Monographie de produit - Smoflipid 20%
Modifications importantes apportées récemment à la monographie
| 1 Indications, 1.1 Pédiatrie | 2026-09 |
|---|---|
| 4 Posologie et administration, 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique | 2026-09 |
| 7 Mises en garde et précautions, Généralités | 2026-09 |
| 7 Mises en garde et précautions, 7.1.3 Enfants et adolescents | 2026-09 |
Table des matières
Certaines sections ou sous-sections qui ne s’appliquaient pas au moment de la plus récente monographie de produit autorisée ne sont pas indiquées.
Modifications importantes apportées récemment à la monographie ...................................... 2
Table des matières .................................................................................................................. 2
Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé ......................................... 4
1 Indications ................................................................................................................... 4
1.1 Pédiatrie ............................................................................................................ 4
1.2 Gériatrie ............................................................................................................ 4
2 Contre-indications ........................................................................................................ 4
4 Posologie et administration ......................................................................................... 4
4.1 Considérations posologiques ............................................................................ 4
4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique ....................................... 5
4.4 Administration .................................................................................................. 6
5 Surdose ........................................................................................................................ 7
6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement .......................... 7
7 Mises en garde et précautions ..................................................................................... 9
7.1 Populations particulières ................................................................................. 10
7.1.1 Grossesse ......................................................................................................... 10
7.1.2 Allaitement ...................................................................................................... 10
7.1.3 Enfants et adolescents ..................................................................................... 11
7.1.4 Personnes âgées .............................................................................................. 11
8 Effets indésirables ...................................................................................................... 11
8.1 Aperçu des effets indésirables ........................................................................ 11
8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques ............................ 12
8.2.1 Effets indésirables observés au cours des études cliniques – enfants et adolescents ..................................................................................................................... 15
8.4 Résultats anormaux aux examens de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives ................................................. 17
8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation ................................ 17
9 Interactions médicamenteuses .................................................................................. 17
9.4 Interactions médicament-médicament ........................................................... 17
9.5 Interactions médicament-aliment ................................................................... 18
9.6 Interactions médicament-plante médicinale................................................... 18
9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire ......................................... 18
10 Pharmacologie clinique .............................................................................................. 18
10.1 Mode d’action ................................................................................................. 18
10.2 Pharmacodynamie .......................................................................................... 19
10.3 Pharmacocinétique ......................................................................................... 20
11 Conservation, stabilité et mise au rebut ..................................................................... 21
12 Instructions particulières de manipulation du produit ............................................... 22
Partie 2 : Renseignements scientifiques................................................................................. 28
13 Renseignements pharmaceutiques ............................................................................ 28
14 Études cliniques ......................................................................................................... 29
14.1 Études cliniques par indication ........................................................................ 29
15 Microbiologie ............................................................................................................. 32
16 Toxicologie non clinique ............................................................................................. 32
Renseignements destinés aux patient·e·s .............................................................................. 35
Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé
1 Indications
SMOFlipid 20 % (6 % d’huile de soja, 6 % de triglycérides à chaîne moyenne, 5 % d’huile d’olive et 3 % d’huile de poisson) est indiqué pour :
- fournir un apport d’énergie, d’acides gras essentiels et d’acides gras oméga-3 chez les patients adultes et pédiatriques, dans le cadre d’une nutrition parentérale lorsque la nutrition orale ou entérale est impossible, insuffisante ou contre-indiquée.
1.1 Pédiatrie
SMOFlipid peut être utilisé chez les enfants (voir la section 7 Mises en garde et précautions).
1.2 Gériatrie
SMOFlipid peut être utilisé chez les populations adultes, y compris en gériatrie (voir la section 7 Mises en garde et précautions).
2 Contre-indications
L’emploi de l’émulsion lipidique injectable est contre-indiqué dans les cas suivants :
- Hypersensibilité aux protéines de poisson, d’œuf, de soja ou d’arachide ou à l’un des ingrédients actifs ou des excipients du produit.
- Hyperlipidémie grave.
- Insuffisance hépatique grave.
- Troubles graves de la coagulation sanguine.
- Insuffisance rénale grave sans possibilité d’hémofiltration ou de dialyse.
- État de choc en phase aiguë.
- Contre-indications générales d’un traitement par perfusion : œdème pulmonaire aigu, hyperhydratation, insuffisance cardiaque décompensée.
- États instables (p. ex. : état post-traumatique grave, diabète sucré décompensé, phase aiguë de l’infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, embolie, acidose métabolique, septicémie grave et déshydratation hypotonique).
4 Posologie et administration
4.1 Considérations posologiques
La capacité des patients à éliminer les lipides déterminera la posologie et le débit de perfusion.
La durée recommandée de perfusion d’une poche de nutrition parentérale est comprise entre 12 et 24 heures, en fonction de la situation clinique.
La dose quotidienne doit être augmentée progressivement au cours de la première semaine d’administration, avant d’atteindre la dose quotidienne recommandée.
Il est recommandé de commencer la première perfusion à un débit de 0,1 à 0,2 ml/kg/heure pendant les 15 à 30 premières minutes, puis, si la tolérance est bonne, d’augmenter progressivement jusqu’au débit requis après 30 minutes.
SMOFlipid doit être protégé de la lumière ambiante jusqu’à la fin de l’administration, en particulier lorsqu’il est utilisé chez des patients âgés de moins de deux ans et après mélange avec des oligo-éléments et/ou des vitamines (voir la section 7 Mises en garde et précautions, 7.1.3 Enfants et adolescents).
4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique
Adultes
La dose standard est de 1 à 2 g de lipides par kg de poids corporel (p.c.) par jour, ce qui correspond à 5 à 10 ml/kg de poids corporel/jour.
Le débit de perfusion maximum est de 0,15 g de lipides par kg de poids corporel par heure, correspondant à 0,75 ml de SMOFlipid/kg de poids corporel/heure.
Le traitement par nutrition parentérale peut être poursuivi aussi longtemps que l’état du patient l’exige.
Nouveau-nés (prématurés, nés à terme), nourrissons et enfants en bas âge
La dose initiale doit être comprise entre 0,5 et 1,0 g de lipides/kg de poids corporel/jour, suivie d’une augmentation progressive de 0,5 à 1,0 g de lipides/kg de poids corporel/jour, jusqu’à un maximum de 3,0 g de lipides/kg de poids corporel/jour.
Il est recommandé de ne pas dépasser une dose quotidienne de 3,0 g de lipides/kg de poids corporel/jour, ce qui correspond à 15 ml de SMOFlipid/kg de poids corporel/jour.
Le débit de perfusion ne doit pas dépasser 0,15 g de lipides/kg de poids corporel/heure, ce qui correspond à 0,75 ml de SMOFlipid/kg de poids corporel/heure.
Chez les nouveau-nés, SMOFlipid doit être perfusé en continu pendant 20 à 24 heures.
Enfants
La dose initiale doit être comprise entre 1,0 et 2,0 g de lipides/kg de poids corporel/jour, suivie d'une augmentation progressive de 0,5 à 1,0 g de lipides/kg de poids corporel/jour, jusqu’à un maximum de 3,0 g de lipides/kg de poids corporel/jour.
Il est recommandé de ne pas dépasser une dose quotidienne de 3,0 g de lipides/kg de poids corporel/jour, ce qui correspond à 15 ml de SMOFlipid/kg de poids corporel/jour.
La dose quotidienne doit être augmentée progressivement au cours de la première semaine d'administration. Le débit de perfusion ne doit pas dépasser 0,15 g de lipides/kg de poids corporel/heure, ce qui correspond à 0,75 ml de SMOFlipid/kg de poids corporel/heure.
Adolescents
La dose standard est de 1,0 à 2,0 g de lipides/kg de poids corporel/jour. Il est recommandé de ne pas dépasser une dose quotidienne de 2,5 g de lipides/kg de poids corporel/jour, ce qui correspond à 12,5 ml de SMOFlipid/kg de poids corporel/jour.
La dose quotidienne doit être augmentée progressivement au cours de la première semaine d’administration. Le débit de perfusion ne doit pas dépasser 0,15 g de lipides/kg de poids corporel/heure, ce qui correspond à 0,75 ml de SMOFlipid/kg de poids corporel/heure.
Tableau 1 Dose quotidienne standard
| Dose quotidienne standard en : | Débit maximal de perfusion (ml/kg de poids corporel/heure) | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| g de graisse/kg de poids corporel (p.c.) /jour | ml/kg de poids corporel/jour | |||||
| Adulte † | 1,0 à 2,0 g/kg de poids corporel par jour, sans dépasser 2,5 g/kg de poids corporel par jour | 5 à 10 ml/kg de poids corporel par jour, sans dépasser 12,5 ml/kg de poids corporel par jour | Ne doit pas dépasser 0,75 ml/kg de poids corporel/heure (§) | |||
Nouveau-nés prématurés, nouveau-nés nés à terme, nourrissons et enfants en bas âge (*) (†) (De la naissance à 2 ans) | 0,5 à 3,0 g/kg de poids corporel/jour Dose initiale : 0,5 à 1,0 g/kg de poids corporel/jour, suivie d'une augmentation progressive de 0,5 à 1,0 g jusqu'à un maximum de 3,0 g/kg de poids corporel/jour | 2,5 à 15 ml/kg de poids corporel/jour Dose initiale : 2,5 à 5 ml/kg de poids corporel/jour, suivie d'une augmentation progressive de 2,5 à 5 ml jusqu'à un maximum de 15 ml/kg de poids corporel/jour | Ne doit pas dépasser 0,75 ml/kg de poids corporel/heure (§) | |||
Enfants† (de 2 ans à moins de 12 ans) | 1,0 à 3,0 g/kg de poids corporel/jour Dose initiale : 1,0 à 2,0 g/kg de poids corporel/jour, suivie d'une augmentation progressive de 0,5 à 1,0 g jusqu'à un maximum de 3,0 g/kg de poids corporel/jour | 5 à 15 ml/kg de poids corporel/jour Dose initiale : 5 à 10 ml/kg de poids corporel/jour, suivie d'une augmentation progressive de 2,5 à 5 ml jusqu'à un maximum de 15 ml/kg de poids corporel/jour | Ne doit pas dépasser 0,75 ml/kg de poids corporel/heure (§) | |||
Adolescents† (âgés de 12 à 17 ans) | 1,0 à 2,0 g/kg de poids corporel par jour, sans dépasser 2,5 g/kg de poids corporel par jour | 5 à 10 ml/kg de poids corporel par jour, sans dépasser 12,5 ml/kg de poids corporel par jour | Ne doit pas dépasser 0,75 ml/kg de poids corporel/heure (§) | |||
* Chez les nouveau-nés prématurés et de faible poids à la naissance, SMOFlipid doit être administré en perfusion continue pendant 24 heures.
† La dose quotidienne doit être augmentée progressivement au cours de la première semaine de traitement.
§ La première perfusion doit être initiée à un débit de 0,1 à 0,2 ml/kg/heure pendant les 15 à 30 premières minutes; si elle est bien tolérée, le débit doit être augmenté progressivement jusqu’au débit requis au bout de 30 minutes.
Le débit de perfusion doit être calculé en divisant la dose journalière prescrite à administrer par la durée de perfusion choisie, afin de s’assurer que le débit maximal de perfusion n’entraîne pas une dose journalière supérieure à la dose journalière maximale (g/kg/jour) pour la tranche d’âge concernée.
4.4 Administration
En perfusion dans une veine périphérique ou centrale.
5 Surdose
Une surdose menant à un syndrome de surcharge lipidique peut apparaître soit de façon aiguë du fait d’une vitesse d’administration trop élevée, soit de façon chronique, aux vitesses d’administration recommandées, en raison d’une modification de l’état clinique du patient, telle qu’une altération de la fonction rénale ou une infection.
Une diminution de la capacité d’élimination des triglycérides peut conduire à un « syndrome de surcharge lipidique », syndrome qui peut être attribuable à une surdose. Une surveillance visant à déceler les signes possibles d’une surcharge métabolique est donc nécessaire. La cause d’un tel syndrome peut être génétique (différences interindividuelles de métabolisme) ou elle peut être liée à la pathologie existante ou antérieure. Un tel syndrome peut également se manifester durant un grave épisode d’hypertriglycéridémie ou en lien avec un changement soudain de l’état clinique du patient, comme une dysfonction rénale ou une infection. Le syndrome de surcharge lipidique se caractérise par les signes suivants : hyperlipidémie, fièvre, infiltration de graisse, hépatomégalie avec ou sans ictère, splénomégalie, anémie, leucopénie, thrombocytopénie, troubles de la coagulation, hémolyse et réticulocytose, anomalies des tests de la fonction hépatique et coma.
À l’apparition du moindre signe de syndrome de surcharge lipidique, il faut interrompre la perfusion de SMOFlipid. Ces symptômes sont généralement réversibles suivant l’interruption de la perfusion de l’émulsion lipidique.
Un surdosage peut entraîner l’apparition d’effets indésirables (voir la section 8 Effets indésirables). Dans pareil cas, il faut interrompre l’administration de l’émulsion lipidique ou, le cas échéant, la poursuivre à une dose réduite.
6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement
Tableau 2 Formes posologiques, teneurs et composition
SMOFlipid 20 %, émulsion lipidique injectable, est une émulsion blanche et homogène.
Cent (100) ml contiennent :
Huile de soja raffinée 6,0 g
Triglycérides à chaîne moyenne 6,0 g
| Voie d’administration | Forme posologique/teneur/composition | Ingrédients non médicinaux |
| Intraveineuse | Émulsion 20 % (6 % d’huile de soja / 6 % de triglycérides à chaîne moyenne / 5 % d’huile d’olive / 3 % d’huile de poisson) | Eau pour injection, glycérol, hydroxyde de sodium, oléate de sodium, phospholipides d’œuf purifiés, tout-rac-α-tocophérol |
Pour obtenir l’information la plus récente pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou avec le numéro sans frais de Santé Canada, 1-844 POISON-X (1-844-764-7669).
Huile d’olive raffinée 5,0 g
Huile de poisson riche en acides oméga-3 3,0 g
Les excipients comprennent :
Glycérol 2,5 g
Phospholipides d’œuf purifiés 1,2 g
Tout-rac-α-tocophérol 16 à 23 mg
Hydroxyde de sodium pour ajuster le pH pH à environ 8
Oléate de sodium 30 mg
Eau pour injection jusqu’à 100 ml
Apport total en énergie : 840 kJ (200 kcal)
pH : environ 8
Osmolarité : 380 mOsm/kg d’eau
Conditionnements :
Poche de 100 ml : boîte de 10 unités.
Poche de 250 ml : boîte de 10 unités.
Poche de 500 ml : boîte de 12 unités.
Poche de 1000 ml : boîte de 6 unités.
Le conditionnement est constitué d’un sac intérieur (emballage principal) sous un suremballage servant de barrière à l’oxygène. Un absorbeur d’oxygène et un indicateur d’intégrité (OxalertMC) sont placés entre la poche et le suremballage.
- Le contenant de plastique principal est constitué d’un film multicouche spécialement conçu pour les préparations de nutrition parentérale. Le film à base de polypropylène comprend trois couches coextrudées. Dépourvu de plastifiant, il ne renferme aucun composant susceptible de lessivage. Le contenant ne renferme ni DEHP [phtalate de bis(2-éthylhexyle)], ni PVC ni latex. Le contenant est non toxique et biologiquement inerte.
- Le suremballage est constitué de téréphtalate de polyéthylène et de téréphtalate de polyoléfine ou de polyéthylène, de copolymère de polyoléfine et d’alcool d’éthylène-vinyle (EVOH).
- Le suremballage, l’absorbeur d’oxygène et l’indicateur d’intégrité doivent être jetés après l’ouverture du suremballage. L’indicateur d’intégrité (OxalertMC) réagira à la présence d’oxygène libre en passant d’une couleur claire à une couleur noire si le suremballage est endommagé.
7 Mises en garde et précautions
Généralités
La capacité de chaque personne à éliminer les lipides varie et doit donc être surveillée selon les normes de la pratique médicale. En général, cette surveillance est réalisée par le dosage des triglycérides plasmatiques. La prudence est de rigueur chez les patients ayant un risque marqué d’hyperlipidémie (p. ex. : taux élevé de lipides dans le sang ou septicémie grave).
Il faut envisager de réduire la dose ou d’interrompre l’administration de l’émulsion lipidique si le taux de triglycérides plasmatiques ou sériques augmente de plus de 3 mmol/L pendant ou après la perfusion. Un surdosage peut conduire à un syndrome de surcharge lipidique (voir la section 8 Effets indésirables).
L’adjonction d’autres médicaments ou substances à SMOFlipid doit généralement être évitée à moins que leur compatibilité n’ait été démontrée.
Des décompensations cliniques ont été rapportées lors de la perfusion rapide d’une émulsion lipidique par voie intraveineuse chez les nouveau-nés et les nourrissons. Voir la section 7.1.3. Enfants et adolescents.
SMOFlipid ne contient pas plus de 0,025 mcg/ml d’aluminium. Une administration prolongée de nutrition parentérale chez les patients présentant une insuffisance rénale peut entraîner une toxicité liée à l’aluminium. Les nouveau-nés prématurés sont exposés à un risque accru en raison de l’immaturité de leurs reins et de leurs besoins en grandes quantités de solutions de calcium et de phosphate contenant de l'aluminium. Chez ces patients, une accumulation d’aluminium entraînant une toxicité au niveau du système nerveux central et des os peut survenir à des doses parentérales d’aluminium ≥ 4 à 5 mcg/kg/jour, une accumulation tissulaire pouvant parfois se produire à des doses inférieures.
Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique
La maladie hépatique associée à la nutrition parentérale (Parenteral nutrition-associated liver disease, PNALD) peut se manifester par une cholestase (cholestase associée à la nutrition parentérale [Parenteral nutrition-associated cholestasis, PNAC]) ou une stéatose, et peut évoluer vers une cirrhose (pouvant entraîner une insuffisance hépatique chronique) [voir les sections 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques, 8.2.1. Effets indésirables observés au cours des études cliniques – Enfants et adolescents]. Il convient de surveiller les tests de la fonction hépatique pendant le traitement et d’envisager rapidement l’arrêt du traitement ou une réduction de la posologie en fonction des résultats de ces tests, en particulier chez les nourrissons.
Système endocrinien et métabolisme
SMOFlipid doit être administré avec précaution chez les patients ayant un trouble du métabolisme lipidique, notamment dans les cas d’insuffisance rénale, de diabète sucré, de pancréatite, de fonction hépatique altérée, d’hypothyroïdie et de septicémie (sepsie).
Les données cliniques dont on dispose chez les patients diabétiques ou insuffisants rénaux sont limitées.
L’administration d’acides gras à chaîne moyenne uniquement peut induire une acidose métabolique. Ce risque est en grande partie évité par la perfusion simultanée d’acides gras à chaîne longue contenus dans SMOFlipid. L’administration concomitante de glucides diminue davantage ce risque. Par conséquent, il est recommandé de perfuser simultanément des glucides ou une solution d’acides aminés contenant des glucides.
Système immunitaire
Cette émulsion intraveineuse contient de l’huile de soja, de l’huile de poisson et des phospholipides d’œuf, qui provoquent rarement des réactions allergiques. Des réactions d’allergie croisée ont été observées entre le soja et l’arachide.
Si une réaction d’hypersensibilité (réaction anaphylactique telle que fièvre, frissons, éruption cutanée ou dyspnée) se produit, il faut arrêter immédiatement l’administration de l’émulsion et instaurer le traitement et les mesures de soutien qui s’imposent jusqu’à la résolution des symptômes (voir la section 8 Effets indésirables).
Surveillance et examens de laboratoire
Les examens de laboratoire effectués généralement dans le cadre du suivi d’une nutrition parentérale doivent être réalisés régulièrement. Ils comprennent le dosage de la glycémie, les tests de la fonction hépatique, le dosage des triglycérides, l’évaluation de l’équilibre acido-basique, une formule sanguine complète et le dosage des taux d’électrolytes.
Des taux élevés de lipides plasmatiques peuvent interférer avec certains examens de laboratoire, par exemple l’hémoglobine.
SMOFlipid doit être administré avec prudence chez les nouveau-nés et les prématurés présentant une hyperbilirubinémie, ainsi que chez les patients atteints d’hypertension pulmonaire. Chez les nouveau-nés, en particulier les prématurés sous nutrition parentérale de longue durée, il convient de surveiller la numération plaquettaire, les tests de la fonction hépatique et les triglycérides sériques. Une réduction de la posologie (ou une interruption du traitement) doit être envisagée si nécessaire, en fonction des résultats des tests et de l’état du patient.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Une carence en acides gras essentiels (Essential fatty acid deficiency, EFAD) peut survenir en cas de traitement par nutrition parentérale insuffisante avec SMOFlipid. Des cas d’EFAD (y compris graves) ont été rapportés chez des patients adultes et pédiatriques au cours de la période post-commercialisation lors de l’utilisation de SMOFlipid. Les signes d’une EFAD comprennent des anomalies du profil des acides gras plasmatiques, notamment une augmentation de l’indice de Holman, des modifications cutanées et capillaires, ainsi que d’autres signes de malnutrition. La posologie de SMOFlipid doit être vérifiée et ajustée si nécessaire afin de prévenir l’EFAD.
7.1 Populations particulières
7.1.1 Grossesse
La nutrition parentérale peut être nécessaire pendant la grossesse. SMOFlipid ne doit être administré chez la femme enceinte qu’après en avoir soupesé soigneusement les risques. On ne dispose d’aucune donnée clinique sur l’exposition à SMOFlipid durant la grossesse.
7.1.2 Allaitement
La nutrition parentérale peut être nécessaire pendant l’allaitement. SMOFlipid ne doit être administré au cours de l’allaitement qu’après en avoir soupesé soigneusement les risques. On ignore si SMOFlipid est excrété dans le lait maternel chez l’humain. Il convient de prendre des précautions, car de nombreux médicaments peuvent être excrétés dans le lait maternel.
7.1.3 Enfants et adolescents
SMOFlipid peut être administré aux nouveau-nés prématurés et nés à terme, aux nourrissons, aux tout-petits, aux enfants et aux adolescents (voir les sections 8 Effets indésirables et 4 Posologie et administration).
L’utilisation de SMOFlipid chez les patients pédiatriques s’appuie sur des données issues d’études à court terme (d’une durée maximale de 4 semaines), menées principalement chez des nouveau-nés. Certaines données limitées concernant des enfants plus âgés ou des durées de traitement plus longues sont disponibles. Voir la section 14.1 Études cliniques par indication.
Dans l’essai clinique 1, les effets indésirables les plus fréquents chez les patients pédiatriques traités par SMOFlipid étaient une cholestase et une augmentation des taux sanguins de gamma-GT, de bilirubine conjuguée et de triglycérides (voir la section 8 Effets indésirables).
Des cas post-commercialisation de décompensation clinique, parfois mortels, associés à une perfusion rapide d’émulsions lipidiques par voie intraveineuse chez des nouveau-nés et des nourrissons ont été rapportés. La posologie quotidienne totale recommandée et le débit de perfusion horaire ne doivent pas dépasser 0,75 ml/kg/heure. Les prématurés et les nourrissons de faible poids à la naissance présentent une clairance réduite de l’émulsion lipidique et une augmentation des taux plasmatiques d’acides gras libres après une perfusion d’émulsion lipidique. Par conséquent, il est recommandé de surveiller les taux sériques de triglycérides et/ou les taux plasmatiques d’acides gras libres; en cas d’anomalies, la perfusion doit être interrompue afin de procéder à une évaluation médicale.
Les nourrissons (en particulier les prématurés) recevant un traitement prolongé par SMOFlipid peuvent présenter un risque de toxicité liée à l’aluminium [voir la section 7 Mises en garde et précautions].
L’exposition à la lumière de la nutrition parentérale, en particulier après l’ajout d’oligo-éléments et/ou de vitamines, peut avoir des effets indésirables sur l’évolution clinique des nouveau-nés, en raison de la formation de peroxydes et d’autres produits de dégradation. Lorsqu’il est utilisé chez les nouveau-nés et les enfants de moins de 2 ans, SMOFlipid doit être protégé de la lumière ambiante jusqu’à la fin de l’administration.
7.1.4 Personnes âgées
L’âge avancé ne semble pas influer sur le métabolisme de SMOFlipid.
8 Effets indésirables
8.1 Aperçu des effets indésirables
Voir la section 7 Mises en garde et précautions.
Les effets indésirables observés lors de l’administration d’émulsions lipidiques en général, y compris SMOFlipid, et signalés spontanément au cours de l’expérience postérieure à la commercialisation comprenaient les suivants :
Tableau 3 Fréquence des effets indésirables du médicament*
| Classification par système et organe | Réaction indésirable au médicament | Fréquence de survenue |
|---|---|---|
| Troubles du système immunitaire | Réactions d’hypersensibilité (p. ex. réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes, éruption cutanée, urticaire, bouffée de chaleur, céphalée) | Rares (> 0,01 % — ≤ 0,1 %) |
| Troubles vasculaires | Hypotension, hypertension | Rares (> 0,01 % — ≤ 0,1 %) |
| Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux | Dyspnée | Rares (> 0,01 % — ≤ 0,1 %) |
| Troubles gastro-intestinaux | Manque d’appétit, nausées, vomissements | Peu fréquents (≥ 0,1 % — < 1 %) |
| Troubles de l’appareil reproducteur et du sein | Priapisme | Très rares (≤ 0,01 %) |
| Troubles généraux et au site d’administration | Légère augmentation de la température corporelle | Fréquents (≥ 1 % — < 10 %) |
| Frissons | Peu fréquents (≥ 0,1 % — < 1 %) | |
| Sensation de chaud ou de froid, pâleur, cyanose, douleurs de la nuque, douleurs dorsales, douleurs osseuses, douleurs thoraciques et lombaires | Rares (> 0,01 % — ≤ 0,1 %) |
* Ces effets s’appliquent aux émulsions lipidiques en général.
En cas de tels effets indésirables ou si le taux de triglycérides augmente à plus de 3 mmol/L pendant la perfusion, il faut interrompre l’administration de SMOFlipid ou, le cas échéant, la poursuivre à une dose réduite.
SMOFlipid doit toujours être administré dans le cadre d’une nutrition parentérale comprenant des acides aminés, du glucose et des électrolytes. Nausées, vomissements et hyperglycémie sont des symptômes liés à l’état du patient qui nécessite un schéma de nutrition parentérale; ces symptômes peuvent parfois aussi être causés par la nutrition parentérale.
La triglycéridémie et la glycémie doivent être surveillées régulièrement afin d’éviter toute élévation anormale susceptible d’être délétère pour le patient.
Syndrome de surcharge lipidique :
Voir la section 5 Surdose.
8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques
Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables à un médicament qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des événements indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux.
L’efficacité et l’innocuité de SMOFlipid ont été étudiées dans le cadre de 11 07 essais cliniques. Nous avons mené des études, dont une étude à long terme, auprès de volontaires en bonne santé et de participants adultes. Une étude d’envergure regroupait 249 patients adultes en phase postopératoire (population en ITT) sous nutrition parentérale totale pendant 5 jours. Dans une autre étude chez des adultes, les perfusions étaient administrées sur des périodes allant jusqu’à deux semaines. SMOFlipid est toujours intégré à un schéma de nutrition parentérale qui comprend au moins deux autres macronutriments (glucose et solution d’acides aminés). Nous avons par ailleurs réalisé deux études ayant porté sur SMOFlipid administré dans le cadre d’un schéma fixe présenté dans une poche à 3 compartiments. En tout, 10 études cliniques s’étant adjointes la participation de 675 patients (à raison de 338 sujets sous SMOFlipid et de 337 sous des produits comparateurs) ont été menées dans le but d’évaluer l’innocuité du produit. Vingt-deux sujets étaient des volontaires sains qui avaient pris part aux études croisées de phase I.
Des effets indésirables de type « hypoesthésie et/ou paresthésie » que les investigateurs ont codés comme étant possiblement liés au produit ont été observés sur les mains et/ou les avant-bras de 4 volontaires sains ayant pris part aux études pharmacocinétiques (FE-SM-02-DE et FE-SM-01-BE). Ces événements transitoires bénins et non graves se sont résolus spontanément sans aucune intervention pharmacologique ou autre mesure quelconque. Voir le Tableau 6.
Seuls trois patients (un dans le groupe SMOFlipid et deux dans le groupe témoin) ont présenté un événement indésirable grave lié au médicament : un patient adulte de sexe masculin du groupe témoin a subi une surdose accidentelle, un prématuré du groupe témoin a développé une septicémie à Enterobacter et un nouveau-né a présenté une cholestase.
Au cours des essais cliniques, les cas de pneumonie et d’insuffisance respiratoire ont été répertoriés parmi les effets indésirables qui n’étaient pas liés au produit. Une pneumonie s’est produite chez 3 (1,3 %) et 4 (1,7 %) patients respectivement des groupes SMOFlipid 20 % et comparateur, tandis que 2 (0,9 %) et 3 (1,3 %) patients ont présenté une insuffisance respiratoire respectivement dans les groupes SMOFlipid 20 % et comparateur.
Les événements indésirables survenus au cours du traitement et classés comme « au moins potentiellement liés » chez les adultes sont présentés dans le tableau 4. Tous les événements indésirables classés dans la catégorie « Troubles gastro-intestinaux » concernaient principalement des patients adultes ayant subi une intervention chirurgicale abdominale.
Tableau 4 Résumé des effets indésirables apparus en cours de traitement signalés chez les patients dans les études sur SMOFlipid
| Classification par système et organe Effet indésirable (terme privilégié) | SMOFlipid 20 % ou poche à trois compartiments contenant SMOFlipid 20 % n = 316* (%) | Produit de comparaison n = 315* (%) |
|---|---|---|
| Classification par système et organe Effet indésirable (terme privilégié) | SMOFlipid 20 % ou poche à trois compartiments contenant SMOFlipid 20 % n = 316* (%) | Produit de comparaison n = 315* (%) |
| Classification par système et organe Effet indésirable (terme privilégié) | SMOFlipid 20 % ou poche à trois compartiments contenant SMOFlipid 20 % n = 316* (%) | Produit de comparaison n = 315* (%) |
| Troubles gastro-intestinaux | 23 (7,3) | 18 (5,7) |
| Nausées | 13 (4,1) | 13 (4,1) |
| Vomissements | 13 (4,1) | 6 (1,9) |
| Flatulence | 4 (1,3) | 1 (0,3) |
| Douleur abdominale | 1 (0,3) | 1 (0,3) |
| Investigations | 10 (3,2) | 10 (3,2) |
| Augmentation du taux sanguin de triglycérides | 6 (1,9) | 4 (1,3) |
| Anomalies fonctionnelles hépatiques | 2 (0,6) | 3 (1,0) |
| Augmentation de la gamma-glutamyltransférase | 1 (0,3) | 3 (1,0) |
| Augmentation de la phosphatase alcaline sanguine | 1 (0,3) | 2 (0,6) |
| Élévation de la tension artérielle | 1 (0,3) | 0 |
| Accélération de la fréquence cardiaque | 1 (0,3) | 0 |
| Augmentation des enzymes hépatiques | 0 | 1 (0,3) |
| Glycosurie | 1 (0,3) | 0 |
| Troubles du métabolisme et de la nutrition | 8 (2,5) | 6 (1,9) |
| Hyperglycémie | 5 (1,6) | 3 (1,0) |
| Hypertriglycéridémie | 3 (0,9) | 3 (1,0) |
| Hyperchlorémie | 1 (0,3) | 0 |
| Hypernatrémie | 1 (0,3) | 0 |
| Acidose métabolique | 0 | 1 (0,3) |
| Troubles hépatobiliaires | 6 (1,9) | 8 (2,5) |
| Hyperbilirubinémie | 4 (1,3) | 5 (1,6) |
| Cholestase | 2 (0,6) | 2 (0,6) |
| Hépatite cytolytique | 2 (0,6) | 2 (0,6) |
| Troubles du système nerveux | 3 (0,9) | 2 (0,6) |
| Dysgueusie | 2 (0,6) | 0 |
| Céphalées | 1 (0,3) | 1 (0,3) |
| Tremblements | 0 | 1 (0,3) |
| Manifestations générales et au point d’administration | 2 (0,6) | 3 (1,0) |
| Œdème | 1 (0,3) | 0 |
| Pyrexie | 1 (0,3) | 0 |
| Érythème au point d’administration | 0 | 1 (0,3) |
| Enflure au point d’administration | 0 | 1 (0,3) |
| Gêne thoracique | 0 | 1 (0,3) |
| Douleur | 0 | 1 (0,3) |
| Troubles vasculaires | 2 (0,6) | 1 (0,3) |
| Thrombophlébite | 1 (0,3) | 1 (0,3) |
| Hypertension | 1 (0,3) | 0 |
| Lésions, empoisonnement et complications procédurales | 0 | 2 (0,6) |
| Surdose accidentelle | 0 | 1 (0,3) |
| Syndrome postchirurgie gastrique | 0 | 1 (0,3) |
| Infections et infestations | 0 | 1 (0,3) |
| Infection à Enterobacter | 0 | 1 (0,3) |
| Troubles des systèmes sanguin et lymphatique | 0 | 1 (0,3) |
| Anémie | 0 | 1 (0,3) |
| Troubles musculosquelettiques et des tissus conjonctifs | 0 | 1 (0,3) |
| Spasmes musculaires | 0 | 1 (0,3) |
À noter que les chiffres dans chaque colonne peuvent ne pas s’additionner, car un sujet peut avoir éprouvé plus d’un effet indésirable.
* Ensemble des patients traités.
8.2.1 Effets indésirables observés au cours des études cliniques – enfants et adolescents
Il convient de noter qu’en raison du nombre limité d’enfants plus âgés inclus dans les études, les effets indésirables signalés ou décrits chez l’adulte peuvent également concerner les patients pédiatriques plus âgés.
SMOFlipid a fait l’objet de 4 essais cliniques pédiatriques. Au total, 170 patients pédiatriques traités par SMOFlipid ont été inclus : 149 patients (88 %) étaient âgés de moins de 28 jours et étaient pour la plupart prématurés, 13 patients étaient âgés de 28 jours à moins de 2 ans, et 8 patients étaient âgés de 2 à 7 ans. La plupart ont reçu SMOFlipid pendant 7 à 28 jours (10 patients l’ont reçu pendant 2 mois). Les patients du groupe de comparaison des quatre essais cliniques ont reçu une émulsion d’huile de soja (n = 127). Voir la section 14 Études cliniques.
Dans l’étude 1, les effets indésirables les plus fréquents concernaient le foie et/ou les voies biliaires (par exemple, augmentation de la gamma-glutamyltransférase, cholestase, augmentation de la bilirubine ou des transaminases). Un prématuré a présenté un effet indésirable grave lié au traitement, à savoir une cholestase. Des arrêts de traitement dus à des événements indésirables ont été observés chez trois patients, soit un cas d’hématochézie, un de septicémie et un d’hypertriglycéridémie.
Les effets indésirables signalés dans le cadre de l'étude pédiatrique n° 1 (voir la section 14 Études cliniques) sont présentés dans le tableau 5.
Tableau 5 Résumé des effets indésirables signalés dans l’étude pédiatrique n° 1 sur SMOFlipid
| Classification par système et organe Effet indésirable (terme privilégié) | SMOFlipid 20% n= 83* (%) | Comparateur (émulsion d'huile de soja) n = 78* (%) | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Classification par système et organe Effet indésirable (terme privilégié) | SMOFlipid 20% n= 83* (%) | Comparateur (émulsion d'huile de soja) n = 78* (%) | |||||||
| Investigations | 12 (14,5) | 15 (19,2) | |||||||
| Augmentation de la gamma-glutamyltransférase | 6 (7,2) | 9 (11,5) | |||||||
| Augmentation de la bilirubine conjuguée | 3 (3,6) | 7 (9,0) | |||||||
| Augmentation des triglycérides sanguins | 2 (2,4) | 1 (1,3) | |||||||
| Augmentation de la bilirubine sanguine | 1 (1,2) | 2 (2,6) | |||||||
| Augmentation de l’alanine aminotransférase | 0 | 2 (2,6) | |||||||
| Augmentation du taux de phosphatase alcaline sanguine | 0 | 3 (3,8) | |||||||
| Augmentation de l’aspartate aminotransférase | 0 | 2 (2,6) | |||||||
| Augmentation du rapport international normalisé | 0 | 1 (1,3) | |||||||
| Augmentation du taux de prothrombine | 0 | 1 (1,3) | |||||||
| Augmentation des transaminases | 0 | 1 (1,3) | |||||||
| Affections hépatobiliaires | 6 (7,2) | 10 (12,8) | |||||||
| Cholestase | 6 (7,2) | 9 (11,5) | |||||||
| Hyperbilirubinémie | 0 | 1 (1,3) | |||||||
| Maladie hépatique associée à la nutrition parentérale (ou cholestase hépatique associée à la nutrition parentérale) | 0 | 2 (2,6) | |||||||
| Troubles du métabolisme et de la nutrition | 2 (2,4) | 1 (1,3) | |||||||
| Acidose | 1 (1,2) | 0 | |||||||
| Hypertriglycéridémie | 1 (1,2) | 0 | |||||||
| Hyperlipidémie | 0 | 1 (1,3) | |||||||
| Affections cardiaques | 1 (1,2) | 0 | |||||||
| Tachycardie | 1 (1,2) | 0 | |||||||
| Affections psychiatriques | 1 (1,2) | 0 | |||||||
| Irritabilité | 1 (1,2) | 0 | |||||||
| Affections de la peau et du tissu sous-cutané | 1 (1,2) | 0 | |||||||
| Éruption érythémateuse | 1 (1,2) | 0 | |||||||
| Infections et infestations | 0 | 1 (1,3) | |||||||
| Pustule | 0 | 1 (1,3) | |||||||
À noter que les chiffres dans chaque colonne peuvent ne pas s’additionner, car un sujet peut avoir éprouvé plus d’un effet indésirable. * Nombre total de patients traités. | |||||||||
Dans l’étude 1, une cholestase associée à la nutrition parentérale [PNAC] (c'est-à-dire une bilirubine directe > 2 mg/dl confirmée par une deuxième élévation > 2 mg/dl au moins 7 jours plus tard) est survenue chez 2 patients traités par SMOFlipid et chez 9 patients traités par une émulsion d’huile de soja. Deux cas dans le groupe SMOFlipid et deux cas dans le groupe « émulsion d’huile de soja » ont été signalés au cours des 28 premiers jours de traitement. Sept (7) des 9 cas de PNAC dans le groupe « émulsion d’huile de soja » sont survenus au cours d’un traitement d’une durée supérieure à 28 jours.
Tableau 6 Résumé des effets indésirables apparus en cours de traitement signalés chez les volontaires sains dans des études sur SMOFlipid
Classification par système et organe Effet indésirable (terme privilégié) | SMOFlipid 20 % n = 22* (%) | Produit de comparaison n = 22* (%) |
|---|---|---|
| Troubles du système nerveux | 5 (22,7) | 0 |
| Céphalées | 2 (9,1) | 0 |
| Hypoesthésie | 1 (4,5) | 0 |
| Paresthésie (légère sensation de picotement et de démangeaison chez un patient) | 3 (13,6) | 0 |
| Troubles vasculaires | 1 (4,5) | 0 |
| Thrombophlébite | 1 (4,5) | 0 |
À noter que les chiffres dans chaque colonne peuvent ne pas s’additionner, car un sujet peut avoir éprouvé plus d’un effet indésirable.
* Ensemble des volontaires sains traités.
8.4 Résultats anormaux aux examens de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives
Voir le Tableau 4 et le Tableau 6 Résumé des effets indésirables apparus en cours de traitement signalés chez les volontaires sains dans des études sur SMOFlipid.
8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation
Réactions d’hypersensibilité
On dénombre trois cas de réactions indésirables au médicament signalées spontanément depuis la première autorisation de mise en marché du produit dans le monde entier. Un cas a été considéré comme grave. Les trois patients ont présenté des réactions jugées anaphylactiques, dont éruptions cutanées, bouffées vasomotrices, frissons et érythème.
Troubles du métabolisme et de la nutrition : carence en acides gras essentiels, y compris des cas graves.
Des cas post-commercialisation de décompensation clinique, parfois mortels, associés à une perfusion rapide d’émulsion lipidique par voie intraveineuse chez les nouveau-nés et les nourrissons ont été rapportés (voir la section 7 Mises en garde et précautions, 7.1.3 Enfants et adolescents).
9 Interactions médicamenteuses
9.4 Interactions médicament-médicament
L’héparine administrée à dose thérapeutique provoque une augmentation transitoire de la lipoprotéine lipase sérique. Ceci peut entraîner d’abord une augmentation de la lipolyse plasmatique, puis une diminution transitoire de la clairance des triglycérides.
Tableau 7 Interactions médicament-médicament établies ou potentielles
| Dénomination commune | Réf. | Effet | Commentaire clinique |
|---|---|---|---|
| Héparine | T | Une diminution transitoire de la clairance des triglycérides est possible | Ces résultats sont basés sur la recherche fondamentale et n’ont pas été déclarés comme effets indésirables en pratique clinique. |
| Dérivés coumariniques | T | Peuvent atténuer l’effet anticoagulant | L’huile de soja renferme, à l’état naturel, de la vitamine K1. Cependant, cette teneur est si faible dans SMOFlipid qu’elle ne devrait pas entraîner de modifications notables de la coagulation chez les patients traités par des dérivés coumariniques. |
T = théorique.
9.5 Interactions médicament-aliment
Aucune interaction avec les aliments n’a été établie.
9.6 Interactions médicament-plante médicinale
Aucune interaction avec des produits à base de plantes médicinales n’a été établie.
9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire
Des taux élevés de lipides plasmatiques peuvent interférer avec certains examens de laboratoire, par exemple le dosage de l’hémoglobine.
10 Pharmacologie clinique
10.1 Mode d’action
La taille des particules et les propriétés biologiques de cette émulsion lipidique sont similaires à celles des chylomicrons endogènes. Les composants de SMOFlipid (6 % d’huile de soja, 6 % de triglycérides à chaîne moyenne, 5 % d’huile d’olive et 3 % d’huile de poisson) possèdent, en dehors de leur apport énergétique, des propriétés pharmacodynamiques propres.
L’huile de soja est riche en acides gras essentiels, le plus abondant (environ 55-60 %) étant l’acide linoléique, un acide gras oméga-6. L’acide alphalinoléique, un acide gras oméga-3, représente environ 8 %. Ce composant de SMOFlipid procure la quantité nécessaire d’acides gras essentiels.
Les acides gras à chaîne moyenne sont rapidement oxydés et fournissent à l’organisme de l’énergie sous forme immédiatement disponible.
L’huile d’olive fournit essentiellement de l’énergie sous forme d’acides gras mono-insaturés qui sont beaucoup moins sujets à la peroxydation qu’une quantité correspondante d’acides gras polyinsaturés.
L’huile de poisson se caractérise par une teneur élevée en acide eicosapentaénoïque (EPA) et en acide docosahexaénoïque (DHA). Le DHA est un composant structural important des membranes cellulaires tandis que l’EPA est un précurseur des eicosanoïdes tels les prostaglandines, les thromboxanes et les leucotriènes.
La vitamine E protège les acides gras insaturés contre la peroxydation lipidique.
10.2 Pharmacodynamie
L’apport d’énergie, d’acides gras essentiels et d’acides gras oméga-3 constitue les fonctions pharmacodynamiques de SMOFlipid 20 %. Les quatre composants lipidiques distincts de SMOFlipid 20 % [huile de soja, triglycérides à chaîne moyenne (TCM), huile d’olive et huile de poisson] sont une source d’énergie de forte densité calorique, d’acides gras essentiels et d’acides gras oméga-3.
Les propriétés pharmacodynamiques de SMOFlipid 20 % n’ont pas été systématiquement étudiées dans le cadre d’essais cliniques puisque ses composants lipidiques individuels sont déjà l’objet depuis de nombreuses années de recherches très poussées. L’action pharmacologique de SMOFlipid 20 % serait donc le résultat des effets associatifs de ses composants individuels.
Huile de soja
L’huile de soja est la principale source d’acides gras essentiels dans SMOFlipid 20 %. L’acide gras linoléique comme l’acide α-linoléique sont des acides gras à chaîne longue (AGCL : > 12 atomes de carbone) ainsi que des acides gras polyinsaturés (AGPI). Les AGPI sont des constituants importants de tous les phospholipides des membranes cellulaires et servent de précurseurs à la synthèse des médiateurs lipidiques appelés eicosanoïdes (prostaglandines et leucotriènes, par exemple). Tout surplus d’AGPI ω-6 ou ω-3 dans les émulsions lipidiques parentérales peut avoir un effet immunosuppresseur. Plus le rapport ω-6:ω-3 est équilibré, moins les effets de l’émulsion lipidique sont immunosuppresseurs d’après ce qui a été observé dans un modèle d’allogreffe cardiaque chez le rat. Selon les données cliniques et expérimentales, le rapport ω-6:ω-3 le plus favorable serait de l’ordre de 2:1 à 4:1. Le rapport ω-6:ω-3 des acides gras présents dans SMOFlipid 20 % est d’environ 2,5:1.
Triglycérides à chaîne moyenne (TCM)
Les TCM sont éliminés plus rapidement du courant sanguin que les triglycérides à chaîne longue (TCL), alors que les acides gras à chaîne moyenne (AGCM) subissent une oxydation plus rapide comparativement aux AGCL et fournissent à l’organisme de l’énergie sous forme immédiatement disponible. Les AGCM ne sont pas stockés dans les tissus adipeux et ne s’accumulent pas dans le foie. L’administration intraveineuse de TCM n’a été reliée ni à une infiltration de graisse dans le foie, ni à une dysfonction hépatique. Le métabolisme hépatique des AGCM donne lieu à une stimulation de la synthèse des corps cétoniques qui peuvent être utilisés comme source d’énergie, mais qui éventuellement peuvent aboutir à l’acidose. C’est pourquoi il est important de ne pas inclure de quantité excessive de TCM dans une émulsion lipidique. Une émulsion incorporant une concentration de TCM aussi élevée que 75 % (et 25 % de TCL) a été testée chez des patients gravement malades sans entraîner d’effets nocifs. La teneur (de 30 %) en TCM présente dans SMOFlipid 20 % est considérée sécuritaire, car elle est moindre que la concentration retrouvée dans les préparations mélangées de TCM/TCL déjà disponibles dans le commerce en Europe. Le remplacement d’une partie de la teneur en TCL par des TCM dans SMOFlipid 20 % permet de réduire la quantité totale des AGPI présents, et ainsi, de réduire le risque de peroxydation lipidique et des besoins connexes dans le cas des antioxydants.
Huile d’olive
SMOFlipid 20 % contient 50 g/L d’huile d’olive, huile qui referme des TCL riches en acides gras mono-insaturés (AGMI). En raison de sa haute teneur en acides gras mono-insaturés et acide oléique (C18 :1ω9), l’huile d’olive fournit essentiellement de l’énergie.
Les acides gras mono-insaturés sont moins vulnérables à la peroxydation lipidique que les AGPI, car leur chaîne de carbone compte moins de doubles liaisons.
Huile de poisson
L’huile de poisson se caractérise par une teneur élevée en acide eicosapentaénoïque (EPA) et en acide docosahexaénoïque (DHA), chacun de ces acides appartenant à la famille des AGCL ω-3. Le DHA et l’EPA sont des composants structuraux importants des membranes cellulaires. L’EPA est aussi un précurseur des eicosanoïdes tels que les prostaglandines, les thromboxanes et les leucotriènes, lesquels présentent notamment un potentiel inflammatoire moindre que ceux qui sont dérivés de l’acide arachidonique (AA), un AGPI ω-6.
Un apport accru en acides gras ω-3 donne lieu à une augmentation du rapport d’acides gras ω-3:ω-6 dans la membrane cellulaire d’une grande variété de cellules. La teneur en huile de poisson de SMOFlipid est de 15 %. Après 5 jours en phase postopératoire de nutrition parentérale totale avec SMOFlipid, on a noté une augmentation significative de la concentration d’acides gras ω-3 ainsi que du rapport d’acides gras ω-3:ω-6 dans les phospholipides plasmatiques ainsi que dans les leucocytes et les plaquettes comparativement à ce qui a été observé consécutivement à un traitement par émulsion d’huile de soja. En conséquence, il y a eu augmentation du rapport EPA:AA qui a donné lieu à une libération significativement plus élevée de leucotriènes B5 (LTB5) par les neutrophiles suivant la stimulation par comparaison au groupe témoin. Les leucotriènes B4 (dérivés de l’AA) demeurés similaires dans les deux groupes se sont traduit par une augmentation significative du rapport LTB5:LTB4 dans le groupe SMOFlipid uniquement.
L’huile de poisson administrée par voie parentérale a donné de bons résultats et s’est révélée sécuritaire chez les patients en phase postopératoire, ainsi que dans les cas de pancréatite, septicémie et psoriasis en plaques chronique.
10.3 Pharmacocinétique
Deux études pharmacocinétiques de phase I ont été réalisées chez des hommes adultes en bonne santé afin d’évaluer, d’une part, le métabolisme intravasculaire de SMOFlipid 20 % (étude FE-SM-01-BE) ainsi que l’élimination des triglycérides, et, d’autre part, la pharmacocinétique des autres paramètres lipidiques suivant l’administration de SMOFlipid 20 % (étude FE-SM-02-DE). Dans les deux études, le comparateur était une émulsion d’huile de soja.
Les deux études ont montré que SMOFlipid 20 % est bien métabolisé par voie intravasculaire et qu’il comporte des avantages par rapport à l’émulsion d’huile de soja soit, plus précisément, une augmentation moins marquée des triglycérides durant la perfusion de SMOFlipid 20 % et une élimination plus rapide suivant l’arrêt de la perfusion (en raison de la courte demi-vie du produit). Comparativement à l’émulsion d’huile de soja, cela représente un avantage potentiel, notamment chez les patients ayant une capacité limitée d’élimination des triglycérides.
Distribution
Une fois que SMOFlipid est administré par voie intraveineuse, il est distribué dans tous les tissus par la circulation vasculaire.
Métabolisme
Les composants de SMOFlipid sont utilisés principalement au niveau de trois voies métaboliques, soit conversion énergétique, incorporation dans la membrane cellulaire et élongation d’acides gras libres. Les quatre lipides sont utilisés comme énergie. Les acides gras à chaîne moyenne ne sont destinés qu’à une seule voie, celle de la création d’énergie. Les trois autres composants sont utilisés comme énergie et sont également incorporés dans les membranes cellulaires. De plus, l’huile de poisson a une teneur élevée en acide eicosapentaénoïque (EPA) et en acide docosahexaénoïque (DHA). L’EPA est un précurseur des eicosanoïdes, substances dotées de propriétés anti-inflammatoires. L’acide gras oméga-3 (ω3) présent dans le composant huile de soja (acide α-linolénique, C18:3ω3) se transforme également par élongation en EPA et DHA. Les acides gras oméga-6 (ω-6) que l’on retrouve dans l’huile de soja (acide linoléique; C18:2ω6) sont convertis en acide γ-linolénique, puis ultérieurement transformés par élongation en acide arachidonique (C20:4ω6) qui est essentiellement un précurseur des eicosanoïdes, substances pro-inflammatoires.
SMOFlipid est assimilé comme nutriment et n’est pas excrété.
Élimination
Les triglycérides seuls présentent des taux d’épuration variables mais SMOFlipid, en tant que mélange, est éliminé plus rapidement que les triglycérides à chaîne longue (TCL) à raison de taux de triglycérides plus faibles pendant la perfusion. L’huile d’olive a le taux d’épuration le plus lent de tous les composants (un peu plus lent que celui des TCL) et les triglycérides à chaîne moyenne (TCM) ont le taux d’épuration le plus rapide. L’huile de poisson mélangée avec des TCL présente le même taux d’épuration que les TCL seuls.
Populations et états pathologiques particuliers
- Enfants et adolescents
Les nouveau-nés prématurés présentent un risque plus élevé de développer une hyperlipidémie que les adultes. Il convient donc de surveiller la capacité du patient à éliminer les lipides perfusés; en particulier chez les nouveau-nés et les nourrissons, SMOFlipid doit être administré avec prudence et la posologie doit être augmentée progressivement, conformément aux recommandations posologiques spécifiques. Voir la section 7 Mises en garde et précautions, 7.1.3. Enfants et adolescents.
- Personnes âgées
L’âge avancé ne semble pas influer sur le métabolisme de SMOFlipid. L’ensemble des besoins sur le plan de l’apport énergétique peut être moindre que chez les patients plus jeunes.
- Sexe
Le métabolisme de SMOFlipid est sans différence entre les hommes et les femmes.
- Insuffisance hépatique
Une surdose d’énergie, quelle qu’en soit l’origine (glucose ou lipides), peut causer une infiltration de graisse dans le foie et se solder par une aggravation de l’insuffisance hépatique.
- Insuffisance rénale
Comme SMOFlipid ajoute au volume circulatoire, il est important de présenter une fonction rénale adéquate. Si la fonction rénale est compromise de manière significative, il est recommandé de recourir à la dialyse ou à l’hémofiltration en raison du risque de surcharge liquidienne.
11 Conservation, stabilité et mise au rebut
La durée de conservation du produit conditionné en poches et conservé à l’intérieur d’un suremballage est de 24 mois. Administrer le produit sitôt le suremballage retiré.
L’émulsion est réservée à une administration intraveineuse réalisée selon une technique aseptique appropriée. Ne pas utiliser si la poche est endommagée.
Inverser délicatement la poche avant d’utiliser le produit. Toute émulsion parentérale doit faire l’objet d’une inspection visuelle pour déceler, avant l’administration, la présence de particules, d’une coloration anormale, d’une séparation des phases ou d’une fuite. Il ne faut pas utiliser une émulsion présentant des signes de coloration anormale, de séparation des phases et de fuite.
Seuls des dispositifs et tubulures d’administration sans DEHP doivent être utilisés.
Pour utilisation unique seulement. Jeter toute portion inutilisée de l’émulsion. Entreposer à une température ne dépassant pas 25 °C. Ne pas congeler.
Ne pas utiliser SMOFlipid après la date d’expiration indiquée sur l’emballage.
Durée de conservation après première ouverture du contenant
Du point de vue microbiologique, l’émulsion doit être utilisée immédiatement après le retrait du suremballage. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures en présence d’une température comprise entre 2 °C et 8 °C.
Stabilité après mélange
Du point de vue microbiologique, lorsque des additifs sont ajoutés à SMOFlipid, les mélanges obtenus doivent être utilisés immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après mélange et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures en présence d’une température comprise entre 2 °C et 8 °C, sauf si les mélanges ont été effectués dans des conditions d’asepsie dûment contrôlées et validées.
12 Instructions particulières de manipulation du produit
Directives d’utilisation et de manipulation
Avant d’administrer le produit présenté dans une poche en plastique, passez en revue les directives suivantes :
Émulsion intraveineuse (IV)
Ces instructions sont uniquement destinées à servir de guide pour l’utilisation du produit.
Consultez les directives de votre service.
Figure 1
L’indicateur d’intégrité (OxalertMC) doit être inspecté avant de retirer le suremballage. Si l’indicateur est noir, c’est que l’intégrité du suremballage a été rompue et, dans ce cas, le produit doit être jeté.
Figure 2
Déposer la poche sur une surface plane et propre. Retirer le suremballage en le déchirant à partir de l’encoche et en tirant sur la bordure de celui-ci le long de la poche contenue à l’intérieur.
Jeter le sachet (OxalertMC) A et l’absorbeur d’oxygène B.
Figure 3
Déposer la poche sur une surface plane et propre. Si des additifs doivent être utilisés, rompre le témoin d’inviolabilité fléché de l’orifice blanc d’injection des additifs. Si aucun additif ne doit être utilisé, passer à la Figure 5.
Figure 4
Déposer la poche sur une surface plane et propre. Insérer l’aiguille horizontalement à travers le centre de la paroi de l’orifice d’injection des additifs puis injecter les additifs (de compatibilité connue). Utiliser une seringue munie d’une aiguille de calibre 18 à 23 ayant une longueur maximale de 40 mm.
Figure 5
Utiliser un dispositif de perfusion sans prise d’air; s’il s’agit d’un dispositif muni d’une prise d’air, mettre la prise d’air en position fermée. Suivre les instructions d’utilisation du dispositif de perfusion. Utiliser un perforateur d’un diamètre de 5,6 mm ± 0,1 mm conforme à la norme ISO 8536-4.
Figure 6
Déposer la poche sur une surface plane et propre. Rompre le témoin d’inviolabilité fléché de l’orifice bleu de perfusion.
Position non ouverte
Position ouverte
Prise d'air à fermer
Figure 7
Déposer la poche sur une surface plane et propre. Tout en tenant la base de l’orifice de perfusion, insérer le perforateur à travers l’orifice de perfusion, en tournant le poignet légèrement jusqu’à ce que le perforateur soit introduit.
Figure 8
Suspendre la poche par la fente prévue à cet effet et commencer la perfusion.
Additifs
SMOFlipid peut être mélangé à des médicaments ou des vitamines expressément formulés pour être ajoutés aux émulsions lipidiques. SMOFlipid ne doit pas être mélangé avec des solutions d’électrolytes ou d’éléments nutritifs. Avant d’ajouter des médicaments ou des vitamines à l’émulsion dans la poche à perfusion, il convient d’évaluer et d’assurer la compatibilité de ces additifs à la perfusion avant de l’administrer au patient.
L’administration simultanée de SMOFlipid et de solutions d’acides aminés ou de glucides peut également être effectuée au moyen d’un dispositif distinct de perfusion dans lequel les deux liquides se mélangent par le biais d’une tubulure en Y située à proximité de l’aiguille intraveineuse.
Utiliser un filtre en ligne de 1,2 micron pendant l’administration.
Lorsqu’il est administré seul, SMOFlipid peut être administré dans une veine centrale ou périphérique. Lorsqu’il est administré comme composant de nutrition parentérale (avec du dextrose et des acides aminés), il faut choisir la voie veineuse centrale ou périphérique, selon l’osmolarité du soluté intraveineux final.
Le contenu résiduel des poches partiellement utilisées doit être jeté et ne devrait pas être conservé pour utilisation ultérieure. Afin d’éviter d’endommager l’orifice d’insertion du perforateur, utiliser un perforateur d’un diamètre de 5,6 mm ± 0,1 mm conforme à la norme ISO 8536-4.
Partie 2 : Renseignements scientifiques
13 Renseignements pharmaceutiques
Substance médicamenteuse
| Nom propre : | Huile de soja | Triglycérides à chaîne moyenne (TCM) | Huile d’olive | Huile de poisson | |||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Nom chimique : | Sans objet | Sans objet | Sans objet | Sans objet | |||
| Formule moléculaire : | Triacylglycérol (triglycéride) à chaînes d’acides gras principalement en C16:0, C18:0, C18:1, C18:2, C18:3. | Triacylglycérol (triglycéride) à chaînes d’acides gras principalement en C8:0, C10:0. | Triacylglycérol (triglycéride) à chaînes d’acides gras principalement en C16:0, C18:1, C18:2. | Triacylglycérol (triglycéride) riche en acides gras oméga-3 EPA et DHA (C20:5, C22:6). | |||
| Formule développée : |  R1, R2, R3 représentent la chaîne des acides gras liés à la structure de glycérol. | ||||||
| Propriétés physicochimiques : | Liquide à température ambiante. Pratiquement insoluble dans l’eau, très soluble dans l’acétone et dans l’heptane et légèrement soluble dans l’éthanol. | ||||||
14 Études cliniques
14.1 Études cliniques par indication
Nutrition intraveineuse
Tableau 8 Résumé des données démographiques des patients dans les études cliniques sur une indication particulière
| Nº de l’essai | Plan de l’essai | Posologie (g de lipides/ kg pc/h) | Voie d’administration | Durée (h) | Nombre de sujets (n) | Âge (tranche) | ||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Nº de l’essai | Plan de l’essai | Posologie (g de lipides/ kg pc/h) | Voie d’administration | Durée (h) | Nombre de sujets (n) | Âge (tranche) | ||||||||
| Volontaires sains | ||||||||||||||
FE-SM-01-BE Pharmacocinétique | ouvert, randomisé, avec agent comparatif actif et permutation des groupes | 0,15 | IV | 4 | 10 | 18-45 | ||||||||
FE-SM-02-DE Pharmacocinétique | à double insu, randomisé, avec agent comparatif et permutation des groupes | 0,125 | IV | 6 | 12 | 18-45 | ||||||||
| Patients adultes | ||||||||||||||
FE-SM-03-DE Efficacité/ innocuité | à double insu, randomisé, avec agent comparatif actif et en mode parallèle | 1,5 | IV | 5 | 249 | ≥ 18 | ||||||||
FE-SM-04-CH Innocuité | à double insu, randomisé, avec agent comparatif actif et en mode parallèle | Jusqu’à un maximum de 2 | IV | 10-14 | 32 | ≥ 18 | ||||||||
03-3CB7-001* Innocuité | ouvert, randomisé, avec agent comparatif actif et en mode parallèle | Jour 1 : 0,6 Jours 2 à 4 : 0,9–1,2 Jours 5 à 7 : 0,6-1,2 | IV | 5-7 | 53 | ≥ 18 | ||||||||
03-3CB8-001** Innocuité | ouvert, randomisé, avec agent comparatif actif et en mode parallèle | Max. de 1, 1 pour le produit à l’essai et de 1,4 pour le produit de référence | IV | 5-7 | 52 | ≥ 18 | ||||||||
05-SMOF-006 Innocuité | à double insu, randomisé, avec agent comparatif actif en mode parallèle | Max. de 1 ou 2 | IV | 4 sem. | 73 | ≥ 18 | ||||||||
| Enfants, nourrissons et tout-petits | ||||||||||||||
00-SMOF-002 Efficacité/Innocuité | à double insu, randomisé, avec agent comparatif actif et en mode parallèle | 2,0 | IV | 4 sem. | 28 | De 1 mois à 11 ans | ||||||||
| Nouveau-nés prématurés | ||||||||||||||
00-SMOF-004 Efficacité/Innocuité | à double insu, randomisé, avec agent comparatif actif et en mode parallèle | Jour 1 : 0,5 Jour 2 : 1,0 Jour 3 : 1,5 Jours 4 à 14 : 2,0 | IV | 7 à 14 jours | 60 | De 0 à 7 jours | ||||||||
00-SMOF-005 Efficacité/Innocuité | à double insu, randomisé, avec agent comparatif actif et en mode parallèle | Jours 1 à 3 : 1,0 Jour 4 : 2,0 Jour 5 : 3,0 Jours 6 à 14 : 3,5 | IV | 7 à 14 jours | 84 | De 0 à 7 jours | ||||||||
| SMOF-18-CP3 | à double insu, randomisé, avec agent comparatif actif et en mode parallèle | Patients déjà sous nutrition parentérale : 3 Patients < 1500 g : Jour 1 : 1,0 Jour 2 : 2,0 Jour 3 et suivants : 3,0 Patients ≥ 1500 g : Jour 1 : 2,0 Jour 2 et suivants : 3,0 | IV | 28 à 84 jours | 161 | âgés de 1 à 135 jours | ||||||||
* Produit à l’essai : Poches à trois compartiments contenant SMOFlipid 20 % (dans l’étude 03-3CB7-001 nommée 3CB SMOF EL) : SMOFlipid 20 % dans l’un des compartiments du système d’administration pour poche à trois compartiments (P3C) (quant aux deux autres compartiments, l’un contenait une solution d’acides aminés à 10 % et l’autre du glucose), le tout destiné à la perfusion par voie veineuse centrale.
** Produit à l’essai : Poches à trois compartiments contenant SMOFlipid 20 % (dans l’étude 03-3CB8-001 nommée 3CB SMOF Peri EL) : SMOFlipid 20 % dans l’un des compartiments du système d’administration pour P3C (quant aux deux autres compartiments, l’un contenait une solution d’acides aminés à 10 % et l’autre du glucose), le tout destiné à la perfusion par voie veineuse périphérique.
Résultats de l’essai
Études cliniques chez l’adulte
Sept études cliniques comparant l’innocuité et la tolérabilité de SMOFlipid 20 % par rapport à des émulsions lipidiques à base d’huile de soja ont été réalisées chez un total de 22 volontaires en bonne santé et 459 patients adultes. L’innocuité et la tolérabilité ont été évaluées en fonction du profil d’effets indésirables, des paramètres d’innocuité de laboratoire et des signes vitaux. Dans le contexte de ces sept études d’évaluation de l’efficacité clinique, l’innocuité a été l’objet de comparaisons dans cinq de ces études.
Dans deux études croisées, randomisées, étalées sur deux périodes, menées chez des volontaires en santé, l’élimination des triglycérides est apparue plus rapide avec SMOFlipid 20 % qu’avec une émulsion à l’huile de soja standard.
Sur 5 études randomisées à double insu menées chez des patients adultes, l’une d’entre elles a été réalisée auprès de 249 patients en phase postchirurgicale. Sur une période de 5 jours, l’évaluation de l’efficacité a révélé que les deux groupes de traitement étaient équivalents pour ce qui est de la concentration de triglycérides dans le sérum. En raison de la composition différente des deux émulsions lipidiques, SMOFlipid 20 % a été associé à des concentrations moyennes plus élevées d’acide eicosapentaénoïque (EPA) et d’acide docosahexaénoïque (DHA), deux acides gras oméga-3, ainsi qu’à des concentrations moyennes moindres d’acide linoléique, un acide gras ω-6, par rapport aux taux plasmatiques d’acides gras libres, de leucocytes et de phospholipides plaquettaires procurés par l’émulsion d’huile de soja. Le rapport ω-3 :ω-6 a augmenté de façon significative dans le groupe SMOFlipid 20 % comparativement au groupe émulsion d’huile de soja.
On a également étudié l’efficacité du produit lors d’une étude de longue durée regroupant 73 patients adultes. Relativement au rapport entre les acides gras ω-6: ω-3 dans les globules rouges (GR), les phospholipides et les lipoprotéines plasmatiques, des différences ont été observées en faveur de SMOFlipid, différences qui reflètent la composition de SMOFlipid 20 % par rapport à Intralipid 20 %.
Au cours des cinq études cliniques menées chez des patients adultes et des deux études réalisées auprès de volontaires en bonne santé, l’innocuité et la tolérabilité ont été jugées comparables entre les groupes SMOFlipid 20 % et les groupes de comparaison.
Études cliniques pédiatriques
L’efficacité de SMOFlipid par rapport aux émulsions lipidiques à base d’huile de soja chez les patients pédiatriques a été évaluée dans le cadre de 4 études cliniques randomisées, contrôlées par traitement actif, à double insu et à groupes parallèles (voir le Tableau 8).
Bien que les études pédiatriques 1, 2, 3 et 4 n’aient pas été suffisamment conçues pour démontrer la non-infériorité de SMOFlipid par rapport au comparateur d’huile de soja, elles soutiennent SMOFlipid comme source de calories et d’acides gras essentiels chez les patients pédiatriques. Les 333 patients pédiatriques (170 sous SMOFlipid; 163 sous le comparateur) comprenaient 296 patients âgés de < 28 jours, 22 patients âgés de 29 jours à < 2 ans, et 15 patients âgés de 2 à < 12 ans. Cinquante pour cent des patients pédiatriques étaient de sexe masculin et 87 % étaient caucasiens. Tous les patients ont reçu SMOFlipid ou le comparateur dans le cadre d’un protocole de nutrition parentérale. L’efficacité nutritionnelle chez les nouveau-nés a été évaluée par des modifications des indices anthropométriques (poids corporel, taille, circonférence de la tête). L’efficacité nutritionnelle chez les patients pédiatriques, âgés de 28 jours à 12 ans, a été évaluée par des variations des concentrations de triglycérides et des paramètres des acides gras.
L’étude pédiatrique 1 a recruté 152 nouveau-nés prématurés et à terme (de la naissance jusqu’à 28 jours) ainsi que 9 patients âgés de 29 à 153 jours. Les patients ont été traités soit avec SMOFlipid (n = 83), soit avec une émulsion lipidique d’huile de soja (n = 78). Un total de 113 patients (58 sous SMOFlipid; 55 sous le comparateur) ont reçu un traitement de l’étude pendant > 14 jours. Un total de 25 patients ont reçu SMOFlipid pendant ≥ 29 jours; 5 patients ont reçu SMOFlipid dans le cadre de l’étude pour la durée maximale de 78 à 84 jours.
Les études pédiatriques 2 et 3 ont recruté respectivement 60 et 84 nouveau-nés prématurés, qui ont été traités soit avec SMOFlipid, soit avec une émulsion lipidique d’huile de soja (72 nouveau-nés par groupe). La durée médiane du traitement pour le groupe SMOFlipid était de 12 jours dans l’étude pédiatrique 2 et de 7 jours dans l’étude pédiatrique 3.
L’étude pédiatrique 4 a recruté 13 patients âgés de 5 mois à < 2 ans et 15 patients âgés de 2 à 11,5 ans. Les patients ont été traités soit avec SMOFlipid (n = 15), soit avec une émulsion lipidique d’huile de soja (n = 13) avec une durée médiane de traitement de 27 jours.
Dans les études pédiatriques 1, 2 et 3, qui ont inclus des nouveau-nés, les patients traités par SMOFlipid ont montré des augmentations du poids corporel médian, de la taille/longueur et de la circonférence de la tête (mesurées dans les études 1 et 3) comparables à celles des patients traités à l’émulsion lipidique d’huile de soja. Les taux moyens de triglycérides du départ à l’évaluation finale dans les études pédiatriques 1 et 2 étaient variables chez ces nouveau-nés, mais les différences globales entre les groupes n’ont pas été considérées comme cliniquement pertinentes. Les taux moyens de triglycérides dans l’étude pédiatrique 4 étaient variables, mais sont restés dans la plage normale.
15 Microbiologie
Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit médicamenteux.
16 Toxicologie non clinique
Les études toxicologiques suivantes ont été réalisées avec SMOFlipid :
| Type d’étude | Espèce | Dose de SMOFlipid g de TG/kg de p.c./jour | Observations et conclusions | ||
|---|---|---|---|---|---|
| Type d’étude | Espèce | Dose de SMOFlipid g de TG/kg de p.c./jour | Observations et conclusions | ||
| Type d’étude | Espèce | Dose de SMOFlipid g de TG/kg de p.c./jour | Observations et conclusions | ||
| Toxicité des doses uniques | |||||
| Rat | 9, 18, 36 | Aucune toxicité significative n’a été liée à SMOFlipid à raison d’une dose de 18 g de TG/kg de poids corporel (90 ml/kg de poids corporel). À la dose de 36 g de TG/kg de poids corporel, on a observé des signes de toxicité en raison de l’administration excessive de volume de liquide. | |||
| Toxicité de doses répétées | |||||
| 4 semaines | Chien | 9* | Une bonne tolérance a été mise en évidence. Un ajustement à l’apport d’énergie par voie | ||
| intraveineuse était indiqué en raison d’une réduction liée à la dose de l’apport alimentaire avec le temps. Une réduction liée à la dose en fonction du temps a été notée dans le taux de lymphocytes et de thrombocytes suivant l’administration de doses élevées, soit 9 et 6 g respectivement de TG/kg de poids corporel/jour. Le cholestérol sérique et les phospholipides ont augmenté de façon à peu près proportionnelle à la dose molaire de TG, ceux-ci étant complètement inversés dans les 4 semaines de la période de récupération. Des altérations morphologiques significatives ont été observées; il s’agissait de modifications des lipides dans les hépatocytes (graisses dans la région centrolobulaire), les poumons (pneumonie granulomateuse nodulaire) et les reins (néphrite interstitielle). À la fin de la période de récupération de quatre semaines, toutes les altérations liées au produit décrit ci-dessus s’étaient résorbées. | |||||
| 13 semaines | Chien | 3, 6** | |||
| Génotoxicité | |||||
| In vitro | |||||
| Test de mutation du gène de la bactérie | S. typhimurium | Jusqu’à 40 mg/lame | Aucun effet mutagène n’a été observé. | ||
| Aberration chromosomique | Lymphocytes humains | Jusqu’à 5 mg/ml | |||
| Test HPRT | Cellules V79 | Jusqu’à 10 mg/ml | |||
| In vivo | |||||
| Test cytogénétique de la moelle osseuse | Rat | 10 | Aucun effet mutagène n’a été observé. | ||
| Tolérance locale | |||||
| Lapin (i.v., ia, pv, sc, im) | SMOFlipid 20 % a révélé une bonne conformité locale chez le lapin après une perfusion intraveineuse suivie d’une administration intra-artérielle, paraveineuse et sous-cutanée. Des altérations localisées jugées modérées, qui se sont résorbées après 14 jours, avaient été observées suivant l’administration intramusculaire. | ||||
| Chien | Dans des études d’une durée de 4 et de 13 semaines d’évaluation de la toxicité de doses répétées de SMOFlipid 20 % administrées par perfusion intraveineuse dans les veines périphériques, une réaction semblable de légère à modérée, principalement caractérisée par une induration et un gonflement, a été observée aux points d’administration chez les chiens dans les groupes recevant le produit à l’essai, le produit de référence ou le produit témoin à raison d’une incidence et d’une gravité similaires. Ces altérations vasculaires étaient compatibles avec la réponse à laquelle on peut s’attendre de ponctions veineuses répétées. L’osmolalité de SMOFlipid 20 %, qui est d’environ 270 mosmol/kg d’eau, est donc analogue à celle du sérum humain (281-297 mosmol/kg d’eau). | ||||
* Référence : Émulsion d’huile de soja.
** Référence : Solution de NaCl à 0,9 %.
Remarque : ia (intra-artériel), pv (vaginal), sc (sous-cutané), im (intramusculaire).
Aucune étude de toxicité sur la reproduction n’a été effectuée avec SMOFlipid. Cependant, des études ont été réalisées avec les composants de SMOFlipid (TCL, TCM, huile d’olive et huile de poisson) et elles n’ont révélé aucun potentiel de toxicité.
Des études de pharmacologie sur l’innocuité du produit n’ont pas été réalisées avec SMOFlipid. Cependant, des études de toxicité à dose répétée n’ont révélé aucun effet défavorable de SMOFlipid sur un quelconque système, organe ou fonction corporelle.
Les études toxicologiques réalisées avec SMOFlipid n’ont pas mis en évidence d’autres effets que ceux escomptés après l’administration de fortes doses de lipides, comme en a fait foi l’administration de doses uniques ou de doses répétées. Aucun signe de potentiel génotoxique n’a été décelé lors des études pertinentes. Lors d’une étude de tolérabilité locale menée chez le lapin, une bonne tolérance locale a été observée après une perfusion intraveineuse et après l’administration par voies intra-artérielle, paraveineuse et sous-cutanée. Des altérations localisées jugées modérées, qui se sont résorbées après 14 jours, avaient été observées suivant l’administration intramusculaire.
Lors d’une étude menée chez le cochon d’Inde (test de maximisation), l’huile de poisson a donné lieu à une sensibilisation dermique modérée. Un test d’antigénicité systémique n’a révélé aucune preuve de réactions potentiellement anaphylactiques à l’huile de poisson.