Apo-Amlodipine (Apotex, 2.5 mg) : monographie de produit

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

Hypertension

APO-AMLODIPINE (bésylate d'amlodipine) est indiqué pour le traitement de l'hypertension essentielle légère ou modérée.

On a constaté que l'on peut associer bésylate d'amlodipine à un diurétique, à un bêtabloquant ou à un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine et que cette association produit un effet antihypertenseur additif.

Angine chronique stable

APO-AMLODIPINE est indiqué pour le traitement de l'angine chronique stable (angine d'effort) chez les patients qui demeurent symptomatiques malgré l'administration de doses suffisantes d'un bêtabloquant ou d'un dérivé nitré ou encore, chez ceux qui ne peuvent tolérer ces agents.

On peut faire l'essai d’APO-AMLODIPINE en association avec un bêtabloquant pour traiter les patients atteints d'angine chronique stable dont la fonction ventriculaire est normale. Quand on établit un tel traitement, on doit prendre soin de surveiller de près la tension artérielle, car une telle association peut causer de l'hypotension.

Personnes âgées (≥ 65 ans)

Les données d’essais cliniques portent à croire que l’utilisation chez les personnes âgées est associée à des différences en matière d’innocuité et d’exposition (voir MISES EN GARDE ET RÉCAUTIONS, MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE et POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION).

Enfants (de 6 à 17 ans)

L’efficacité de l’amlodipine a été démontrée dans un essai clinique ayant porté sur le traitement de l’hypertension chez des enfants de 6 à 17 ans. Au moment de prescrire bésylate d'amlodipine à cette population, il faut tenir compte de certaines considérations relatives à la posologie et à l’innocuité (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE et POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION).

L’emploi d’APO-AMLODIPINE chez des enfants de moins de 6 ans n’est pas recommandé (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières).

CONTRE-INDICATIONS

APO-AMLODIPINE (bésylate d'amlodipine) est contre-indiqué chez les patients qui se sont révélés hypersensibles à ce médicament ou aux autres dihydropyridines* ainsi qu'en présence d'une hypotension grave (moins de 90 mmHg en systolique).

* Le bésylate d’amlodipine est un antagoniste du calcium de la classe des dihydropyridines.

Comme l’amlopidine passe dans le lait maternel humain, l’administration d’APO-AMLODIPINE durant l’allaitement est contre-indiquée (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Retrait des bêtabloquants : APO-AMLODIPINE (bésylate d’amlodipine) n'assure aucune protection contre les dangers du retrait brusque d'un bêtabloquant. Un tel retrait doit donc se faire graduellement.

Système cardiovasculaire

Intensification de l'angine de poitrine ou survenue d'un infarctus du myocarde : Il est arrivé en de rares occasions que des patients, particulièrement en présence d'une coronaropathie obstructive grave, ont vu augmenter la fréquence, la durée ou la gravité de leur angine de poitrine ou ont subi un infarctus aigu du myocarde dès l'amorce d'un traitement par un antagoniste du calcium ou après une augmentation de la dose. On n'a pas élucidé le mécanisme sous-jacent de cet effet.

Obstacle à l'éjection (sténose aortique) : On doit faire preuve de prudence quand on administre APO-AMLODIPINE en présence d'un obstacle à l'éjection du sang par le ventricule gauche (sténose aortique).

Administration aux patients en insuffisance cardiaque : En général, il est recommandé de faire preuve de prudence quand on administre un inhibiteur calcique à des patients en insuffisance cardiaque. Cependant, au cours d'essais cliniques à court et à long terme, on a observé que bésylate d’amlodipine n'exerce généralement pas d'effets néfastes sur la survie ni sur la morbidité cardiovasculaire chez de tels patients. Même si une bonne proportion des participants à ces essais avaient des antécédents de cardiopathie ischémique, d'angine de poitrine ou d'hypertension, ces essais n'avaient pas pour but d'évaluer le traitement de l'angine de poitrine ou de l'hypertension chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque en concomitance.

Hypotension : À l'occasion, APO-AMLODIPINE peut provoquer une crise hypotensive symptomatique. On recommande donc de surveiller de près la tension artérielle, particulièrement chez les patients qui ont des antécédents d'insuffisance vasculaire cérébrale et chez ceux qui prennent des médicaments dont on connaît l'effet hypotenseur.

Œdème périphérique : À l'issue des essais cliniques, l'effet indésirable le plus courant a été un œdème périphérique léger ou modéré (voir EFFETS INDÉSIRABLES). La fréquence de l'œdème périphérique s'est révélée proportionnelle à la dose; elle variait de 3 à 10,8 % dans la gamme posologique de 5 à 10 mg. On doit prendre soin de distinguer l'œdème périphérique des effets de l'aggravation d'un dysfonctionnement du ventricule gauche.

Fonction hépatique/biliaire/pancréatique

Administration dans les cas de dysfonction hépatique : On ne dispose pas d'études valables sur l'administration du médicament en présence d'une dysfonction hépatique; par ailleurs, on n'a pas établi la posologie appropriée en pareil cas. Après avoir administré une dose unique de 5 mg à un nombre restreint de patients atteints d'une dysfonction hépatique légère ou modérée, on a observé une prolongation de la demi-vie de l'amlodipine (voir MODE D'ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique). Par conséquent, on devrait faire preuve de prudence quand on administre APO-AMLODIPINE à de tels patients et surveiller ces derniers de près. Il peut être indiqué d'administrer une dose initiale plus faible (voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION).

Administration dans les cas d’atteinte ou d’insuffisance hépatique graves :

Étant donné que bésylate d’amlodipine est fortement métabolisé par le foie et que sa demi-vie d’élimination plasmatique (t½) est de 56 heures chez les patients qui présentent une dysfonction hépatique, on doit l’administrer avec prudence et à des doses réduites en présence d’un dysfonctionnement hépatique grave (voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION, Posologie recommandée et réglage posologique). Un réglage graduel de la dose et une surveillance étroite sont nécessaires chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique grave.

Emploi concomitant avec des inhibiteurs puissants de la CYP 3A4

L’administration de bésylate d’amlodipine avec des médicaments qui entraînent une forte inhibition de la CYP 3A4, comme le kétoconazole, la clarithromycine et le ritonavir, peut provoquer une augmentation de la concentration plasmatique d’amlodipine et des effets indésirables graves (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES). Une telle association est à éviter.

Les résultats d’une étude d’observation ont mis en évidence un risque accru d’hospitalisation pour cause de lésion rénale aiguë chez les patients âgés (> 65 ans) lorsque l’amlodipine est administrée avec la clarithromycine comparativement à son emploi avec l’azithromycine (rapport de cotes pour l’amlodipine = 1,61; IC à 95 % :1,29-2,02).

Populations particulières

Femmes enceintes : Même si l'amlodipine n'a pas eu d'effet tératogène chez le rat ni chez le lapin, certains agents du groupe des dihydropyridines se sont révélés tératogènes chez l'animal. Chez le rat, on a observé que l'amlodipine prolonge la durée de la gestation et de la mise bas. Aucun signe d’altération de la fertilité n’a été observé chez les rats traités par l’amlodipine (voir TOXICOLOGIE, Reproduction et tératologie). On ne dispose d'aucune donnée clinique sur l'administration de bésylate d'amlodipine à des femmes enceintes. Donc, en cas de grossesse, on devrait administrer APO-AMLODIPINE seulement lorsque les bénéfices escomptés l'emportent sur les risques encourus par la mère et le fœtus.

Femmes qui allaitent : Lors d’études menées chez l’humain, la dose quotidienne moyenne d’amlopidine administrée aux mères était de 6,0 mg et les concentrations moyennes d’amlopidine dans le lait et le plasma maternels étaient de 11,5 et de 15,5 ng/mL, respectivement. La médiane du rapport de la concentration lait/plasma de l’amlodipine s’élevait à 0,85. Étant donné que l'innocuité de l'amlodipine chez le nouveau-né n'a pas été établie, on déconseille d'administrer APO-AMLODIPINE aux mères qui allaitent. Il faut décider de cesser l’allaitement ou d’arrêter le traitement, en fonction de l’importance du médicament pour l’état de santé de la mère (voir CONTRE-INDICATIONS).

Enfants (de 0 à 17 ans) : L'administration d’APO-AMLODIPINE chez l'enfant de moins de 6 ans n'est pas recommandée, car on n'a pas encore établi son innocuité ni son efficacité dans ce groupe d'âge.

Aucune étude de plus de 8 semaines n’a été menée chez les enfants de 6 à 17 ans pour évaluer l’efficacité et l’innocuité de bésylate d'amlodipine dans le traitement de l’hypertension. Au moment de prescrire bésylate d'amlodipine à un enfant, il importe d’évaluer soigneusement les risques et les bienfaits possibles du produit, en tenant compte du fait que l’information disponible est limitée. L’évaluation des risques et des bienfaits doit être menée par un médecin compétent en la matière.

Personnes âgées (≥ 65 ans) : Chez les patients âgés ( 65 ans), la clairance de l'amlodipine diminue, ce qui entraîne une hausse de l'ASC (voir MODE D'ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique). Dans les essais cliniques, la fréquence des effets indésirables observés chez les patients âgés s'est révélée supérieure de 6 % environ à celle des patients plus jeunes (< 65 ans). Ces effets incluaient de l'œdème, des crampes musculaires et des étourdissements. On devrait donc faire preuve de prudence quand on administre APO-AMLODIPINE à des patients âgés. On recommande de régler la posologie en conséquence (voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION).

RÉACTIONS INDÉSIRABLES

Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un médicament qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des manifestations indésirables liées aux médicaments et pour l’estimation des taux.

On a administré bésylate d'amlodipine à 1714 patients (805 hypertendus et 909 angineux) dans les essais cliniques le comparant à un placebo seul et à d'autres médicaments. La plupart des effets indésirables signalés au cours du traitement ont été d'intensité légère ou modérée.

HYPERTENSION

Dans les essais cliniques comparatifs où l'on a administré bésylate d’amlodipine à 805 hypertendus, on a rapporté des effets indésirables chez 29,9 % des patients. Ces effets ont nécessité l'arrêt du traitement chez 1,9 % des patients. Les effets les plus fréquents ont été l'œdème (8,9 %) et la céphalée (8,3 %).

On a rapporté les effets indésirables suivants à une fréquence 0,5 % à l'issue du programme d'essais cliniques comparatifs (n = 805) :

Système cardiovasculaire : œdème (8,9 %), palpitations (2 %), tachycardie (0,7 %), étourdissements orthostatiques (0,5 %).

Peau et phanères : prurit (0,7 %).

Appareil locomoteur : crampes musculaires (0,5 %).

Systèmes nerveux central et périphérique : céphalées (8,3 %), étourdissements (3 %), paresthésie (0,5 %).

Système nerveux autonome : bouffées vasomotrices (3,1 %), hyperhidrose (0,9 %), sécheresse de la bouche (0,7 %).

Fonctions psychiques : somnolence (1,4 %).

Appareil digestif : nausées (2,4 %), douleur abdominale (1,1 %), dyspepsie (0,6 %), constipation (0,5 %).

D'ordre général : fatigue (4,1 %), douleur (0,5 %).

ANGINE DE POITRINE

Dans les essais cliniques comparatifs où l'on a administré bésylate d’amlodipine à 909 angineux, on a rapporté des effets indésirables chez 30,5 % des patients. Ces effets ont nécessité l'arrêt du traitement chez 0,6 % des patients. Les effets les plus fréquents ont été l'œdème (9,9 %) et la céphalée (7,8 %).

On a rapporté les effets indésirables suivants à une fréquence 0,5 % à l'issue du programme d'essais cliniques comparatifs (n = 909) :

Système cardiovasculaire : œdème (9,9 %), palpitations (2 %), étourdissements orthostatiques (0,6 %).

Peau et phanères : éruption cutanée (1 %), prurit (0,8 %).

Appareil locomoteur : crampes musculaires (1 %).

Systèmes nerveux central et périphérique : céphalées (7,8 %), étourdissements (4,5 %), paresthésies (1 %), hypoesthésie (0,9 %).

Système nerveux autonome : bouffées vasomotrices (1,9 %).

Fonctions psychiques : somnolence (1,2 %), insomnie (0,9 %), nervosité (0,7 %). Appareil digestif : nausées (4,2 %), douleur abdominale (2,2 %), dyspepsie (1,4 %), diarrhée (1,1 %), flatulences (1 %), constipation (0,9 %).

Appareil respiratoire : dyspnée (1,1 %).

Organes sensoriels : troubles de la vision (1,3 %), acouphènes (0,6 %).

D'ordre général : fatigue (4,8 %), douleur (1 %), asthénie (1 %).

Effets indésirables peu courants (<1 %) du médicament observés au cours des essais cliniques

On a évalué l'innocuité de bésylate d’amlodipine chez environ 11 000 patients atteints d'hypertension et d'angine de poitrine. Les effets suivants sont survenus à une fréquence < 1 %, mais > 0,1 % au cours des essais cliniques (en mode à double insu, comparativement à un placebo ou à d'autres médicaments; n = 2615) ou encore, au cours d'essais ouverts ou lors de la mise en marché; la relation de cause à effet demeure incertaine.

Système cardiovasculaire : arythmies (y compris de la tachycardie ventriculaire et des fibrillations auriculaires), bradycardie, infarctus du myocarde, hypotension, ischémie périphérique, syncope, tachycardie, étourdissements orthostatiques, hypotension orthostatique, vasculite et douleur thoracique.

Systèmes nerveux central et périphérique : hypoesthésie/paresthésie, neuropathie périphérique, tremblements et vertige.

Appareil digestif : anorexie, constipation, dysphagie, vomissements, hyperplasie gingivale, modifications des habitudes intestinales et dyspepsie.

D'ordre général : réaction allergique, asthénie^†, lombalgie, douleur, bouffées vasomotrices, malaise, frissons et gain ou perte de poids.

Appareil locomoteur : arthralgie, arthrose, myalgie et crampes musculaires. Fonctions psychiques : troubles sexuels (homme^† et femme), insomnie, nervosité, dépression, rêves étranges, anxiété, dépersonnalisation et modification de l’humeur.

Appareil respiratoire : dyspnée et épistaxis.

Peau et phanères : prurit, éruption érythémateuse, éruption maculopapuleuse et érythème polymorphe.

Organes sensoriels : conjonctivite, diplopie, douleur oculaire, troubles de la vision et acouphènes. Appareil urinaire : pollakiurie, troubles de la miction et nycturie.

Système nerveux autonome : sécheresse de la bouche et hyperhidrose.

Métabolisme et nutrition : hyperglycémie et soif.

Hématopoïèse : leucopénie, purpura et thrombopénie.

Troubles de l’appareil reproducteur et des seins : gynécomastie et dysfonction érectile.

* La fréquence de ces effets a été < 1 % dans les essais comparatifs avec placebo, alors qu'elle a varié entre 1 et 2 % dans toutes les études à doses multiples.

Les effets suivants ont été observés chez 0,1 % des patients : insuffisance cardiaque, dyschromie cutanée*, urticaire*, sécheresse de la peau, syndrome de Stevens-Johnson, alopécie*, fasciculations, ataxie, hypertonie*, migraine, apathie, amnésie, gastrite*, pancréatite*, augmentation de l'appétit, toux*, rhinite*, parosmie, dysgueusie* et xérophtalmie.

* Ces effets ont également été observés après la commercialisation du produit.

On a rapporté des cas isolés d'œdème angioneurotique; or, ce type d'œdème peut s'associer à des difficultés respiratoires.

Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit

Après la mise en marché de l'amlodipine, on a rapporté chez des patients ayant reçu cet anticalcique des cas d'ictère et d'élévation du taux des enzymes hépatiques (évoquant surtout une cholostase ou une hépatite) dont certains étaient assez graves pour justifier l'hospitalisation.

Des rapports de pharmacovigilance font aussi état de troubles extrapyramidaux causés par l’amlodipine.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

Comme pour tout autre médicament, on doit faire preuve de prudence quand on traite des patients qui prennent déjà plusieurs autres médicaments. Les inhibiteurs calciques de la classe des dihydropyridines subissent une biotransformation sous la médiation du cytochrome P450, principalement par l'intermédiaire de l'isoenzyme CYP3A4. L'administration d'amlodipine en concomitance avec d'autres médicaments qui empruntent la même voie de biotransformation peut avoir pour effet de modifier la biodisponibilité de l'amlodipine ou des autres médicaments. Quand on amorce ou que l'on interrompt l'administration concomitante d'amlodipine, il peut être nécessaire d'ajuster la posologie des médicaments métabolisés de la même manière, notamment ceux dont l'indice thérapeutique est faible, afin de maintenir une concentration thérapeutique optimale dans le sang; cela est particulièrement important dans les cas d'atteinte rénale ou hépatique.

Interactions médicament-médicament

Tableau 1 – Interactions médicament-médicament établies ou possibles

Légende : EC = essai clinique; T = théorique; E = étude de cas

Interactions médicament-aliment

Interaction avec le jus de pamplemousse : Selon les données publiées, le jus de pamplemousse peut faire augmenter la concentration plasmatique et les effets pharmacodynamiques de certains inhibiteurs calciques de la classe des dihydropyridines en inhibant le cytochrome P450. L’administration concomitante de 240 mL de jus de pamplemousse et d’une dose unique de 10 mg d’amlodipine par voie orale à 20 volontaires bien portants n’a pas eu d’effet notable sur la pharmacocinétique de l’amlodipine. L’étude n’a toutefois pas permis d’évaluer l’effet du polymorphisme génétique de la CYP3A4, principale enzyme responsable de la biotransformation de l’amlodipine. Par conséquent, la prise concomitante d’amlodipine et de pamplemousse ou de jus de pamplemousse n’est pas recommandée, puisque cela peut entraîner une hausse de la biodisponibilité du médicament chez certains patients et ainsi augmenter ses effets hypotenseurs (voir MODE D'ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique). Par conséquent, il est nécessaire de surveiller le traitement.

Interactions médicament-herbe médicinale

Le millepertuis est un inducteur de la CYP3A4. L’emploi concomitant d’amlodipine et d’un inducteur de la CYP3A4 pourrait entraîner une réduction de la concentration plasmatique de l’amlodipine et ainsi diminuer ses effets hypotenseurs. Il faut donc faire preuve de prudence lorsqu’on administre l’amlodipine en concomitance avec un inducteur de la CYP3A4; il peut être nécessaire de modifier la posologie pour maintenir l’efficacité du médicament. Par conséquent, il est nécessaire de surveiller le traitement.

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Considérations posologiques

La posologie doit être réglée en fonction de la tolérance du patient et de sa réponse au traitement.

Posologie recommandée et réglage posologique

Pour l'hypertension et l'angine de poitrine, la dose initiale recommandée d’APO-AMLODIPINE (bésylate d'amlodipine) est de 5 mg, une fois par jour. Au besoin, on peut augmenter la dose après 1 ou 2 semaines jusqu'à la dose maximale de 10 mg, 1 fois par jour.

Administration chez les patients âgés et dans les cas de dysfonction rénale : La dose initiale recommandée chez les patients de plus de 65 ans et chez ceux qui souffrent d'une dysfonction rénale est de 5 mg, une fois par jour. Au besoin, on peut augmenter progressivement la dose tout en surveillant de près l'état du malade (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Administration dans les cas de dysfonction hépatique : On n'a pas établi la posologie du médicament chez les patients atteints d'une dysfonction hépatique. Quand on administre APO-AMLODIPINE à ces patients, on doit régler soigneusement la posologie en augmentant graduellement la dose en fonction de la tolérance du patient et de sa réponse au traitement. On devrait songer à la possibilité d'amorcer le traitement avec une dose de 2,5 mg, 1 fois par jour (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Administration chez les enfants (de 6 à 17 ans) : La posologie antihypertensive efficace du médicament administré par voie orale chez les patients de 6 à 17 ans est de 2,5 à 5 mg, une fois par jour. Les doses quotidiennes supérieures à 5 mg n’ont fait l’objet d’aucune étude. Il convient de choisir la posologie en fonction des besoins médicaux du patient (voir MODE D'ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

SURDOSAGE

Symptômes : Le surdosage peut causer une vasodilatation périphérique excessive entraînant une hypotension marquée, qui peut se prolonger, et parfois, une tachycardie réflexe. Chez l'humain, les cas de surdosage par bésylate d'amlodipine (bésylate d'amlodipine) sont rares. Après l'absorption de 105 à 250 mg d'amlodipine, certains patients sont demeurés normotendus qu'ils aient ou non subi un lavage d'estomac, alors qu'un patient a fait une poussée d'hypotension (90/50 mmHg) qui a disparu après correction du volume plasmatique. Un patient qui avait absorbé 70 mg d'amlodipine et une benzodiazépine est tombé en état de choc, lequel s'est montré réfractaire au traitement. Le patient est alors décédé. Chez un enfant de 19 mois qui avait absorbé 30 mg d'amlodipine (environ 2 mg/kg), on n'a observé aucun signe d'hypotension, sauf de la tachycardie (180 battements/min). On lui a administré du sirop d'ipéca 3 heures et demie après l'ingestion et on l'a gardé en observation (jusqu'au lendemain); on n'a noté aucune séquelle.

Traitement :

En cas de surdosage soupçonné, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

Une hypotension d'importance clinique due à un surdosage nécessite un traitement d'appoint du système cardiovasculaire incluant des périodes fréquentes de surveillance des fonctions cardiaque et respiratoire, l'élévation des membres et la surveillance du volume circulant et de la diurèse. Un vasoconstricteur (comme la norépinéphrine) peut être utile pour rétablir le tonus vasculaire et la tension artérielle, à la condition qu'il n'y ait aucune contre-indication. Étant donné que bésylate d'amlodipine se lie en grande partie aux protéines, il est peu probable que l'hémodialyse soit d'une grande utilité. L'administration de gluconate de calcium par la voie intraveineuse peut contribuer à corriger les effets du blocage des canaux calciques. Il y a prolongation de la clairance de l'amlodipine chez les patients âgés et chez ceux dont la fonction hépatique est altérée. Étant donné que l'absorption de l'amlodipine se fait lentement, le lavage d'estomac peut parfois être utile.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Bésylate d'amlodipine est un inhibiteur de l'entrée des ions calcium dans la cellule (antagoniste du calcium ou inhibiteur calcique). L'amlodipine est un antagoniste du calcium de la classe des dihydropyridines.

On croit que l'effet thérapeutique de ce groupe de médicaments est relié à leur action spécifique sur la cellule qui consiste à inhiber de façon sélective le passage transmembranaire des ions calcium dans le muscle lisse vasculaire et dans le muscle cardiaque. Or, la contractilité de ces tissus dépend de l'entrée des ions calcium extracellulaires dans ces cellules musculaires, par la voie de canaux ioniques spécifiques. L'amlodipine inhibe de façon sélective le passage des ions calcium à travers la membrane cellulaire, plus particulièrement celle du muscle lisse vasculaire plutôt que celle du muscle cardiaque. L'amlodipine n'altère pas la concentration plasmatique du calcium. À pH physiologique, l'amlodipine est un composé ionisé; son interaction cinétique avec les récepteurs des canaux calciques se caractérise par sa fixation graduelle aux récepteurs suivie de sa dissociation de ces derniers. Les données expérimentales nous permettent de croire que l'amlodipine se fixe à la fois aux récepteurs spécifiques des dihydropyridines et aux autres récepteurs.

A. Hypertension : L'amlodipine abaisse la tension artérielle en entraînant une vasodilatation artérielle périphérique et en réduisant la résistance vasculaire.

B. Angine de poitrine : On n'a pas entièrement élucidé le mode d'action de l'amlodipine pour soulager l'angine de poitrine. L'amlodipine est un vasodilatateur des artères et des artérioles périphériques. Elle abaisse donc la résistance vasculaire totale, réduisant ainsi le travail du cœur (postcharge). On croit que cette réduction de la postcharge atténue l'ischémie et soulage l'angine d'effort en diminuant les besoins en oxygène du myocarde ainsi que sa consommation d'oxygène.

Pharmacodynamie

Hémodynamique : Après l'administration des doses recommandées chez l'hypertendu, l'amlodipine produit une vasodilatation qui entraîne une baisse de la tension artérielle en décubitus et en station debout. Cette baisse de la tension artérielle ne s'associe pas à une altération importante de la fréquence cardiaque ni de la concentration plasmatique des catécholamines lors d'un traitement prolongé. L'administration prolongée d'une dose quotidienne unique par la voie orale (5 à 10 mg/jour) permet d'obtenir un effet antihypertenseur efficace durant l'intervalle posologique de 24 heures, avec un écart minime entre les pics et les creux de la concentration plasmatique. Étant donné que l'amlodipine entraîne une vasodilatation graduelle, on a rarement rapporté des cas d'hypotension aiguë avec son administration orale. Chez les sujets normotendus souffrant d'angine de poitrine, l'amlodipine ne s'est associée à aucune baisse d'importance clinique de la tension artérielle ni à aucune altération de la fréquence cardiaque.

Chez l'humain, on n'a pas observé d'effet inotrope négatif après l'administration d'amlodipine aux doses recommandées; mais cet effet a été observé chez l'animal de laboratoire. L'évaluation hémodynamique de la fonction cardiaque au repos et à l'effort (ou après une stimulation) chez des angineux dont la fonction ventriculaire était normale a démontré une légère hausse de l'indice cardiaque sans effet marqué sur l'indice dP/dt ni sur la pression ou le volume télédiastolique du ventricule gauche.

Chez des hypertendus ayant une fonction rénale normale, l'administration de doses thérapeutiques d'amlodipine a entraîné une baisse de la résistance vasculaire rénale et une augmentation de la filtration glomérulaire et du débit plasmatique rénal efficace sans altérer la fraction de filtration.

Effets électrophysiologiques : L'amlodipine n'altère pas le fonctionnement du nœud sinusal ni la conduction auriculoventriculaire chez l'animal sain ni chez l'humain. Chez les patients atteints d'angine chronique stable, l'administration intraveineuse de 10 mg d'amlodipine suivie d'une autre dose de 10 mg après un intervalle de 30 minutes a entraîné une vasodilatation périphérique et une baisse de la postcharge, sans altérer de façon marquée la conduction dans les intervalles AH et HV ni la période réfractaire du nœud sinusal après chaque stimulation. On a obtenu des résultats semblables chez des patients qui recevaient de l'amlodipine et des bêtabloquants. Dans les études cliniques où l'on a administré l'amlodipine en association avec des bêtabloquants à des patients atteints d'hypertension ou d'angine de poitrine, on n'a observé aucun effet indésirable sur les paramètres électrocardiographiques. Dans les essais cliniques menés chez des angineux, l'administration d'amlodipine en monothérapie n'a pas altéré les intervalles électrocardiographiques.

Effets sur l’hypertension :

Enfants

Deux cent soixante-huit (268) patients hypertendus de 6 à 17 ans ont été répartis de manière aléatoire une première fois pour recevoir bésylate d'amlodipine à 2,5 ou à 5 mg par jour pendant 4 semaines, puis ont été répartis de manière aléatoire une seconde fois pour recevoir la même dose ou un placebo pendant 4 autres semaines. Après 8 semaines, les patients qui recevaient la dose de 5 mg présentaient une tension artérielle inférieure à celle des patients qui avaient reçu un placebo durant les 4 dernières semaines. Il est difficile d’interpréter l’ampleur de l’effet thérapeutique, mais la baisse de la tension artérielle systolique était probablement inférieure à 5 mmHg chez les sujets qui prenaient la dose de 5 mg. Les effets indésirables observés ont été les mêmes que chez l’adulte.

Aucune étude de plus de 8 semaines n’a été menée pour évaluer l’efficacité et l’innocuité de bésylate d'amlodipine chez l’enfant. En outre, les effets à long terme de l’amlodipine sur la croissance et le développement, la croissance du myocarde et les muscles lisses vasculaires n’ont pas été étudiés.

Pharmacocinétique

Absorption : L’amlodipine subit une biotransformation sous la médiation du cytochrome P450, principalement par l’intermédiaire de l’isoenzyme CYP 3A4. Après l'administration orale de doses thérapeutiques d'amlodipine, l'absorption se fait graduellement; la concentration plasmatique maximale est atteinte en 6 à 12 heures. On a estimé que la biodisponibilité absolue du médicament se situerait entre 64 et 90 %. Elle n'est pas altérée par les aliments.

Biotransformation : L'amlodipine est en grande partie transformée en métabolites inactifs (90 % environ) dans le foie, par l’intermédiaire de l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450; 10 % de la molécule-mère et 60 % des métabolites sont excrétés dans l'urine. Des études ex vivo ont révélé qu'environ 93 % du médicament circulant se lie aux protéines plasmatiques chez l'hypertendu.

Excrétion : L'élimination plasmatique se déroule en 2 phases; la demi-vie d'élimination terminale se situe entre 35 et 50 heures. La concentration plasmatique de l'amlodipine atteint l'état d'équilibre après 7 à 8 jours de traitement quotidien.

Populations particulières et états pathologiques

Après l'administration par voie orale de 10 mg d'amlodipine à 20 volontaires sains de sexe masculin, la moyenne géométrique de la C_max de l'amlodipine s'est chiffrée à 6,2 ng/mL quand le médicament a été pris avec du jus de pamplemousse et à 5,8 ng/mL quand il a été pris avec de l'eau. Le T_max moyen de l'amlodipine a été de 7,6 heures avec du jus de pamplemousse et de 7,9 heures avec de l'eau. La moyenne géométrique de l'ASC_0- s'est chiffrée à 315 ng·h/mL avec le jus de pamplemousse et à 293 ng·h/mL avec l'eau. La moyenne géométrique de la biodisponibilité de l'amlodipine a été de 85 % quand on l'a administrée avec du jus de pamplemousse et de 81 % quand on l'a administrée avec de l'eau.

Enfants : On a mené deux études pour évaluer l’emploi de bésylate d'amlodipine chez les enfants.

Dans la première (étude de pharmacocinétique), 62 patients hypertendus de plus de 6 ans ont reçu des doses de bésylate d'amlodipine allant de 1,25 à 20 mg. La clairance et le volume de distribution ajustés selon le poids étaient semblables à ceux observés chez les adultes (voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION). La constante d’absorption (K_a) moyenne chez l’enfant (0,85 h^-1) est supérieure dans une proportion d’environ 50 % à celle chez l’adulte en bonne santé (0,55 h^-1, min.-max. : 0,28-1,09 h^-1).

Influence du sexe : Dans le cadre d’une seconde étude (étude clinique), on a observé des réductions plus importantes de la tension artérielle systolique et de la tension artérielle diastolique chez les filles que chez les garçons. Les variations moyennes de la tension artérielle systolique entre le début et la fin de l’étude étaient les suivantes : amlodipine à 2,5 mg : garçons, −6,9 mmHg (n = 51); filles, −8,9 mmHg (n = 32); amlodipine à 5,0 mg : garçons, −6,6 mmHg (n = 63); filles, −14,0 mmHg (n = 23); placebo : garçons, −2,5 mmHg (n = 54), filles,

−3,8 mmHg (n = 33).

Insuffisance rénale : Une atteinte rénale n'altère pas de façon marquée la pharmacocinétique de l'amlodipine. Chez des patients atteints d'insuffisance rénale modérée ou grave, la concentration plasmatique était plus élevée que celle des sujets sains. Chez tous les patients, le degré d'accumulation et la demi-vie d'élimination moyenne se sont révélés semblables à ce que l'on a observé à l'issue d'autres études sur la pharmacocinétique de l'amlodipine chez des sujets sains.

Personnes âgées : Chez des hypertendus âgés (69 ans en moyenne), on a observé une baisse de l'élimination plasmatique de l'amlodipine comparativement à ce que l'on a observé chez des volontaires plus jeunes (36 ans en moyenne) avec pour résultat, une hausse d'environ 60 % de l'aire sous la courbe (ASC).

Insuffisance hépatique : Après l'administration orale d'une dose unique de 5 mg d'amlodipine à des patients atteints d'une insuffisance chronique, légère ou modérée, de la fonction hépatique, on a observé une hausse de 40 % environ de l'aire sous la courbe (ASC) de l'amlodipine, comparativement à des volontaires sains. Cette hausse s'explique probablement par une baisse du coefficient d'élimination de l'amlodipine, étant donné que la demi-vie d'élimination du médicament est passée de 34 heures chez de jeunes sujets sains à 56 heures chez des patients âgés atteints d'insuffisance hépatique.

Administration dans les cas d’atteinte ou d’insuffisance hépatique graves :

Étant donné que bésylate d'amlodipine est fortement métabolisé par le foie et que sa demi-vie d’élimination plasmatique (t½) est de 56 heures chez les patients qui présentent une dysfonction hépatique, on doit l’administrer avec prudence et à des doses réduites en présence d’un dysfonctionnement hépatique grave (voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION, Posologie recommandée et réglage posologique). Un réglage graduel de la dose et une surveillance étroite sont nécessaires chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique grave.

STABILITÉ ET CONSERVATION

Conserver les comprimés à l'abri de la lumière et à une température se situant entre 15 et 30 ^°C.

PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Composition

Les comprimés d’APO-AMLODIPINE contiennent chacun 2 . 5 mg d’amlodipine sous forme de bésylate d’amlodipine.

Les comprimés d’APO-AMLODIPINE contiennent aussi les ingrédients non médicinaux suivants : cellulose microcristalline, amidon et stéarate de magnésium.

Formes posologiques et conditionnement

Présentation des comprimés d’APO-AMLODIPINE (bésylate d’amlodipine) :

Comprimés de 2,5 mg : comprimés blancs à blanc cassé, portant l’inscription « APO » d’un côté et « AML2,5 » de l’autre.

Les comprimés d’APO-AMLODIPINE à 2,5 mg sont offerts en flacons de 100 ou de 500.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Dénomination commune : bésylate d’amlodipine

Dénomination chimique : 1) acide-3,5-pyridinedicarboxylique-monobenzosulfonate de 3-éthyl- 5- méthyl-2-(2-aminoéthoxyméthyl]-4-(o-chlorophényl)-1,4-dihydro-6- méthyl;

1. 2) monobenzosulfonate de 3-éthyl-5-méthyl-2-(2-aminoéthoxy- méthyl]-4-(o-chlorophényl)-1,4-dihydro-6-méthyl-3,5- pyridinedicarboxylate.

Formule développée :

Formule moléculaire : C20H25ClN2O5·C6H6O3S

Poids moléculaire : 567,06 g/mol

Propriétés physico-chimiques :

ESSAIS CLINIQUES

Biodisponibilité comparative

Une étude de biodisponibilité comparative, à répartition aléatoire, à dose unique, à double insu, à deux permutations, a été effectuée auprès de 15 adultes volontaires sains, hommes et femmes, à jeun, afin d’évaluer la biodisponibilité relative d’une seule dose orale (1 × 10 mg) d’APO-AMLODIPINE en comprimés de10 mg (Apotex Inc.) et de Norvasc^MC en comprimés de 10 mg (Pfizer Canada Inc.). Le tableau suivant présente un sommaire des résultats obtenus à partir de paramètres mesurés :

Données sur la biodisponibilité comparative

§ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (% CV) seulement *Les comprimés de Norvasc^MC à 10 mg (Pfizer Canada Inc.) ont été achetés au Canada

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

CHEZ L'ANIMAL

a. Études in vitro sur le mode d'action

Sur une aorte de rat, l'amlodipine a inhibé les contractions déclenchées par la dépolarisation sous l'effet des courants calciques et potassiques. Son effet inhibiteur a été graduel. La puissance d'action de l'amlodipine s'est révélée 10 fois plus forte pour inhiber la stimulation produite par les mouvements du Ca²⁺ que la stimulation par ceux du K⁺. Les études effectuées sur l'aorte de rat et sur l'artère coronaire de chien indiquent que l'amlodipine exerce un effet antagoniste de compétition. Les expériences par fixation d'un radioligand avaient pour but de caractériser les interactions entre l'amlodipine et les récepteurs des canaux calciques dans le cerveau de bovins et dans les membranes cardiaques de chiens et de rats. Elles ont démontré que l'amlodipine a une grande affinité pour les récepteurs spécifiques des dihydropyridines (DHP) et qu'elle accapare ces récepteurs de façon compétitive.

Lors des expériences effectuées sur l'animal de laboratoire et sur des coronaires humaines in vitro, l'amlodipine s'est révélée capable de bloquer la constriction des artères coronaires et des artérioles en réponse au calcium, au potassium, à l'adrénaline, à la sérotonine et à un analogue de la thromboxane A₂.

On a fait des expériences électrophysiologiques sur des muscles papillaires provenant de cœurs de cobaye qui ont confirmé que l'amlodipine est un antagoniste très sélectif qui bloque les canaux calciques lents activés par les variations du potentiel d'action, dont l'effet ne dépend pas de la durée du traitement et qui n'affecte pas les canaux sodiques rapides.

Sur des cœurs de cobaye isolés et irrigués selon la technique de Langendorff, l'amlodipine a exercé un effet inotrope négatif; la concentration de médicament nécessaire pour inhiber 50 % de la contraction cardiaque étant 10 fois supérieure environ (20,2 nM) à celle nécessaire pour inhiber 50 % de la contraction du muscle vasculaire (1,9 nM). Sur la même préparation, le médicament n'a montré qu'un léger effet chronotrope négatif (20 % environ) à la concentration de 50 nM, soit environ le double de la concentration nécessaire pour inhiber 50 % de la contraction cardiaque. Sur des cœurs de rat irrigués selon la méthode de Langendorff, la concentration inhibant 50 % de la contraction cardiaque était 300 fois supérieure à celle inhibant la contraction de l'artère coronaire.

b. Action cardiovasculaire in vivo

Chez le chien anesthésié, l'amlodipine (25 - 1600 µg/kg par voie i.v.) a exercé un puissant effet vasodilatateur sur les coronaires et les vaisseaux périphériques; les DE₅₀ pour abaisser les résistances coronarienne et vasculaire périphérique ont été de 103 et de 212 µg/kg respectivement. La baisse des résistances vasculaires s'est associée à une hausse parallèle du débit cardiaque, du flux coronarien, de la fréquence cardiaque et de la contractilité du myocarde. Le début d'action de l'amlodipine est lent; son effet sur la tension artérielle est minime et sa durée d'action est prolongée. À fortes doses seulement, c'est-à-dire à des doses supérieures à celles qui produisent une vasodilatation maximale, l'amlodipine a exercé un effet inotrope négatif léger et transitoire. Le médicament n'a pas eu d'effet indésirable sur la conduction auriculo-ventriculaire d'après l'intervalle PR.

L'administration orale d'amlodipine (0,5 à 2 mg/kg) à des chiens conscients a entraîné une baisse (max. de 78 %) de la résistance vasculaire proportionnelle à la dose, ainsi qu'une hausse réflexe de la fréquence et du débit cardiaques et de la contractilité du myocarde. L'effet maximal a été atteint beaucoup plus tard (3 à 5 h) qu'après l'administration parentérale (5 à 30 min), ce qui pourrait expliquer la faible baisse de la tension artérielle (variation maximale de 25 %) obtenue après l'administration orale.

c. Efficacité antihypertensive in vivo

Après administration orale, l'amlodipine a entraîné une baisse proportionnelle à la dose de la tension artérielle chez des rats naturellement hypertendus (RNH). Cet effet antihypertenseur s'est exercé durant au moins 6 h après chacune des 3 doses administrées (1, 3 et 10 mg/kg). Chez de jeunes RNH, le taux d'apparition de l'hypertension a diminué de 60 % après une période de 12 semaines au cours de laquelle on a administré de l'amlodipine dans les aliments à la dose de 8 mg/kg/jour. Chez des RNH matures ayant reçu de l'amlodipine durant 8 semaines, un effet antihypertenseur marqué s'est manifesté dès le 2^e jour, pour devenir maximal le 5^e jour. Cet effet s'est maintenu tout au long du traitement sans modifier la fréquence cardiaque. En outre, les animaux traités ont révélé une baisse légère mais statistiquement significative du poids ventriculaire et une élévation marquée de l'activité rénine plasmatique.

Chez des chiens conscients atteints d'hypertension d'origine rénale, l'administration orale de doses uniques d'amlodipine (0,25, 0,5 et 1 mg/kg) a entraîné une baisse de la tension artérielle proportionnelle à la dose dont l'effet a été maximal 5 h après l'administration. Ces effets se sont associés à une hausse de la fréquence cardiaque proportionnelle à la dose.

Chez des chiens conscients, atteints d'hypertension d'origine rénale, dont la tension artérielle a été enregistrée de façon continue durant 24 h, on a confirmé que l'amlodipine est dotée d'un début d'action lent et d'un effet antihypertenseur de longue durée.

Chez des chiens conscients atteints d'hypertension d'origine rénale, l'administration orale d'amlodipine (0,025, 0,05 et 0,25 mg/kg/jour) durant 10 à 14 jours a entraîné une baisse progressive de la tension artérielle mesurée tous les jours au repos avant d'administrer le médicament. Elle s'est stabilisée après 4 à 5 jours. Les chiffres tensionnels minimaux atteints chaque jour ont été équivalents et on n'a pas observé de tolérance. L'effet sur la fréquence cardiaque n'a pas été constant.

d. Pharmacologie générale

Chez des rats normotendus (hyperhydratés) ainsi que chez des rats naturellement hypertendus (RNH), l'amlodipine a entraîné une hausse de la diurèse et de la natriurie. On a également observé un effet diurétique chez des chiens conscients ou sous anesthésie, hyperhydratés (soluté salé), après l'administration de faibles doses intraveineuses d'amlodipine (moins de 0,4 mg/kg); la hausse de la kaliurie n'a pas été importante. De même, chez le rat conscient, l'amlodipine a entraîné une baisse proportionnelle à la dose de la sécrétion basale d'acide gastrique et une baisse légère mais significative de la motilité gastro-intestinale. Les expériences menées chez des chiens anesthésiés ont révélé que la phényléphrine était un antidote efficace de l'effet hypotenseur d'une dose supérieure à la dose maximale d'amlodipine.

TOXICOLOGIE

Toxicité à court terme

Amlodipine (sous forme de maléate sauf s'il est spécifié autrement)

Dans les études par voie orale, les principaux signes cliniques étaient la somnolence, une baisse des mouvements spontanés, et chez le rat, du ptyalisme, de la dyspnée, du ptosis, du larmoiement, un blêmissement, de la cyanose, un pelage rude, un gonflement abdominal et éventuellement le coma. Après l'injection intraveineuse, les animaux sont morts rapidement après n'avoir manifesté que de la somnolence, de la tachypnée ou un ptosis.

Dose maximale tolérée (unique)

Toxicité à moyen et à long terme

Effet mutagène

Cancérogenèse

Après avoir ajouté de l'amlodipine dans les aliments d'un groupe de rats à des doses allant jusqu'à 2,5 mg/kg/jour pendant une période allant jusqu'à 24 mois, on n'a rapporté aucun effet cancérogène. On a également administré à des souris des doses d'amlodipine allant jusqu'à 2,5 mg/kg/jour dans les aliments sans déceler aucun signe de cancérogenèse.

Reproduction et tératologie

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    Monographie de produit. NORVASC^MD (bésylate d’amlodipine) en comprimés. Pfizer Canada

    Inc., Kirkland (Québec). Date de révision : 12 septembre 2017. Numéro de contrôle : 206420.