Sandoz Metformin XR : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Tableau 1 : Renseignements sommaires sur le produit

Pour de plus amples renseignements, voir les sections Formes posologiques, composition et conditionnement

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

L’emploi des comprimés à libération prolongée Sandoz Metformin XR (chlorhydrate de metformine) est indiqué pour la maîtrise de l’hyperglycémie en cas de diabète de la maturité (diabète de type 2) non insulinodépendant, en tant que traitement d’appoint à un régime alimentaire approprié, de l’exercice et une perte pondérale, ou lorsque l’insulinothérapie n’est pas appropriée.

Sandoz Metformin XR peut être utilisé en monothérapie, ou en concomitance avec une sulfonylurée.

Sandoz Metformin XR est une préparation uniquotidienne, qui doit être administrée avec des aliments pour assurer une libération optimale de metformine dans la circulation générale. Les données cliniques démontrent que l’administration de chlorhydrate de metformine avec des aliments augmente significativement la libération systémique de la metformine comparativement à l’administration à jeun. La metformine peut s’avérer précieuse dans le traitement de patients diabétiques obèses.

Personnes âgées

Des données limitées tirées d’études pharmacocinétiques contrôlées sur le chlorhydrate de metformine chez des sujets âgés bien portants suggèrent que la clairance plasmatique totale de la metformine est réduite, que la demi-vie est prolongée et que la C_max est accrue, par comparaison aux jeunes sujets en santé. Selon ces données, il semblerait que le changement en pharmacocinétique de la metformine avec le vieillissement est principalement attribuable aux changements de la fonction rénale. On ne doit pas entamer un traitement par la metformine chez les patients de plus de 80 ans, sauf si la mesure de la clairance de la créatinine démontre que la fonction rénale n’est pas

considérablement réduite. Chez les patients plus âgés, on doit procéder avec prudence lors de l’ajustement de la dose afin d’établir la dose minimale pouvant exercer un effet glycémique adéquat, car le vieillissement est associé à une réduction de la fonction rénale (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Enfants

L’innocuité et l’efficacité de Sandoz Metformin XR chez les enfants n’ont pas été établies; aucun schéma posologique ne peut donc être recommandé chez ces patients.

CONTRE-INDICATIONS

• Les patients qui ont une hypersensibilité ou une allergie connue à ce médicament ou aux ingrédients qui entrent dans sa composition ou aux composants du contenant. Voir la section FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT pour connaître la liste complète des ingrédients;
• Diabète sucré instable et/ou insulinodépendant (type 1);
• Acidose métabolique aiguë ou chronique, notamment acidocétose diabétique compliquée avec ou sans coma. Les cas d’acidocétose diabétique doivent être traités par administration d’insuline;
• Antécédents d’acidose lactique, peu importe les facteurs déclenchants;
• Altération de la fonction rénale ou méconnaissance de l’état de la fonction rénale, et créatininémie dépassant la limite supérieure de l’écart normal; néphropathie ou dysfonction rénale (évoquée par une créatininémie égale ou inférieure à 136 mcmol/L chez l’homme ou à 124 mcmol/L chez la femme, ou encore par une anomalie de la clairance de la créatinine), pouvant être due à diverses affections, notamment le collapsus cardiovasculaire (choc), l’infarctus aigu du myocarde ou la septicémie (voir également MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS);
• Consommation abusive d’alcool aiguë ou chronique;
• Dysfonction hépatique grave. Cet état ayant été lié à certains cas d’acidose lactique, on devrait généralement éviter d’administrer du chlorhydrate de metformine en présence de signes cliniques d’hépatopathie ou de résultats d’analyses de laboratoire témoignant d’une telle affection;
• Il faut interrompre temporairement l’emploi de metformine chez le patient qui fait l’objet d’examens radiologiques comportant l’administration intravasculaire de produits de contraste iodés, car l’emploi de telles substances peut entraîner une altération aiguë de la fonction rénale (voir MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS);
• Collapsus cardiovasculaire et états pathologiques compliqués d’hypoxémie tels que l’insuffisance cardiorespiratoire, qui sont souvent liés à une hyperlactacidémie;
• Présence de facteurs de stress tels qu’une infection grave, une blessure ou une intervention chirurgicale ainsi que pendant la phase de récupération postopératoire;
• Les patients souffrant de déshydratation grave;
• Pendant la grossesse.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes

• L’acidose lactique est une complication métabolique rare, mais grave, qui peut survenir pendant un traitement par Sandoz Metformin XR (voir la section Système endocrinien/métabolisme, Acidose lactique ci-après).
• Il faut conseiller au patient qui reçoit Sandoz Metformin XR d’éviter toute consommation excessive d’alcool aiguë ou chronique, car la prise d’alcool entraîne la potentialisation des effets de la metformine sur le métabolisme du lactate (voir la section Système endocrinien/métabolisme, Acidose lactique ci-après).

Généralités

Sandoz Metformin XR doit être employé en concomitance avec un régime alimentaire et d’exercice physique approprié, et non à la place d’un tel régime. Il faut s’assurer de ne pas prescrire Sandoz Metformin XR en présence d’une contre-indication. Il faut cesser d’administrer du médicament en présence d’une affection intercurrente aiguë, par exemple, une dysfonction hépatique cliniquement significative, un collapsus cardiovasculaire, une insuffisance cardiaque congestive, un infarctus aigu du myocarde ou toute autre affection compliquée d’hypoxémie qui pourrait également entraîner une azotémie prérénale.

Système endocrinien/métabolisme

Acidose lactique :

L’acidose lactique est une complication métabolique rare, mais grave, qui peut survenir pendant un traitement par Sandoz Metformin XR. Cette complication entraîne la mort dans environ 50 % des cas. Elle peut également survenir en présence d’un certain nombre d’affections physiopathologiques, dont le diabète sucré, ou de tout état caractérisé par une hypoperfusion et une hypoxémie tissulaires notables. L’acidose lactique se définit par l’élévation de la concentration sanguine de lactate, la diminution du pH sanguin, le déséquilibre électrolytique comportant une augmentation de la valeur du trou anionique et l’élévation du rapport lactate/pyruvate. Quand l’emploi de metformine est mis en cause, la concentration plasmatique de ce médicament se révèle généralement supérieure à 5 mcg/mL.

Chez les patients qui reçoivent du chlorhydrate de metformine, la fréquence déclarée d’acidose lactique est très faible (environ 0,03 cas par 1000 années-patients) avec environ la moitié de ces cas étant mortels. Les cas rapportés touchent principalement des patients diabétiques atteints d’insuffisance rénale notable, incluant l’insuffisance rénale organique et l’hypoperfusion rénale. Le risque d’acidose lactique est plus élevé chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque congestive nécessitant un traitement pharmacologique. On doit particulièrement effectuer un suivi étroit de la fonction rénale chez les personnes âgées sous traitement. Le risque d’acidose lactique augmente avec le degré de dysfonction rénale et l’âge du patient. Chez le patient qui reçoit Sandoz Metformin XR, ce risque peut toutefois être considérablement atténué par une surveillance régulière de la fonction rénale et par l’emploi de la dose minimale efficace du médicament. De plus, il faut interrompre sans délai l’administration de Sandoz Metformin XR en présence de toute affection liée à l’hypoxémie, à la déshydratation ou à la septicémie. Comme l’atteinte fonctionnelle hépatique peut se traduire par une diminution notable de la capacité d’éliminer le lactate, il faut en général éviter d’administrer Sandoz Metformin XR en présence de signes cliniques d’hépatopathie ou de résultats d’analyses de laboratoires évocateurs d’une telle affection. Il faut conseiller au patient qui reçoit Sandoz Metformin XR d’éviter toute consommation excessive d’alcool, car la prise d’alcool entraîne la potentialisation des effets du chlorhydrate de metformine sur le métabolisme du lactate. Souvent, l’installation de l’acidose lactique est discrète et s’accompagne seulement de symptômes vagues comme des malaises, des myalgies, une gêne respiratoire, une augmentation de la somnolence et des troubles abdominaux imprécis. L’acidose lactique constitue une urgence médicale qui exige un traitement en milieu hospitalier. Il faut interrompre l’emploi de Sandoz Metformin XR immédiatement et appliquer les mesures de soutien générales sans tarder en présence d’une telle acidose. Comme le chlorhydrate de metformine se prête à la dialyse, il est recommandé de recourir sans délai à l’hémodialyse afin de corriger l’acidose et d’éliminer la metformine accumulée.

Fonction hépatique/biliaire/pancréatique

Comme l’altération de la fonction hépatique a été liée à certains cas d’acidose lactique, on devrait généralement éviter d’administrer Sandoz Metformin XR en présence de signes cliniques d’hépatopathie ou de résultats d’analyses de laboratoire témoignant d’une telle affection.

Considérations périopératoires

L’emploi de metformine doit être temporairement suspendu avant toute intervention chirurgicale (à l’exception des interventions mineures n’exigeant pas de restriction de l’apport liquidien ou alimentaire). Il faut suspendre l’emploi de metformine 2 jours avant l’intervention chirurgicale pour le reprendre seulement après que le patient aura recommencé à se nourrir et que le bon fonctionnement de ses reins aura été vérifié.

Fonction rénale

Une partie substantielle de la dose de chlorhydrate de metformine administrée étant excrétée par le rein, le risque d’accumulation de la metformine et d’acidose lactique augmente avec la gravité de l’atteinte fonctionnelle rénale. En conséquence, le patient dont la créatininémie dépasse la limite supérieure de l’écart normal pondéré en fonction de l’âge ne devrait pas recevoir de metformine. Chez le patient âgé, il faut adapter soigneusement la dose administrée afin de déterminer la dose minimale permettant d’obtenir l’équilibre glycémique souhaité, car le vieillissement est associé au

ralentissement de la fonction rénale. Il faut surveiller régulièrement la fonction rénale du patient âgé et, en général, ne pas pousser l’adaptation posologique jusqu’à administrer la dose maximale. Avant d’entreprendre le traitement par la metformine, puis au moins tous les ans par la suite, il faut vérifier que la fonction rénale du patient soit normale. Une évaluation plus fréquente de la fonction rénale s’impose si l’on s’attend à l’installation d’une atteinte rénale, et Sandoz Metformin XR doit être interrompu en présence de signes d’une telle atteinte (voir les Mises en garde encadrée concernant l’acidose lactique).

Les examens radiologiques comportant l’emploi de produits de contraste iodés peuvent entraîner une insuffisance rénale aiguë et ont été associées à l’acidose lactique chez des patients qui recevaient de la metformine. Il faut suspendre l’emploi de metformine 2 jours avant l’examen radiologique pour le reprendre seulement après que le patient aura recommencé à se nourrir et que le bon fonctionnement de ses reins aura été vérifié.

Fonction sexuelle/Reproduction

Il n’existe aucune étude adéquate et bien contrôlée chez les femmes enceintes. Des études de reproduction ont été réalisées chez des rates à des doses atteignant 900 mg/kg/jour (environ 33 fois et 26 fois plus élevées que chez les humains); elles n’ont révélé aucun signe d’effet néfaste pour le fœtus en lien avec la metformine. La dose sans effet indésirable observable se situait à > 90 mg/kg/jour chez le lapin, toutefois, aucune étude toxicocinétique n’a été réalisée chez le lapin; on ne pouvait donc pas déterminer son exposition relative au médicament. (Voir PARTIE II, RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES, TOXICOLOGIE)

Carcinogenèse, Mutagenèse

Une étude de carcinogenèse à long terme a été réalisée chez le rat (durée d’administration de 104 semaines) avec des doses de metformine atteignant 450 mg/kg/jour chez les rats mâles et 1200 mg/kg/jour chez les femelles. Ces doses représentent deux à cinq fois la dose quotidienne maximale de 2000 mg recommandée chez les humains en fonction de la surface corporelle. Aucun signe de carcinogenèse avec la metformine n’a été observé ni chez le rat, ni chez la rate. Il y avait, par contre, une incidence accrue d’adénomes et d’hyperplasie diffuse dans les parathyroïdes des mâles traités. Une étude de carcinogenèse a également été réalisée chez des souris transgéniques Tg.AC (durée de l’administration : 26 semaines) à des doses pouvant atteindre jusqu’à 2000 mg/kg/jour appliquées sur la peau. Aucune preuve de carcinogenèse n’a été observée chez les souris, femelles et mâles. On n’a observé aucun signe de pouvoir mutagène de la metformine dans les épreuves in vitro suivantes : test d’Ames (S. typhimurium et E. coli), et épreuve de mutation génique (cellules de lymphome de souris). Les résultats du test de micronoyau de la souris in vivo se sont également révélés négatifs. La metformine n’a pas affecté la fertilité des rats mâles et femelles à des doses aussi élevées que 900 mg/kg/jour, soit environ quatre fois la dose quotidienne recommandée chez l’humain en fonction de la surface corporelle (Voir PARTIE II, RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES, TOXICOLOGIE).

Populations particulières

Femmes enceintes :

L’innocuité de la metformine n’a pas été établie chez la femme enceinte. Aucune étude adéquate et bien contrôlée n’a été réalisée chez la femme enceinte. Des données récentes incitent à penser que

le déséquilibre de la glycémie gestationnelle est lié à une plus grande fréquence d’anomalies congénitales. Les spécialistes s’entendent donc pour dire que l’on devrait recourir à l’insulinothérapie pendant la grossesse afin de maintenir la glycémie le plus près possible de la normale.

Le programme de toxicologie non clinique du chlorhydrate de metformine comprenait une panoplie d’études de toxicité sur la reproduction (fertilité et premiers stades du développement embryonnaire, développement embryofœtal, et développement pré- et postnatal). L’étude de toxicité combinée sur la fertilité et le développement chez le rat (0, 150, 450, ou 900 mg/kg/jour par voie orale) n’a démontré aucun effet indésirable sur la fertilité ou le développement embryofœtal, bien qu’une diminution du poids des organes reproducteurs chez le mâle ait été observée à la dose de 900 mg/kg/jour. Une étude portant sur le développement embryofœtal chez le lapin n’a révélé aucun effet sur les tissus externes mous, ou malformations ou variations squelettiques, à des doses atteignant 90 mg/kg/jour. Une étude de toxicité périnatale/postnatale chez le rat a révélé de nouvelles observations, sauf qu’il y avait une latence accrue dans le test d’évitement passif chez les mâles F1 dans les groupes à 300 et 600 mg/kg/jour et une réduction du poids corporel et de la consommation d’aliments chez les femelles F1 pendant la période précédant la cohabitation dans les groupes à 300 et 600 mg/kg/jour. Par conséquent, la dose sans effet indésirable observable en matière de viabilité et de croissance pour cette étude était de 150 mg/kg/jour. La performance d’accouplement des rats F1 et les paramètres relatifs à la césarienne et aux portées n’ont pas été affectés à la dose la plus élevée de 600 mg/kg/jour. Selon les résultats de ces études, on a conclu que la metformine ne produisait aucun effet toxique biologiquement important sur la reproduction.

Femmes qui allaitent :

Les résultats d’études ayant porté sur l’emploi de la metformine chez la rate en lactation indiquent que ce produit est excrété dans le lait en concentration comparable à la concentration plasmatique de metformine. Aucune étude semblable n’a été effectuée chez la mère qui allaite, mais il convient d’employer la metformine avec prudence chez ce type de patiente et de prendre en considération l’importance du traitement pour la mère avant de décider d’interrompre l’allaitement ou le traitement par Sandoz Metformin XR.

Enfants :(< 18 ans)

L’innocuité et l’efficacité de la metformine n’ont pas été établies chez l’enfant et aucun schéma posologique ne peut être recommandé chez ces patients pour le moment.

Personnes âgées : (> 80 ans)

On ne doit pas entamer un traitement par la metformine chez les patients de plus de 80 ans, sauf si la mesure de la clairance de la créatinine démontre que la fonction rénale n’est pas considérablement réduite. Chez les patients plus âgés, on doit procéder avec prudence lors de l’ajustement de la dose afin d’établir la dose minimale pouvant exercer un effet glycémique adéquat, car le vieillissement est associé à une réduction de la fonction rénale (voir PARTIE II, MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique, Populations et états particuliers).

Taux de vitamine B12

On a rapporté une altération de l’absorption de vitamine B₁₂ et d’acide folique chez certains patients traités par la metformine. Par conséquent, il est conseillé de mesurer les taux sériques de vitamine B₁₂ et d’acide folique chez les patients sous traitement à long terme par Sandoz Metformin XR.

Surveillance et épreuves de laboratoire

Le dosage périodique de la glycémie à jeun et la détermination de la concentration en hémoglobine glycosylée peuvent s’avérer utiles dans la prise en charge à long terme des patients atteints de diabète de type 2. Pendant l’adaptation posologique initiale, on peut se fonder sur la glycémie à jeun pour évaluer la réponse thérapeutique.

La surveillance initiale et périodique des paramètres sanguins (p. ex., concentration en hémoglobine, en hématocrite et numération des érythrocytes) et de la fonction rénale (créatininémie) devrait être réalisée au moins 1 fois par année. L’anémie mégaloblastique est rarement liée à l’emploi de chlorhydrate de metformine, mais il faut éliminer la possibilité d’une carence en vitamine B₁₂ si l’on soupçonne la présence d’une telle anémie.

On doit porter une attention particulière aux complications à court et à long terme qui sont spécifiques au diabète. Il est conseillé de procéder à des évaluations cardiovasculaire, ophtalmique, hématologique, hépatique et rénale (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Hypoglycémie :

L’hypoglycémie ne survient pas chez les patients qui reçoivent uniquement du chlorhydrate de metformine dans les circonstances habituelles d’utilisation, mais pourrait survenir lorsque l’apport calorique est déficient, lorsque des exercices intenses ne sont pas compensés par un apport calorique supplémentaire, ou lors de l’utilisation concomitante avec d’autres agents hypoglycémiants ou l’alcool. Les personnes âgées, affaiblies ou mal nourries et ceux qui souffrent d’insuffisance surrénale et pituitaire sont particulièrement susceptibles à l’effet hypoglycémique. Il peut s’avérer difficile de reconnaître l’hypoglycémie chez les personnes âgées et chez les personnes qui prennent des bêtabloquants.

Changement de l’état clinique des patients atteints de diabète de type 2 préalablement maîtrisé :

Si un patient diabétique sous traitement par le chlorhydrate de metformine, dont la glycémie était jusque-là bien maîtrisée, présente des anomalies biochimiques ou une pathologie clinique (surtout une maladie vague et mal définie), on devrait l’évaluer promptement pour tout signe d’acidocétose ou d’acidose lactique. On doit alors évaluer les taux sériques d’électrolytes et de cétones, la glycémie, et si indiqué, le pH sanguin et les taux sanguins de lactate, de pyruvate et de metformine. En présence d’acidose, d’une forme ou d’une autre, on doit cesser immédiatement le traitement par Sandoz Metformin XR et prendre les mesures correctrices qui s’imposent (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

Les effets indésirables les plus fréquemment associés à l’emploi du chlorhydrate de metformine sont la diarrhée, les nausées et les vomissements. Ces symptômes sont généralement passagers et se résorbent spontanément malgré la poursuite du traitement.

De plus, puisque les symptômes gastro-intestinaux qui se manifestent à l’initiation du traitement semblent être liés à la dose, on peut en réduire l’apparition en augmentant plus graduellement la dose et en administrant le médicament avec un repas.

Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un médicament qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des manifestations indésirables liées aux médicaments et pour l’estimation des taux.

Dans les essais cliniques menés aux États-Unis, plus de 1 000 patients atteints de diabète sucré de type 2 ont été traités par le chlorhydrate de metformine à raison de 1500 – 2000 mg/jour dans le cadre d’études contrôlées par médicament actif ou par placebo.

Dans tous les essais, les troubles gastro-intestinaux se sont avéré être les effets indésirables les plus fréquents. Le tableau 2 démontre l’incidence combinée des effets gastro-intestinaux survenant dans une étude de Phase 2 et une étude de Phase 3 comparant le chlorhydrate de metformine à libération prolongée au chlorhydrate de metformine à libération immédiate, en plus de la phase de prolongation ouverte de l’étude de Phase 3.

Tableau 2 Effets gastro-intestinaux indésirables survenant chez au moins 5 % des patients, données combinées provenant de trois essais cliniques*

* Les données combinées proviennent d’une étude de Phase 2 et d’une étude de Phase 3 comparant le chlorhydrate de metformine à libération prolongée à la metformine à libération immédiate, en plus de la phase de prolongation ouverte de l’étude de Phase 3.

Dans l’essai de Phase 3 comparant l’innocuité et l’efficacité des comprimés de chlorhydrate de metformine à libération prolongée aux comprimés de metformine à libération immédiate, les quatre schémas posologiques (comprimés de chlorhydrate de metformine à libération prolongée à 1500 mg 1 f.p.j., 1500 mg 2 f.p.j., 2 000 mg 1 f.p.j., et metformine à libération immédiate à 1 500 mg 2 f.p.j.) présentaient des profils d’innocuité comparables. Les patients dans les groupes de traitement à une fois par jour n’ont pas signalé d’incidence supérieure d’effets indésirables par comparaison aux groupes de traitement à 2 fois par jour. La fréquence des effets indésirables d’ordre gastro-intestinal était comparable dans tous les groupes de traitement. Tous les groupes traités par le chlorhydrate de metformine à libération prolongée ont signalé moins de cas de diarrhée et moins de nausée que dans le groupe traité par la metformine à libération immédiate au cours de la première semaine d’ajustement de la dose [dose à 1000 mg].

Dans l’étude contrôlée par placebo, les patients qui recevaient déjà un traitement par le glyburide (SU; sulfonylurée) ont été randomisés pour recevoir un traitement d’appoint composé d’un de trois schémas posologiques de comprimés de chlorhydrate de metformine à libération prolongée ou d’un placebo. En tout, 431 patients ont reçu les comprimés de chlorhydrate de metformine à libération prolongée + SU et 144 patients, le placebo + SU. Le tableau 3 présente des effets indésirables signalés par plus de 5 % des patients traités par les comprimés de chlorhydrate de metformine à libération prolongée, qui sont survenus plus souvent dans le groupe recevant l’association comprimés de chlorhydrate de metformine à libération prolongée + SU, que dans le groupe placebo + SU.

Chez 0,7 % des patients traités par les comprimés de chlorhydrate de metformine à libération prolongée + SU, la diarrhée était responsable de l’abandon du médicament à l’étude, par rapport à zéro pourcent dans le groupe placebo+ SU.

Tableau 3 Effets indésirables attribuables au médicament signalés par >5 %* des patients pour les groupes combinés comprimés de chlorhydrate de metformine à libération prolongée versus le groupe placebo

*Effets indésirables qui étaient plus fréquents chez les patients traitées par les comprimés de chlorhydrate de metformine à libération prolongée que chez les patients recevant le placebo.

Dans la même étude, les effets indésirables suivants ont été signalés par 1 à 5 % des patients pour le groupe combiné comprimés de chlorhydrate de metformine à libération prolongée et ces effets sont survenus plus souvent dans le groupe comprimés de chlorhydrate de metformine à libération prolongée que dans le groupe placebo :

Troubles de l’oreille et du labyrinthe : douleur aux oreilles

Troubles gastro-intestinaux : vomissements SAP, dyspepsie, flatulence, douleur abdominale haute, distension abdominale, douleur abdominale SAP, mal de dent, selles molles

Troubles d’ordre général et affections liées au point d’administration : asthénie, douleur thoracique

Troubles du système immunitaire : allergie saisonnière

Infections et infestations : gastroentérite virale SAP, abcès dentaire, amygdalite, infection fongique SAP

Blessures, empoisonnement et complications chirurgicales : élongation musculaire

Troubles musculosquelettiques et des tissus conjonctifs : douleur dans un membre, myalgie, crampe musculaire

Troubles du système nerveux : étourdissements, tremblements, céphalée sinusale, hypoesthésie

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : congestion nasale

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : contusion

Troubles vasculaires : hypertension SAP

Effets indésirables du médicament moins fréquents observés au cours des essais cliniques (< 1 %)

Les réactions indésirables suivantes au médicament ont été signalées à une incidence inférieure à 1 % chez les patients de tous les groupes traités par le chlorhydrate de metformine dans le cadre de l’essai contrôlé par placebo :

Troubles hématologiques : thrombocytopénie, neutropénie

Troubles oculaires : vision brouillée

Troubles gastro-intestinaux : flatulence, gastrique SAP, dérangement gastro-intestinale, selles molles, vomissements SAP.

Troubles d’ordre général et affections liées au point d’administration : réaction indésirable au médicament SAP, asthénie, douleur thoracique, fatigue, léthargie, aggravation de l’œdème, œdème périphérique, frissons.

Infection et infestations: gastroentérite virale SAP

Examens cliniques et biochimiques: diminution de la glycémie, anomalies de l’épreuve de la fonction hépatique SAP, crampe musculaire, augmentation du nombre des leucocytes.

Troubles métaboliques et nutritionnels : hyperglycémie SAP

Troubles du système nerveux : étourdissements, migraine SAP, paresthésie, syncope, tremblements

Troubles du système reproducteur et des seins : dysfonction sexuelle SAP

Troubles respiratoires : rhinorrhée, congestion sinusale

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

L’emploi de certains agents antidiabétiques, particulièrement les sulfonylurées, et les « glitazones » rosiglitazone et pioglitazone, peut potentialiser les effets de la metformine. Cet effet de potentialisation a augmenté le nombre de combinaisons thérapeutiques pour le diabète de Type II et amélioré le contrôle de l’HBA_1C. L’administration simultanée de la metformine et d’une sulfonylurée peut occasionner une réaction hypoglycémique, surtout chez le patient qui prend d’autres médicaments ayant eux-mêmes le pouvoir de potentialiser les effets des sulfonylurées, par exemple les sulfamides à action prolongée, les tuberculostatiques, la phénylbutazone, le clofibrate, les inhibiteurs de la monoamine-oxydase, les salicylates, le probénécide et le propranolol. La metformine potentialise également l’effet de l’insuline.

Sandoz Metformin XR et les sulfonylurées : Avec l’administration concomitante de Sandoz Metformin XR (chlorhydrate de metformine) et de sulfonylurées (SU), on peut obtenir la maîtrise désirée de la glycémie en ajustant la dose de chaque médicament. L’influence du glyburide sur la pharmacocinétique du chlorhydrate de metformine a été évaluée dans une étude d’interaction à dose unique auprès de sujets sains. La coadministration de chlorhydrate de metformine et de glyburide n’a donné lieu à aucun changement dans la pharmacocinétique de la metformine, puisque l’ASC, la C_max, et le T_max sont demeurés inchangés. Les changements au niveau de la pharmacodynamique n’ont pas été évalués dans cette étude (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION : Traitement associant Sandoz Metformin XR à une sulfonylurée orale). Lors d’un essai clinique auprès de patients atteints de diabète de type 2 et ayant déjà été traités par le glyburide, le traitement associant le chlorhydrate de metformine et le glyburide a donné lieu à une importante diminution des paramètres par rapport aux valeurs de référence en ce qui concerne la valeur HbA_1c moyenne comparativement au traitement par la SU en monothérapie (voir Pharmacologie clinique, Études cliniques). Le risque d’hypoglycémie associé au traitement par une sulfonylurée existe toujours avec le traitement associant Sandoz Metformin XR à une sulfonylurée. Les précautions appropriées doivent être prises. Si la réponse du patient n’est toujours pas satisfaisante après un à trois mois d’un traitement concomitant comportant la dose maximale de Sandoz Metformin XR et la dose maximale d’une sulfonylurée orale, il vaut mieux considérer d’autres options thérapeutiques, y compris opter pour l’insuline.

La metformine se lie aux protéines plasmatiques dans une proportion négligeable, aussi la probabilité qu’elle interagisse avec les médicaments qui se lient fortement à ces protéines, comme les salicylates, les sulfamides, le chloramphénicol et le probénécide, est moins grande que dans le

cas des sulfonylurées, qui se lient fortement à ces protéines.

Chez les volontaires sains, les paramètres pharmacocinétiques du propranolol et de l’ibuprofène n’ont pas été affectés par la metformine lorsque coadministrés dans le cadre d’études d’interaction à dose unique.

Les médicaments qui ont tendance à provoquer une hyperglycémie et qui pourraient entraîner une perte de maîtrise de la glycémie comprennent les thiazidiques et autres diurétiques, les corticostéroïdes, les phénothiazines, les produits thyroïdiens, les estrogènes, l’estrogène plus progestérone, les contraceptifs oraux, la phénytoïne, l’acide nicotinique, les sympathomimétiques, les inhibiteurs du canal calcique et l’isoniazide. Lorsque de tels médicaments sont administrés à un patient traité par Sandoz Metformin XR, le patient doit être sous étroite surveillance afin d’assurer le maintien d’une maîtrise adéquate de la glycémie.

Furosémide : Dans le cadre d’une étude sur les interactions médicamenteuses comportant l’administration de doses uniques à des volontaires sains, l’emploi concomitant de metformine et de furosémide s’est traduit par des altérations des paramètres pharmacocinétiques de ces 2 produits. D’une part, l’emploi du furosémide a entraîné une augmentation de 22 % des C_max plasmatique et sanguine de metformine et de 15 % de l’ASC relative à la concentration sanguine de ce produit, sans que l’élimination rénale de la metformine ne soit altérée significativement. D’autre part, la prise de metformine a occasionné des diminutions respectives de 31 % et de 12 % de la C_max et de l’ASC habituellement observées après l’administration de furosémide seul, tandis que la demi-vie de ce produit a diminué de 32 % sans que l’élimination rénale du furosémide ne soit altérée significativement. Il n’existe aucune donnée relative à l’interaction consécutive à l’administration concomitante de metformine et de furosémide sur une longue période.

Nifédipine : Dans le cadre d’une étude sur les interactions médicamenteuses comportant l’administration de doses uniques à des volontaires sains, l’emploi concomitant de metformine et de nifédipine a entraîné des augmentations respectives de 20 % et de 9 % de la C_max plasmatique de metformine et de l’ASC ainsi qu’un accroissement de la quantité de metformine excrétée dans les urines, sans que le T_max et la demi-vie ne soient altérés.

Agents cationiques : En théorie, les médicaments cationiques (p. ex., amiloride, cimétidine, digoxine, morphine, procaïnamide, quinidine, quinine, ranitidine, triamtérène, triméthoprime et vancomycine) qui sont éliminés par l’intermédiaire des tubes urinifères peuvent interagir avec la metformine en concurrençant celle-ci pour l’accès au réseau de transport tubulaire du rein. Une interaction semblable entre la metformine et la cimétidine à prise orale s’est produite chez des volontaires sains qui participaient à des études sur les interactions médicamenteuses comportant l’administration concomitante de doses uniques et de doses multiples de ces 2 agents. Ainsi, une élévation de 60 % des concentrations maximales plasmatique et sanguine globale de la metformine ainsi qu’une augmentation de 40 % des ASC relatives aux concentrations plasmatique et sanguine globale de metformine ont été observées. La cimétidine, un agoniste des récepteurs H₂, inhibe de façon compétitive la sécrétion de metformine dans les tubules rénaux, diminuant significativement sa clairance et augmentant sa biodisponibilité. Aucune modification de la demi-vie d’élimination n’a été relevée dans le cadre de l’étude qui comportait l’emploi de doses uniques. La metformine est sans effet sur la pharmacocinétique de la cimétidine. Il est donc recommandé de surveiller

attentivement l’état du patient et d’adapter avec soin la dose de metformine ou de l’autre agent pris simultanément si celui-ci est un médicament cationique excrété par l’intermédiaire des tubes urinifères.

Anticoagulant - phenprocoumone : On a fait état d’une augmentation de 20 % de la vitesse d’élimination de la phenprocoumone, un anticoagulant, quand cet agent est administré en concomitance avec la metformine. Par conséquent, les personnes qui prennent de la phenprocoumone ou un autre anticoagulant antivitamine K doivent faire l’objet d’une surveillance étroite si elles reçoivent également de la metformine. Chez ces personnes, l’arrêt du traitement par la metformine peut en outre provoquer un allongement important du temps de Quick, donc un accroissement du risque d’hémorragie.

Interactions médicament-aliment

Les comprimés à libération prolongée Sandoz Metformin XR ont été formulés pour être administrés avec des aliments. Les comprimés à libération prolongée Sandoz Metformin XR doivent être pris avec des aliments pour assurer la libération et l’absorption complètes de la dose de metformine. Dans une étude à dose unique portant sur le comprimé à 500 mg, lorsque le médicament a été administré à des volontaires sains à jeun ou avec un repas à forte teneur en gras, ou un repas à faible teneur en gras (30 % AHA), l’ASC a augmenté significativement et un délai du T_max a été observé par comparaison à l’administration à jeun. L’augmentation de l’ASC était significativement plus élevée quand le médicament était administré avec le repas à forte teneur en gras. On n’a observé aucune différence significative de la C_max. Dans une étude pharmacoscintigraphique pharmacocinétique ouverte auprès de volontaires sains, on a évalué la prise de 500 mg de chlorhydrate de metformine, administrée avec des repas ayant diverses teneurs en gras. Le temps de rétention gastrique, ainsi que l’exposition systémique de metformine, étaient tous deux plus élevés après le repas à forte teneur en gras qu’après le repas AHA à 30 % de teneur en gras, démontrant que la rétention gastrique prolongée permet une libération prolongée de metformine.

Interactions médicament-herbe médicinale

Aucune interaction avec des produits à base d’herbes médicinales n’a été établie.

Effets du médicament sur les résultats des épreuves de laboratoire

Aucune interaction avec les résultats des épreuves de laboratoire n’a été établie.

Effets du médicament sur le mode de vie

Il faut conseiller au patient qui reçoit Sandoz Metformin XR d’éviter toute consommation excessive d’alcool aiguë ou chronique, car la prise d’alcool entraîne la potentialisation des effets de la metformine sur le métabolisme du lactate (voir CONTRE-INDICATIONS).

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

Les comprimés à libération prolongée Sandoz Metformin XR (chlorhydrate de metformine) doivent être pris avec des aliments pour assurer la libération optimale de la dose de metformine dans la circulation systémique. (Veuillez consulter Interactions avec les médicaments et les aliments et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique). Chez les patients

adultes atteints de diabète de type 2, on doit déterminer, sur une base individuelle, la dose minimale de Sandoz Metformin XR qui abaissera adéquatement la glycémie. Il n’y a aucun schéma posologique fixe de chlorhydrate de metformine pour la prise en charge de patients hyperglycémiques.

Chez les patients pour lesquels la dose maximale recommandée n’arrive pas à abaisser adéquatement la glycémie, on doit cesser le traitement. Chez certains patients diabétiques, l’administration à court terme du médicament peut être suffisante pendant les périodes passagères de perte de maîtrise de la glycémie.

Posologie recommandée et ajustement de la dose

Le traitement par Sandoz Metformin XR devrait normalement être initié à une dose de 1000 mg, pris avec le repas du soir. Les comprimés à libération prolongée Sandoz Metformin XR doivent être pris avec des aliments pour assurer la libération optimale de la dose de metformine dans la circulation systémique. On recommande un ajustement graduel de la dose par paliers de 500 mg par semaine, pour réduire les effets secondaires gastro-intestinaux, et pour permettre l’identification de la dose la plus faible requise pour atteindre une maîtrise adéquate de la glycémie.

La dose maximale recommandée est de 2000 mg une fois par jour, pris avec le repas du soir. On doit prendre les comprimés avec un grand verre d’eau. Pendant l’initiation du traitement et lors de l’ajustement de la dose, la glycémie à jeun doit être utilisée pour déterminer la réponse thérapeutique à Sandoz Metformin XR et pour identifier la dose efficace minimale pour les patients. On doit faire preuve de prudence lorsqu’on choisit une posologie pour les personnes âgées, et celle-ci doit être fondée sur la surveillance étroite et régulière de la fonction rénale. En général, chez les patients âgés, on ne devrait pas atteindre la dose maximale normalement permise de metformine.

Passage d’autres antidiabétiques à la metformine

Aucune période de transition n’est généralement nécessaire lors du passage d’hypoglycémiants oraux standard à Sandoz Metformin XR, sauf dans le cas du chlorpropamide. Des patients traités par la metformine à libération immédiate sont passés au chlorhydrate de metformine à libération prolongée une fois par jour sans incident (PARTIE II, RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES, ESSAIS CLINIQUES). À la suite du passage de la préparation à libération immédiate au chlorhydrate de metformine à libération prolongée, ont doit surveiller étroitement la maîtrise de la glycémie et ajuster la dose en conséquence. Le passage du chlorpropamide à Sandoz Metformin XR impose une surveillance au cours des 2 premières semaines. En effet, la longue période de rétention du chlorpropamide dans l’organisme entraîne un chevauchement des effets médicamenteux et comporte un risque d’hypoglycémie.

Traitement associant Sandoz Metformin XR et une sulfonylurée orale chez les adultes

Chez les patients qui ne répondent pas à quatre semaines de la dose maximale de Sandoz Metformin XR en monothérapie, on doit envisager l’ajout graduel d’une sulfonylurée tout en poursuivant le traitement par Sandoz Metformin XR à la dose maximale, et ce, malgré les échecs primaires ou secondaires à une sulfonylurée rencontrés auparavant. Avec l’administration concomitante de metformine et d’une sulfonylurée, la maîtrise souhaitée de la glycémie peut être atteinte en ajustant la posologie de chacun des médicaments. Dans un essai clinique auprès de patients atteints de

diabète de type 2 qui avaient déjà été traités par le glyburide, à raison de 15 mg/jour, on a comparé l’efficacité du chlorhydrate de metformine en association avec le glyburide à l’efficacité du glyburide seul (placebo), dans la maîtrise de la glycémie, telle que mesurée par des réductions significatives par rapport aux valeurs de référence de glycémie à jeun, d’HbA_1c, de fructosaminémie et de réponse glycémique (PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES, ESSAIS CLINIQUES). On doit identifier la dose efficace minimale pour chaque médicament. Avec l’emploi concomitant de Sandoz Metformin XR et d’une sulfonylurée, il y a risque d’hypoglycémie. On doit prendre les précautions qui s’imposent (voir l’encart d’emballage de la sulfonylurée respective). Si la réponse du patient n’est toujours pas satisfaisante après un à trois mois d’un traitement concomitant comportant la dose maximale de Sandoz Metformin XR et la dose maximale d’une sulfonylurée orale, il vaut mieux considérer d’autres options thérapeutiques, y compris opter pour l’insuline.

Dose oubliée

Si une dose de Sandoz Metformin XR est oubliée, on doit la prendre dès que possible, avec des aliments. Toutefois, si vous êtes à moins de dix heures de votre prochaine dose, sautez la dose oubliée et revenez à votre schéma posologique habituel. Ne doublez pas les doses. Si le patient ne se sent pas bien ou si un autocontrôle de la glycémie fait état de taux élevés, on doit consulter un médecin.

Administration

Les comprimés à libération prolongée Sandoz Metformin XR doivent être pris avec des aliments; ils doivent être pris entiers, avec un verre d’eau.

Ne pas briser ou écraser les comprimés.

SURDOSAGE

Il existe très peu de données sur le traitement du surdosage par le chlorhydrate de metformine. On pourrait dans un tel cas s’attendre à des réactions indésirables de plus forte intensité qu’à la normale, dont les suivantes : troubles épigastriques, nausées et vomissements suivis de diarrhée, somnolence, faiblesse, étourdissements, malaises et céphalées. Si ces symptômes persistent, il faut prendre les mesures afin d’éliminer l’hypothèse d’une acidose lactique. Le surdosage commande l’arrêt du traitement et l’instauration des mesures de soutien appropriées. Pour la prise en charge d’une surdose soupçonnée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

Des cas de surdosage de chlorhydrate de metformine ont été dénombrés, certains impliquant l’ingestion de plus de 50 grammes. Une hypoglycémie a été signalée dans quelque 10 % des cas sans qu’un lien de causalité avec le chlorhydrate de metformine soit établi. Environ 32 % des cas de surdosage de metformine s’accompagnaient d’une acidose lactique (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). La metformine se prête à la dialyse, sa vitesse d’élimination pouvant atteindre 170 mL/min dans des circonstances hémodynamiques favorables. L’hémodialyse peut par conséquent être utile pour éliminer la metformine accumulée en cas de surdosage présumé.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Pharmacodynamique

Le chlorhydrate de metformine est un agent anti-hyperglycémique biguanide, qui est largement utilisé pour le traitement du diabète sucré de type 2 (diabète sucré non insulinodépendant). La metformine améliore le contrôle glycémique en augmentant la sensibilité de l’insuline dans le foie et les muscles, et en réduisant l’absorption gastro-intestinale du glucose et la production hépatique de glucose. Il ne stimule toutefois pas la sécrétion d’insuline et, par conséquent, n’est pas associé à l’hypoglycémie. Un meilleur contrôle métabolique avec la metformine ne provoque pas de gain de poids, mais peut, en revanche, provoquer une perte de poids. Il a été démontré que les effets favorables de la metformine comprennent également des améliorations des facteurs associés au risque cardiovasculaire, y compris les lipides, la fibrinolyse et le poids corporel.

Mode d’action

La metformine est un antihyperglycémiant qui améliore la tolérance au glucose chez les patients atteints de diabète de type 2, abaissant ainsi le glucose plasmatique basal et postprandial. Ses mécanismes d’action pharmacologiques diffèrent de ceux des autres classes d’antihyperglycémiants oraux. La metformine réduit la production de glucose hépatique, diminue l’absorption intestinale de glucose et améliore la sensibilité de l’insuline en augmentant le captage et l’utilisation du glucose périphérique. Contrairement aux sulfonylurées, la metformine ne provoque pas l’hypoglycémie autant chez les patients atteints de diabète de type 2 que chez les sujets normaux (sauf dans des circonstances spéciales), (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS) et ne provoque pas d’hyperinsulinémie. Avec le traitement par la metformine, la sécrétion d’insuline demeure inchangée tandis que les taux d’insuline à jeun et la réponse de l’insuline plasmatique en cours de journée peuvent réellement réduire.

Aux doses thérapeutiques, la metformine n’abaisse pas les taux de glucose plasmatique chez les animaux ou les humains non diabétiques. L’administration orale de la metformine a démontré réduire effectivement la glycémie chez les souris rendues diabétiques par la streptozocine, les souris KK génétiquement diabétiques, les rates fa/fa obèses, et les rats rendus diabétiques par l’alloxane. En plus de ses effets antihyperglycémiants, la metformine a démontré exercer des effets hypolipidémiques et améliorer de façon significative la progression et la régression des lésions d’athérosclérose. La metformine a également démontré une capacité à réduire la tension artérielle chez les rats spontanément hypertendus, autant par des effets sympatho-inhibiteurs, un effet direct sur la réceptivité du muscle vasculaire lisse à la norépinéphrine que par l’atténuation de l’hyperinsulinémie.

L’effet antihyperglycémique de la metformine ne semble pas découler d’effets sur les concentrations plasmatiques d’insuline ou de glucagon. Bien que certaines études aient démontré que la metformine provoque une augmentation de la fixation aux récepteurs d’insuline ou du nombre de récepteurs à faible affinité, il est généralement accepté qu’il existe peu de corrélation entre les effets antihyperglycémiques de la metformine et la fixation à l’insuline; de plus, ses effet sur la fixation et le nombre de récepteurs ne sont pas directement reliés à ses effets métaboliques et cliniques. Un effet direct de la metformine sur la sécrétion de l’insuline à été exclu en tant que mécanisme pour les effets antihyperglycémiques, car la metformine n’augmente pas les niveaux

circulants d’insuline. Elle n’a pas démontré, non plus, dans un cadre expérimental, stimuler la sécrétion d’insuline. Bien que le mécanisme précis de l’action hypoglycémique de la metformine demeure nébuleux, il est probable qu’elle interrompe les processus oxydatifs mitochondriaux dans le foie et qu’elle corrige les anomalies du métabolisme du calcium intracellulaire dans les tissus sensibles à l’insuline (foie, muscle squelettique, et adipocytes) et le tissu cardiovasculaire.

Pharmacocinétique

Les paramètres pharmacocinétiques du chlorhydrate de metformine ont été caractérisés après l’administration orale de doses uniques et multiples à des volontaires adultes bien portants, dans onze études distinctes.

Absorption :

Après une dose unique par voie orale de comprimés de metformine à libération prolongée à 1000 mg une fois par jour après un repas, le temps nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique maximale de metformine (T_max) est d’environ 7 à 8 heures. Tant dans les études à dose unique que dans les études à doses multiples auprès de sujets sains, telle que mesurée par l’aire sous la courbe (ASC), l’administration de 1000 mg une fois par jour offre une exposition systémique de metformine équivalente à l’administration à libération immédiate à raison de 500 mg deux fois par jour.

L’administration une fois par jour de chlorhydrate de metformine à raison de doses de 500 mg à 2500 mg a donné lieu à des augmentations moins que proportionnelles tant de l’ASC que de la C_max. Les valeurs C_max moyennes étaient de 473 ± 145, 868 ± 223, 1171 ± 297, et 1630 ± 399 ng/mL pour les doses respectivement de 500, 1000, 1500, et 2500 mg 1 fois par jour. Pour l’ASC, les valeurs moyennes étaient respectivement de 3501 ± 796, 6705 ± 1918, 9299 ± 2833, et 14161 ± 4432 ng.h/mL pour les doses de 500, 1000, 1500, et 2500 mg 1 fois par jour.

Les repas à faible et forte teneurs en gras ont augmenté l’exposition systémique (telle que mesurée par l’ASC) des comprimés à libération prolongée de chlorhydrate de metformine respectivement par environ 38 % et 73 %, par rapport à l’état de jeûne. Les deux repas ont prolongé le T_max de la metformine par environ 3 heures, mais n’ont pas affecté la C_max. Dans une étude pharmacoscintigraphique pharmacocinétique ouverte auprès de volontaires sains, le chlorhydrate de metformine à 500 mg a été évalué lors de l’administration avec des repas à diverses teneurs en gras. Aussi bien le temps de rétention gastrique que l’exposition systémique à la metformine étaient plus élevés après le repas à forte teneur en gras qu’après le repas AHA à 30% de gras, démontrant que la rétention gastrique prolongée permet de prolonger la libération de metformine. Pour les temps de passage de moins de 7 heures, comme on le voit souvent avec l’administration de repas AHA à 30% de gras, l’absorption de metformine peut être réduite presque de façon linéaire avec la réduction du temps de passage dans le tube digestif supérieur.

Distribution :

Le volume de distribution apparent (Vd) moyen de la metformine, après administration de doses uniques par voie orale de comprimés de chlorhydrate de metformine à libération immédiate à 850 mg était de 654 ± 358 L. Aux doses de 500 à 1500 mg, la metformine a une biodisponibilité orale absolue de 50 % à 60 %. Le médicament ne se fixe pas aux protéines plasmatiques et est donc pourvu d’un large volume de distribution, avec accumulation maximale dans la paroi de l’intestin

grêle. La metformine se lie très peu aux érythrocytes, probablement en fonction du temps. Aux doses cliniques et schémas posologiques habituels, les concentrations plasmatiques de metformine à l’état d’équilibre sont atteintes en 24 à 48 heures et sont généralement < 1 mcg/mL.

Métabolisme :

Des études à doses uniques par voie intraveineuse chez les sujets normaux démontrent que la metformine est excrétée inchangée dans l’urine et ne subit aucune biotransformation hépatique (aucun métabolite n’a été identifié chez les humains) et ne présente pas d’excrétion biliaire. La clairance rénale est environ 3,5 fois supérieure à la clairance de la créatinine, ce qui indique que la sécrétion tubulaire est la principale voie d’élimination de la metformine. Après l’administration par voie orale, environ 90 % du médicament absorbé est éliminé par les reins dans les 24 heures, avec une demi-vie d’élimination plasmatique d’environ 6,2 heures. Dans le sang, la demi-vie d’élimination est d’environ 17,6 heures, suggérant que la masse des érythrocytes puisse être un compartiment de distribution.

Excrétion :

La metformine ne subit aucune modification dans l’organisme et est sécrétée inchangée par excrétion rénale rapide (par filtration glomérulaire et, possiblement, sécrétion tubulaire). Une fonction rénale altérée ralentit l’élimination et peut résulter en accumulation de metformine.

La demi-vie d’élimination plasmatique apparente de la metformine après l’administration d’une dose unique de comprimés de chlorhydrate de metformine est d’environ 8 heures. Les résultats d’une étude sur la proportionnalité d’une dose impliquant des doses de chlorhydrate de metformine de 500 mg à 2500 mg une fois par jour indiquent l’absence de proportionnalité de la dose avec les doses croissantes, puisque l’ASC et la C_max ont augmenté de façon non linéaire à l’intérieur de l’intervalle posologique étudié.

L’administration concomitante avec le glyburide (DIABETA^®) n’entraîne pas de changement au niveau des pics et des expositions systémiques de metformine. (PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES, ESSAIS CLINIQUES)

Populations et états particuliers

Enfants :

Aucune étude pharmacocinétique n’a été menée sur le chlorhydrate de metformine chez les enfants.

Personnes âgées :

Des données limitées provenant d’études pharmacocinétiques contrôlées sur le chlorhydrate de metformine chez des sujets âgés en bonne santé suggèrent que la clairance plasmatique totale du metformine est réduite, la demi-vie est prolongée et la C_max est accrue, comparativement aux jeunes sujets sains. Selon ces données, il semblerait que le changement des paramètres pharmacocinétiques de la metformine liés à l’âge est dû principalement à un changement de la fonction rénale (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières).

Sexe :

Dans le cadre d’étude pharmacocinétiques chez des volontaires sains, on n’a observé aucune différence d’importance entre les hommes et les femmes par rapport à l’ASC (hommes = 268,

femmes = 293) et le t_1/2 (hommes = 229, femmes = 260) de la metformine. Toutefois, les C_max pour la metformine étaient légèrement supérieures chez les sujets féminins (Rapport des C_max femme/homme = 1,4). Il est peu probable que les différences des C_max entre les sexes ne soient d’importance clinique.

Race :

On n’a pu établir de conclusions définitives sur les différences entre les races en ce qui concerne la pharmacocinétique du chlorhydrate de metformine en raison du déséquilibre entre les tailles respectives des groupes raciaux représentés. Toutefois, les données suggérant une tendance vers des C_max de metformine et des valeurs d’ASC plus élevées de metformine ont été obtenues chez des sujets asiatiques par comparaison aux sujets blancs, hispaniques et noirs. Les différences entre les groupes d’asiatiques et de blancs ne risquent pas d’être d’importance clinique.

Insuffisance hépatique :

Aucune étude pharmacocinétique du chlorhydrate de metformine n’a été réalisée chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique.

Insuffisance rénale :

Chez les patients dont la fonction rénale est diminuée (d’après la créatinine sérique mesurée) la demi-vie sanguine de la metformine est prolongée et la clairance rénale est réduite proportionnellement à la réduction de la clairance de la créatinine.

STABILITÉ ET CONSERVATION

Les comprimés à libération prolongée Sandoz Metformin XR (chlorhydrate de metformine) doivent être conservés à la température ambiante (entre 15 ºC et 30 ºC). Garder hors de portée et de la vue des enfants.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Les comprimés à libération prolongée Sandoz Metformin XR (chlorhydrate de metformine) sont présentés en deux teneurs, soit 500 mg et 1000 mg.

Chaque comprimé à libération prolongée Sandoz Metformin XR à 500 mg contient également : silice colloïdale anhydre, hypromellose, macrogol/PEG, stéarate de magnésium, povidone, dioxyde de titane. Les comprimés Sandoz Metformin XR à 500 mg sont blancs, pelliculés, de forme ovale, et portent la gravure ‘MT’ sur une face et ‘500’ sur l’autre face.

Chaque comprimé à libération prolongée Sandoz Metformin XR à 1000 mg contient également : silice colloïdale anhydre, hypromellose, macrogol/PEG, stéarate de magnésium, povidone, dioxyde de titane. Les comprimés Sandoz Metformin XR à 1000 mg sont blancs, pelliculés, de forme ovale, et portent la gravure ‘MT’ sur une face et ‘1000’ sur l’autre face.

Sandoz Metformin XR à 500 mg : bouteilles de 100 et de 500 comprimés.

Sandoz Metformin XR à 1000 mg : bouteilles de 100 comprimés et de 500 comprimés.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination commune : chlorhydrate de metformine

Nom chimique : chlorhydrate de 1,1-diméthyl-biguanide

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₄H₁₂ClN₅ 165,6 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques :

Le chlorhydrate de metformine est un composé cristallin blanc, avec la formule moléculaire C₄H₁₂Cl N₅ et un poids moléculaire de 165,6 g/mol. Le chlorhydrate de metformine est aisément soluble dans l’eau, légèrement soluble dans l’alcool et pratiquement insoluble dans l’acétone et le chlorure de méthylène. Le pK_a de la metformine est de 11,5. Le pH d’une solution aqueuse à 10 % de chlorhydrate de metformine dans l’eau purifiée est de 6,89. Les comprimés Sandoz Metformin XR sont une préparation à libération modifiée qui renferment 500 mg ou 1000 mg de chlorhydrate de metformine.

ESSAIS CLINIQUES

Études de biodisponibilité comparative

Une étude randomisée à simple insu, croisée et à dose unique comportant deux traitements, deux séquences et deux périodes comparant la biodisponibilité des comprimés à libération prolongée Sandoz Metformin XR à 500 mg (Sandoz Canada Inc.) à celle des comprimés à libération prolongée GLUMETZA à 500 mg (Valeant Canada LP) a été réalisée chez des volontaires masculins sains en condition d'alimentation. Les données comparatives de biodisponibilité des 40 volontaires inclus dans l'analyse statistique sont présentées dans le tableau suivant.

TABLEAU RÉSUMANT LES DONNÉES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE

¹ Comprimés à libération prolongée Sandoz Metformin XR (chlorhydrate de metformine) à 500 mg (Sandoz Canada Inc.)

² Comprimés à libération prolongée GLUMETZA (chlorhydrate de metformine) à 500 mg (Valeant Canada LP) ³ Exprimée uniquement en tant que valeur médiane (fourchette)

⁴ Exprimée uniquement en tant que moyenne arithmétique (CV en %)

Une étude randomisée à simple insu, croisée et à dose unique comportant deux traitements, deux séquences et deux périodes, comparant la biodisponibilité des comprimés à libération prolongée Sandoz Metformin XR à 500 mg (Sandoz Canada Inc.) à celle des comprimés à libération prolongée GLUMETZA à 500 mg (Valeant Canada LP) a été réalisée chez des volontaires masculins sains en condition de jeûne. Les données comparatives de biodisponibilité des 40 volontaires inclus dans l'analyse statistique sont présentées dans le tableau suivant.

TABLEAU RÉSUMANT LES DONNÉES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE

¹ Comprimés à libération prolongée Sandoz Metformin XR (chlorhydrate de metformine) à 500 mg (Sandoz Canada Inc.)

² Comprimés à libération prolongée GLUMETZA (chlorhydrate de metformine) à 500 mg (Valeant Canada LP) ³ Exprimée uniquement en tant que valeur médiane (fourchette)

⁴ Exprimée uniquement en tant que moyenne arithmétique (CV en %)

Une étude randomisée à simple insu, croisée et à dose unique comportant deux traitements, deux séquences et deux périodes comparant la biodisponibilité des comprimés à libération prolongée Sandoz Metformin XR à 1000 mg (Sandoz Canada Inc.) à celle des comprimés à libération prolongée GLUMETZA à 1000 mg (Valeant Canada LP) a été réalisée chez des volontaires masculins sains en condition d'alimentation. Les données comparatives de biodisponibilité des 37 volontaires inclus dans l'analyse statistique sont présentées dans le tableau suivant.

TABLEAU RÉSUMANT LES DONNÉES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE

¹ Comprimés à libération prolongée Sandoz Metformin XR (chlorhydrate de metformine) à 1000 mg (Sandoz Canada Inc.)

² Comprimés à libération prolongée GLUMETZA (chlorhydrate de metformine) à 1000 mg (Valeant Canada LP) ³ Exprimée uniquement en tant que valeur médiane (fourchette)

⁴ Exprimée uniquement en tant que moyenne arithmétique (CV en %)

Une étude randomisée à simple insu, croisée et à dose unique comportant deux traitements, deux séquences et deux périodes comparant la biodisponibilité des comprimés à libération prolongée Sandoz Metformin XR à 1000 mg (Sandoz Canada Inc.) à celle des comprimés à libération prolongée GLUMETZA à 1000 mg (Valeant Canada LP) a été réalisée chez des volontaires masculins sains en condition d'alimentation. Les données comparatives de biodisponibilité des 36 volontaires inclus dans l'analyse statistique sont présentées dans le tableau suivant.

TABLEAU RÉSUMANT LES DONNÉES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE

¹ Comprimés à libération prolongée Sandoz Metformin XR (chlorhydrate de metformine) à 1000 mg (Sandoz Canada Inc.)

² Comprimés à libération prolongée GLUMETZA (chlorhydrate de metformine) à 1000 mg (Valeant Canada LP) ³ Exprimée uniquement en tant que valeur médiane (fourchette)

⁴ Exprimée uniquement en tant que moyenne arithmétique (CV en %)

Paramètres démographiques et protocole de l’étude

Quatre études cliniques ont été menées auprès de patients atteints de diabète de type 2 afin d’établir l’innocuité et l’efficacité des comprimés à libération prolongée de chlorhydrate de metformine, telles que démontrées dans le tableau 4 suivant.

Tableau 4 Essais portant sur l’innocuité et l’efficacité des comprimés de chlorhydrate de metformine

Dans une étude de détermination de la marge posologique, multicentrique, à répartition aléatoire et à double insu, avec groupes parallèles, et contrôlée par médicament actif, des doses de chlorhydrate de metformine à 1500 mg une fois par jour, de chlorhydrate de metformine à 1500 mg par jour fractionnés en deux doses (500 mg la matin et 1000 mg en soirée), et de chlorhydrate de metformine à 2000 mg une fois par jour ont été comparées à la metformine à libération immédiate à 1500 mg par jour en doses fractionnées (500 mg le matin et 1000 mg en soirée) (tableau 5). Le traitement par la metformine à libération immédiate a été initié à raison de 500 mg deux fois par jour pendant une semaine, suivis de 500 mg au déjeuner et 1000 mg au souper à compter de la deuxième semaine. La période d’ajustement de la dose de 3 semaines a été suivie d’une période additionnelle de 21 semaines à la dose randomisée. Chacun des schémas posologiques de chlorhydrate de metformine s’est révélé au moins aussi efficace que la metformine à libération immédiate pour toutes les mesures de glycémie. La posologie uniquotidienne de chlorhydrate de metformine était aussi

efficace que la posologie biquotidienne du produit à libération immédiate le plus fréquemment prescrit.

Tableau 5 Changements moyens±É.T. entre les valeurs de référence et les valeurs à la dernière visite en matière de HbA_1c, glycémie à jeun et poids corporel pour les groupes de traitement par les comprimés de chlorhydrate de metformine XR et metformine à libération immédiate (Étude de 24 semaines)

Les patients qui ont complété cette étude de 24 semaines ont reçu un traitement de 2000 mg/jour de chlorhydrate de metformine pour un essai ouvert de 24 semaines afin d’évaluer l’efficacité à long terme et la durée de l’efficacité du chlorhydrate de metformine. En bout de ligne, 158 patients ont été exposé au traitement continu par le chlorhydrate de metformine à raison de 1500-2000 mg/jour (56 à 2000 mg/jour) pour une période cumulative de 48 semaines. Le traitement par le chlorhydrate de metformine a maintenu des taux stables de HbA_1c, de glycémie à jeun et de fructosaminémie plasmatique tout au long de la période de 24 semaines à partir du début de l’étude ouverte à la fin de celle-ci. Tous les groupes de traitement, sans égard au traitement qu’ils avaient reçu dans l’étude à double insu, ont présenté des réductions semblables des taux de HbA_1c, de glycémie à jeun et de

fructosaminémie plasmatique tout au long de la période de 48 semaines consécutives du début de l’étude à double insu à la fin de la phase ouverte.

Dans une étude multicentrique à double insu et à répartition aléatoire, contrôlée par placebo (ajout), des patients atteints de diabète de type 2 qui venaient de recevoir un diagnostic ou qui étaient traités par l’alimentation et l’exercice, ou qui recevaient une monothérapie par la metformine, les sulfonylurées, les inhibiteurs de l’alphaglucosidase, les thiazolidinediones, ou les meglinitides, ou ceux traités par traitement d’association composé de metformine/glyburide à des doses atteignant jusqu’à 1000 mg de metformine + 10 mg de glyburide par jour (ou des doses équivalentes de glipizide ou de glimépiride à raison de jusqu’à la moitié de la dose thérapeutique maximale) ont été inscrits. Ils ont été stabilisés sur le glyburide pour une période de 6 semaines, et ensuite aléatoirement répartis pour recevoir 1 de 4 traitements : placebo + glyburide (glyburide seul); chlorhydrate de metformine à 1500 mg 1 f.p.j. + glyburide, chlorhydrate de metformine à 2000 mg 1 f.p.j. + glyburide, ou chlorhydrate de metformine à 1000 mg 2 f.p.j. + glyburide. Une phase d’ajustement de la dose de chlorhydrate de metformine de 3 semaines était suivie d’une phase d’entretien de 21 semaines. On a observé une diminution entre les valeurs de référence et les valeurs en fin d’étude pour les taux moyens de HbA_1c dans les groupes chlorhydrate de metformine + glyburide (changement moyen, -0,74 %; IC à 95 %, -0,85, -0,64), mais on n’a constaté presqu’aucun changement dans le groupe glyburide seul (changement 0,08 %; IC à 95 %, -0,08, 0,25) (voir tableau 6). La différence des changements avec les valeurs de référence pour les taux de HbA1c entre les groupes d’association M-ER + SU et le groupe SU seul était statistiquement significative (p<0,001). Les changements au niveau de la maîtrise glycémique pour les trois groupes chlorhydrate de metformine + glyburide ont été comparables.

Tableau 6 Changements moyens ± É.T. entre les valeurs de référence et les valeurs à la visite finale pour les taux de HbA_1c, la glycémie à jeun et le poids corporels pour les groupes de traitement associant chlorhydrate de metformine/glyburide et le groupe placebo/glyburide (Étude de 24 semaines)

* Le glyburide a été administré à raison de 10 mg au déjeuner et 5 mg au souper.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Le mécanisme derrière l’effet antihyperglycémique de la metformine n’est pas complètement élucidé et il est probable que plus d’un mode d’action soit impliquée. Les modes d’action suivants ont été suggérés : 1) augmentation de la fixation des récepteurs d’insuline; 2) diminution de l’absorption intestinale de glucose; 3) augmentation de captage cellulaire de glucose; 4) diminution de la gluconéogenèse hépatique; 5) stimulation de la glycolyse anaérobique; et 6) potentialisation de l’action de l’insuline aux niveaux récepteurs ou post-récepteurs.

Aux doses thérapeutiques, la metformine n’abaisse pas les taux de glucose plasmatique chez les animaux ou les humains non diabétiques. Cependant, l’administration orale de metformine a démontré son efficacité pour réduire les taux plasmatiques de glucose dans plusieurs modèles d’animaux hyperglycémiques différents, y compris les souris rendues diabétiques par la streptozotocine, les souris KK génétiquement diabétiques, les rates fa/fa obèses, et les rates rendus diabétiques par l’alloxane. La metformine ne réduit pas les concentrations basales de glucose en-deçà de la marge physiologique normale, ni chez les animaux ni chez les humains diabétiques.

L’effet antihyperglycémique de la metformine ne semble pas être dû aux effets sur les concentrations plasmatiques d’insuline ou de glucagon. Bien que certaines études ont démontré que la metformine produit une augmentation de la fixation aux récepteurs d’insuline, ou une augmentation du nombre de récepteurs à faible affinité, il est généralement accepté qu’il existe peu de corrélation entre les effets antihyperglycémiques de la metformine et la fixation à l’insuline; de plus, ses effet sur la fixation et le nombre de récepteurs ne sont pas directement reliés à ses effets métaboliques et cliniques.. Un effet direct de la metformine sur la sécrétion d’insuline a été exclu comme mécanisme pour les effets antihyperglycémiques car la metformine n’augmente pas les taux circulatoires d’insuline et l’expérience n’a pas non plus démontré que la metformine stimule la sécrétion d’insuline.

Les études sur les animaux ont démontré que la metformine inhibe l’absorption intestinale du glucose chez les animaux normaux et les animaux diabétiques, malgré le fait que les concentrations nécessaires pour produire cet effet sont généralement supérieures à la marge thérapeutique. L’inhibition de l’absorption intestinale de glucose ne semble pas être la seule responsable de la capacité de la metformine à réduire la glycémie, indiquant que d’autres mécanismes d’action jouent également un rôle. L’effet de la metformine sur l’absorption du glucose n’a pas été confirmé chez les patients diabétiques.

Plusieurs études ont été réalisées, tant in vitro qu’in vivo, pour déterminer les effets de la metformine sur le captage du glucose dans les tissus, l’oxydation du glucose et la synthèse glycogène. En général, la metformine potentialise le captage du glucose produit par l’action de l’insuline, le muscle squelettique étant le site le plus important. Cet effet de la metformine semble découler de la facilitation de la sensibilité des post-récepteurs envers l’insuline. Il a été démontré que la metformine n’avait aucun effet sur l’oxydation du glucose basal ou stimulé par l’insuline dans des muscles provenant de souris non diabétiques mais qu’elle potentialisait l’oxydation du glucose dans les muscles provenant de souris rendues diabétiques par la streptozotocine en présence d’insuline. La metformine a également augmenté l’oxydation de glucose basal dans les adipocytes provenant de rats non diabétiques. Les résultats des études sur la synthèse glycogène ont été moins constants, la metformine produisant soit aucun effet ou une augmentation de la synthèse glycogène stimulés par l’insuline dans les muscles squelettiques d’animaux non diabétiques et diabétiques.

Plusieurs études sur des animaux diabétiques et des patients diabétiques humains ont démontré que la metformine améliore la tolérance au glucose, un effet qui est moins prononcé, voire absent, chez les individus non diabétiques. Les études au niveau cellulaire indiquent que la metformine potentialise l’action de l’insuline et les résultats des études in vitro soutiennent un mécanisme d’action post-récepteur.

En plus des effets antihyperglycémiques, la metformine a démontré une capacité à avoir des effets hypolipidémiques et d’améliorer de façon significative, la progression et la régression des lésions athéroscléreuses. La metformine a démontré son efficacité à inhiber l’hypertriglycéridémie provoquée par le fructose et le gras; il semblerait que la metformine inhibe le transfert de triglycérides alimentaires du tube digestif dans le plasma et qu’elle réduit le captage du lipide absorbé par un tissu adipeux.

Plusieurs études ont été menées pour déterminer les effets de la metformine sur la composition lipoprotéinique du VLDL d’animaux normaux et d’animaux nourris au cholestérol. Les résultats indiquaient que la metformine a produit des changements de la composition lipoprotéinique des animaux nourris au cholestérol vers une composition plus normale. De plus, il a produit des modifications structurelles du VLDL qui ont entraîné un renouvellement rapide et une interaction réduite avec les composants qui se lient à la paroi artérielle. La metformine a également altéré le métabolisme des lipides dans la paroi aortique, inhibant la biosynthèse des lipides entre les parois.

On a démontré que la metformine réduit la tension artérielle des rats spontanément hypertendus. Les mécanismes suggérés impliqués dans cet effet comprennent un effet sympatho-inhibiteur, un effet direct sur la réceptivité du muscle vasculaire lisse à la norépinéphrine, et l’atténuation de l’hyperinsulinémie.

Plusieurs études d’interaction médicamenteuse avec la metformine étaient disponibles dans la littérature scientifique. On a démontré que la metformine améliore l’élimination de la phenprocoumone chez les patients diabétiques. Puisque les études chez les rats n’ont pas démontré d’effet de la metformine sur les enzymes hépatiques microsomales, il a été postulé qu’une augmentation du flux sanguin dans le foie pourrait expliquer l’interaction médicamenteuse entre la metformine et la phenprocoumone. On a aussi démontré que la metformine contre les effets

hyperglycémiques du diazépam et de la nifédipine.

TOXICOLOGIE

Un programme complet de toxicologie non clinique a été mené avec la metformine, y compris des études de toxicité à doses répétées chez des rats et des chiens, une batterie d’études de génotoxicité, deux études de carcinogénicité et une évaluation complète d’études de toxicité reproductive.

Un aperçu du programme de toxicologie non clinique mené avec le chlorhydrate de metformine est présenté au tableau 7 ci-dessous.

Tableau 7 Résumé des observations d’études de toxicologie définitives

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Monographie de produit GLUMETZA® et GLUMETZA® (SB) (chlorhydrate de metformine) en comprimés à libération prolongée de 500 mg et 1000 mg par Bausch Health, Canada inc. (Numéro de contrôle :243050); Date de révision : le 21 Décembre 2020