donné lieu à des effets toxiques correspondant à la classe pharmacologique du composé.
Des études de posologie orale chronique à des niveaux extrêmes ont été menées, atteignant environ 3000 fois la dose oculaire humaine recommandée. À ces doses extrêmes, les souris ont manifesté une hyperplasie et une déplétion des cellules caliciformes dans le rectum et le côlon, une hypertrophie de la tunique musculaire de l’intestin grêle et du gros intestin, ainsi qu’une hyperplasie de l’épithélium non glandulaire de l’estomac. Les rats auxquels on administrait par voie orale environ 1500 fois la dose oculaire humaine ont manifesté un épaississement de la musculaire-muqueuse de l’intestin grêle. De plus, une incidence liée à la dose d’invagination de l’iléon a été observée chez tous les rats, mais aucune lésion ni changement morphologique connexe n’a été observé. D’autres signes de toxicité, la baisse de la prise de poids ainsi que la réduction de la consommation de nourriture, ont souvent été perçus chez les souris, les rats et les singes qui prenaient de grandes doses par voie orale. Les effets les plus remarquables notés au cours des épreuves de toxicité à court terme étaient un effet pharmacologique exagéré caractérisé par la sédation, l’ataxie, l’hypoactivité, la ptose, la réduction du tonus musculaire, l’hypotension et la bradycardie.
Aucun effet indésirable n’a pu être observé chez les lapins auxquels on administrait par voie oculaire environ 120 fois la dose oculaire humaine recommandée, les chiens qui prenaient environ 20 fois la dose oculaire humaine recommandée et les singes à environ 40 fois la dose oculaire humaine recommandée.
Cancérogénicité : Aucun effet oncogène lié au composé n’a été observé lors d’études sur des souris et des rats.
La concentration plasmatique maximale de brimonidine après l’administration par voie orale de 2,5 mg base/kg/jour à des souris pendant 21 mois correspond à environ 77 fois l’exposition systémique humaine au tartrate de brimonidine à 0,2 % quand le produit est administré au rythme d’une goutte dans chaque œil BID pendant 10 jours, et à environ 44 fois l’exposition systémique humaine au tartrate de brimonidine à 0,5 % administré en dose unique (une goutte dans chaque œil). Après deux ans d’administration par voie orale de 1,0 mg base/kg/jour à des rats, la concentration plasmatique était environ 118 fois supérieure à celle d’humains recevant une goutte du tartrate de brimonidine à 0,2 % dans chaque œil BID pendant 10 jours, et environ 67 fois supérieure à celle d’humains recevant une dose unique du tartrate de brimonidine à 0,5 % (une goutte dans chaque œil). Aucun effet tumorigène observable n’a été remarqué chez des souris ou des rats auxquels on administrait 2,5 mg base/kg/jour (environ 830 fois la dose oculaire humaine recommandée) pendant jusqu’à 24 mois.
Génotoxicité : La brimonidine n’a eu aucun effet mutagène ni cytogénique lors d’une série d’études in vitro et in vivo telles que le test d’Ames, l’épreuve avec cellule-hôte, le test d’anomalie chromosomique dans des cellules d’ovaire de hamsters chinois, des études cytogéniques chez des souris et le test de létalité dominante.
Toxicologie pour la reproduction et le développement : Des études toxicologiques sur la reproduction menées sur des rats et des lapins auxquels on administrait de la brimonidine ont indiqué qu’elle n’avait pas d’effets indésirables sur la fertilité ou la performance générale en matière de reproduction. De plus, ces études n’ont pas montré de signes d’effet embryolétal ou tératogène pour les doses administrées.
La concentration plasmatique maximale moyenne de brimonidine mesurée pendant l’étude de tératogénicité chez les rats (1,65 mg base/kg/jour, voie orale) était équivalente à environ 333 fois l’exposition systémique humaine au tartrate de brimonidine à 0,2 % quand le produit est administré au rythme d’une goutte dans chaque œil BID pendant 10 jours, et à environ 189 fois l’exposition systémique humaine au tartrate de brimonidine à 0,5 % administré en dose unique (une goutte dans chaque œil). La concentration plasmatique maximale moyenne de brimonidine mesurée pendant l’étude de tératogénicité chez les lapins (3,33 mg base/kg/jour, voie orale) était équivalente à environ 24 fois la concentration plasmatique notée chez des humains prenant le tartrate de brimonidine à 0,2 % dans chaque œil BID pendant 10 jours et à environ 14 fois le niveau plasmatique noté chez des humains recevant une dose unique du tartrate de brimonidine à 0,5 % (une goutte dans chaque œil).
Aucun effet sur la reproduction et aucun effet tératologique n’ont été remarqués en lien avec le traitement dans le groupe des bébés rats de F1. Toutefois, une réduction du poids corporel a été observée avec une posologie de 1,65 mg base/kg/jour après 14 jours. Une réduction du poids corporel liée à la dose a été observée chez les rates mères à une dose de 0,66 et de 1,65 mg base/kg/jour après 15 jours.
Dans le cadre d’une étude menée chez des lapins, la prise de poids et la consommation de nourriture dans les groupes de dose faible et de dose intermédiaire étaient comparables à celles du groupe témoin. Deux des huit lapins à 3,3 mg base/kg/jour ont eu un avortement spontané (jour de gestation 21 ou 23) qui pourrait être lié à l’effet pharmacologique exagéré observé à ce niveau. Aucun avortement n’a eu lieu avec une posologie de 0,165 et de 0,66 mg base/kg/jour. L’autopsie de la mère n’avait généralement pas de résultats remarquables. Aucune preuve d’embryotoxicité, de toxicité du fœtus et de tératogénicité n’a été remarquée à une dose allant jusqu’à 3,3 mg base/kg/jour (environ 1100 fois la dose oculaire humaine recommandée). Dans une autre étude sur 20 lapines mères auxquelles on administrait des doses allant jusqu’à 2,64 mg base/kg/jour par voie orale, le seul effet indésirable observé était une perte de poids pendant la période de dosage. Aucun effet embryolétal ni tératogène n’a été observé.
17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN
- 1. Alphagan® (solution ophtalmique à 0,2 % p/v), contrôle de soumission 267088, Monographie de produit, AbbVie Corporation. (29 SEP 2022)