Sandoz Fenofibrate E : monographie de produit

1. Indications

Sandoz Fenofibrate E (fénofibrate) est indiqué comme traitement d’appoint à un régime alimentaire équivalant au moins à celui du Adults Treatment Panel III (ATP III) and Therapeutic Lifestyle Changes et à d’autres mesures thérapeutiques, lorsque la réponse à ce régime alimentaire et à ces autres mesures thérapeutiques est insuffisante, dans les cas suivants :

• Traitement des patients présentant une dyslipoprotéinémie (hypercholestérolémie, hyperlipidémie de type IIa ou mixte de type IIb, selon la classification de Fredrickson), y compris des patients atteints de diabète de type 2 (non insulinodépendant), pour réguler les taux de lipides en diminuant les taux de triglycérides sériques et de cholestérol des LDL et en augmentant le taux de cholestérol des HDL.
• Traitement des adultes atteints d’une hypertriglycéridémie très élevée, d’une hyperlipidémie de type IV et de type V, selon la classification de Fredrickson, qui présentent un risque important de séquelles et de complications (p. ex. une pancréatite) en raison de cette hyperlipidémie.

Sandoz Fenofibrate E, administré conjointement avec l'ézétimibe, est indiqué pour abaisser les taux élevés de cholestérol total, de C-LDL, d’apolipoprotéines B et de cholestérol non lié aux HDL (C-non HDL) chez les patients atteints d’hyperlipidémie mixte.

Il est possible que Sandoz Fenofibrate E administré seul ne soit pas un traitement adéquat chez certains patients présentant une hyperlipidémie familiale mixte de type IIb et une hyperlipoprotéinémie de type IV.

Sandoz Fenofibrate E n’est pas indiqué pour le traitement de l’hyperlipoprotéinémie de type I.

1.1 Pédiatrie

Pédiatrie (< 18 ans) : D’après les données examinées par Santé Canada, l’innocuité et l’efficacité de fenofibrate E dans la population pédiatrique n’ont pas été démontrées. Par conséquent, l'indication d'utilisation dans la population pédiatrique n'est pas autorisée par Santé Canada (voir 7.1.3 Enfants et adolescents).

1.2 Gériatrie

Gériatrie (≥ 65 ans) : Les données tirées des études et de l’expérience cliniques laissent entendre que l’utilisation du produit au sein de la population gériatrique n’entraîne pas de différences en matière d’innocuité ou d’efficacité.

2. Contre-indications

L’utilisation de Sandoz Fenofibrate E est contre-indiquée chez :

• Patients qui présentent une hypersensibilité au fénofibrate, à l’un des ingrédients entrant dans la composition du médicament ou à l’un des composants de l’emballage. Pour obtenir une liste complète, voir 6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement.
• Patients qui présentent une insuffisance hépatique (notamment cirrhose biliaire primitive et anomalie persistante et inexpliquée de la fonction hépatique).
• Patients qui présentent une maladie préexistante de la vésicule biliaire (voir 7 Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique).
• Patients qui présentent une insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine <30 mL/min).
• Patients qui présentent une pancréatite chronique ou aiguë.
• Femmes enceintes et allaitantes.
• Patients qui présentent une réaction photoallergique ou phototoxique connue durant un traitement par des fibrates ou par le kétoprofène.

• La co-administration de Sandoz Fenofibrate E avec des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase

  (statines) est contre indiquée chez des patients présentant des facteurs prédisposant à la myopathie.

4. Posologie et administration

4.1 Considérations posologiques

• Avant de recevoir Sandoz Fenofibrate E, les patients doivent suivre un régime alimentaire faible en cholestérol [au moins équivalant à celui du Adult Treatment Panel III (ATP III) and Therapeutic Lifestyle Changes]. Les patients doivent aussi poursuivre ce régime pendant le traitement par Sandoz Fenofibrate E. Si nécessaire, un programme comprenant un régime amaigrissant et de l’activité physique devrait être instauré.
• Avant de prescrire Sandoz Fenofibrate E, il faut exclure les causes secondaires pouvant expliquer une élévation des taux lipidiques plasmatiques. Un profil lipidique doit aussi être réalisé.
• Si après trois mois de traitement, aucune amélioration significative du taux de lipides sériques n’est obtenue, il faut cesser l’administration de Sandoz Fenofibrate E.

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

• La dose de Sandoz Fenofibrate E habituellement recommandée chez l’adulte est d’un comprimé de 145 mg par jour, pris à n’importe quel moment, avec ou sans nourriture. Les comprimés doivent être avalés entiers avec un verre d’eau. Chez les personnes âgées, la dose initiale devrait être limitée à 48 mg par jour. La posologie doit être individualisée selon

  la réponse du patient et elle doit être modifiée, au besoin, après une évaluation périodique des paramètres lipidiques.

• La dose maximale recommandée de Sandoz Fenofibrate E est de 145 mg par jour.
• Chez les patients atteints d’une insuffisance rénale, le traitement par Sandoz Fenofibrate E doit être amorcé à une dose de 48 mg par jour. On pourra augmenter cette dose uniquement après avoir évalué ses effets sur la fonction rénale et les taux de lipides.
• Sandoz Fenofibrate E peut être administré en concomitance avec l’ézétimibe de 10 mg une fois par jour par voie orale, avec ou sans nourriture, de préférence au même moment chaque jour.
• Traitement initial : avant d’instaurer un traitement par le fénofibrate, il faut réaliser des analyses de laboratoire pour s’assurer que les taux lipidiques sont constamment anormaux. On doit tenter d’abaisser les taux lipidiques sériques à l’aide d’un régime approprié, d’exercices physiques et d’une perte de poids chez les patients obèses. Les causes secondaires d’hypercholestérolémie, telles que le diabète de type 2 non maîtrisé, l’hypothyroïdie, le syndrome néphrotique, la dysprotéinémie, une maladie du foie obstructive, le traitement pharmacologique et la consommation excessive d’alcool, doivent être adéquatement traitées avant qu’un traitement par le fénofibrate soit amorcé. Chez les patients exposés à un risque élevé, une attention particulière doit être accordée aux autres facteurs de risque tels que le tabagisme, l’emploi de préparations contenant des oestrogènes et l’hypertension mal maîtrisée.
• Traitement de longue durée : puisque l’administration de fénofibrate à long terme est recommandée, les risques et les avantages potentiels du traitement doivent être évalués avec soin. Avant d’entreprendre le traitement, il faut réaliser des analyses de laboratoire appropriées pour s’assurer que les patients ont un taux sérique élevé de cholestérol et (ou) de triglycérides ou un faible taux de cholestérol des HDL.
• La réponse au traitement doit être surveillée par une détermination des valeurs lipidiques sériques (p. ex. cholestérol total, C LDL, triglycérides). Si une réponse lipidique sérique importante n’est pas obtenue en trois mois, le traitement par Fenofibrate E doit être arrêté.
• L’utilisation de Sandoz Fenofibrate E n’est pas recommandée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique en raison du manque de données disponibles.
• Sandoz Fenofibrate E ne doit pas être utilisé chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave, dont les patients dialysés.

4.4 Administration

Les comprimés peuvent être pris à toute heure, avec ou sans nourriture, et doivent être avalés entiers (sans les écraser ni les croquer) avec un verre d’eau.

4.5 Dose oubliée

Si une dose est oubliée, la dose suivante doit être prise suivant l’horaire habituel. Il ne faut pas prendre de double dose pour compenser une dose oubliée.

5 Surdose

Bien qu’aucun cas de surdosage n’ait été rapporté, on devrait envisager des mesures de soutien et un traitement des symptômes, le cas échéant. Le fénofibrate n’est pas dialysable, car son principal métabolite (acide fénofibrique) se lie fortement aux protéines plasmatiques.

Pour obtenir l’information la plus récente pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou avec le numéro sans frais de Santé Canada, 1-844 POISON-X (1-844-764-7669).

6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Tableau 1 – Formes posologiques, teneurs et composition

Les comprimés Sandoz Fenofibrate E 145 mg et 48 mg contiennent, en plus du fénofibrate, les ingrédients non médicinaux suivants : croscarmellose sodique, hypromellose, lactose anhydre, stéarate de magnésium, émulsion de siméthicone et laurylsulfate de sodium.

Ingrédients de l’émulsion de siméthicone : acide benzoïque, glycérides, méthylcellulose, polysorbate de triglycérides de polyéthylène glycol, stéarate de polyéthylène glycol, siméthicone, acide sorbique, acide sulfurique et gomme xanthane.

Comprimés Sandoz Fenofibrate E 145 mg : chaque comprimé biconvexe, oblong, blanc à blanc cassé

contient 145 mg de fénofibrate et porte l’inscription « F » sur une face et « 145 » sur l’autre. Offerts en plaquettes de 30 comprimés et en flacons de 100 comprimés.

Comprimés Sandoz Fenofibrate E 48 mg : chaque comprimé biconvexe, oblong, blanc à blanc cassé contient 48 mg de fénofibrate et porte l’inscription « F » sur une face et « 48 » sur l’autre. Offerts en plaquettes de 30 comprimés et en flacons de 30 comprimés.

7 Mises en garde et précautions

Généralités

Fénofibrate et inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase (statines)

L’administration concomitante de Sandoz Fenofibrate E et d’une statine doit être évitée à moins que les avantages obtenus sur les taux de lipides l’emportent sur le risque accru lié à cette association.

L’utilisation concomitante de dérivés de l’acide fénofibrique et d’inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase a été associée, en l’absence d’une action pharmacocinétique marquée, à une rhabdomyolyse, à une myosite grave, à une élévation importante des taux de créatine kinase (CK) et à une myoglobinurie, entraînant dans une proportion importante de cas une insuffisance rénale aiguë comme le révèlent de nombreux rapports de cas.

Cette association médicamenteuse ne doit pas être administrée à des patients qui présentent des facteurs prédisposant à la myopathie (myopathie préexistante, âge > 70 ans, atteinte rénale, atteinte hépatique, infection grave, chirurgie ou traumatisme, santé fragile, hypothyroïdie ou déséquilibre électrolytique, antécédents personnels ou familiaux de maladies musculaires héréditaires, antécédents de toxicité musculaire avec un autre médicament de la classe des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, utilisation concomitante d’un fibrate, de niacine ou d’ézétimibe, abus d’alcool, activité physique excessive, diabète avec stéatose hépatique qui risque d’entraîner des situations susceptibles de provoquer une augmentation du taux plasmatique de l’ingrédient actif).

Pour obtenir des renseignements sur un inhibiteur de l’HMG-CoA réductase en particulier, consulter la monographie de produit correspondante.

Traitement d’association avec l’ézétimib : lorsqu’on se propose d’administrer Sandoz Fenofibrate E avec l’ézétimibe, il convient également de consulter la monographie de l’ézétimibe. L’administration concomitante d’ézétimibe et de fibrates autres que le fénofibrate n’a pas été étudiée. Par conséquent, l’administration concomitante d’ézétimibe et d’un fibrate (autre que le fénofibrate) n’est pas recommandée (voir 9.4 Interactions médicament-médicament, et la monographie de l’ézétimibe).

Appareil musculosquelettique

L’utilisation de fibrates seuls, y compris le fénofibrate, peut parfois entraîner une myosite, une myopathie ou une rhabdomyolyse, généralement chez les patients atteints d’une insuffisance rénale et dans les cas d’hypoalbuminémie. On doit recommander aux patients recevant Sandoz Fenofibrate E de signaler sans tarder toute myalgie diffuse, crampe, douleur, faiblesse ou sensibilité musculaire

inexpliquée, surtout si elle est accompagnée de malaises ou de fièvre. Une évaluation médicale rapide doit déterminer s’ils présentent une myopathie et inclure la mesure du taux de créatine phosphokinase sérique. Si on suspecte ou observe une élévation marquée du taux de CK (5 fois la limite supérieure de la normale), ou si une myopathie et/ou une myosite est diagnostiquée, le traitement par Sandoz Fenofibrate E doit être arrêté.

Les patients qui présentent des facteurs prédisposant à la myopathie peuvent être exposés à un risque accru de rhabdomyolyse (voir 7 Généralités, Fénofibrate et inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase (statines)). Pour ces patients, les risques et les avantages potentiels du traitement par le fénofibrate doivent être soigneusement évalués.

Le risque de toxicité musculaire peut être accru si le médicament est administré avec un autre fibrate ou un inhibiteur de l’HMG-CoA réductase, surtout en cas de maladie musculaire préexistante (voir 7 Généralités, Fénofibrate et inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase (statines)). Par conséquent, l’administration du fénofibrate en concomitance avec un inhibiteur de l’HMG-CoA réductase ou un autre fibrate doit être réservée aux patients atteints de dyslipidémie mixte grave chez qui le risque de maladies cardiovasculaires est élevé, mais qui ne présentent aucun antécédent de maladie musculaire, ni aucun facteur prédisposant à la myopathie (voir 7 Généralités, Fénofibrate et inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase (statines)), et cet usage nécessite que l’on surveille étroitement tout signe de toxicité musculaire.

Les données de pharmacovigilance ont montré de rares cas de myopathie/rhabdomyolyse rapportés chez des patients qui prenaient de l'ézétimibe. On doit soupçonner une myopathie/rhabdomyolyse chez les patients qui présentent des douleurs musculaires lors de la prise d’ézétimibe conjointement avec le Sandoz Fenofibrate E et envisager l’interruption du traitement. Dans la plupart des cas, les symptômes associés à la myopathie/rhabdomyolyse ont cessé à l’arrêt du traitement.

Cancérogenése et génotoxicité

Au cours d’études de longue durée sur la toxicité et la carcinogénicité menées chez les animaux, le fénofibrate s’est révélé oncogène sur le foie de rats mâles ayant reçu des doses 12 fois plus élevées que celles recommandées chez l’humain. À ces doses, on a également noté une augmentation du nombre de tumeurs bénignes à cellules de Leydig chez les rats mâles. L’incidence des tumeurs des cellules acineuses du pancréas chez les rats mâles augmente lorsque les doses administrées sont de 9 à 40 fois supérieures à celles administrées chez l’humain. Cependant, à des doses similaires, les souris et les rates ne sont pas affectées. Une prolifération hépatocellulaire de peroxysomes a été observée après l’administration de fénofibrate à des rats (voir 16 Toxicologie non clinique, Cancérogénicité). De tels changements n’ont pas été observés dans le foie humain, même après 3,5 ans de traitement par le fénofibrate.

Fonction rénale

Chez les patients atteints d’hypoalbuminémie (p. ex. en cas de syndrome néphrotique), et chez ceux qui présentent une insuffisance rénale, la dose de fénofibrate doit être réduite et la fonction rénale doit être surveillée périodiquement (voir 7 Appareil musculosquelettique, 4 Posologie et administration et 10 Pharmacologie clinique).

Le traitement doit être interrompu en cas d’élévation du taux de créatinine > 50 % de la limite supérieure de la normale. Il est recommandé de mesurer le taux de créatinine durant les trois premiers mois suivant l’instauration du traitement.

Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique

Le fénofibrate peut augmenter l’excrétion de cholestérol dans la bile et favoriser la formation de calculs biliaires.

Si l’on soupçonne une cholélithiase chez un patient recevant de l’ézétimibe et le Sandoz Fenofibrate E, il est recommandé de procéder à un examen de la vésicule biliaire et d’envisager un traitement hypolipidémiant de remplacement (voir 8 Effets indésirables).

Pancréatite : à l’instar des autres fibrates, on a signalé des cas de pancréatite chez les patients traités par le fénofibrate. Cette situation pourrait être le signe d’un manque d’efficacité du médicament chez les patients présentant une hypertriglycéridémie grave, d’un effet attribuable directement au médicament ou d’un phénomène secondaire causé par la formation de calculs ou d’agrégats dans les voies biliaires entraînant une obstruction du canal cholédoque. Des cas de pancréatite aiguë ont été signalés chez des patients atteints d’hypertriglycéridémie grave.

Cholélithiase : le fénofibrate peut augmenter l’excrétion de cholestérol par la bile, ce qui peut favoriser la formation de calculs biliaires. Des examens de la vésicule biliaire sont recommandés si l’on soupçonne la présence de calculs. Le traitement par Sandoz Fenofibrate E doit être interrompu si ces soupçons sont fondés.

Santé reproductive

Les épreuves standard visant à déterminer les effets tératogènes, ceux sur la fertilité et les effets périnatals et postnatals chez les animaux ont montré une absence relative de risque. Toutefois, une toxicité embryonnaire est survenue chez les animaux dont les mères recevaient des doses toxiques (voir16 Toxicologie non clinique).

Surveillance et examens de laboratoire

Des tests de la fonction hépatique ont, à l’occasion, révélé des anomalies durant l’administration de fénofibrate, notamment une élévation des transaminases et une diminution ou, rarement, une augmentation de la phosphatase alcaline. Au cours de cinq études comparatives avec placebo, d’une durée de 2 à 6 mois, des augmentations allant jusqu’à > 3 fois la limite supérieure de la normale sont survenues chez 2,9 % (14/477) des patients traités par le fénofibrate comparativement à 0,5 % (2/386) des patients ayant reçu le placebo. Dans l’étude DAIS, d’une durée de 3 ans, des augmentations allant jusqu’à 3 fois la limite supérieure de la normale sont survenues chez 1,9 % (4/207) des patients traités par le fénofibrate comparativement à 0 % des patients ayant reçu le placebo (0/211). Des tests de suivi, réalisés soit à la fin du traitement soit pendant la poursuite du traitement, ont montré que les valeurs des transaminases revenaient généralement à la normale. Par conséquent, des épreuves fonctionnelles hépatiques périodiques (AST, ALT et GGT), en plus des autres tests de référence, sont recommandées tous les 3 mois durant les 12 premiers mois et au moins une fois par an par la suite. Le traitement par le Sandoz Fenofibrate E doit être interrompu si des anomalies persistent et/ou les taux d’AST et d’ALT dépassent plus de 3 fois la limite supérieure de la normale.

Traitement d’association avec l’ézétimibe : lorsque l'ézétimibe est administré chez un patient recevant déjà le Sandoz Fenofibrate E, on doit envisager de procéder à des épreuves de la fonction hépatique au début du traitement avec l'ézétimibe, et par la suite, conformément aux recommandations. Lorsqu'on instaure un traitement conjoint avec l'ézétimibe et Sandoz Fenofibrate E, on doit procéder à des

épreuves de la fonction hépatique au début du traitement conformément aux recommandations ci-dessus (voir 8 Effets indésirables).

Système sanguin et lymphatique

De faibles diminutions de l’hémoglobine, de l’hématocrite et du nombre de leucocytes ont été observées à l’occasion chez certains patients après l’instauration du traitement par le fénofibrate. Toutefois, ces valeurs se stabilisent lorsque l’administration est de longue durée. On recommande d’obtenir périodiquement une numération globulaire durant les 12 premiers mois de traitement par le fénofibrate.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Grossesse

L’innocuité chez la femme enceinte n’a pas été établie. Le fénofibrate a produit un effet embryocide chez les rates lorsqu’il a été administré à des doses de 7 à 10 fois plus élevées que la dose maximale recommandée chez l’humain, et chez les lapines lorsqu’il a été administré à des doses 9 fois plus élevées que la dose maximale recommandée chez l’humain (exprimée en mg/m² de la surface). Il n’existe pas d’étude adéquate et bien contrôlée chez la femme enceinte. Le fénofibrate ne doit pas être utilisé pendant la grossesse (voir 16 Toxicologie non clinique).

7.1.2 Allaitement

On ignore si le fénofibrate et (ou) ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel chez l’humain. On ne peut pas écarter un risque pour le nourrisson. Par conséquent, le Sandoz Fenofibrate E ne doit pas être utilisé chez les femmes qui allaitent (voir 16 Toxicologie non clinique).

7.1.3 Enfants et adolescents

Enfants et adolescents (<18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée sur l’innocuité et l’efficacité du fénofibrate chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans; par conséquent, l’indication d'utilisation dans la population pédiatrique n'est pas autorisée par Santé Canada.

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées ( >65 ans) : Le fénofibrate est excrété par les reins. Par conséquent, les personnes âgées présentant une atteinte de la fonction rénale peuvent être exposées à un risque plus élevé d’effets indésirables au Sandoz Fenofibrate E. Puisque les personnes âgées sont plus susceptibles de présenter une diminution de la fonction rénale, la posologie doit être déterminée avec prudence (voir 4 Posologie et administration).

8 Effets indésirables

8.1 Aperçu des effets indésirables

Les effets indésirables les plus souvent signalés comprennent : appareil digestif (épigastralgie, flatulence,

douleur abdominale, nausées, diarrhée, constipation), effets dermatologiques (érythème, prurit, urticaire), appareil locomoteur (faiblesse et douleurs musculaires, arthralgie), système nerveux central (céphalées, étourdissements, insomnie), divers (baisse de la libido, chute des cheveux, perte pondérale).

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Par conséquent, la fréquence des effets indésirables observés au cours des essais cliniques peut ne pas refléter la fréquence observée dans la pratique clinique et ne doit pas être comparée à la fréquence déclarée dans les essais cliniques d’un autre médicament.

Au cours de cinq études cliniques comparatives avec placebo menées aux États-Unis et en Europe, on a évalué les effets indésirables survenus chez 477 patients traités par le fénofibrate et 386 patients recevant le placebo pendant une période de 2 à 6 mois.

La présence d’effets indésirables a entraîné l’arrêt du traitement chez 5,5 % des patients (26/477) traités par le fénofibrate, les symptômes les plus courants ayant été une élévation anormale du taux de transaminases, des réactions cutanées et des troubles digestifs. Parmi les patients ayant reçu le placebo, 2,6 % (10/386) ont abandonné le traitement en raison des effets indésirables.

Les effets indésirables, indépendamment de leur rapport de cause à effet, signalés chez plus de 1 % des patients sont énumérés au Tableau 2.

Tableau2 : Nombre (%) de patients ayant signalé des effets indésirables

Métabolisme et nutrition 18 (3,8 %) 14 (3,6 %)

Élévation du taux d’ALT 12 (2,5 %) 4 (1,0 %) Élévation du taux d’AST 8 (1,7 %) 1 (0,3 %)

Élévation du ratio ALT/AST 9 (4,9 %) 0

L’étude DAIS (voir 14 Études cliniques) comparative avec placebo, d’une durée de 3 ans, a évalué l’innocuité du médicament à la recherche d’effets indésirables et d’anomalies de laboratoire. L’utilisation du fénofibrate s’est révélée sûre chez les patients atteints de diabète de type 2 car l’incidence globale et la gravité des effets indésirables étaient comparables dans les groupes recevant soit le fénofibrate, soit le placebo. Le tableau 3 résume l’incidence des effets indésirables, par système, observés dans les deux groupes traités.

Tableau 3 : Étude DAlS : lncidence des effets indésirables (El), par système, survenus chez des patients atteints de diabète de type 2 recevant soit le fénofibrate, soit le placebo (Population en ITT)

Au cours de deux études cliniques ouvertes et non contrôlées, menées au Canada et en Allemagne, on a évalué les effets indésirables survenus chez 375 patients recevant le fénofibrate, présentation microenrobée. Le tableau 4 énumère les effets indésirables peut-être ou probablement liés au fénofibrate, présentation microenrobée, et signalés par plus de 0,5 % des patients.

Tableau 4 : Nombre (%) de patients qui ont signalé des effets indésirables peut-être ou probablement liés au fénofibrate

Organisme en entier

Douleur abdominale

Céphalée

Asthénie

Résultats anormaux des épreuves de laboratoire

4 (1,1 %)

2 (0,5 %)

2 (0,5 %)

2 (0,5 %) Certains rapports de cas et études épidémiologiques corroborent la diminution paradoxale du taux de C-HDL observée avec le fénofibrate.

D’autres effets indésirables incluent des cas fréquents de vomissements et d’augmentation des taux sanguins d’homocystéine*. On a rapporté des cas peu fréquents de pancréatite et de thromboembolie

veineuse (embolie pulmonaire et thrombose veineuse profonde). De rares cas d’alopécie, d’asthénie sexuelle, de rhabdomyolyse, de myosite et de crampes musculaires ont également été rapportés. On a signalé, très rarement, des cas de rhabdomyolyse et de pneumopathies interstitielles. Des épisodes d’hépatite ont été signalés. Lorsque des symptômes évocateurs d’une hépatite surviennent (p. ex. ictère, prurit) et que le diagnostic est confirmé au moyen d’analyses de laboratoire, le traitement par le fénofibrate doit être interrompu (voir 7 Surveillance et examens de laboratoire).

Des réactions de photosensibilité, le développement de calculs biliaires et d’une hypersensibilité cutanée accompagnée d’érythème et de vésicules ou de nodules sur des régions cutanées exposées aux rayons du soleil ou à un éclairage ultraviolet artificiel ont également été signalées dans des cas individuels (même après plusieurs mois d’utilisation sans complication).

*L’augmentation moyenne du taux sanguin d’homocystéine chez les patients traités par le fénofibrate était de 6,5 mcmol/L et était réversible à l’arrêt du traitement par le fénofibrate. L’augmentation du risque de thrombose veineuse peut être reliée à l’augmentation du taux d’homocystéine. L’importance clinique de cette constatation n’est pas claire.

Association avec l'ézétimibe :

Lorsqu'on envisage d'administrer le Sandoz Fenofibrate E conjointement avec l'ézétimibe, il convient également de consulter la monographie de ce dernier.

Dans le cadre d’une étude clinique menée auprès de 625 patients traités durant une période allant jusqu’à 12 semaines et de 576 patients traités durant une période allant jusqu’à un an, le traitement associant le fénofibrate et l'ézétimibe a été bien toléré. Cette étude ne visait pas à comparer les groupes de traitement quant aux événements non fréquents. La fréquence des élévations des transaminases sériques (consécutives, > 3 fois la limite supérieure de la normale) d’importance clinique était de 4,5 % (IC à 95 % : 1,9; 8,8) avec le fénofibrate en monothérapie et de 2,7 % (IC à 95 % : 1,2; 5,4) avec l'ézétimibe utilisé conjointement avec le fénofibrate, respectivement, après ajustement du taux selon l’exposition au traitement. La fréquence correspondante de cholécystectomie était de 0,6 % (IC à 95 % : 0,0; 3,1) avec le fénofibrate en monothérapie et de 1,7 % (IC à 95 % : 0,6; 4,0) avec l'ézétimibe utilisé conjointement avec le fénofibrate (voir 9.4 Interactions médicament-médicament). Aucune élévation de la créatine kinase > 10 fois la limite supérieure de la normale n’a été signalée dans les deux groupes de traitement au cours de cette étude. Aucun cas de myopathie, rhabdomyolyse et pancréatite n'a toutefois été signalé dans cette étude de 12 semaines.

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques

Voir le tableau 4

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation

En plus de ces effets signalés dans le cadre d’études cliniques, les effets indésirables suivants ont été signalés de façon spontanée après la commercialisation du médicament :

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : pneumopathie interstitielle.

Troubles hépatobiliaires : ictère, complications de la lithiase biliaire (par exemple, cholécystite, cholangite, colique hépatique, etc.).

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : réactions cutanées graves (par exemple, érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique).

Troubles du système nerveux : fatigue.

9 Interactions médicamenteuses

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Le fénofibrate est fortement lié aux protéines (> 99 %), principalement à l’albumine. On devrait envisager la possibilité d’interactions médicamenteuses résultant du déplacement d’autres médicaments fortement liés aux protéines.

9.3 Interactions médicament-comportement

L’interaction de fenofibrate avec les risques comportementaux individuels (p. ex. tabagisme, consommation de cannabis ou consommation d’alcool) n’a pas été étudiée.

9.4 Interactions médicament-médicament

Aucune étude sur l’interaction médicamenteuse entre le fénofibrate et les statines n’a été menée auprès de patients. Les études d’interactions pharmacocinétiques entre les médicaments menées chez des sujets en bonne santé ne permettent pas de mettre en évidence une possible interaction médicamenteuse chez certains patients en raison des différences liées aux maladies sous-jacentes et à l’utilisation concomitante d’autres médicaments [voir 7 Généralités, Fénofibrate et inhibiteurs de l’HMGCoA réductase (statines)].

Les médicaments apparaissant dans ce tableau sont fondés sur des exposés de cas ou des études sur les interactions médicamenteuses, ou encore sur les interactions potentielles en raison de l’ampleur ou de la gravité anticipée de l’interaction (celles qui ont été identifiées comme étant contre-indiquées).

Tableau 5 - Interactions médicament-médicament établies ou potentielles

Légende: É = Étude de cas; EC = Essai clinique; T = Théorique

9.5 Interactions médicament-aliment

Aucune interaction avec les aliments n’a été établie.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Aucune interaction avec des produits à base de plantes médicinales n’a été établie.

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire

Aucune preuve selon laquelle le médicament nuirait aux épreuves de laboratoire n’a été établie.

1. 10. Pharmacologie clinique

10.1 Mode d’action

Fénofibrate abaisse le taux élevé des lipides sériques en diminuant la concentration des lipoprotéines de faible densité (LDL) riches en cholestérol, et celle des lipoprotéines de très faible densité (VLDL) riches en triglycérides. De plus, le fénofibrate augmente la concentration de cholestérol des lipoprotéines de haute densité (HDL).

L’effet de réduction du fénofibrate semble plus marqué sur les VLDL que sur les LDL. Les doses thérapeutiques de fénofibrate produisent une élévation du cholestérol des HDL, une diminution de la concentration de cholestérol des LDL et une réduction importante de la concentration de triglycérides des VLDL.

10.2 Pharmacodynamie

Le fénofibrate est un dérivé de l’acide fibrique dont les effets modulateurs sur le profil lipidique observés chez l’humain découlent de l’activation d’un récepteur nucléaire spécifique appelé récepteur-alpha activé de la prolifération des peroxysomes (PPARα), qui entraîne :

• une réduction du taux d’apolipoprotéines C-III et, par conséquent, une diminution de la concentration de particules athérogènes denses des LDL;
• une stimulation de la bêta oxydation mitochondriale et, par conséquent, une baisse de la sécrétion des triglycérides;
• une augmentation de la production de la lipoprotéine lipase et, par conséquent, une accélération de la dégradation des lipoprotéines riches en triglycérides;
• une augmentation de la production d’apolipoprotéines A-I et A-II.

Pharmacologie chez l’animal

L’activité antilipidémique du fénofibrate a été étudiée chez le rat normal et le rat hyperlipidémique. Le fénofibrate a significativement réduit les lipides totaux, le cholestérol des LDL et des VLDL et les taux de triglycérides. De plus, on a observé que le fénofibrate augmente de façon variable le taux de cholestérol des HDL. Son action est plus marquée chez le rat hyperlipidémique et chez le rat soumis à un régime riche en gras que chez le rat normal ou nourri avec un régime standard. Les études comparant le fénofibrate au clofibrate ont révélé que le fénofibrate est un hypocholestérolémiant puissant.

L’effet hypolipidémique marqué chez des animaux hyperlipidémiques laisse entendre que le fénofibrate réduit le taux de cholestérol en augmentant son élimination. Chez les rats normocholestérolémiques, le principal effet du fénofibrate est une inhibition de la biosynthèse du cholestérol.

Le fénofibrate ne possède aucune action de nature anti-inflammatoire, cardiovasculaire ou respiratoire

et il n’a aucun effet sur le système nerveux central, le système nerveux autonome ou le métabolisme basal.

Pharmacologie clinique

Action uricosurique

Le fénofibrate diminue la concentration plasmatique d’acide urique tant chez les sujets normaux que chez les sujets hyperuricémiques. Au cours d’une étude regroupant 10 hommes volontaires en bonne santé, on a comparé l’administration de doses uniques de 300 mg de fénofibrate, présentation non micronisée, à celle de la benzbromarone. Un effet uricosurique a été observé après l’administration des deux médicaments. Au cours d’une étude d’une durée de 14 jours menée auprès de patients hyperlipidémiques, une baisse de 28 % de la concentration plasmatique d’acide urique a été observée moins de quatre jours après le début du traitement par 300 mg de fénofibrate une fois par jour, présentation non micronisée. Cet effet est demeuré constant jusqu’à la fin de l’étude. Une autre étude menée chez des sujets volontaires en bonne santé a confirmé l’apparition rapide de l’effet uricosurique induit par le fénofibrate et a mis en évidence la capacité accrue des reins dans de telles conditions d’éliminer l’acide urique sans causer de dommage aux tubes contournés proximaux.

Effet sur l’indice lithogène

En raison de sa structure similaire à celle des autres fibrates, le fénofibrate peut favoriser la formation de calculs biliaires du fait de l’excrétion accrue de cholestérol par la bile.

L’indice lithogène biliaire a été évalué chez les patients traités par le fénofibrate. Dans la plupart des études, on a observé une augmentation de l’indice lithogène, mais l’effet du fénofibrate n’était pas marqué et le degré de signification variait d’une étude à l’autre. Le traitement par le fénofibrate a aussi agi sur les proportions relatives des lipides biliaires.

On ignore comment le traitement par le fénofibrate modifie la composition en lipides de la bile.

Biopsies du foie chez l’humain

Deux études spécifiques ont été menées auprès de patients hyperlipidémiques pour évaluer le potentiel de toxicité hépatocellulaire du fénofibrate. L’examen des échantillons prélevés au cours de biopsies du foie effectuées chez 38 patients, dont 28 traités par le fénofibrate, présentation non micronisée, pendant une période moyenne d’environ 2 ans n’a montré aucune différence entre les patients traités et ceux qui ne l’étaient pas. Les peroxysomes étaient relativement rares et les observations aux microscopes électroniques et optiques n’ont révélé aucun signe d’anomalie cellulaire liée au traitement. Une étude similaire, qui consistait à prélever des biopsies chez 10 patients traités par le fénofibrate, présentation non micronisée, pendant une période moyenne de 9 mois, et à les comparer avec des tissus prélevés auprès de 13 patients hyperlipidémiques ayant seulement suivi une diète, n’a montré aucune différence morphologique entre les deux groupes. De plus, aucune différence significative n’a été observée dans le nombre ou la taille des peroxysomes.

L’administration conjointe de fénofibrate et d’ézétimibe est efficace pour améliorer les taux sériques de cholestérol total, de C-LDL , d’apolipoprotéines B, de triglycérides, de C-HDL et de cholestérol non lié aux HDL (C-non HDL) chez les patients atteints d’hyperlipidémie mixte.

Des études cliniques ont démontré que des taux élevés de cholestérol total, de cholestérol lié aux

lipoprotéines de basse densité (C-LDL) et d’apolipoprotéines B (apo B; la principale protéine présente dans les LDL) sont athérogènes chez l’humain. De plus, des taux faibles de cholestérol lié aux lipoprotéines de haute densité (C-HDL) sont associés au développement de l’athérosclérose. Des études épidémiologiques ont démontré pour la morbidité et la mortalité cardiovasculaires une corrélation directement proportionnelle aux taux de cholestérol total et de C-LDL, et inversement proportionnelle au taux de C-HDL. Tout comme les LDL, les lipoprotéines enrichies en cholestérol et riches en triglycérides, notamment les lipoprotéines de très basse densité (VLDL), les lipoprotéines de densité intermédiaire (IDL) et les résidus lipoprotéiniques, peuvent également avoir un pouvoir athérogène. On ne connaît pas l’effet du fénofibrate, administré conjointement avec l’ézétimibe, sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires.

10.3 Pharmacocinétique

Absorption

L’absorption de la présentation de fénofibrate micronisé (Fénofibrate Micro en capsule de 200 mg) est faible et variable lorsque le médicament est administré à jeun et elle augmente lorsqu’il est pris avec de la nourriture. Le fénofibrate microenrobé (Fénofibrate Supra en comprimé de 160 mg) nécessite l’administration d’une dose plus faible (160 mg) pour atteindre des concentrations plasmatiques équivalentes à celles obtenues avec la présentation micronisée (200 mg). La nanocristallisation du fénofibrate permet de réduire davantage la dose (Fénofibrate Nano en comprimé de 145 mg) et fénofibrate peut être administré sans nourriture en raison de l’absorption optimisée du produit.

Distribution

L’acide fénofibrique est fortement lié (> 99 %) à l’albumine plasmatique. Cette liaison n’est pas saturable.

Métabolisme

Après son administration par voie orale, le fénofibrate est rapidement hydrolysé en acide fénofibrique, son métabolite actif.

Élimination

Chez l’humain, l’acide fénofibrique est principalement éliminé par les reins sous la forme d’un conjugué à l’acide glucuronique. La demi-vie d’élimination de l’acide fénofibrique chez l’humain est d’environ 20 à 24 heures, une valeur qui n’est pas modifiée par l’administration de doses multiples.

Chez les patients âgés en bonne santé (de 77 à 87 ans), la demi-vie d’élimination terminale est prolongée, mais aucune modification de la dose n’est nécessaire puisque la clairance demeure inchangée.

Populations et états pathologiques particulièrs

• Enfants et adolescents : L’innocuité et l’efficacité du médicament n’ont pas été établies chez les enfants
• Sexe : En ce qui concerne la pharmacocinétique et le métabolisme, aucune différence liée au sexe n’a été observée.
• Insuffisance hépatique : Aucune étude pharmacocinétique n’a été menée chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique.

• Insuffisance rénale : Chez les patients présentant une insuffisance rénale grave, le taux de clairance de l’acide fénofibrique est grandement réduit et le produit s’accumule pendant les traitements de longue durée.

  Chez les patients atteints d’une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 60 mL par minute), la clairance et le volume de distribution de l’acide fénofibrique administré par voie orale augmentent comparativement à ceux observés chez des adultes en bonne santé (2,1 L/h et 95 L par rapport à 1,1 L/h et 30 L, respectivement). Par conséquent, la dose de fénofibrate doit être réduite à 48 mg chez les patients atteints d’une insuffisance rénale modérée.

  Si l’on n’a pas accès à des comprimés à faible dose, le fénofibrate n’est alors pas recommandé.

  Le fénofibrate est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine < 30 ml/min).

11. Conservation, stabilité et mise au rebut

Conserver entre 15 °C et 30 °C.

Partie 2 : Renseignements scientifiques

13. Renseignements pharmaceutiques

Substance médicamenteuse

Dénomination commune de la ou des substances médicamenteuses: fénofibrate

Nom chimique : 2-[4-(4-chlorobenzoyl) phénoxy]-2-inéthylpropionate disopropyle

Formule moléculaire : C₂₀H₂₁O₄Cl

Masse moléculaire : 360,8 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques :

Description : Poudre cristalline blanchâtre

Point de fusion : 79 à 82 °C.

Solubilité : Le fénofibrate est pratiquement insoluble dans l’eau, légèrement soluble dans l’éthanol et très soluble dans l’acétone et le chloroforme.

14. Études cliniques

14.1 Études cliniques par indication

Plan de l’étude et population à l’étude

L’activité du fénofibrate a été évaluée au cours de plus de 150 études cliniques menées aux États-Unis, au Canada et en Europe. La majorité de ces études ont porté sur l’administration du fénofibrate, présentation micronisée (Fénofibrate Micro), à une dose quotidienne de 200 mg.

Des études cliniques spécifiques ont été réalisées avec le fénofibrate, présentation micronisée Fenofibrate Micro).

La première étude clinique était à double insu, en groupes parallèles et comparative avec placebo.

On a réparti de façon aléatoire 189 patients (120 de type IIa; 69 de type IIb) dans trois groupes : placebo, 200 mg de fénofibrate micronisé et 3 x 100 mg de fénofibrate non micronisé. Les patients étaient âgés de 18 à 75 ans. L’analyse en intention de traiter a montré un taux d’efficacité après 3 mois (évalué par le nombre de patients ayant présenté une réduction supérieure à 15 % du taux de cholestérol) significativement plus important dans le groupe recevant le fénofibrate micronisé (71,9 %) que dans le groupe recevant le placebo (14,8 %). Le traitement par le fénofibrate micronisé était significativement plus actif que le placebo pour réduire le taux de cholestérol total (- 18 %), de cholestérol des LDL (- 22 %), de triglycérides

(-19 %) et d’apolipoprotéine B (- 24 %).

La deuxième étude clinique a évalué l’efficacité du fénofibrate micronisé sur les paramètres lipidiques. On a évalué 94 (31 de type IIa, 23 de type IIb et 40 de type IV) des 131 patients admissibles pour déterminer l’efficacité du traitement. Parmi les patients atteints d’hyperlipidémie de type IIa et de type IIb, 45,1 % et 69,6 %, respectivement, ont été classés parmi les bons répondants en ce qui concerne les valeurs de cholestérol total. Parmi les patients atteints d’hyperlipidémie de type IIb et de type IV, 71,4 % et 77,7 %, respectivement, ont été considérés comme de bons répondants pour ce qui est des triglycérides. Après 3 mois de traitement, la valeur moyenne de cholestérol total est passée de 311,4 mg/dL à 258,3 mg/dL, soit une baisse moyenne de 17 % chez les patients présentant une hyperlipidémie de type IIa. Chez les patients présentant le type IIb, la valeur moyenne de cholestérol total est passée de 328,0 mg/dL à 266,5 mg/dL, soit une diminution moyenne de 18,6 %. La valeur moyenne des triglycérides chez les patients présentant une hyperlipidémie de type IIb est passée de 254,8 mg/dL à 165,7 mg/dL, ce qui correspond à une diminution moyenne de 34,4 %. Chez les patients présentant le

type IV, la valeur moyenne des triglycérides est passée de 383,8 mg/dL à 231,1 mg/dL, soit une diminution moyenne de 37,9 %.

La Diabetes Atherosclerosis Intervention Study (DAIS), une étude à double insu comparative avec placebo a été menée auprès de 418 patients atteints de diabète de type 2. Les patients ont été répartis de façon aléatoire dans le groupe recevant 200 mg de fénofibrate micronisé une fois par jour ou dans le groupe recevant le placebo, pour une période moyenne de 38 mois. Les principaux objectifs de l’étude étaient de déterminer l’innocuité de 200 mg de fénofibrate, présentation micronisée, dans une population de patients atteints de diabète de type 2, et de mesurer les réponses angiographiques à l’aide d’une coronarographie quantitative. Des hommes (73 %) et des femmes ont participé à l’étude. Ils présentaient une maîtrise adéquate de la glycémie, un rapport cholestérol total/cholestérol des HDL ≥ 4 et, soit un taux de cholestérol des LDL de 3,5 à 4,5 mmol/L avec un taux de TG ≤ 5,2 mmol/L, soit un taux de TG entre 1,7 et 5,2 mmol/L avec un taux de cholestérol des LDL ≤ 4,5 mmol/L. Une coronarographie quantitative adéquate avec des antécédents de pontage aortocoronarien ou d’angioplastie coronarienne transluminale percutanée (ACTP) ou au moins un segment de coronaire avec une sténose minimale décelable étaient aussi nécessaires pour prendre part à l’étude.

Résultats d’études

Le principal paramètre d’efficacité était le paramètre du segment moyen, établi par patient, pour vérifier l’hypothèse nulle selon laquelle il n’existe aucune différence entre les patients traités par le fénofibrate et les patients recevant le placebo. D’autres paramètres secondaires d’efficacité évalués par angiographie ont aussi été analysés.

Les résultats angiographiques ont montré que le critère d’évaluation principal (diamètre moyen du segment par patient) n’était pas concluant sur le plan statistique et que le changement depuis le début de l’étude n’était pas significatif du point de vue clinique (voir le tableau 6). Le changement du diamètre moyen du segment était minimal dans les deux groupes durant la période de l’étude, ne présentant aucune différence statistiquement significative entre les groupes.

Tableau 6 : Étude DAIS : Valeurs moyennes de la coronarographie (± É.T.), établies par patient et par segment, au début et à la fin de l’étude (population en ITT)

* Valeurs p pour le test t (test de Student) et pour l’analyse de la covariance afin de comparer les groupes traités au début et à la fin de l’étude (dernières données obtenues pendant le traitement), respectivement. Le degré de signification statistique a été établi à 0,025.

On a également vérifié les changements dans les taux lipidiques chez les patients atteints de diabète de type 2 inscrits à l’étude DAIS. Les taux des principaux lipides, obtenus au début et à la fin de l’étude, sont présentés dans le tableau 7 pour les groupes ayant reçu le fénofibrate et le placebo.

Tableau 7 : Étude DAIS : Valeurs moyennes des principaux lipides (± É.T.) obtenues au début et à la fin de l’étude (population en ITT)

* Valeurs p pour le test t (test de Student) et pour l’analyse de la covariance afin de comparer les groupes traités au début et à la fin de l’étude (dernières données obtenues pendant le traitement).

Traitement d’association avec l’ézétimibe :

Dans une étude clinique multicentrique, à double insu et comparative avec placebo menée auprès de patients atteints d’hyperlipidémie mixte, 625 patients ont été traités durant une période allant jusqu’à

12 semaines et 576, durant une période allant jusqu’à un an. Les patients présentant un taux de C-LDL ≥ 3,4 mmol/L [130 mg/dL] et ≤ 5,7 mmol/L [220 mg/dL] (patients non diabétiques) ou ≥ 2,6 mmol/L [100 mg/dL] et ≤ 4,7 mmol/L [180 mg/dL] (patients diabétiques) et un taux de triglycérides ≥ 2,3 mmol/L [200 mg/dL] et ≤ 5,7 mmol/L [500 mg/dL] ont été répartis au hasard pour recevoir le placebo, l'ézétimibe seul, le fénofibrate à 160 mg seul ou l'ézétimibe et le fénofibrate à 160 mg. En général, les groupes étaient bien équilibrés à l’égard du poids corporel, du sexe, de l’âge, de la race et des taux initiaux de lipides; lors de l’admission à l’étude, le taux moyen de C-LDL était de 4,2 mmol/L [161 mg/dL], l’âge moyen, de 54 ans et la proportion de patients de sexe masculin, de 56 %.

L'ézétimibe, administré conjointement avec le fénofibrate, a entraîné une réduction significative des taux de cholestérol total, de C-LDL, d’apolipoprotéines B (apo B) et de cholestérol non lié aux HDL (C-non HDL), comparativement au fénofibrate ou à l'ézétimibe en monothérapie. Les pourcentages de réduction du taux de triglycérides (TG) et d’augmentation du taux de C-HDL obtenus avec l’administration conjointe de l’ézétimibe et du fénofibrate étaient comparables à ceux obtenus avec le fénofibrate en monothérapie (voir le tableau 8).

Tableau 8 : Réponse moyenne des patients atteints d’hyperlipidémie mixte lors du traitement amorcé avec l'ézétimibe et le fénofibrate (variation moyenne^a en %, par rapport aux valeurs initiales avant le traitement^b à la semaine 12)

^a Pour le taux de triglycérides, variation médiane en % par rapport aux valeurs initiales ^b Valeurs initiales - chez des sujets non traités avec un hypolipidémiant

Les améliorations des paramètres lipidiques observées après un an de traitement ont été semblables aux données sur 12 semaines présentées ci-dessus.

14.2 Études de biodisponibilité comparatives

Étude à jeun

Une étude comparative de biodisponibilité orale, randomisée, ouverte, à deux traitements, à dose unique (145 mg sous forme de 1 dose de 145 mg), croisée, portant sur les comprimés de Sandoz Fenofibrate E (Sandoz Canada Inc.) et les comprimés LIPIDIL EZ® (Fournier Canada, Inc.), a été menée chez des participants adultes en bonne santé dans des conditions de jeûne. Un résumé des données comparatives de biodisponibilité obtenues auprès des 19 participants ayant complété l’étude est présenté au Tableau

9.

Tableau 9 : Récapitulatif des données de biodisponibilité comparative

¹Comprimé de Fenofibrate E de 145 mg (Sandoz Canada Inc.)

² Comprimé de LIPIDIL EZ™ (fénofibrate) de 145 mg (Fournier Canada Inc).

³Exprimé en tant que médiane (intervalle) seulement.

⁴Exprimé en tant que moyenne arithmétique seulement (CV %)

Étude en conditions postprandiales

Une étude comparative de biodisponibilité orale, randomisée, ouverte, à deux traitements, à dose unique (145 mg sous forme de 1 dose de 145 mg), croisée, portant sur les comprimés de Sandoz Fenofibrate E (Sandoz Canada Inc.) et les comprimés LIPIDIL EZ® (Fournier Canada, Inc.), a été menée chez des participants adultes en bonne santé dans des conditions postprandiales. Un résumé des

données comparatives de biodisponibilité obtenues auprès des 19 sujets ayant complété l’étude est présenté au Tableau 10.

Tableau 10 : Récapitulatif des données de biodisponibilité comparative

¹Comprimé de Sandoz Fenofibrate E, 145 mg ( Sandoz Canada Inc.)

² Comprimé de LIPIDIL EZ™ (fénofibrate),145 mg (Canada Inc).

³ Exprimé en tant que moyenne arithmétique seulement (CV %)

⁴Exprimé en tant que moyenne arithmétique seulement (CV %)

La biodisponibilité d’un comprimé de 145 mg de Fénofibrate Nano ou de trois comprimés de 48 mg de Fénofibrate Nano a été comparée à celle d’une capsule micronisée de 200 mg (Fénofibrate Micro 200 mg) au cours d’une étude à dose unique, à répartition aléatoire et à permutation triple des groupes, menée auprès de 72 volontaires, hommes et femmes, en bonne santé recevant en même temps un repas à faible teneur en gras. Chaque sujet a reçu une dose unique orale de chaque présentation avec un

petit déjeuner faible en gras (30 % de matières grasses, correspondant à environ 400 Kcal). Les doses étaient administrées à un intervalle de deux semaines.

Tableau 11 : Tableau récapitulatif des données comparatives de biodisponibilité : Étude à dose unique (un comprimé de Fénofibrate Nano dosé à 145 mg comparé à une capsule de Fénofibrate Micro dosée à 200 mg)

*Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (% de CV) seulement.

Tableau 12 : Tableau récapitulatif des données comparatives de biodisponibilité : Étude à dose unique (3 comprimés de Fénofibrate Nano dosés à 48 mg comparés à une capsule de Fénofibrate Micro dosée

à 200 mg)

*Exprimé sous forme de arithmétique (% de CV) seulement.

Ces données montrent que l’administration d’un comprimé de 145 mg ou de trois comprimés de 48 mg de Fénofibrate Nano ou d’une capsule de 200 mg de Fénofibrate Micro permet d’obtenir une biodisponibilité comparable.

La biodisponibilité d’un comprimé de Fénofibrate Nano dosé à 145 mg a été comparée à celle obtenue après l’administration d’un comprimé de Fénofibrate Supra dosé à 160 mg au cours d’une étude à dose unique, à répartition aléatoire et à permutation double des groupes, menée auprès de 40 hommes volontaires en bonne santé recevant en même temps un repas faible en gras. Chaque sujet a reçu une dose unique orale de chaque présentation en même temps qu’un petit déjeuner à faible teneur en gras (30 % de matières grasses, correspondant à environ 400 Kcal). Les doses étaient administrées à un intervalle de deux semaines.

Tableau 13 : Tableau récapitulatif des données comparatives de biodisponibilité : Étude à dose unique (un comprimé de Fénofibrate Nano dosé à 145 mg comparé à un comprimé de Fénofibrate

Supra dosé à 160 mg)

*Exprimé sous forme de arithmétique (% de CV) seulement.

Ces données montrent que la biodisponibilité obtenue après l’administration d’un comprimé de Fénofibrate Nano à 145 mg ou d’un comprimé de Fénofibrate Supra à 160 mg est comparable.

Une étude de biodisponibilité à dose unique, à répartition aléatoire et à permutation triple des groupes a été réalisée afin d’évaluer l’effet de l’ingestion de nourriture sur l’absorption du fénofibrate nanocristallisé chez 45 volontaires, hommes et femmes, en bonne santé. Chaque sujet a reçu une dose unique de 145 mg de Fénofibrate Nano avec soit un petit déjeuner riche en gras (50 % de matières grasses, correspondant à environ 1000 Kcal, régime riche en lipides [RRL]), soit un petit déjeuner faible en gras (30 % de matières grasses, correspondant à environ 400 Kcal, régime faible en lipides [RFL]), ou aucun petit déjeuner (à jeun), à un intervalle de deux semaines entre les doses.

Tableau 14 : Tableau récapitulatif des données comparatives de biodisponibilité : Étude à dose unique (un comprimé de Fénofibrate Nano dosé à 145 mg pris avec un repas riche en gras ou à jeun)

*Exprimé sous forme de arithmétique (% de CV) seulement.

Tableau 15 : Tableau récapitulatif des données comparatives de biodisponibilité : Étude à dose unique (un comprimé de Fénofibrate Nano dosé à 145 mg pris avec un repas faible en gras ou à jeun)

*Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (% de CV) seulement.

Ces données montrent que Fénofibrate Nano peut être administré avec ou sans nourriture, puisque la prise de nourriture n’a pas eu d’effet sur la biodisponibilité des comprimés de fénofibrate nanocristallisé comme le révèle la comparaison des valeurs de biodisponibilité après l’administration du médicament à jeun.

16. Toxicologie non clinique

Toutes les études de toxicologie ont été réalisées avec le fénofibrate, présentation non micronisée.

Toxicologie générale

Toxicité aiguë

Les résultats obtenus chez les souris, les rats, les hamsters et les chiens indiquent une faible toxicité par le fénofibrate aux plus fortes doses administrées (3 200 à 24 000 mg/kg), n’entraînant aucun décès au cours de la période d’observation de 7 jours. Les résultats d’autopsie se sont révélés négatifs.

Études de toxicité chronique

Des rats ayant suivi soit un régime normal soit un régime riche en cholestérol ont été traités, pendant 7 jours, par gavage avec 0, 3, 10, 30, 100 et 300 mg/kg/jour de fénofibrate ou 20, 60, 200 et 600 mg/kg/jour de clofibrate. Chez les rats traités, on a observé une élévation des taux d’AST, mais les taux d’ALT sont demeurés dans les limites normales chez les rats nourris avec le régime habituel tandis que les taux étaient légèrement élevés chez les rats soumis au régime riche en cholestérol. Une hépatomégalie et une prolifération de peroxysomes liées à la dose sont survenues à des doses

supérieures à 30 mg/kg/jour. Au cours d’une seconde étude similaire à la première portant sur les enzymes responsables du métabolisme des médicaments, des rats ont été traités quotidiennement par gavage, pendant 7 jours, avec 0 ou 100 mg/kg de fénofibrate ou 200 mg/kg de clofibrate. L’absence de changements significatifs dans les paramètres mesurés laisse croire que les mécanismes responsables de l’hépatomégalie causée par les deux fibrates avaient peu d’effet sur les organites cellulaires liés au métabolisme des médicaments et à la synthèse des protéines. Au cours d’une troisième étude réalisée chez des rats, on a administré des doses de fénofibrate (de 0 à 1000 mg/kg) par voie orale pendant 3 mois. Une diminution des taux de lipides sanguins a été observée à toutes les doses administrées. Les taux d’AST et d’ALT ont augmenté aux doses de 500 et de 1000 mg/kg. L’hépatomégalie a été observée à chaque dose administrée atteignant une augmentation maximale de 78 % du poids comparativement aux témoins. Mais cette situation a régressé rapidement après le traitement. L’examen histologique n’a permis d’obtenir aucun autre résultat significatif.

Au cours d’une étude non clinique de trois mois sur l’acide fénobrique (métabolite actif du fénofibrate) administré par voie orale à des rats, des effets toxiques sur les muscles squelettiques (particulièrement les muscles riches en myofibres de type 1, à contraction lente) ainsi qu’une dégénérescence cardiaque, une anémie et une perte pondérale ont été observés à la suite d’une exposition ≥ 50 fois supérieure à l’exposition associée à une toxicité osseuse et > 15 fois supérieure à l’exposition associée à une cardiomyotoxicité chez l’humain. Des ulcères et des exulcérations réversibles du tractus gastro-intestinal ont été observés chez des chiens traités pendant 3 mois à des doses atteignant environ 7 fois l’ASC clinique.

On a mené chez des chiens une étude au cours de laquelle on a administré des doses de 50 et de 100 mg/kg/jour pendant 7 mois, et une étude de 24 mois où des doses de 25 mg/kg/jour ont été administrées. Aucun des chiens n’est mort, mais on a noté une perte de poids importante associée à une cholélithiase et, dans quelques cas, à une néphrite interstitielle. Aucun changement important n’a été observé sur le plan des paramètres biologiques. Les foies semblaient normaux.

Le fénofibrate (0, 12, 50 ou 500 mg/kg/jour) ou le clofibrate (200 mg/kg/jour) a été ajouté à la nourriture de singes rhésus pendant 12 mois. En ce qui concerne la toxicité du fénofibrate, aucun effet n’a été noté chez les sujets des groupes traités. Aucune modification histomorphologique liée au traitement n’a été observée chez les animaux sacrifiés. Les résultats de l’examen des biopsies chez le singe rhésus ressemblent à ceux obtenus chez l’humain et ne révèlent aucun signe de prolifération de peroxysomes pendant un traitement de 2 ans par le fénofibrate.

Génotoxicité

Mutations géniques : Des tests in vitro réalisés pour évaluer les propriétés mutagènes du

fénofibrate ou de l’acide fénofibrique, avec ou sans préparations de microsomes humains ou de rats ont tous donné des résultats négatifs. Ainsi, l’acide fénofibrique n’a pas d’effet sur la fréquence des mutations géniques chez les bactéries (test de Ames), les levures et les cultures de cellules de lymphome murin.

Au cours d’une deuxième étude comparative réalisée sur des cultures de cellules de lymphome murin, on n’a observé aucune réponse à l’acide clofibrique, tandis qu’une réponse accrue à l’acide fénofibrique a été notée à la concentration la plus élevée, mais le résultat n’a pas été retenu en raison d’une croissance relative faible. Une réponse similaire a été constatée avec le gemfibrozil utilisé à des concentrations toxiques sans activation métabolique. En conclusion, les épreuves avec et sans

activation métabolique ont montré que les trois fibrates sont non mutagènes selon les critères du protocole.

Aberrations chromosomiques : Une très légère augmentation, non significative, du nombre d’aberrations chromosomiques a été notée au cours d’un test in vitro à critères d’efficacité multiples réalisé sur des cellules de lymphome murin.

Au cours d’une plus récente étude in vitro visant à comparer les effets de l’acide clofibrique, du gemfibrozil et de l’acide fénofibrique sur des cellules CHO, aucune aberration chromosomique comme telle n’a été observée. Toutefois, l’acide clofibrique a présenté un effet marginal, soit une augmentation de la fréquence des échanges de chromatides sœurs.

L’absence de réparation de l’ADN par excision dans des cultures de cellules HeLa humaines exposées à diverses concentrations d’acide fénofibrique, avec ou sans S9, réaffirme la nature non génotoxique du produit.

Effets directs sur l’ADN : La capacité de former des liens covalents avec l’ADN de l’organe cible est une propriété courante des substances chimiques qui amorcent directement le processus carcinogène au niveau du noyau. Ce type d’activité génotoxique peut être étudié in vivo par des déterminations d’ADN chez des rongeurs recevant le médicament radiomarqué.

Bien que la formation de liens entre l’acide fénofibrique, l’acide clofibrique et des protéines ait été facilement observée, l’administration par voie orale d’acide clofibrique et d’acide fénofibrique marqués au C¹⁴ n’a pas montré la présence de fixation à l’ADN. Ces résultats excluent donc l’hypothèse selon laquelle des mutations somatiques seraient responsables de l’activité hépatocarcinogène de ces fibrates chez les rongeurs.

Au cours d’une deuxième étude in vivo, les effets de l’acide fénofibrique sur la synthèse de l’ADN mesurés par incorporation de thymidine-³H dans les tissus testiculaires de souris ont été comparés à ceux de l’acide clofibrique et du gemfibrozil. Tous les résultats indiquent la présence de changements dans la synthèse de l’ADN de n’importe quelle lignée de cellules testiculaires comme les cellules germinales, les cellules de Sertoli, les cellules de Leydig ou les cellules interstitielles subissant une synthèse programmée ou non.

L’acide fénofibrique et le gemfibrozil ont causé de légères augmentations au-delà des valeurs témoins de l’incorporation de la thymidine. Le clofibrate a entraîné une certaine inhibition de l’incorporation de la thymidine à l’ADN aux deux doses les plus faibles et une légère augmentation à la dose la plus forte. Aucun témoin positif n’a été utilisé, mais il est probable que des agents alkylants génotoxiques, par exemple, pourraient causer une diminution de l’incorporation en raison d’une inhibition de la synthèse de l’ADN. Une telle inhibition (ou ralentissement) du cycle cellulaire est bien connue avec ces agents.

L’augmentation de la synthèse de l’ADN observée dans les cellules de testicules de souris traitées par l’acide fénofibrique et le gemfibrozil est difficile à évaluer sans témoin positif ou données comparatives pour ce test récemment mis au point. Néanmoins, un tel effet peut être prévisible de la part de substances connues pour favoriser la prolifération de peroxysomes et l’augmentation du renouvellement cellulaire. La survenue d’une augmentation du renouvellement cellulaire serait conforme à un mode non génotoxique mais promoteur de telles substances chez la souris.

Au cours d’une étude in vitro de synthèse non programmée d’ADN (UDS) sur des hépatocytes primaires de rat, le gemfibrozil, l’acide clofibrique et l’acide fénofibrique ont montré une réponse négative. Aucune des substances n’a produit de marquage du noyau significativement différent du témoin et aucune tendance liée à la dose n’a été observée.

Croissance cellulaire et transformation maligne in vitro : L’acide fénofibrique était sans effet sur la croissance ou la transformation maligne de lignées de cellules de mammifères en culture.

Cancérogénicité

Cinq études réalisées chez les rongeurs ont montré que les organes touchés par les effets oncogènes du fénofibrate sont le foie, le pancréas et les testicules.

Chez les souris, l’administration d’une dose de 50 mg/kg/jour pendant 22 mois a entraîné une augmentation du poids du foie avec une cholestase intrahépatique et certains changements dégénératifs, mais aucune tumeur hépatique.

Une augmentation du poids du foie et des reins liée à la dose administrée a été observée chez des souris traitées par le fénofibrate à raison de 10 à 200 mg/kg/jour pendant 80 semaines.

Lorsqu’ils ont été administrés à des doses de 200 mg/kg/jour, le fénofibrate et le clofibrate ont causé une hépatomégalie importante associée à une cholestase et à une cholangite et à une fibrose périportale occasionnelles. Les lésions néoplasiques étaient limitées au foie et une augmentation significative du nombre de carcinomes hépatocellulaires a été observée chez les deux sexes aux doses élevées de fénofibrate. La fréquence des adénomes hépatocellulaires a aussi augmenté chez les mâles. Chez les souris traitées par le clofibrate, une augmentation de l’incidence des adénomes hépatiques a été observée non pas chez les mâles, mais chez les femelles.

Le fénofibrate et le clofibrate ont été associés à une augmentation de la fréquence d’hypertrophie des cellules hépatiques, de dysplasie lobulaire et de pigmentation des cellules de Kupffer au cours d’une autre étude évaluant la toxicité à long terme (93 semaines) chez les souris. Chez les deux sexes, la fréquence des néoplasmes et des carcinomes hépatiques était significativement plus grande chez les sujets recevant des doses élevées de fénofibrate (200 mg/kg). À la dose intermédiaire (60 mg/kg), l’incidence combinée des tumeurs était presque significative chez les souris mâles, mais pas chez les femelles, tandis que l’incidence des carcinomes n’avait pas significativement augmenté chez les mâles et était absente chez les femelles. De plus, le clofibrate (400 mg/kg) a accru de façon significative l’incidence totale de tumeurs chez les mâles, mais non dans le cas des carcinomes; les femelles n’ont pas été touchées.

Des rats recevant pendant 2 ans du fénofibrate (à raison de 0, de 10, de 45 ou de 200 mg/kg/jour) ou du clofibrate (200 mg/kg/jour) dans leur ration quotidienne n’ont montré aucune différence significative sur le plan de la mortalité pendant la période à l’étude. Une augmentation significative de la fréquence des carcinomes hépatocellulaires a été observée chez les deux sexes dans le groupe d’animaux recevant la dose élevée de fénofibrate, chez les mâles recevant la dose intermédiaire de fénofibrate et chez les mâles recevant le clofibrate. Les mâles recevant la dose intermédiaire de fénofibrate et les mâles et les femelles traités par le clofibrate ont aussi présenté une augmentation significative de la fréquence des adénomes hépatocellulaires. La fréquence des carcinomes et des adénomes bien différenciés des cellules acineuses du pancréas a augmenté en fonction de la dose chez les mâles traités par le fénofibrate et une incidence plus grande de ces tumeurs a également été constatée chez les mâles

traités par le clofibrate.

La carcinogénicité et la toxicité chronique du fénofibrate ont été plus amplement étudiées chez les rats (0, 10 et 60 mg/kg/jour). On a comparé les réponses associées au traitement par le fénofibrate à celles obtenues par le clofibrate (400 mg/kg/jour) et le gemfibrozil (250 mg/kg/jour) pendant 117 semaines de traitement. Les poids relatifs et absolus du foie ont augmenté dans tous les groupes traités, à l’exception de celui traité par 10 mg/kg de fénofibrate. Bien qu’ils soient par comparaison plus rares, des cas de carcinomes hépatocellulaires ont été constatés chez les rats recevant le gemfibrozil. De plus, des nodules néoplasiques ont été trouvés dans le foie de 50 % des mâles qui ont survécu jusqu’à la fin de l’étude. On a observé moins de nodules néoplasiques chez les rats recevant le clofibrate, mais ces animaux présentaient une incidence élevée de carcinomes hépatocellulaires à la fin de l’étude. Une augmentation statistiquement significative de la fréquence des adénomes des cellules acineuses du pancréas a été constatée chez les rats mâles recevant 60 mg/kg de fénofibrate, mais cette augmentation n’était pas significative chez les femelles. Une augmentation significative des adénomes acineux et une légère augmentation des carcinomes acineux sont survenues avec le clofibrate (400 mg/kg) et certains adénomes ont été observés chez les rats traités par le gemfibrozil. On a observé une augmentation de la fréquence des tumeurs à cellules de Leydig des testicules chez tous les groupes traités à l’exclusion du groupe recevant 10 mg/kg de fénofibrate.

Toxicité pour la reproduction et le développement

Après l’administration du fénofibrate chez la souris, le lapin et le rat, on n’a noté aucune augmentation de la fréquence des malformations, comparativement à celle des témoins.

L’examen des petits provenant des mères traitées par le fénofibrate et des mères ayant reçu le clofibrate n’a montré aucune anomalie significative après comparaison avec les petits des groupes témoins.

Aux doses les plus élevées entraînant des troubles chez les mères, on a observé une embryotoxicité chez le rat et le lapin.

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   Monographie de soutien

   LIPIDIL EZ^® (fenofibrate, NanoCrystal^® Formulation film-coated tablets (48 mg and 145 mg)), Numéro de contrôle : 298755, Monographie de produit, BGP Pharma Inc. Date de révision : 05 décembre 2025.