Smofkabiven Electrolyte Free : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

SmofKabiven Electrolyte Free [émulsion injectable d’acides aminés, dextrose et lipides sans électrolytes (5,1 % / 12,7 % / 3,8 %) ; p/v] et SmofKabiven extra Nitrogen Electrolyte Free [émulsion injectable d’acides aminés, dextrose et lipides sans électrolytes (6,5 % / 8,5 % / 2,9 %) ; p/v] sont indiqués pour perfusion intraveineuse dans une veine centrale comme alimentation parentérale des patients adultes pour lesquels une alimentation par voie orale ou entérale est impossible, insuffisante ou contre-indiquée.

SmofKabiven Electrolyte Free et SmofKabiven extra Nitrogen Electrolyte Free sont des produits à trois constituants. Chacun d’eux est logé dans un compartiment séparé. Avant l’utilisation, les joints qui séparent les compartiments doivent être rompus pour mélanger les constituants.

Gériatrie :

SmofKabiven Electrolyte Free et SmofKabiven extra Nitrogen Electrolyte Free peuvent être

utilisés chez les adultes, y compris les personnes âgées (consultez la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

CONTRE-INDICATIONS

SmofKabiven Electrolyte Free et SmofKabiven extra Nitrogen Electrolyte Free sont contre-indiqués chez les patients qui présentent les problèmes suivants :

• Hypersensibilité aux protéines du poisson, des œufs, du soja ou des arachides ou à l’un des ingrédients actifs ou excipients
• Hyperlipidémie grave
• Insuffisance hépatique grave
• Problèmes graves de coagulation sanguine
• Erreurs congénitales du métabolisme des acides aminés
• Insuffisance rénale grave sans accès à l’hémofiltration ou à la dialyse
• Choc aigu
• Hyperglycémie incontrôlée
• Contre-indications d’ordre général en regard de la thérapie par perfusion : œdème pulmonaire aigu, hyperhydratation et insuffisance cardiaque décompensée
• Syndrome hémophagocytaire
• Conditions instables (p. ex., état post-traumatique grave, diabète non compensé, infarctus aigu du myocarde, accident vasculaire cérébral, embolie, acidose métabolique, septicémie grave, déshydratation hypotonique et coma hyperosmolaire).

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Il faut immédiatement arrêter la perfusion si des signes ou symptômes de réaction allergique apparaissent (p. ex., la fièvre, les frissons, les maux de tête, les éruptions cutanées ou la dyspnée).

SmofKabiven Electrolyte Free [émulsion injectable d’acides aminés, dextrose et lipides sans électrolytes (5,1 % / 12,7 % / 3,8 %) ; p/v] et SmofKabiven extra Nitrogen Electrolyte Free [émulsion injectable d’acides aminés, dextrose et lipides sans électrolytes (6,5 % / 8,5 % / 2,9 %) ; p/v] doivent être perfusés avec précaution dans les conditions de métabolisme lipidique altéré qui peuvent se produire chez les patients souffrant d’insuffisance rénale, de diabète, de pancréatite, de déficience de la fonction hépatique, d’hypothyroïdisme et de septicémie.

Pour éviter les risques associés à une administration trop rapide, il est recommandé d’utiliser une perfusion continue et bien contrôlée, si possible avec une pompe volumétrique.

La quantité de chacun des électrolytes à ajouter est déterminée par la condition clinique du patient et par un contrôle fréquent des taux sériques.

L’alimentation parentérale doit être administrée avec prudence dans les cas d’acidose métabolique, d’hypoxie cellulaire et d’osmolarité sérique accrue.

La perfusion d’alimentation parentérale peut être accompagnée d’une excrétion urinaire accrue des éléments traces, en particulier le cuivre et le zinc. Ce fait doit être pris en compte lors du dosage des éléments traces, plus particulièrement durant une alimentation parentérale à long terme.

Chez les patients sous-alimentés, le début de l’alimentation parentérale peut précipiter les déplacements de liquides avec pour résultat un œdème pulmonaire et une insuffisance cardiaque congestive ainsi qu’une diminution de la concentration sérique de potassium, phosphate, magnésium et vitamines hydrosolubles. Ces changements peuvent survenir dans les 24 à 48 heures. Par conséquent, une instauration lente et prudente de l’alimentation parentérale est recommandée pour ce groupe de patients, conjointement avec un suivi rapproché et à des ajustements appropriés des liquides, électrolytes, minéraux et vitamines.

SmofKabiven Electrolyte Free et SmofKabiven extra Nitrogen Electrolyte Free ne doivent pas être administrés simultanément avec une transfusion sanguine utilisant le site Y sur la même tubulure de perfusion à cause du risque de pseudoagglutination.

Comme un risque accru d’infection est associé à l’utilisation d’une veine centrale, des précautions aseptiques strictes doivent être observées pour éviter toute contamination durant l’insertion et la manutention du cathéter.

Le syndrome de surcharge en graisses est un problème rare signalé avec les formulations lipidiques intraveineuses. Une capacité limitée ou réduite de métaboliser les lipides contenus dans SmofKabiven Electrolyte Free et SmofKabiven extra Nitrogen Electrolyte Free, de pair avec clairance plasmatique prolongée, pourrait provoquer ce syndrome caractérisé par une détérioration subite de l’état du patient accompagnée de fièvre, d’anémie, de leucopénie, de thrombocytopénie, de problèmes de coagulation, d’hyperlipidémie, d’infiltration graisseuse du foie (hépatomégalie), de détérioration de la fonction hépatique et de manifestations du système nerveux central (p. ex., le coma).

La cause du syndrome de surcharge en graisses n’a pas encore été élucidée, mais ce syndrome est généralement réversible à l’arrêt de la perfusion d’émulsion lipidique. Bien qu’il ait été fréquemment observé à la suite d’un dépassement de la posologie recommandée de l’émulsion lipidique, certains cas ont aussi été signalés après que la préparation ait été administrée conformément aux directives posologiques.

Cardiovasculaire

L’état des fluides doit être surveillé de près chez les patients souffrant d’un œdème pulmonaire ou d’une défaillance cardiaque.

Endocrinien/métabolisme

Chez les patients souffrant d’hyperglycémie, l’administration d’insuline exogène pourrait s’avérer nécessaire.

SmofKabiven Electrolyte Free et SmofKabiven extra Nitrogen Electrolyte Free doivent être

administrés avec précaution en cas de déficience du métabolisme des acides aminés et des lipides qui peuvent se produire chez les patients souffrant d’insuffisance rénale, de diabète, de pancréatite, de déficience de la fonction hépatique, d’hypothyroïdisme et de septicémie.

Hématologique

Des taux lipidiques élevés dans le plasma pourraient compromettre certaines analyses sanguines, p. ex., l’hémoglobine.

Immunitaire

Cette émulsion intraveineuse comporte de l’huile de soja, de l’huile de poisson et des phospholipides d’œuf qui provoquent en de rares cas des réactions allergiques. Une réaction allergique croisée a été observée entre l’huile d’arachide et l’huile de soja.

Si une réaction d’hypersensibilité se produit (signes ou symptômes de réaction anaphylactique tels que la fièvre, les frissons, la transpiration, les maux de tête, les éruptions cutanées ou la dyspnée), il faut cesser immédiatement la perfusion et apporter le traitement adéquat accompagné des mesures de soutien qui s’imposent jusqu’au retour à la normale.

Fonction rénale

La prudence est de rigueur chez les insuffisants rénaux. L’ingestion d’électrolytes comme le phosphate et le potassium doit être surveillée attentivement afin de prévenir le risque d’hyperphosphatémie ou d’hyperkaliémie.

L’état des liquides et des électrolytes doit être surveillé de près chez ces patients.

Populations particulières

Femmes enceintes :

On ne dispose d’aucune donnée sur l’utilisation de SmofKabiven Electrolyte Free et SmofKabiven extra Nitrogen Electrolyte Free chez des femmes enceintes. Aucune étude de toxicité sur la reproduction animale n’a été menée. Cependant, une alimentation parentérale peut s’avérer nécessaire durant la grossesse. SmofKabiven Electrolyte Free et SmofKabiven extra Nitrogen Electrolyte Free ne doivent être administrés à une femme enceinte qu’après une évaluation médicale approfondie des risques potentiels par rapport aux avantages possibles.

Femmes qui allaitent :

On ne dispose d’aucune donnée sur l’utilisation de SmofKabiven Electrolyte Free et SmofKabiven extra Nitrogen Electrolyte Free chez des femmes qui allaitent. Cependant, une alimentation parentérale peut s’avérer nécessaire en période d’allaitement. SmofKabiven Electrolyte Free et SmofKabiven extra Nitrogen Electrolyte Free ne doivent être administrés à une femme qui allaite qu’après une évaluation médicale approfondie des risques potentiels par rapport aux avantages possibles.

Pédiatrie :

Aucune étude n’a été réalisée auprès d’une population pédiatrique.

Gériatrie :

L’âge avancé ne semble pas influer sur le métabolisme de SmofKabiven Electrolyte Free et SmofKabiven extra Nitrogen Electrolyte Free.

Surveillance et essais de laboratoire

L’équilibre hydrique et électrolytique, l’osmolarité sérique, les triglycérides sériques, l’équilibre acido-basique, le glucose sanguin (dextrose), la fonction hépatique et rénale, la numération globulaire, y compris les plaquettes, et les paramètres de coagulation doivent être surveillés pendant tout le traitement. Une surveillance quotidienne est recommandée durant la mise en place de l’alimentation parentérale et jusqu’à ce que le patient et les analyses de laboratoire soient stables, puis doit être suivie d’un contrôle régulier au besoin. La numération globulaire et la coagulation doivent être contrôlées lorsque des lipides sont administrés sur une période prolongée.

Chez les insuffisants rénaux, l’apport en phosphate et en potassium doit être soigneusement contrôlé afin de prévenir hyperphosphatémie et hyperkaliémie.

La capacité de l’individu à éliminer les lipides doit être surveillée conformément à la pratique normale. Pour ce faire, une vérification du taux de triglycérides sériques se fait en général pour s’assurer que le résultat ne dépasse pas 4 mmol/L durant la perfusion. Une surdose pourrait provoquer le syndrome de surcharge en graisses, voir EFFETS INDÉSIRABLES.

Le contenu lipidique de SmofKabiven Electrolyte Free et SmofKabiven extra Nitrogen Electrolyte Free peut nuire à certaines analyses de laboratoire (p. ex., la bilirubine, le lactate déshydrogénase, la saturation en oxygène, l’hémoglobine) si l’échantillon sanguin est pris avant que les lipides ne soient entièrement éliminés de la circulation sanguine. Les lipides sont généralement éliminés en 5 à 6 heures chez la plupart des patients.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.

Effets indésirables d’un médicament déterminés au cours des essais cliniques

SmofKabiven

Comme les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux d’effets indésirables observés lors de ces essais pourraient ne pas refléter les taux observés dans la pratique et ne devraient pas être comparés aux taux des essais cliniques portant sur un médicament différent. L’information recueillie lors d’essais cliniques sur les effets indésirables est utile pour l’identification des effets indésirables liés au médicament et sur les taux approximatifs. Le tableau 12, sous la rubrique Essais cliniques, donne un aperçu des études mentionnées dans cette section.

Les événements indésirables dus au traitement (EIDT), considérés comme « au moins potentiellement liés » dans les études 03-3CB7-001 et 03-3CB8-001 sur SmofKabiven, sont présentés dans le tableau 1.

Tableau 1 – EIDT dus au médicament survenus dans les études 03-3CB7-001 et 03-3CB8-001

EIDT dus au médicament classés par terme

privilégié du MedDRA,

n (%) de patients

SmofKabiven

regroupé (n = 53)

Produit comparateur regroupé

(n = 52)

Nombre de patients présentant au moins 1 EIDT 17 (32,1) 13 (25,0)

Vomissements 7 (13,2) 2 (3,8)

Nausées 5 (9,4) 7 (13,5)

Flatulence 4 (7,5) 1 (1,9)

Œdème 1 (1,9) -

Hyperglycémie 1 (1,9) -

Hypertension 1 (1,9) -

Thrombophlébite 1 (1,9) 1 (1,9)

Douleurs abdominales - 1 (1,9)

Anémie - 1 (1,9) Trié par fréquence dans le groupe-bassin

SmofKabiven et SMOFlipid

Les effets indésirables enregistrés au cours de 7 études avec SmofKabiven et SMOFlipid [l’émulsion lipidique de SmofKabiven Electrolyte Free, contenant 6 % d’huile de soja / 6 % de triglycérides à chaîne moyenne / 5 % d’huile d’olive / 3 % d’huile de poisson (p/v)] observés chez les adultes, sont présentés dans le tableau 2.

Tableau 2 – Résumé des effets indésirables du médicament dus au traitement, observés dans les études sur SmofKabiven et SMOFlipid

Tableau 2 – Résumé des effets indésirables du médicament dus au traitement, observés dans les études avec SmofKabiven et SMOFlipid

Tableau 2 – Résumé des effets médicamenteux indésirables du médicament dus au traitement, observés dans les études sur SmofKabiven et SMOFlipid

Il est à noter que les chiffres apparaissant dans chaque colonne peuvent ne pas s’additionner puisqu’un même sujet peut avoir présenté plus d’un effet indésirable.

*Nombre total de patients traités.

Effets indésirables peu courants d’un médicament durant les essais cliniques (< 1 %) Sans objet. Aucun effet indésirable du médicament n’a été signalé au cours d’études cliniques autres que ceux mentionnés au tableau 1.

Résultats hématologiques et biologiques anormaux

Aucune modification cliniquement pertinente indiquant une altération des fonctions organiques n’a été notée dans le cadre de l’étude et aucune différence notable n’a été observée entre les groupes de traitement.

La composante d’acides aminés de SmofKabiven Electrolyte Free et de SmofKabiven extra Nitrogen Electrolyte Free a été comparée dans le cadre d’une étude clinique avec une autre solution d’acides aminés approuvée en Europe. Dans l’étude d’innocuité portant sur Aminoven 10 % (AS-CS-01-FR), l’incidence des effets indésirables du médicament liés à Aminoven 10 % était comparable à celle du groupe Nutrilamine 16 chez 30 patients aux soins intensifs.

Tableau 3 – Effets indésirables du médicament observés dans l’étude AS-CS-01-FR sur Aminoven 10 %

Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit

Les effets indésirables du médicament observés durant l’administration des émulsions pour alimentation intraveineuse en général, y compris SmofKabiven Electrolyte Free et spontanément signalés après la commercialisation du produit sont les suivants :

Tableau 4 – Fréquence des effets indésirables des médicaments pour les émulsions lipidiques*

*S’applique aux émulsions lipidiques en général et, par conséquent, à l’alimentation parentérale comportant des lipides.

Comme c’est le cas avec toutes les perfusions parentérales, une extravasation est possible et son traitement doit s’effectuer en fonction des symptômes.

Dans le cas où ces effets secondaires se produisent durant la perfusion de SmofKabiven Electrolyte Free [émulsion injectable d’acides aminés, dextrose et lipides sans électrolytes (5,1 % / 12,7 % / 3,8 %) ; p/v] et de SmofKabiven extra Nitrogen Electrolyte Free [émulsion injectable d’acides aminés, dextrose et lipides sans électrolytes (6,5 % / 8,5 % / 2,9 %) ; p/v], il faut cesser la perfusion ou, si nécessaire, poursuivre avec une posologie réduite.

Les effets indésirables du médicament observés durant l’administration des émulsions pour alimentation intraveineuse en général, y compris SMOFlipid et spontanément signalés après la commercialisation du produit sont présentés dans le tableau 4.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicament-médicament

Certains produits médicinaux, comme l’insuline, pourraient affecter le système de lipase de l’organisme. Ce type d’interaction semble toutefois être d’une importance clinique limitée.

L’héparine intraveineuse administrée à doses cliniques et certains médicaments anti- inflammatoires non stéroïdiens (AINS) donnent lieu à une augmentation provisoire de la libération de lipoprotéine lipase dans la circulation. Il peut initialement en résulter un accroissement de la lipolyse du plasma, suivi d’une diminution provisoire de la clairance des triglycérides.

Tableau 5 – Interactions médicament-médicament possibles

Légende : AINS = anti-inflammatoires non stéroïdiens ; T = théorique

Interactions médicament-aliment

Aucune étude sur les interactions entre les aliments ainsi que SmofKabiven Electrolyte Free ou SmofKabiven extra Nitrogen Electrolyte Free n’a été menée.

Interactions avec les plantes médicinales

Aucune étude sur les interactions entre les plantes médicinales ainsi que SmofKabiven Electrolyte Free ou SmofKabiven extra Nitrogen Electrolyte Free n’a été menée.

Effets du médicament sur les essais de laboratoire

Des taux élevés de lipides plasmatiques peuvent interférer avec certains examens de laboratoire,

p. ex., le dosage de l’hémoglobine.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

La capacité des patients à éliminer les lipides et à métaboliser le glucose et l’azote, ainsi que leurs besoins nutritionnels détermineront la posologie et le débit de perfusion. La dose doit être individualisée en regard de l’état clinique du patient et de son poids corporel (p.c.).

Les besoins en azote pour le maintien de la masse protéique corporelle dépendent de l’état du patient (p. ex., son état nutritionnel et le degré de stress catabolique ou de son anabolisme).

Les besoins sont les suivants : 0,6 à 0,9 g d’acides aminés/kg de p.c./jour (0,10 à 0,15 g d’azote/kg de p.c./jour) dans une situation nutritionnelle normale ou dans des conditions de stress catabolique léger. Chez les patients présentant un stress métabolique de modéré à élevé avec ou sans malnutrition, les besoins sont les suivants : 0,9 à 1,6 g d’acides aminés/kg de p.c./jour (0,15 à 0,25 g d’azote/kg de p.c./jour). Dans certaines conditions très particulières (p. ex., brûlures ou anabolisme marqué), le taux d’azote doit être encore plus élevé.

Posologie recommandée et modification posologique

Posologie

La plage posologique de 13 à 31 mL de Smofkabiven Electrolyte Free/kg de p.c./jour correspond à 0,6 à 1,6 g d’acides aminés/kg de p.c./jour (0,10 à 0,25 g d’azote/kg de p.c./jour) et 14 à 35 kcal/kg de p.c./jour de l’énergie totale (12 à 27 kcal/kg de p.c./jour d’énergie non protéique).

La plage posologique de 13 à 31 mL de SmofKabiven extra Nitrogen Electrolyte Free/kg de p.c./jour correspond à 0,85 à 2,0 g d’acides aminés/kg de p.c./jour (0,14 à 0,32 g d’azote/kg de p.c./jour) et 12 à 28 kcal/kg de p.c./jour de l’énergie totale (8 à 19 kcal/kg de p.c./jour d’énergie non protéique).

L’administration, soit de SmofKabiven Electrolyte Free ou de SmofKabiven extra Nitrogen Electrolyte Free, couvre les besoins de la majorité des patients en état critique comme ceux en état non critique. Chez les patients obèses, la dose doit être basée sur le poids idéal évalué.

Débit de perfusion

Le débit de perfusion maximum de dextrose (glucose) est de 0,25 g/kg de p.c./h, de 0,10 g/kg de p.c./h pour les acides aminés et de 0,15 g/kg de p.c./h pour les lipides.

Le débit de perfusion de SmofKabiven Electrolyte Free ne doit pas dépasser 2,0 mL/kg de p.c./h pour fournir un apport de 0,25 g de dextrose (glucose), 0,10 g d’acides aminés et 0,08 g de lipides/kg de p.c./h.

Le débit de perfusion de SmofKabiven Electrolyte Free ne doit pas dépasser 1,5 mL/kg de p.c./h

pour fournir un apport de 0,13 g de dextrose (glucose), 0,10 g d’acides aminés et 0,04 g de lipides/kg de p.c./h.

La durée de perfusion recommandée est de 14 à 24 heures.

Dose quotidienne maximale

La dose quotidienne maximale recommandée de SmofKabiven Electrolyte Free est de 35 mL/kg de p.c./jour pour fournir un apport de 1,8 g d’acides aminés/kg de p.c./jour (correspondant à 0,28 g d’azote/kg de p.c./jour), 4,5 g de dextrose (glucose)/kg de p.c./jour, 1,33 g de lipides/kg de p.c./jour et 39 kcal/kg de p.c./jour d’énergie totale (correspondant à 31 kcal/kg de p.c./jour d’énergie non protéique).

La dose quotidienne maximale recommandée de SmofKabiven extra Nitrogen Electrolyte Free est de 31 mL/kg de p.c./jour pour fournir un apport de 2,0 g d’acides aminés/kg de p.c./jour (correspondant à 0,32 g d’azote/kg de p.c./jour), 2,6 g de dextrose (glucose)/kg de p.c./jour, 0,9 g de lipides/kg de p.c./jour et 28 kcal/kg de p.c./jour d’énergie totale (correspondant à 19 kcal/kg de p.c./jour d’énergie non protéique).

Les quatre différents formats de SmofKabiven Electrolyte Free et les cinq différents formats de SmofKabiven extra Nitrogen Electrolyte Free sont conçus pour les patients dont les besoins nutritionnels sont basiques, modérément accrus ou élevés. Pour obtenir une alimentation parentérale totale, il convient d’ajouter à SmofKabiven Electrolyte Free et SmofKabiven extra Nitrogen Electrolyte Free des éléments traces, des vitamines et des électrolytes, en tenant compte des besoins particuliers du patient.

Administration

SmofKabiven Electrolyte Free [émulsion injectable d’acides aminés, dextrose et lipides sans électrolytes (5,1 % / 12,7 % / 3,8 %) ; p/v] et SmofKabiven extra Nitrogen Electrolyte Free [émulsion injectable d’acides aminés, dextrose et lipides sans électrolytes (6,5 % / 8,5 % / 2,9 %) ; p/v] sont conçus en vue d’une perfusion dans une veine centrale une fois les sceaux verticaux et horizontaux rompus et les divers compartiments bien mélangés (voir INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANUTENTION).

SmofKabiven Electrolyte Free et SmofKabiven extra Nitrogen Electrolyte Free ne peuvent être mélangés qu’à d’autres produits médicinaux pour lesquels une compatibilité a été documentée (voir INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANUTENTION).

La ceftriaxone ne doit pas être administrée simultanément avec des solutions intraveineuses comportant du calcium dans la même ligne de perfusion (p. ex., en utilisant le site Y de la même tubulure) à cause du risque de précipitation du sel de ceftriaxone calcique. Si la même tubulure de perfusion est utilisée pour l’administration séquentielle, la ligne doit être rincée à fond avec un liquide compatible entre les perfusions.

SURDOSAGE

Si des symptômes de surdose de lipides ou d’acides aminés apparaissent, la perfusion doit être soit réduite, soit arrêtée. Il n’y a aucun antidote spécifique pour une surdose. Les procédures d’urgence doivent consister en des mesures générales de soutien, en portant une attention particulière aux systèmes respiratoire et cardiovasculaire. Une surveillance biochimique attentive est essentielle et les anomalies spécifiques doivent être traitées de façon appropriée.

Si une hyperglycémie survient, elle doit être traitée conformément à la situation clinique, soit par l’administration appropriée d’insuline, soit par le réglage du débit de perfusion.

La surdose pourrait aussi provoquer une surcharge liquidienne, un déséquilibre des électrolytes et une hyperosmolarité sérique.

Dans de rares cas graves, une thérapie de substitution rénale pourrait être envisagée.

Pour la prise en charge d’un cas présumé de surdosage du médicament, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

L’objectif principal de l’alimentation parentérale est de fournir une quantité adéquate de calories et de protéines afin de régir l’apport en nutriments requis et de prévenir la malnutrition et les complications qui y sont associées lorsque le patient est incapable de recevoir une alimentation orale ou parentérale adéquate. SmofKabiven Electrolyte Free et SmofKabiven extra Nitrogen Electrolyte Free fournissent les trois macronutriments : glucose (comme dextrose), acides aminés et lipides composés d’acides gras saturés, plus particulièrement les TCM (triglycérides à chaîne moyenne), les acides gras mono-insaturés et polyinsaturés (acides gras essentiels).

Les acides aminés offrent les substrats de base servant à la synthèse protéique dans tous les tissus et sont les précurseurs métaboliques et les intermédiaires de nombreuses autres molécules et voies biochimiques. Les acides aminés qui sont en excédent par rapport aux besoins ne sont pas emmagasinés, mais utilisés comme carburant métabolique. Le groupe alpha-amine est retiré et le squelette carboné restant est transformé en acétyl CoA, acétoacétyl CoA, pyruvate, alpha- cétoglutarate, succinate, fumarate ou oxaloacétate.

Un approvisionnement adéquat d’acides aminés est requis pour la synthèse protéique et pour une dégradation protéique réduite, en particulier dans les situations métaboliques où la dégradation des protéines endogènes est accrue, comme c’est le cas dans de nombreuses maladies cataboliques aiguës ou chroniques.

Le dextrose (glucose) est la principale source d’énergie pour les cellules. Toutes les cellules du corps ont la capacité de métaboliser le dextrose (glucose) pour le transformer en pyruvate

(glycolyse), qui sera ensuite oxydé dans la mitochondrie, le cas échéant, ou converti de façon anaérobique en lactate. Les canaux d’entrée du dextrose dans les cellules sanguines peuvent être activés par l’insuline ou, comme c’est le cas avec les globules rouges, être indépendants de l’insuline. Le dextrose peut être emmagasiné dans le foie sous forme de glycogène, puis reconverti au besoin.

Les lipides doivent faire partie intégrante du régime d’alimentation parentérale. Les acides gras représentent la forme d’énergie la plus dense au niveau calorique (9 kcal/g par rapport à environ 4 kcal/g de glucose ou d’acides aminés). Les acides gras peuvent être oxydés ou incorporés aux membranes cellulaires et agir comme précurseurs pour les prostaglandines, les leucotriènes, les thromboxanes ou autres molécules bioactives en tant que régulateurs de l’expression génétique et comme modulateurs des fonctions hormonales. Les acides gras jouent également un rôle dans la propagation des impulsions nerveuses et dans l’absorption des vitamines provenant de l’alimentation.

Les deux acides gras essentiels (AGE) que sont l’acide linoléique, un acide gras polyinsaturé (AGPI) oméga-6, et l’acide α-linolénique, un acide gras polyinsaturé oméga-3, doivent être fournis par intraveineuse si l’intestin est dysfonctionnel. Les acides gras oméga-3 à longue chaîne, plus particulièrement l’acide eicosapentaénoïque (AEP) et l’acide docosahexanoïque (ADH) provenant de l’huile de poisson contribuent directement à fournir des taux élevés d’éicosanoïdes sans devoir allonger l’acide α-linolénique, et présentent des effets bénéfiques sur les membranes cellulaires et les processus inflammatoires.

Le gras emmagasiné devient une source majeure de carburant une fois la réserve de glucides (glycogène) épuisée. Les acides gras à longue chaîne (AGLC) contournent la circulation portale, arrivent dans le flux périphérique et sont emmagasinés dans les tissus adipeux jusqu’à ce qu’on en ait besoin. En réponse à une diminution des taux d’insuline, les AGLC sont libérés et utilisés par le tissu musculaire pour la production d’énergie.

Pharmacodynamie

L’émulsion lipidique de SmofKabiven Electrolyte Free et SmofKabiven extra Nitrogen Electrolyte Free se compose de SMOFlipid et possède une taille particulaire et des propriétés biologiques similaires à celles des chylomicrons endogènes. Les divers composants de SMOFlipid, c.-à-d. l’huile de soja, les triglycérides à chaîne moyenne, l’huile d’olive et l’huile de poisson possèdent tous leurs propres propriétés pharmacodynamiques. Le contenu énergétique (9 kcal/g) est le même pour tous les acides gras.

L’huile de soja est riche en acides gras essentiels (acide linoléique et acide alpha-linolénique). L’acide linoléique, un acide gras oméga-6, est le plus abondant. Le rapport de l’acide gras oméga-6/oméga-3 dans SMOFlipid à 20 % est d’environ 2,5 : 1.

Les acides gras à chaîne moyenne sont rapidement oxydés.

L’huile d’olive fournit essentiellement de l’énergie sous forme d’acides gras mono-insaturés,

lesquels sont bien moins sujets à la peroxydation qu’une quantité correspondante d’acides gras polyinsaturés.

L’huile de poisson se caractérise par une teneur élevée en acide eicosapentaénoïque (AEP) et en acide docosahexanoïque (ADH). L’ADH est un composant structural important des membranes cellulaires tandis que l’AEP est un précurseur des éicosanoïdes telles les prostaglandines, les thromboxanes et les leucotriènes, modulant ainsi l’inflammation.

La vitamine E protège les acides gras insaturés contre la peroxydation lipidique.

Les acides aminés servent à la synthèse protéique tissulaire et tout surplus est canalisé vers un certain nombre de voies métaboliques. Des études ont démontré un effet thermogène de la perfusion d’acide aminé.

Le dextrose contribue au maintien ou au réapprovisionnement du statut nutritionnel normal par l’approvisionnement en énergie.

Pharmacocinétique

Les ingrédients de SmofKabiven Electrolyte Free et SmofKabiven extra Nitrogen Electrolyte Free (acides aminés, lipides, dextrose) sont distribués, métabolisés et éliminés de la même façon que s’ils avaient été administrés séparément. La biodisponibilité des substances intraveineuses en perfusion comme SmofKabiven Electrolyte Free et SmofKabiven extra Nitrogen Electrolyte Free est de 100 %.

Les divers triglycérides que contiennent SmofKabiven Electrolyte Free et SmofKabiven extra Nitrogen Electrolyte Free présentent des taux de clairance variables. Celle-ci est plus rapide dans le cas des triglycérides à chaîne moyenne (TCM). L’huile de poisson mélangée aux triglycérides à longue chaîne (TLC) présente la même clairance que les TLC seuls.

La principale propriété pharmacocinétique des acides aminés par perfusion est que les acides aminés administrés par intraveineuse atteignent directement la circulation systémique.

Selon l’état nutritionnel, le dextrose peut être rapidement métabolisé en dioxyde de carbone et en eau, emmagasiné dans le foie et les muscles sous forme de glycogène ou converti en gras dans les tissus adipeux.

Populations et affections particulières

Aucune donnée pharmacocinétique n’a été obtenue pour les populations de patients ou les affections particulières.

Pédiatrie : Des études exploratoires ont été menées sur le composé lipidique, mais aucune étude pivot de confirmation n’a été présentée. Aucune étude pédiatrique sur SmofKabiven Electrolyte Free et SmofKabiven extra Nitrogen Electrolyte Free n’a été menée.

Gériatrie : Le métabolisme de SmofKabiven Electrolyte Free et SmofKabiven extra Nitrogen

Electrolyte Free ne semble pas être affecté chez les personnes âgées.

Sexe : Le métabolisme de SmofKabiven Electrolyte Free et SmofKabiven extra Nitrogen Electrolyte Free est sans différence entre les hommes et les femmes.

Insuffisance hépatique : Une surdose d’énergie, quelle qu’en soit l’origine (glucose ou lipides), peut causer une stéatose et se solder par une aggravation de l’insuffisance hépatique.

Insuffisance rénale : Comme SmofKabiven Electrolyte Free et SmofKabiven extra Nitrogen Electrolyte Free ajoutent au volume circulatoire, il est important de présenter une fonction rénale adéquate. En cas de défaillance rénale, il est recommandé de recourir à une thérapie de substitution rénale en raison du risque de surcharge liquidienne.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Durée de vie des produits dans le suremballage : 24 mois

Entreposez au-dessous de 25 °C. Ne congelez pas le produit.

N’utilisez pas SmofKabiven Electrolyte Free et SmofKabiven extra Nitrogen Electrolyte Free après la date de péremption indiquée sur l’emballage.

Entreposez les sacs dans le suremballage.

Administrez le produit sitôt le suremballage retiré.

N’utilisez pas si le sac est endommagé. N’utilisez le produit que si les solutions d’acides aminés et de dextrose sont transparentes et incolores ou légèrement jaunes et que l’émulsion lipidique est blanche, opaque et homogène. Le contenu des trois compartiments séparés doit être bien mélangé avant l’utilisation et avant que tout additif puisse être introduit par l’orifice d’ajout.

Une fois le sac activé, s’assurer que les joints verticaux entre les compartiments sont rompus au moins à partir des pliures et jusqu’aux orifices. Ensuite, il faut retourner plusieurs fois le sac afin d’obtenir un mélange homogène qui ne présente aucun signe de séparation de phase. Les sections supérieures aux pliures des joints verticaux et du joint horizontal peuvent rester fermées.

N’utilisez que les tubulures et rallonges qui sont sans DEHP.

Pour utilisation unique seulement. Jetez toute portion inutilisée de l’émulsion.

Durée de conservation après mélange

La stabilité chimique et physique après ouverture et mélange du contenu des trois compartiments a été évaluée à 36 heures à 25 °C. D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après

mélange et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas normalement dépasser 24 heures à une température de 2 °C à 8 °C.

Durée de conservation après mélange à des additifs

Les données concernant la compatibilité avec d’autres additifs et la durée de conservation des différents mélanges seront disponibles sur demande. D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement après l’ajout et le mélange des additifs. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après mélange et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas normalement dépasser 24 heures à une température de 2 °C à 8 °C. Ne pas congeler.

INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANUTENTION

Avant d’administrer le produit présenté dans un sac en plastique, prenez un moment pour revoir ces directives :

Le sac

1. 1. Encoche de suremballage
2. 2. Poignée
3. 3. Orifice (pour suspendre le sac)
4. 4. Joints verticaux (doivent être rompus pour activer le produit)
5. 5. Pliures des joints verticaux
6. 6. Joint horizontal (peut être laissé ouvert)
7. 7. Orifice aveugle (n’utilisez JAMAIS cet orifice)
8. 8. Orifice d’injection - BLANC
9. 9. Orifice de perfusion - BLEU
10. 10. Absorbeur d’oxygène (entre le sac et le suremballage intérieur - la position peut varier)

1. 3. ACTIVEZ LE SAC.

1. a) Déposez le sac sur une surface propre et plate, avec le texte tourné vers le haut et les orifices pointant dans la direction opposée à vous.
2. b) Enroulez fermement à partir du haut du sac vers les orifices du bas.
3. c) Appliquez de la pression jusqu’à ce que les deux joints verticaux soient rompus et que tout le contenu soit blanc. Le bris des joints verticaux pourrait demander jusqu’à 5 secondes de pression continue.

REMARQUE : Les deux joints verticaux doivent être rompus à partir des pliures des orifices. Il n’est pas indispensable de rompre la section supérieure des joints verticaux et du joint horizontal.

1. d) Une fois les deux joints verticaux rompus, mélangez soigneusement le contenu en retournant le sac au moins trois fois afin d’obtenir un mélange homogène.
2. 4.

   INSPECTEZ LE SAC POUR

   CONFIRMER SON ACTIVATION.

3. • Un sac activé présente deux joints verticaux rompus, des pliures jusqu’aux orifices, et tout le contenu blanc.
4. 5.

   IDENTIFIEZ L’ORIFICE

   APPROPRIÉ.

5. • L’orifice d’injection est BLANC avec une flèche pointant en direction du sac.
6. • L’orifice de perfusion est BLEU avec une flèche pointant en direction opposée du sac.

1. 6.

   AJOUTEZ LES ADDITIFS (si

   prescrit).

MISE EN GARDE : Veillez à ce que les additifs soient compatibles.

Afin d’obtenir une alimentation parentérale totale, des éléments traces, des vitamines et possiblement des électrolytes doivent être ajoutés en fonction des besoins de chaque patient.

Les additifs doivent être soigneusement mélangés aux composantes.

1. a) Immédiatement avant l’injection des additifs, rompez le capuchon de l’orifice d’injection (BLANC) dont la flèche pointe en direction du sac.
2. b)

   Tenez la base de l’orifice d’injection

   à l’horizontale.

3. c)

   Insérez l’aiguille horizontalement

   à travers le centre du septum de l’orifice d’injection et injectez les additifs.

4. d) Répétez au besoin en employant une technique aseptique.
5. e) Mélangez bien après chaque additif.

REMARQUE : La membrane de l’orifice d’injection est stérile lors du premier usage. Employez la technique aseptique pour les additifs subséquents. Le septum peut être percé jusqu’à 10 fois avec une aiguille de la taille recommandée, soit un calibre de 18 à 23 et une longueur de 1½ pouce (40 mm).

1. 7.

   PERFOREZ ET SUSPENDEZ LE

   SAC.

   1. a) Immédiatement avant d’insérer la tubulure de perfusion, rompez le capuchon de l’orifice de perfusion (BLEU) dont la flèche pointe dans la direction opposée au sac.
   2. b) Utilisez une tubulure de perfusion standard sans prise d’air ou fermez la prise d’air si vous utilisez une tubulure avec prise d’air. Nous recommandons l’emploi d’un filtre en ligne de 1,2 µm.
   3. c) Fermez la pince à roulette de la tubulure de perfusion.
   4. d) Maintenez la base de l’orifice de perfusion.
   5. e) Insérez le perforateur à travers l’orifice de perfusion en tournant légèrement le poignet jusqu’à ce que le perforateur s’insère.
   6. f) Soulevez et tenez le sac des deux mains.
   7. g) Suspendez le sac par l’orifice qui est sous la poignée.

REMARQUE : La membrane de l’orifice de perfusion est stérile lors du premier usage. Utilisez des tubulures de perfusion (conformes à la norme ISO 8536-4) avec un perforateur d’un diamètre de 5,5 à 5,7 mm.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

SmofKabiven Electrolyte Free [émulsion injectable d’acides aminés, dextrose et lipides sans électrolytes (5,1 % / 12,7 % / 3,8 %) ; p/v] et SmofKabiven extra Nitrogen Electrolyte Free [émulsion injectable d’acides aminés, dextrose et lipides sans électrolytes (6,5 % / 8,5 % / 2,9 %) ; p/v] sont constitués d’un sac à trois compartiments. Chaque sac contient les volumes partiels suivants, selon les formats d’emballage.

Tableau 6 - Volumes partiels d’acides aminés, dextrose et lipides dans SmofKabiven Electrolyte Free

986 mL

1 477 mL

1 970 mL

2 463 mL

Par 100 mL

Solution d’acides aminés (mL)

500

750

1 000

1 250

50,8

Dextrose 42 % (mL)

298

446

595

744

30,2

Émulsion lipidique (mL)

188

281

375

469

19,0

Tableau 7 - Volumes partiels d’acides aminés, dextrose et lipides dans SmofKabiven extra Nitrogen Electrolyte Free

506 mL 1 012 mL 1 518 mL 2 025 mL 2 531 mL Par 100 mL

Solution d’acides aminés

(mL) 331 662 993 1 325 1 656 65,4

Dextrose 42 % (mL) 102 204 306 408 510 20,2

Émulsion lipidique (mL) 73 146 219 292 365 14,4

Ceci correspond aux compositions totales suivantes :

Tableau 8 – Contenu des produits mélangés

¹ Contribution de la solution d’acides aminés ² Contribution de l’émulsion lipidique

Tableau 9 – Contenu du produit mélangé par emballage de SmofKabiven Electrolyte Free

¹ Contribution de la solution d’acides aminés ² Contribution de l’émulsion lipidique

Tableau 10 - Contenu du produit mélangé par emballage de SmofKabiven extra Nitrogen Electrolyte Free

¹ Contribution de la solution d’acides aminés ² Contribution de l’émulsion lipidique

Les excipients sont :

Glycérol

Phospholipides d’œuf purifiés

Tout-rac-α-tocophérol

Hydroxyde de sodium (ajusteur de pH)

Oléate de sodium

Acide acétique glacial (ajusteur de pH)

Acide chlorhydrique (ajusteur de pH)

Eau pour perfusion

Contenant du produit

Le contenant est constitué d’un sac interne multicompartiments et d’un suremballage. Le sac interne est divisé en trois compartiments dans le but de garder les constituants séparés jusqu’à ce que le sac soit activé par l’utilisateur. Un absorbeur d’oxygène est placé entre le sac intérieur et le suremballage. Le sac intérieur est fait d’une pellicule de polymère multicouche constitué de poly(propylène-coéthylène), de caoutchouc synthétique poly[styrène-bloc-(butylène-co éthylène)] (SEBS) et de caoutchouc synthétique poly(styrène-bloc-isoprène) (SIS). Les orifices d’injection et de perfusion sont faits de polypropylène et de caoutchouc synthétique poly[styrène-bloc-(butylène-coéthylène)] (SEBS) et dotés de butées d’arrêt en polyisoprène synthétique (sans latex). L’orifice aveugle, uniquement utilisé durant la fabrication, est fait de polypropylène et doté d’une butée d’arrêt en polyisoprène synthétique (sans latex).

Formats des emballages :

SmofKabiven Electrolyte Free :

Sac de 986 mL : 1 boîte de 4 sacs

Sac de 1 477 mL : 1 boîte de 4 sacs

Sac de 1 970 mL : 1 boîte de 4 sacs

Sac de 2 463 mL : 1 boîte de 3 sacs

SmofKabiven extra Nitrogen Electrolyte Free : Sac de 506 mL : 1 boîte de 6 sacs

Sac de 1 012 mL : 1 boîte de 4 sacs

Sac de 1 518 mL : 1 boîte de 4 sacs

Sac de 2 025 mL : 1 boîte de 4 sacs

Sac de 2 531 mL : 1 boîte de 3 sacs

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substances pharmaceutiques

SmofKabiven Electrolyte Free [émulsion injectable d’acides aminés, dextrose et lipides sans électrolytes (5,1 % / 12,7 % / 3,8 %) ; p/v] et SmofKabiven extra Nitrogen Electrolyte Free [émulsion injectable d’acides aminés, dextrose et lipides sans électrolytes (6,5 % / 8,5 % / 2,9 %) ; p/v]

ESSAIS CLINIQUES

Aspect démographique de l’étude et organisation de l’essai

Une étude de phase III en groupes parallèles, ouverte, randomisée, contrôlée par médicament actif (03-3CB7-001) a été menée chez des patients qui, à la suite d’une chirurgie majeure du tractus

intestinal, requièrent une alimentation parentérale. L’objectif était d’évaluer l’innocuité et la tolérance de SmofKabiven comparativement à un autre produit en sac à trois compartiments, soit Kabiven (contenant une émulsion d’huile de soja, d’acides aminés et de dextrose) disponible aux É.-U. et en Europe. Un total de 53 patients (d’âges compris entre 35 et 82 ans, 17 femmes) ont reçu de 15 à 30 mL de SmofKabiven ou du comparateur/kg de p.c./jour par perfusion intraveineuse centrale pendant cinq à sept jours. Paramètres d’innocuité : effets indésirables, analyses du sang et signes vitaux.

Une étude de phase 3 en groupes parallèles, ouverte, randomisée, contrôlée par médicament actif (03-3CB8-001) a été menée chez des patients nécessitant une alimentation parentérale pour évaluer l’innocuité et la tolérance de SmofKabiven par voie périphérique comparativement à un autre produit en sac à trois compartiments, administré par voie périphérique, offert en Europe. Un total de 52 patients (d’âges compris entre 20 et 84 ans, 36 femmes) ont reçu jusqu’à 40 mL de SmofKabiven par voie périphérique ou d’un comparateur/kg de p.c./jour dans des veines périphériques pendant cinq à sept jours. Paramètres d’innocuité : effets indésirables, analyses de laboratoire, signes vitaux et tolérance locale.

Tableau 11 – Résumé de la démographie des patients dans les essais cliniques sur SmofKabiven

Résultats de l’étude

L’étude 03-3CB7-001 offre de bonnes preuves que SmofKabiven est bien toléré et sécuritaire. Sur la base du nombre global de patients souffrant d’effets indésirables (EI), l’innocuité et la tolérabilité étaient comparables dans les deux groupes. Les EI signalés étaient légers pour 14 des 26 patients du groupe SmofKabiven et 17 des 27 patients du groupe témoin, ou modérés pour 19 des 26 du groupe SmofKabiven et 10 des 27 patients du groupe témoin, respectivement. De ce nombre, 17 patients du groupe SmofKabiven et 11 patients du groupe témoin ont souffert d’effets indésirables possiblement ou probablement liés au médicament à l’étude. Des EI graves (EIG) sont survenus chez 5 patients du groupe SmofKabiven et 2 patients du groupe témoin. Aucun EIG lié au médicament n’a été observé. Aucun changement cliniquement important des signes vitaux n’a

été enregistré. Huit patients du groupe SmofKabiven et 5 du groupe témoin ont été retirés de l’étude à cause d’un EI.

Dans l’étude 03-3CB8-001, la majorité des patients ont signalé des EI légers ou modérés. L’un des 27 patients du groupe SmofKabiven Peripheral et 1 patient sur 25 du groupe comparatif ont subi des EIG mortels sans lien avec le médicament. Aucun EIG lié au médicament n’a été observé dans cette étude. Une possible relation avec le médicament à l’étude a été rapportée pour les EI éprouvés par 1 patient sur 27 et 2 patients sur 25 après l’administration de SmofKabiven périphérique (thrombophlébite) et du traitement comparateur (thrombophlébite et anémie), respectivement. L’un des 27 patients du groupe SmofKabiven Peripheral a été retiré de l’étude en raison d’un EI (thrombophlébite). Les différences dans les mesures cliniques de laboratoire entre les groupes de traitement et les changements entre la référence (premier jour de l’étude) et l’examen suivant la dernière administration du médicament à l’étude se sont avérées mineures dans les deux groupes. Il n’y avait pas de différence dans le rythme cardiaque, la pression sanguine ou la température corporelle entre les deux groupes. L’incidence d’intolérance locale était plus élevée dans le groupe SmofKabiven Peripheral que dans le groupe comparateur, et elle était d’intensité faible à modérée. L’évaluation de l’innocuité et de la tolérabilité globales des deux traitements a révélé un nombre plus faible d’EI ou de valeurs pathologiques des résultats cliniques de laboratoire dans le groupe SmofKabiven Peripheral que dans le groupe comparateur.

De plus, les études sur les constituants individuels que comporte SmofKabiven ont été menées de la façon suivante :

Émulsion lipidique (SMOFlipid 20 %)

Aspects démographiques et conception de l’étude

La conception de l’étude et les données démographiques des patients pour les études commanditées par la société examinant SMOFlipid 20 % chez les patients adultes sont résumées dans le tableau 12 ci-dessous.

Cinq études cliniques ont évalué SMOFlipid 20 % comparativement à l’émulsion d’huile de soja chez 22 volontaires adultes en santé et 281 patients adultes (303 adultes en tout). De ce nombre, 73 patients ont été traités dans le cadre d’une étude à long terme sur 4 semaines. Dans l’une des études, l’efficacité a été étudiée en plus de l’innocuité. Pour des détails sur les études pharmacocinétiques, consulter la section PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE.

Tableau 12 – Résumé de la démographie des patients dans le cadre des essais cliniques sur SMOFlipid 20 %

j : jour ; h : heure

Résultats de l’étude

Dans deux études croisées, randomisées, étalées sur deux périodes, menées chez des volontaires en santé, l’élimination des triglycérides est apparue plus rapidement avec SMOFlipid 20 % qu’avec une émulsion à l’huile de soja standard.

Trois études cliniques de phase III randomisées à double insu FE-SM-03-DE, FE-SM-04-CH et 05-SMOF-006 ont été menées. Dans les études FE-SM-04-CH et 05-SMOF-006, l’innocuité a été examinée à dose similaire et considérée comme comparable entre SMOFlipid 20 % et les

émulsions d’huile de soja du comparateur (20 %). L’étude 05-SMOF-006 effectuée avec 73 patients nécessitant une alimentation parentérale à long terme durant 4 semaines a démontré une réduction du rapport des acides gras ω-6/ω-3 dans les phospholipides des globules rouges et les lipoprotéines de plasma.

L’étude FE-SM-03-DE vérifiait l’innocuité et l’efficacité de SMOFlipid 20 % (comparé à une émulsion lipidique) chez 249 patients post-chirurgicaux. SMOFlipid 20 % s’est révélé sécuritaire et bien toléré. Les deux groupes de traitement ont présenté des concentrations similaires de triglycérides sériques durant les 5 jours du traitement à l’étude. À cause de la composition différente de l’émulsion lipidique, les patients traités par SMOFlipid 20 % présentaient dans le plasma, les phospholipides des plaquettes et les phospholipides des leucocytes, des concentrations moyennes plus élevées des acides gras ω-3, acide eicosapentaénoïque (AEP) et acide docosahexanoïque (ADH), et des concentrations moyennes plus basses de l’acide gras ω-6 acide linoléique, que les patients traités par l’émulsion d’huile de soja. Le rapport ω-3/ω-6 était nettement plus élevé dans le groupe SMOFlipid 20 % que dans le groupe traité avec l’émulsion d’huile de soja.

Acides aminés (Aminoven 10 %)

Aspects démographiques et conception de l’étude

La conception de l’étude et les données démographiques des patients recrutés dans cette étude commanditée par une société et portant sur Aminoven 10 % sont résumées dans le tableau 11 ci- dessous. Une étude clinique de phase III sur Aminoven a été menée chez 30 patients nécessitant une alimentation parentérale pendant 5 à 7 jours afin d’évaluer l’innocuité et l’efficacité d’Aminoven 10 % comparativement à une solution d’acide aminé isoazotée.

Tableau 13 – Résumé de la démographie des patients dans l’étude clinique sur Aminoven 10 %

*Produit à l’essai : Cosmosteril 10 % est synonyme d’Aminoven 10 %.

Résultats de l’étude

Des résultats similaires ont été obtenus dans les deux groupes de traitement pour le critère d’efficacité principal de l’équilibre azoté cumulatif. Il n’y avait aucune différence significative entre les groupes concernant l’évolution des marqueurs nutritionnels comme la transthyrétine (préalbumine), la protéine se liant au rétinol (RBP), la protéine C-réactive et le rapport 3- méthylhistidine/créatinine urinaire. Le nombre d’EI était comparable entre les groupes de

traitement. L’administration d’Aminoven 10 % n’était pas associée à des EI cliniquement pertinents ou imprévus, ni par nature ni par incidence. Les résultats de l’étude ont démontré que les deux solutions d’acides aminés étaient bien tolérées.

Dextrose 42 %

Le glucose qu’on retrouve en diverses concentrations est bien établi comme source optimale de glucides pour l’alimentation parentérale.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Aucune étude pharmacologique n’a été menée avec SmofKabiven Electrolyte Free ou SmofKabiven extra Nitrogen Electrolyte Free. La pharmacologie clinique des constituants individuels de SmofKabiven Electrolyte Free et SmofKabiven extra Nitrogen Electrolyte Free est décrite ci-dessous.

La biodisponibilité des substances intraveineuses en perfusion est par définition de 100 %.

Émulsion lipidique (SMOFlipid 20 %)

Pharmacocinétique

Deux études pharmacocinétiques de phase I utilisant un plan croisé randomisé en deux périodes, menées chez des hommes adultes en santé, ont examiné le métabolisme intravasculaire de SMOFlipid 20 % (étude FE-SM-01-BE) et l’élimination des triglycérides ainsi que la pharmacocinétique des autres paramètres lipidiques après administration de SMOFlipid 20 % (étude FE-SM-02-DE). Le comparateur dans les deux études était une émulsion d’huile de soja.

Les deux études ont indiqué que SMOFlipid 20 % était bien métabolisé au niveau intravasculaire et présentait des avantages par rapport à l’émulsion d’huile de soja. Plus spécifiquement, l’augmentation moins marquée des triglycérides durant la perfusion de SMOFlipid 20 % et l’élimination plus rapide une fois la perfusion terminée (c.-à-d. la demi-vie plus courte) comparée à ce qu’offre une émulsion d’huile de soja sont des avantages potentiels, plus particulièrement pour les patients dont la capacité d’élimination des triglycérides est limitée.

Pharmacodynamie

Les fonctions pharmacodynamiques des émulsions lipidiques sont l’apport en énergie et en acide linoléique et α-linolénique qui sont des acides gras essentiels. SMOFlipid 20 % comporte 4 constituants lipidiques différents, soit : l’huile de soja à 6 %, les TCM à 6 %, l’huile d’olive à 5 % ainsi que l’huile de poisson à 3 %, en tant que source énergétique à haute densité calorique et en tant que source d’acides gras essentiels provenant de l’huile de poisson.

Les propriétés pharmacodynamiques de SMOFlipid 20 % n’ont pas été systématiquement examinées lors d’études cliniques parce que les constituants lipidiques individuels font déjà l’objet d’examens depuis de nombreuses années. On s’attend à ce que l’effet pharmacodynamique de

SMOFlipid 20 % résulte des effets combinés des constituants individuels.

Huile de soja

L’huile de soja est la principale source d’acides gras essentiels dans SMOFlipid 20 %. Les acides linoléique et α-linolénique sont des acides gras à longue chaîne (AGLC ; > 12 atomes de carbone) et des acides gras polyinsaturés (AGPI). Les AGPI sont des constituants importants des phospholipides de la membrane cellulaire et servent de précurseurs à la synthèse des médiateurs lipidiques appelés éicosanoïdes (p. ex., prostaglandines et leucotriènes)(1). Un excès d’AGPI ω -6 ou ω-3 dans les émulsions lipidiques parentérales peut être immunosuppresseur. Plus le rapport ω -6 à ω-3 est équilibré, moindres sont les effets immunosuppresseurs de l’émulsion lipidique dans un modèle d’allotransplantation chez le rat(2). Selon les données cliniques et expérimentales, il a été suggéré que le rapport plus favorable ω-6/ω-3 se trouve dans une plage de 2:1 à 4:1 ^{(1, 2, 3, 4, 5,}

⁶⁾. Le rapport des acides gras ω-6/ω-3 dans SMOFlipid 20 % est d’environ 2,5:1.

Triglycérides à chaîne moyenne (TCM)

Les TCM sont plus rapidement éliminés du flux sanguin que les triglycérides à longue chaîne (TLC), et les AGCM sont plus rapidement oxydés que les AGLC (7, 8) pour fournir à l’organisme une forme d’énergie immédiatement disponible. Les AGCM ne sont pas emmagasinés dans les tissus adipeux et ne s’accumulent pas dans le foie(9, 10). L’administration intraveineuse des TCM n’a pas été associée à un dysfonctionnement hépatique ou à une stéatose^{(11, 12)}. Le métabolisme hépatique des AGCM entraîne une stimulation de la synthèse des corps cétoniques qui peuvent être utilisés comme source d’énergie, mais finissent par provoquer une acidose^{(13, 14, 15, 16, 17, 18)}. Par conséquent, il est important de ne pas inclure une quantité de TCM excessive dans une émulsion lipidique. Une émulsion contenant jusqu’à 75 % de TCM (et 25 % de TLC) a été testée chez des patients en état critique sans observation d’effets nocifs(19, 20). La quantité de TCM (30 %) dans SMOFlipid 20 % est considérée comme sécuritaire, car elle est inférieure à ce qu’on trouve dans les mélanges physiques de TCM/TLC qui sont déjà disponibles commercialement en Europe. Le remplacement d’une partie des TLC par des TCM dans SMOFlipid 20 % réduit la quantité totale d’AGPI et par conséquent réduit le risque de peroxydation lipidique et les besoins associés d’antioxydants⁽²¹⁾.

Huile d’olive

SMOFlipid 20 % est composé de 50 g/L d’huile d’olive qui contient des TLC riches en acides gras monoinsaturés (AGMI). L’huile d’olive est riche en acide oléique AGMI inerte du point de vue immunologique (C18:1ω9) et fournit principalement de l’énergie.

Les AGMI sont moins susceptibles à la peroxydation lipidique que les AGPI parce que les liaisons doubles dans les chaînes de carbone sont moins nombreuses.

Huile de poisson

L’huile de poisson est caractérisée par un contenu élevé d’acide eicosapentaénoïque (EPA) et d’acide docosahexanoïque (DHA), tous les deux de la famille des AGPI ω -3 AGLC. Le DHA et l’EPA sont des composants structurels et fonctionnels importants des membranes cellulaires et l’EPA est également un précurseur d’éicosanoïdes tels que les prostaglandines, les thromboxanes et les leucotriènes, dont le potentiel inflammatoire est plus faible que ceux qui sont dérivés de l’acide arachidonique (AA) AGPI ω -6.

L’administration des acides gras ω-3 est suivie par une augmentation du rapport d’acides gras ω-3/ω-6 dans les membranes cellulaires. SMOFlipid contient 15 % d’huile de poisson. Après 5 jours d’alimentation parentérale totale postopératoire par SMOFlipid, les concentrations d’acides gras ω-3 et le rapport des acides gras ω-3/ω-6 étaient significativement supérieurs dans les phospholipides plasmatiques ainsi que dans les leucocytes et les plaquettes comparativement au traitement avec l’émulsion d’huile de soja. En conséquence, le rapport EPA/AA était supérieur, avec pour résultat une libération beaucoup plus importante des leucotriènes B5 (LTB5) par les neutrophiles après stimulation comparativement au groupe témoin. Les leucotriènes B4 (dérivés de l’AA) sont demeurés similaires dans les deux groupes, entraînant un rapport LTB5/LTB4 significativement supérieur dans le groupe SMOFlipid seulement⁽²²⁾.

Acides aminés (Aminoven 10 %)

Pharmacocinétique

Les acides aminés contenus dans Aminoven 10 % pénètrent dans le pool plasmatique des acides aminés libres correspondants. Depuis l’espace intravasculaire, les acides aminés se répandent jusqu’au liquide interstitiel et dans l’espace intracellulaire. Les concentrations d’acides aminés libres dans le plasma et l’espace intracellulaire sont régulées de façon endogène à l’intérieur de plages étroites, selon l’âge, le statut nutritionnel et la condition pathologique du patient.

Les solutions équilibrées d’acides aminés telles qu’Aminoven 10 % ne modifient pas de façon importante le pool d’acides aminés physiologiques lorsqu’elles sont administrées à un rythme de perfusion lent et constant.

Des changements caractéristiques du pool d’acides aminés physiologiques dans le plasma se produisent lorsque la fonction de régulation des organes essentiels comme le foie et les reins est gravement altérée. Dans de tels cas, une solution d’acides aminés spécialement formulée peut être recommandée pour rétablir l’homéostase.

Seulement une petite proportion des acides aminés administrés est éliminée par les reins. On rapporte des demi-vies de 10 à 30 minutes pour la majorité des acides aminés dans le plasma.

Pharmacodynamie

Les acides aminés contenus dans Aminoven 10 % sont tous des composés physiologiques naturels. Les solutions d’acides aminés fournissent les éléments constitutifs de la synthèse protéique et sont une source d’énergie. De plus, les acides aminés servent de précurseurs dans diverses voies biochimiques et sont d’importantes molécules de signalisation intervenant dans de multiples processus de communication cellulaire. Les acides aminés individuels ont différentes propriétés pharmacodynamiques.

Dextrose (glucose 42 %)

Pharmacocinétique

Selon l’état nutritionnel, le dextrose peut être rapidement métabolisé en dioxyde de carbone et en eau, emmagasiné dans le foie et les muscles sous forme de glycogène ou converti en graisse dans les tissus adipeux.

Pharmacodynamique

Le dextrose est la source principale d’énergie du corps et contribue au métabolisme du glucose.

MICROBIOLOGIE

Sans objet

TOXICOLOGIE

Études menées sur SmofKabiven

Une étude de tolérance locale sur des lapins et une étude d’hémocompatibilité in vitro ont été menées avec SmofKabiven^{(23, 24)}. Les deux études ont démontré une bonne tolérance locale et aucun signe d’incompatibilité.

Aucune autre étude préclinique sur SmofKabiven n’a été effectuée. Néanmoins, les données précliniques relatives à SMOFlipid ainsi qu’aux solutions de dextrose et acides aminés à diverses concentrations et de glycérophosphate de sodium n’ont révélé aucun risque particulier pour l’humain sur la base d’études conventionnelles sur la pharmacologie de l’innocuité, la toxicité de doses multiples et la génotoxicité.

Les études toxicologiques suivantes ont été menées avec SMOFlipid.

*Référence émulsion d’huile de soja

**Référence : Solution à 0,9 % de NaCl

Aucune étude de toxicité sur la reproduction n’a été menée avec SMOFlipid. Néanmoins, des études ont été menées sur les composants individuels de SMOFlipid (TLC, TCM, huile d’olive et huile de poisson) sans révéler aucun potentiel toxique.

Aucune étude pharmacologique d’innocuité n’a été menée avec SMOFlipid. Toutefois, les études de toxicité suite à des doses multiples de SMOFlipid n’ont révélé aucun effet indésirable sur les

systèmes ou les fonctions organiques.

Lors d’études toxicologiques menées avec SMOFlipid, aucun autre effet que ceux auxquels il faut s’attendre après l’administration de doses élevées de lipides n’a été observé, d’après la toxicité suite à une dose unique et à des doses multiples. Aucun signe de potentiel génotoxique n’a été observé dans les études respectives. Lors d’une étude de tolérance locale sur des lapins, une bonne adaptation locale a été observée après perfusion intraveineuse et suite à une administration intra-artérielle, paraveineuse et sous-cutanée. Les changements locaux modérés observés suite à l’administration intramusculaire avaient disparu après 14 jours.

Les études toxicologiques suivantes ont été menées sur Vamin ou Novamine utilisés comme représentants d’Aminoven.

* sac à 2 compartiments contenant du glucose (63 g par litre) et des acides aminés (35 g par litre)

Les études toxicologiques suivantes ont été menées avec le glycérophosphate :

* sac à 2 compartiments contenant du glucose (63 g par litre) et des acides aminés (35 g par litre)

Aucun effet tératogénique ou autres blessures embryotoxiques n’ont été observés chez les lapins avec les solutions d’acides aminés ni ne sont anticipés avec des émulsions lipidiques et du glycérophosphate de sodium administrés aux doses recommandées durant l’alimentation parentérale. Les produits nutritionnels (solutions d’acides aminés, émulsions lipidiques et glycérophosphate de sodium) utilisés durant l’alimentation parentérale pour maintenir des taux normaux ne devraient pas être embryotoxiques ou tératogéniques ni avoir d’influence sur la fertilité ou la performance reproductive.

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