Septa-Amlodipine : monographie de produit

ESSAIS CLINIQUES

BIODISPONIBILITÉ COMPARABLE

Une randomisée, aveugle, deux périodes, deux traitements, deux séquences, dose unique par voie orale, deux voies de croisement, une étude bioéquivalence comparant le Septa-Amlodipine en comprimés de 10 mg (Septa Pharmaceuticals. Inc., Canada) avec le Pr Norvasc (bésylate d'amlodipine ) en comprimés de 10 mg (Pfizer Canada inc.) a été menée chez 25 adultes en bonne santé, sujets de sexe masculin, dans des conditions de jeûne. Un résumé des données sur la biodisponibilité pour le Septa-Amlodipine est présenté ci-dessous.

TABLEAU DE SYNTHÈSE DES DONNÉES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARABLE

$ Septa-Amlodipine (comprimés de bésylate d'amlodipine) 10 mg [Septa Pharmaceuticals Inc., Canada].

# PrNORVASC * (bésylate d'amlodipine) comprimés de 10 mg [Pfizer Canada inc.] ont été achetés au Canada.

* Exprimé en moyenne arithmétique (CV%) seulement.

AUCI et T1 / 2 ne sont pas signalés; ces paramètres ne peuvent être estimés de manière fiable en raison de la longue demi-vie de l'amlodipine et de la conception de l'étude.

Pharmacocinétique et métabolisme:

Après l'administration orale de doses thérapeutiques de Septa-Amlodipine, l'absorption se fait progressivement avec la concentration plasmatique maximale atteinte entre 6 et 12 heures. La biodisponibilité absolue a été estimée entre 64 et 90%. La biodisponibilité de Septa-Amlodipine n'est pas modifiée par la présence d'aliments.

Le Septa-Amlodipine est métabolisé par le système du cytochrome P450, principalement par le CYP 3A4. Le Septa-amlodipine est presque entièrement (environ 90%) converti en métabolites inactifs (par métabolisme hépatique) avec 10% de la molécule mère et 60% des métabolites sont excrétés dans l'urine. Des études ex vivo ont montré qu'environ 93% du médicament circulant est lié aux protéines plasmatiques chez les patients hypertendus. L’élimination du plasma est biphasique, avec une demi-vie d'élimination terminale d'environ 35 à 50 heures. Les niveaux plasmatiques à l'état de Septa-amlodipine sont atteints après 7 à 8 jours d'administration quotidienne consécutive.

La pharmacocinétique de Septa-Amlodipine n’est pas influencée de manière significative par une insuffisance rénale. Les concentrations plasmatiques chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée ou sévère, étaient plus élevées que chez les sujets normaux. La demi-vie d'élimination moyenne d’accumulation et chez tous les patients étaient dans la gamme de celles observées dans d'autres études pharmacocinétiques avec le Septa-Amlodipine chez les sujets normaux.

Chez les patients hypertendus âgés (âge moyen 69 ans), il y avait une diminution de la clairance de Septa-Amlodipine plasmatique par rapport aux jeunes volontaires (âge moyen 36 années) avec une augmentation résultante de l'aire sous la courbe (ASC) d'environ 60% .

Après l’administration orale unique de 5 mg de Septa-Amlodipine, les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée chronique ont montré une augmentation d'environ 40% de l'ASC de Septa-Amlodipine par rapport à des volontaires sains. Ce fut sans doute en raison d'une diminution de la clairance de Septa-Amlodipine que la demi-vie d'élimination terminale a été prolongée de 34 heures chez les jeunes sujets normaux à 56 heures chez les patients âgés atteints d'insuffisance hépatique.

Après l’administration orale de 10 mg de Septa-Amlodipine chez 20 volontaires de sexe masculin, la pharmacocinétique de Septa-Amlodipine, la moyenne géométrique Cmax de Septa-Amlodipine était de 6,2 ng / ml lorsque le médicament a été administré avec du jus de pamplemousse et de 5,8 ng / mL lorsqu'il est administré avec de l'eau. Le Tmax moyen de Septa-Amlodipine a été de 7,6 heures avec le jus de pamplemousse et de 7,9 heures avec de l'eau. La moyenne géométrique de l'ASC0-∞ était de 315ng / h / mL avec du jus de pamplemousse et 293 ng / h / mL avec de l'eau. La moyenne géométrique de la biodisponibilité de Septa-Amlodipine est de 85% lorsqu'il est administré avec du jus de pamplemousse et de 81% lorsqu'il est administré avec de l'eau.

Patients pédiatriques

Deux études ont été menées pour évaluer l'utilisation de Septa-Amlodipine dans une population pédiatrique. Dans une étude (pharmacocinétique), soixante-deux patients hypertendus âgés de plus de 6 ans ont reçu des doses de Septa-Amlodipine entre 1,25 mg et 20 mg. La clairance et le volume de la distribution ajustée au poids étaient similaires aux valeurs chez les adultes (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION). La constante de vitesse d'absorption moyenne (Ka) chez les enfants (0,85 h-1) est d'environ 50% plus élevé que celui chez les adultes sains (0,55 h-1, la gamme de 0,28 à 1,09 h-1).

Effet entre les sexes: Dans un deuxième essai (clinique), un motif de plus grandes réductions de la tension artérielle systolique et la pression artérielle diastolique chez les femmes que chez les hommes a été observé. Changement de la pression artérielle systolique de référence à la fin de l'étude moyenne: 2,5 mg d'amlodipine: hommes, -6,9 mmHg (n = 51); femmes, -8,9 mmHg (n = 32); 5,0 mg d'amlodipine: hommes, -6,6 mmHg (n = 63); femmes, -14,0 mmHg (n = 23); les hommes du groupe placebo, -2,5 mmHg (n = 54), les femmes, -3,8 mmHg (n = 33).

Pharmacodynamiques:

Hémodynamique

Après l'administration des doses recommandées pour les patients souffrant d'hypertension, Septa-amlodipine entraîne une vasodilatation qui entraîne une réduction de la pression artérielle. Ces baisses de la pression artérielle ne s'accompagnent pas d'un changement significatif dans la fréquence cardiaque ou des niveaux de catécholamines plasmatiques avec le dosage chronique. Avec l'administration chronique une fois par jour par voie orale (5 et 10 mg une fois par jour), l'efficacité antihypertensive est maintenue pendant l'intervalle de dose de 24 heures avec un pic minimal au creux des différences de concentration de plasma. Depuis la vasodilatation induite par le Septa-Amlodipine est progressive en début, l’hypotension aiguë a été rarement rapportée après l’administration orale de Septa-Amlodipine. Chez les patients normotendus atteints d'angine, le Septa-amlodipine n'a pas été associé à des réductions cliniquement significatives de la pression artérielle ou des changements de la fréquence cardiaque.

Des effets inotropes négatifs n'ont pas été observés lorsque le Septa-Amlodipine a été administré aux doses recommandées pour l'homme, mais a été démontré chez des modèles animaux. Les mesures hémodynamiques de la fonction cardiaque au repos et pendant l'exercice (ou stimulation) chez les patients angineux dont la fonction ventriculaire normale ont généralement montré une légère augmentation de l'index cardiaque, sans influence significative sur le dP / dt ou sur la pression ventriculaire gauche fin ou le volume diastolique.

Chez les patients hypertendus avec une fonction rénale normale, des doses thérapeutiques de Septa-amlodipine ont entraîné une diminution des résistances vasculaires rénales et une augmentation du taux de filtration glomérulaire et du flux plasmatique rénal efficace, sans modification de la fraction de filtration.

Effets électrophysiologiques:

Le Septa-Amlodipine ne modifie pas la fonction du nœud sinusal ou de la conduction auriculoventriculaire chez les animaux ou l'homme. Chez les patients souffrant d'angine stable chronique, l'administration par intraveineuse de 10 mg de Septa-Amlodipine et un autre de 10 mg de Septa-Amlodipine après 30 min d’intervalle a produit une vasodilatation périphérique et la réduction de la post-charge, mais n'a pas modifié significativement la conduction de AH et HV et temps de récupération du noeud sinusal après la stimulation. Des résultats similaires ont été obtenus chez des patients recevant le Septa-Amlodipine et les bêtabloquants concomitants. Dans les études cliniques dans lesquelles le Septa-Amlodipine a été administré en combinaison avec des bêtabloquants pour les patients avec hypertension ou angine de poitrine, aucun effet négatif sur les paramètres électrocardiographiques n’a été observé. Dans les essais cliniques avec les patients angineux, le Septa-Amlodipine en monothérapie n'a pas modifié les intervalles électrocardiographiques.

Effets sur l'hypertension

Patients pédiatriques

Deux cent soixante-huit patients hypertendus âgés de 6 à 17 ans ont été randomisés en premier au Septa-Amlodipine 2,5 ou 5 mg une fois par jour pendant 4 semaines, puis randomisé de nouveau pour la même dose ou pour un placebo pendant 4 semaines. Les patients recevant 5 mg à la fin de 8 semaines avaient plus abaissé la pression artérielle que ceux secondairement randomisés au placebo. L'ampleur de l'effet du traitement est difficile à interpréter, mais il est probablement moins de 5 mmHg de la dose de 5 mg. Les effets indésirables étaient similaires à ceux observés chez les adultes.

Des études de sécurité et d'efficacité pédiatriques sur plus de 8 semaines de durée n'ont pas été menées. En outre, l'effet à long terme du Septa-Amlodipine sur la croissance et le développement, la croissance du myocarde et les muscles lisses vasculaires n'ont pas été étudiés.

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

Hypertension

Le Septa-Amlodipine (bésylate d'amlodipine) est indiqué dans le traitement de l'hypertension légère à modérée essentielle.

La combinaison d'amlodipine avec un diurétique, un agent bêtabloquant ou un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine a été trouvée pour être compatible et a montré un effet antihypertenseur additif.

Angine chronique stable

Le Septa-Amlodipine est indiqué pour le traitement de l'angine de poitrine stable chronique (angine associée à l'effort) chez les patients qui demeurent symptomatiques malgré des doses adéquates de bêtabloquants et/ou des nitrates organiques ou qui ne peuvent tolérer ces agents.

Le Septa-amlodipine peut être essayé en combinaison avec des bêtabloquants pour l'angine stable chronique chez les patients dont la fonction ventriculaire est normale. Quand une telle thérapie concomitante est introduite, il faut prendre soin de surveiller de près la pression artérielle depuis que l’hypotension peut se produire dans les effets combinés du médicament.

CONTRE-INDICATIONS

Le Septa-Amlodipine (bésylate d'amlodipine) est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité au médicament ou à d'autres dihydropyridines * et chez les patients présentant une hypotension grave (moins de 90 mmHg de systoliques).

* Le bésylate d'amlodipine est un bloqueur des canaux calciques de type dihydropyridine.

AVERTISSEMENTS

Augmentation d'angine et/ou infarctus du myocarde

Rarement, des patients, en particulier ceux ayant une maladie grave de coronaropathie obstructive, ont développé une augmentation documentée de la fréquence, la durée et/ou la gravité de l'angine de poitrine ou un infarctus du myocarde aigu sur le démarrage du traitement par bloqueur des canaux calciques ou au moment de l'augmentation de la dose. Le mécanisme de cet effet n'a pas été élucidé.

Obstruction (sténose aortique)

Le Septa-amlodipine doit être utilisé avec précaution en présence d'éjection du ventricule gauche d’obstruction fixe (sténose aortique).

Utilisation chez les patients présentant une insuffisance hépatique

Il n'y a pas d'études adéquates chez les patients atteints de dysfonction hépatique et les recommandations de dosage n'ont pas été établies. Dans un petit nombre de patients avec un affaiblissement hépatique léger ou modérer à qui ont a donné une dose unique de 5 mg, la demi-vie de Septa-amlodipine a été prolongée (voir ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique et métabolisme).

Le Septa- Amlodipine doit donc être administré avec prudence chez ces patients et une surveillance étroite doit être effectuée. Une dose de départ plus faible peut être nécessaire (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION).

Retrait de bêtabloquant

Le Septa-Amlodipine ne donne aucune protection contre les dangers du retrait brusque de bêtabloquant et un tel retrait doit être fait par la réduction progressive de la dose de bêtabloquant.

PRÉCAUTIONS

Utilisation chez les patients avec une insuffisance cardiaque congestive

Bien que généralement les bloqueurs de canaux calciques doivent être utilisés avec prudence chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque, il a été observé que le Septa-Amlodipine n'a eu aucun effet délétère globale sur la survie et la morbidité cardiovasculaire dans les essais cliniques à court terme et à long terme chez ces patients. Même si une proportion importante des patients dans ces études avaient des antécédents de maladie cardiaque ischémique, d'angine ou d'hypertension artérielle, les études n'ont pas été conçues pour évaluer le traitement d'angine ou d'hypertension artérielle chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque concomitante.

Hypotension

Le Septa-Amlodipine (bésylate d'amlodipine) peut parfois précipiter une hypotension symptomatique. Une surveillance étroite de la pression artérielle est recommandée, en particulier chez les patients ayant des antécédents d'insuffisance vasculaire cérébrale, et ceux qui prennent des médicaments connus pour abaisser la tension artérielle.

Oedème périphérique

L’œdème périphérique légère à modérée a été l'événement indésirable le plus fréquent dans les essais cliniques (voir EFFETS INDÉSIRABLES). L'incidence des œdèmes périphériques était une dose-dépendante et varie en fréquence de 3,0 à 10,8% en 5 à 10 mg gamme de doses. Il faut prendre soin de distinguer l'œdème périphérique contre les effets de l'augmentation de la dysfonction ventriculaire gauche.

Utilisation pendant la grossesse

Bien que le Septa-Amlodipine n'était pas tératogène chez le rat et le lapin, certains composés dihydropyridine ont été trouvés pour être tératogène chez l'animal. Chez le rat, l'amlodipine a été montré à la fois de prolonger la période de gestation et de la durée du travail. Il n'y a pas d'expérience clinique avec l'amlodipine chez les femmes enceintes. Le Septa-amlodipine doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel est supérieur au risque potentiel pour la mère et le fœtus.

Allaitement

On ne sait pas si l'amlodipine est excrétée dans le lait humain. Puisque l’innocuité de l'amlodipine dans les nouveau-nés n'a pas été établie, le Septa-amlodipine ne doit pas être administré aux femmes qui allaitent.

Utilisation chez les enfants

L'utilisation de Septa-Amlodipine n'est pas recommandée chez les patients de moins de 6 ans, car l'innocuité et l'efficacité n'ont pas été établies dans cette population. Des études de sécurité et d'efficacité pédiatriques de plus de 8 semaines de durée n'ont pas été menées.

L'effet de Septa-Amlodipine sur la pression artérielle chez les patients de moins de 6 ans n'est pas connu. L'administration pédiatrique devrait être fondée sur une évaluation-bénéfice / risque avec une attention sur les informations limitées disponibles. Le rapport-bénéfice / risque doit être effectué par un médecin qualifié.

Utilisation chez les personnes âgées

Chez les patients âgés (≥65 ans), la clairance de Septa-Amlodipine est diminuée en entraînant une augmentation de l'ASC (voir ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique et métabolisme). Dans les essais cliniques, l'incidence des effets indésirables chez les patients âgés a été d'environ 6% plus élevée que celui de la jeune population (<65 ans). Les réactions indésirables incluent l'oedème, des crampes musculaires et des étourdissements. Le Septa-amlodipine doit être utilisé avec prudence chez les patients âgés. Un ajustement posologique est recommandé (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION).

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Vue d'ensemble

Comme avec tous les médicaments, des soins doivent être pris lors du traitement de patients avec de nombreux médicaments. Les bloqueurs de canaux calciques dihydropyridine subissent une biotransformation par le système du cytochrome P450, principalement par le CYP 3A4. L'administration concomitante de Septa-Amlodipine avec d'autres médicaments qui suivent la même voie de biotransformation peut entraîner la modification de la biodisponibilité de Septa-Amlodipine ou ces médicaments. Les doses de médicaments métabolisés similaires, en particulier ceux de faible index thérapeutique, et en particulier chez les patients atteints d'insuffisance rénale et/ou hépatique, peuvent nécessiter un ajustement lors du démarrage ou de l'arrêt de l’administration de façon concomitante de Septa-Amlodipine afin de maintenir un niveau optimal de sang thérapeutique.

Interactions médicament-médicament

Légende: EC = essai clinique; T = théorique

Interactions médicament-aliment

Interaction avec le jus de pamplemousse

Les données publiées indiquent que durant l'inhibition du système du cytochrome P450, le jus de pamplemousse peut augmenter les concentrations plasmatiques et augmenter les effets pharmacodynamiques de certaines dihydropyridines de blocage des canaux calciques. L'administration concomitante de 240 ml de jus de pamplemousse avec une dose orale unique de Septa-Amlodipine de 10 mg à 20 volontaires sains n'a aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de Septa-Amlodipine . L'étude n'a pas permis l'examen de l'effet du polymorphisme génétique dans le CYP3A4, la principale enzyme responsable du métabolisme de Septa-Amlodipine; par conséquent, l'administration de Septa-Amlodipine avec un pamplemousse ou du jus de pamplemousse n'est pas recommandée, car la biodisponibilité peut être augmentée chez certains patients entraînant une augmentation de la pression artérielle (voir ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE - Pharmacocinétique). Par conséquent, la surveillance de la thérapie est nécessaire.

Interactions médicament-herbe médicinales

Le moût de John est un inducteur du CYP3A4. L'utilisation concomitante d'inducteurs du CYP3A4 peut donner une concentration de Septa-Amlodipine plasmatique inférieure qui à son tour peut entraîner des effets de baisse avec diminution la pression artérielle. Le Septa-Amlodipine doit être utilisé avec précaution avec les inducteurs du CYP3A4 et un ajustement posologique peut être nécessaire pour maintenir l'efficacité. Par conséquent, la surveillance de la thérapie est nécessaire.

EFFETS INDÉSIRABLES

Le Septa-Amlodipine a été administré à 1714 patients (805 hypertendus et 909 patients angineux) dans les essais cliniques contrôlés versus placebo (seul ou avec des agents comparatifs actifs). La plupart des effets indésirables rapportés au cours du traitement ont été d'intensité légère à intensité modérée.

HYPERTENSION

Dans les 805 patients hypertendus traités par Septa-Amlodipine dans les essais cliniques contrôlés, les effets indésirables ont été rapportés chez 29,9% des patients et la nécessité d'arrêt du traitement en raison d'effets secondaires chez 1,9% des patients. Les réactions indésirables les plus communes dans les essais cliniques contrôlés étaient: oedème (8,9%) et céphalées (8,3%).

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec une incidence de> 0,5% dans le programme d’essai clinique contrôlé (n = 805):

Cardiovasculaire: œdème (8,9%), palpitations (2,0%), tachycardie (0,7%), vertiges de position (0,5%).

Peau et Phanères: prurit (0,7%).

Appareil locomoteur: crampes musculaires (0,5%).

Système nerveux central et périphérique: maux de tête (8,3%), vertiges (3,0%), paresthésie (0,5%).

Système nerveux autonome: bouffées de chaleur (3,1%), hyperhidrose (0,9%), sécheresse de la bouche (0,7%).

Troubles psychiatriques: somnolence (1,4%).

Gastro-intestinal: nausées (2,4%), douleurs abdominales (1,1%), dyspepsie (0,6%), constipation (0,5%).

Général: fatigue (4,1%), douleur (0,5%).

ANGINE

Dans les essais cliniques contrôlés chez 909 patients angineux traités par Septa-Amlodipine, les effets indésirables ont été rapportés chez 30,5% des patients et nécessité l'arrêt du traitement en raison d'effets secondaires chez 0,6% des patients. Les réactions indésirables les plus fréquemment rapportées dans les essais cliniques contrôlés étaient: oedème (9,9%) et céphalées (7,8%).

Les réactions indésirables suivantes sont survenues à une incidence de> 0,5% dans le programme d'essais cliniques contrôlés (n = 909);

Cardiovasculaire: œdème (9,9%), palpitations (2,0%), troubles du comportement (0,6%).

Peau et annexes: éruption cutanée (1,0%), prurit (0,8%).

Appareil locomoteur: crampes musculaires (1,0%).

Système nerveux central et périphérique: maux de tête (7,8%), vertiges (4,5%), paresthésie (1,0%), hypoesthésie (0,9%).

Système nerveux autonome: bouffées de chaleur (1,9%).

Troubles psychiatriques: somnolence (1,2%), insomnie (0,9%), nervosité (0,7%).

Gastro-intestinal: nausées (4,2%), douleurs abdominales (2,2%), dyspepsie (1,4%), diarrhée (1,1%), flatulence (1,0%), constipation (0,9%).

Système respiratoire: dyspnée (1,1%).

Sentiments spéciaux: déficience visuelle (1,3%), acouphènes (0,6%).

Général: fatigue (4,8%), douleur (1,0%), asthénie (1,0%).

Le Septa-Amlodipine a été évalué pour la sécurité chez environ 11 000 patients souffrant d'hypertension et d'angine de poitrine. Les événements suivants se sont produits dans <1%, mais> 0,1% des patients dans les essais cliniques comparatifs (à double insu vs placebo comparatif ou agents actifs, n = 2615) ou dans des conditions d'essais ouverts ou expérience en marketing où une relation de cause à effet est incertaine.

Cardiovasculaire: arythmie (y compris la tachycardie ventriculaire et fibrillation auriculaire), bradycardie, infarctus du myocarde, hypotension, ischémie périphérique, syncope, tachycardie, vertiges de position, hypotension orthostatique, vascularite, douleurs à la poitrine.

Système nerveux central et périphérique: hypoesthésie / paresthésie, neuropathie périphérique, tremblements, vertiges.

Gastro-intestinal: anorexie, constipation, dysphagie, vomissements, hyperplasie gingivale, changement des habitudes intestinales, dyspepsie

Général: réaction allergique, asthénie⁺, douleurs dorsales, douleurs, bouffées de chaleur, malaise, frissons, et augmentation / perte de poids.

Système musculo-squelettique: crampe arthralgie, arthrose, myalgies, douleurs musculaires.

Psychiatrique: dysfonction sexuelle (mâle et femelle⁺), insomnie, nervosité, dépression, rêves anormaux, anxiété, dépersonnalisation, troubles de l'humeur.

Système respiratoire: dyspnée, épistaxis.

Peau et annexes: prurit⁺, éruption érythémateuse, éruption maculo-papuleuse, erythemamultiforme.

Sentiments spéciaux: conjonctivite, diplopie, douleur oculaire, troubles visuels, acouphènes.

Système urinaire: pollakiurie, troubles de la miction, nycturie.

Système nerveux autonome: sécheresse de la bouche, hyperhidrose.

Troubles métaboliques et nutritionnels: hyperglycémie, soif.

Hématopoïétiques: leucopénie, purpura, thrombopénie.

Troubles de la reproduction et des seins: gynécomastie, dysfonction érectile

⁺Ces événements sont survenus chez moins de 1% dans les essais contrôlés par placebo, mais l'incidence de ces effets secondaires se situait entre 1% et 2% dans toutes les études de doses multiples.

Les événements suivants ont eu lieu chez ≤ 0,1% des patients: insuffisance cardiaque, décoloration de la peau^*, urticaire^*, sécheresse de la peau, syndrome de Stevens-Johnson, alopécie^*, tics, ataxie, hypertonie^*, migraine, apathie, amnésie, gastrite^*, pancréatite^*, augmentation de l'appétit, toux^*, rhinite^*, parosmie, perversion du goût^*, et xérophtalmie.

^*Ces événements ont été observés dans l'expérience de marketing.

Des cas isolés d'angioedème ont été rapportés. L’angioedème peut être accompagné de difficultés respiratoires.

Dans l'expérience de post-commercialisation, la jaunisse et l’élévation des enzymes hépatiques (principalement compatibles avec une choléstase ou une hépatite) dans certains cas assez graves pour nécessiter une hospitalisation ont été rapportées en association avec l'utilisation de Septa-Amlodipine.

SYMPTÔMES ET TRAITEMENT DU SURDOSAGE

Symptômes

Le surdosage peut provoquer une vasodilatation périphérique excessive avec hypotension marquée et probablement prolongée et peut-être, une tachycardie réflexe. Chez les humains, l'expérience avec le surdosage de Septa-Amlodipine est limitée. Lorsque le Septa-Amlodipine a été ingéré à des doses de 105 à 250 mg chez certains patients normotendus restés avec ou sans lavage gastrique, tandis qu'un autre patient a présenté une hypotension (90/50 mm Hg) qui normalise suite à l'expansion de plasma. Un patient qui a pris 70 mg de Septa-Amlodipine une benzodiazépine a développé un choc qui était réfractaire au traitement et il est mort. Chez un enfant de 19 mois qui avait ingéré 30 Mg de Septa-Amlodipine (environ 2 Mg / kg) il n'y avait aucune preuve d'hypotension, mais une tachycardie (180 bpm) a été observée. Ipecac a été administré 3,5 heures après l'ingestion et d'observation ultérieure (la nuit), aucune séquelle n'a été observée.

Traitement

L'hypotension cliniquement significative due à un surdosage nécessite un soutien cardiovasculaire actif, y compris la surveillance fréquente de la fonction cardiaque et respiratoire, surélever les extrémités et contrôler la volémie et la diurèse. Un vasoconstricteur (comme la norépinéphrine) peut être utile pour rétablir le tonus vasculaire et la pression artérielle, à condition qu'il n'y ait pas de contre-indication à son utilisation. Comme le Septa-amlodipine est fortement lié aux protéines, l'hémodialyse n'est pas susceptible d'être bénéfique. Le gluconate de calcium par voie intraveineuse peut être utile pour inverser les effets de blocage des canaux calciques. La clairance de Septa-amlodipine est prolongée chez les patients âgés et chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. Puisque l’absorption de Septa-Amlodipine est lente, un lavage gastrique peut être utile dans certains cas.

DOSAGE ET ADMINISTRATION

La posologie doit être individualisée en fonction de la tolérance et de la réactivité du patient. Pour l'hypertension et l'angine de poitrine, la dose initiale recommandée de Septa-Amlodipine (bésylate d'amlodipine) est de 5 mg une fois par jour. Si nécessaire, la dose peut être augmentée après une à deux semaines à une dose maximale de 10 mg une fois par jour.

Personnes âgées ou chez les patients atteints d'insuffisance rénale

La dose initiale recommandée chez les patients de plus de 65 ans ou chez les patients présentant une insuffisance rénale est de 5 mg une fois par jour. Si nécessaire, l'augmentation de la dose doit se faire progressivement et avec prudence (voir PRÉCAUTIONS).

Utilisation chez les patients présentant une insuffisance hépatique

Les exigences posologiques n'ont pas été établies chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Lorsque le Septa-amlodipine est utilisé chez ces patients, la posologie doit être soigneusement et progressivement ajustée en fonction de la tolérance du patient et de la réponse. Une dose de départ plus faible que 2,5 mg une fois par jour doit être envisagée (voir MISES EN GARDE).

Utilisation chez les enfants

La dose orale antihypertensive efficace chez les patients âgés de 6-17 ans est de 2,5 mg à 5 mg une fois par jour. Des doses supérieures à 5 mg par jour n'ont pas été étudiées; la dose doit être déterminée en fonction du besoin médical des patients. Voir ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

CHIMIE
Nom commercial (s):	Comprimés de Septa-Amlodipine
Nom propre:	bésylate d'amlodipine
Nom chimique:	3-éthyle-5-méthyles-(4R) -2 - [(2 aminoéthoxy) méthyl] -4- (2-chlorophényle) -6-méthyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate de benzène sulfona.
Formule structurale:
Formule moléculaire:	C26H31ClN2O8S
Poids moléculaire:	567.1

Description:

Le bésylate d'amlodipine est une poudre blanche ou presque blanche, soluble dans le méthanol, peu soluble dans l'éthanol, légèrement soluble dans le 2-propanol et dans l'eau.

pF = 200,6 à 204,6 °C.

pKa = 9,02 à 23,5 °C.

Composition:

Les comprimés de Septa-Amlodipine contiennent du bésylate d'amlodipine équivalant à 5 mg et 10 mg d'amlodipine par comprimé.

Il contient également les ingrédients non médicinaux suivants: cellulose microcristalline, glycolate d'amidon sodique de type A, citrate acide de sodium, sodium croscarmellose, crospovidone et stéarate de magnésium.

FORMES DE DOSAGE

DISPONIBILITÉ

Le Septa-Amlodipine est disponible en comprimés blancs à blanc cassés, de forme octogonale, non enrobée contenant du bésylate d'amlodipine équivalant à 5 mg et 10 mg d'amlodipine par comprimé et fourni à la fois l’emballage et le flacon. Le flacon déformable thermo est de 10 comprimés et ces trois emballages dans une boîte en carton. Les flacons de 30 comprimés (de fermeture à l'épreuve des enfants), 100 comprimés (fermeture à l'épreuve des enfants), 100 comprimés (de fermeture à l'épreuve non-enfant) et 1000 comprimés (de fermeture à l'épreuve non-enfants) pour chaque force.

Le comprimé de bésylate d'amlodipine 5 mg porte l'inscription «5» sur un côté et une ligne latérale de l'autre côté.

Le comprimé de bésylate d'amlodipine 10 mg porte l'inscription «10» sur un côté et plaine de l'autre côté.

ENTREPOSAGE

Conserver entre 15 °C et 30 ° C. Protéger de la lumière.

PHARMACOLOGIE

ANIMAL

• a. Mécanisme d’action des études – In Vitro

  Le Septa-Amlodipine inhibe les contractions induites par le calcium et le potassium-dépolarisation induite de l'aorte de rat. L'effet inhibiteur a été graduel. La puissance de Septa-Amlodipine était plus de 10 fois supérieure contre Ca²⁺-réponses que contre les réponses de K⁺. Les études à la fois de l'aorte de rat et l’artère coronaire de chien ont indiqué que le Septa-Amlodipine était un antagoniste compétitif. Des expériences de liaison de radioligand visant à caractériser les interactions de Septa-Amlodipine avec le canal de calcium sites de cerveau de bovin et dans les membranes cardiaques de chien et rat n'a montré que le Septa-Amlodipine interagit de manière compétitive et à haute affinité avec la dihydropyridine (DHP) site de reconnaissance.

  Le Septa-amlodipine a été démontrée pour bloquer la constriction des artères coronaires et des artérioles en réponse au calcium, du potassium, de l'épinéphrine, la sérotonine, et le thromboxane A2 analogique dans des modèles expérimentaux animaux et dans les vaisseaux coronaires humains in vitro.

  Des expériences électrophysiologiques effectuées à l'aide des muscles papillaires isolés de cobayes, les cœurs de porcs ont confirmé que le Septa-Amlodipine était un bloqueur hautement sélectif des canaux calciques qui inhibe les actions cardiaques potentielles lentes d'une manière non utilisation-dépendante et sans effet sur le canal Na⁺ - rapide.

  En Langendorff, avec des coeurs perfusés de cochon d’Inde, le septa-amlodipine a montré une activité inotrope négative, la concentration produisant une inhibition de 50% de la contraction cardiaque étant environ 10 fois plus élevé (20,2 nM) que pour une inhibition de 50% de la contraction du muscle vasculaire (1,9 nM). Le médicament a affiché un effet modeste chronotrope négatif (environ 20%) à une concentration de 50 nM, environ le double de celle requise pour 50% d'inhibition de la contraction cardiaque dans la même préparation. L’utilisation de cœurs de rats perfusés en Langendorff, la concentration produisant une inhibition de 50% de la contraction cardiaque étaient 300 fois plus élevées que pour l'inhibition de la contraction de l'artère coronaire.

• b. Activité cardiovasculaire – In Vivo

  Chez le chien anesthésié, le Septa-Amlodipine (iv 25-1600 mg / kg) était un vasodilatateur coronaire et périphérique puissant; ED₅₀ étaient 103 et 212 mg / kg pour la réduction des résistances vasculaires coronaires et systémiques respectivement. Les réductions de la résistance vasculaire ont été associées à une augmentation correspondante du débit cardiaque, du débit coronaire, de la fréquence cardiaque et de la contractilité du myocarde. Le Septa-Amlodipine possédait un début d'action lente, un effet minime sur la pression artérielle, et une longue durée d'action. Le Septa-Amlodipine à causé de légères, réponses inotropes négatives transitoires seulement à la dose la plus élevée, supérieure à celle nécessaire pour provoquer une vasodilatation maximale. Le médicament n'a pas affecté la conduction auriculo-ventriculaire, tel qu'évalué par l'intervalle PR.

  L'administration orale de Septa-Amlodipine (0,5 à 2,0 Mg / kg) à des chiens conscients a produit des diminutions de dose-dépendantes de la résistance vasculaire systémique et une augmentation des réflexes induits du débit cardiaque, de la fréquence cardiaque et de la contractilité du myocarde (maximum de 78%.); les effets maximaux ont été atteints beaucoup plus tard (3-5 h) après que l'administration parentérale (de 5 à 30 min), ce qui peut expliquer la modeste réduction de pression de sang liée à la dose (max. changement de 25%) observée par la voie orale.

• c. Efficacité antihypertensive – In Vivo

  Le Septa-Amlodipine produit des diminutions de dose-dépendantes de la pression artérielle des rats spontanément hypertendus (SHR) après administration orale. L'effet antihypertenseur a été maintenu pendant au moins 6 heures après chacune des 3 doses utilisées (1, 3, et 10 mg / kg). Chez les jeunes SHR, le développement de l'hypertension a été atténué de 60% sur une période de 12 semaines quand le Septa-Amlodipine a été ajouté à l'alimentation pour fournir la dose de 8 mg / kg / jour. Chez les SHR maturites qui ont reçu le Septa-Amlodipine pendant 8 semaines, un effet antihypertenseur marqué était évident au jour 2 et atteint un maximum au jour 5.

  Cet effet a été maintenu pendant la période restante de traitement sans changement de fréquence cardiaque. En outre, les animaux traités ont montré une petite, mais statistiquement significative, réduction du poids ventriculaire et marqué l’élévation de l'activité rénine plasmatique.

  Chez les chiens rénaux hypertenseurs conscients, l'administration orale de doses uniques de Septa-Amlodipine (0,25, 0,5 et 1,0 mg / kg) à démontrée des réductions liées à la dose produite dans la pression artérielle avec un maximum d'effets survenant 5 h après la prise. Ces réponses ont été accompagnées par des augmentations liées à la dose de la fréquence cardiaque.

  Les effets antihypertenseurs à début lent et de longue durée de Septa-Amlodipine ont été confirmés chez des chiens rénaux hypertenseurs conscients dans laquelle la pression artérielle a été enregistrée en continu pendant 24 h.

  Chez les chiens rénaux hypertenseurs conscients, administrés par voie orale de Septa-Amlodipine (0,025, 0,05 et 0,25 mg / kg / jour) pendant 10-14 jours ont produit des réductions progressives dans le quotidien, le repos, de prédose de la pression artérielle qui se stabilise après 4 ou 5 jours. Les pressions minimales de sang obtenu chaque jour sont à peu près équivalentes et la tolérance ne se développe pas. La fréquence cardiaque était incompatiblement affectée.

• d. Pharmacologie générale

  Chez les deux rats hypertendus (liquide chargé) et spontanément normotendus (SHR) le Septa-Amlodipine produit de la diurèse et de la natriurèse. Un effet diurétique a également été observé dans une solution saline chargée chez des chiens conscients ou anesthésiés traités avec de faibles doses intraveineuses (moins de 0,4 mg / kg) de Septa-Amlodipine; une augmentation de l'excrétion de potassium n’était pas significative. Aussi chez le rat conscient, le Septa-Amlodipine produit une réduction liée à la dose de la sécrétion basale d'acide gastrique et une réduction faible, mais significative dans la motilité gastro-intestinale. Des expériences sur des chiens anesthésiés ont indiqué que la phényléphrine était un antidote efficace à l'effet hypotenseur d'une dose de Septa-Amlodipine supra-maximale.

  TOXICOLOGIE

  Toxicité aiguë - Septa-Amlodipine (sous forme de maléate sauf indication contraire)

* Rats Sprague Dawley de Shizouka Lab Animal Centre, Hamamatsu, Japon

** Besylate sel

+ Chiens de Interfauna, France

++ Chiens en provenance du Japon

N.D.: Non déterminé Le résultat n'a pas permis le calcul des valeurs de la DL50. Ainsi, la gamme de doses létales est donnée.

Les principaux signes cliniques dans les études par voie orale sont la somnolence, la diminution des mouvements spontanés et pour les rats, salivations, dyspnées, ptoses, larmoiements, blanchiments, cyanoses, crépis, distension abdominale, et éventuellement le coma. Après l’injection par intraveineuse, les animaux sont morts rapidement montrant que de la somnolence, tachypnée ou ptosis.

TOXICOLOGIE

MUTAGENICITÉ

CARCINOGÉNICITÉ

Il n'y avait aucune preuve d'un effet cancérogène quand le Septa-Amlodipine a été administré dans le régime alimentaire pendant 24 mois à des rats jusqu'à 2,5 mg / kg / jour. Le Septa-Amlodipine a également été administré pendant 24 mois dans l'administration alimentaire à des souris à des doses allant jusqu'à 2,5 mg / kg / jour et aucune preuve de cancérogénicité n'a été observée.

REPRODUCTION ET TÉRATOLOGIE

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