Solu-Cortef : monographie de produit

Modifications importantes apportées récemment à la monographie

Table des matières

Certaines sections ou sous-sections qui ne s’appliquaient pas au moment de la plus récente monographie de produit autorisée ne sont pas indiquées.

Modifications importantes apportées récemment à la monographie.....................................2

Table des matières ...............................................................................................................2

Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé .......................................4

1 Indications ................................................................................................................4

1.1 Pédiatrie.............................................................................................................6

1.2 Gériatrie.............................................................................................................6

2 Contre-indications.....................................................................................................6

4 Posologie et administration.......................................................................................7

4.1 Considérations posologiques.............................................................................7

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique ......................................7

4.3 Reconstitution ...................................................................................................8

4.4 Administration...................................................................................................9

5 Surdose................................................................................................................... 10

6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement ...................... 11

7 Mises en garde et précautions................................................................................. 12

7.1 Populations particulières.................................................................................18

7.1.1 Grossesse .........................................................................................................18

7.1.2 Allaitement.......................................................................................................19

7.1.3 Enfants et adolescents.....................................................................................19

7.1.4 Personnes âgées ..............................................................................................20

8 Effets indésirables................................................................................................... 20

8.1 Aperçu des effets indésirables ........................................................................20 9 Interactions médicamenteuses................................................................................ 24

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses ....................................................24

9.4 Interactions médicament-médicament...........................................................24

9.5 Interactions médicament-aliment...................................................................29

9.6 Interactions médicament-plante médicinale..................................................29

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire.........................................29

10 Pharmacologie clinique ........................................................................................... 29

10.1 Mode d’action .................................................................................................29

10.2 Pharmacodynamie...........................................................................................29

10.3 Pharmacocinétique..........................................................................................30

11 Conservation, stabilité et mise au rebut................................................................... 31

12 Instructions particulières de manipulation du produit.............................................. 31

Partie 2 : Renseignements scientifiques.............................................................................. 32

13 Renseignements pharmaceutiques.......................................................................... 32

14 Études cliniques ...................................................................................................... 32

15 Microbiologie.......................................................................................................... 32

16 Toxicologie non clinique.......................................................................................... 32

Renseignements destinés aux patient·e·s............................................................................ 34 Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé

1 Indications

SOLU-CORTEF (succinate sodique d’hydrocortisone pour injection, USP) est indiqué pour :

1. 1.

   Troubles endocriniens

   • Insuffisance corticosurrénale primaire, secondaire ou aiguë (L’hydrocortisone ou la cortisone est le médicament de choix. On peut utiliser des analogues synthétiques en association avec des minéralocorticoïdes au besoin; chez le nourrisson, l’apport d’un supplément de minéralocorticoïdes est particulièrement important.) • Hyperplasie surrénale congénitale
   • Thyroïdite non suppurée
   • Hypercalcémie associée au cancer
2. 2.

   Affections rhumatismales

   Comme traitement adjuvant de courte durée (pour aider le patient au cours d’une crise aiguë ou d’une exacerbation) dans les cas suivants :

   • Arthrose post-traumatique
   • Synovite dans les cas d’arthrose
   • Polyarthrite rhumatoïde, y compris polyarthrite juvénile (certains cas peuvent nécessiter un traitement d’entretien par une dose faible)
   • Bursite aiguë et subaiguë
   • Épicondylite
   • Ténosynovite non spécifique aiguë
   • Arthrite goutteuse aiguë
   • Rhumatisme psoriasique
   • Spondylarthrite ankylosante
3. 3.

   Maladies du collagène

   Lors d’une exacerbation ou comme traitement d’entretien dans certains cas de :

   • Lupus érythémateux aigu disséminé
   • Rhumatisme cardiaque aigu
   • Dermatomyosite généralisée (polymyosite)
4. 4.

   Affections dermatologiques

   • Pemphigus
   • Érythème polymorphe sévère (syndrome de Stevens-Johnson)
   • Dermatite exfoliatrice
   • Dermatite herpétiforme bulleuse
   • Dermatite séborrhéique sévère
   • Psoriasis sévère
   • Mycosis fongoïde
5. 5.

   Allergies

   Maîtrise d’états allergiques sévères ou invalidants réfractaires à des essais adéquats d’un traitement traditionnel :

   • Asthme bronchique
   • Eczéma de contact
   • Eczéma atopique
   • Maladie sérique
   • Réactions d’hypersensibilité aux médicaments
   • Réactions urticariennes aux transfusions
6. 6.

   Affections ophtalmiques

   Inflammations et allergies chroniques et sévères touchant l’œil :

   • Zona ophtalmique
   • Iritis, iridocyclite
   • Choriorétinite
   • Choroïdite et uvéite postérieure diffuse
   • Névrite optique
   • Ophtalmie sympathique
   • Inflammation du segment antérieur
   • Conjonctivite allergique
   • Ulcère marginal allergique de la cornée
   • Kératite
7. 7.

   Affections de l’appareil digestif

   Pour aider le patient lors de crises aiguës de :

   • Rectocolite hémorragique (traitement systémique)
   • Entérite régionale (traitement systémique)
8. 8.

   Maladies respiratoires

   • Sarcoïdose symptomatique
   • Bérylliose
   • Tuberculose pulmonaire fulminante ou disséminée (utilisé en association avec une chimiothérapie antituberculeuse appropriée)
   • Syndrome de Löffler ne répondant pas aux autres traitements • Pneumonie par aspiration
9. 9.

   Troubles hématologiques

   • Anémie hémolytique (auto-immune) acquise
   • Purpura thrombocytopénique idiopathique chez l’adulte (administration par voie intraveineuse [i.v.] seulement; l’administration par voie intramusculaire [i.m.] est contre-indiquée)
   • Érythroblastopénie
   • Anémie hypoplasique congénitale
   • Thrombocytopénie secondaire chez l’adulte
10. 10.

    Maladies néoplasiques

    Pour le traitement palliatif de :

    • Leucémies et lymphomes chez l’adulte
    • Leucémie aiguë chez l’enfant
11. 11.

    États œdémateux

    Pour déclencher la diurèse ou une rémission de la protéinurie dans les cas de syndrome néphrotique, sans urémie, de type idiopathique, ou dû à un lupus érythémateux.

12. 12.

    Urgences médicales

    • pour le traitement des chocs secondaires à une insuffisance corticosurrénale ou des états de choc ne répondant pas au traitement traditionnel lorsque l’on soupçonne la présence d’une insuffisance corticosurrénale;
    • avant une intervention chirurgicale et dans les cas de maladie ou de traumatisme grave, chez les patients souffrant d’insuffisance surrénale ou lorsque les réserves corticosurrénales sont incertaines;
    • pour le traitement des troubles allergiques aigus (état de mal asthmatique, réactions anaphylactiques, piqûres d’insectes, œdème laryngé non infectieux, etc.) après l’administration d’épinéphrine (voir 7 Mises en garde et précautions).
13. 13.

    Divers

    SOLU-CORTEF est indiqué en association avec une chimiothérapie antituberculeuse appropriée dans les cas de méningites tuberculeuses avec blocage sous-arachnoïdien ou blocage imminent. Il est aussi indiqué dans les cas de trichinose avec atteinte neurologique ou myocardique.

1.1 Pédiatrie

Enfants (< 18 ans) : D’après les données soumises à Santé Canada et examinées par l’organisme, l’innocuité et l’efficacité de SOLU-CORTEF ont été établies chez les enfants. Par conséquent, Santé Canada a autorisé une indication pour cette population (voir 7 Mises en garde et précautions, 7.1.3 Enfants et adolescents et 4 Posologie et administration).

1.2 Gériatrie

Personnes âgées : Les données tirées des études cliniques et l’expérience acquise auprès des personnes âgées laissent croire que l’innocuité et l’efficacité du médicament varient selon l’âge (voir 7 Mises en garde et précautions, 7.1.4 Personnes âgées et 4 Posologie et administration).

2 Contre-indications

SOLU-CORTEF (succinate sodique d’hydrocortisone) est contre-indiqué :

• chez les patients ayant une hypersensibilité connue à l’un des ingrédients du produit (voir

  6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement); • chez les patients souffrant d’infections fongiques généralisées;

• chez les patients souffrant de purpura thrombocytopénique idiopathique (si le médicament doit être administré par voie intramusculaire);
• chez les patients à qui on administre un vaccin vivant ou vivant atténué alors qu’ils reçoivent des corticostéroïdes à des doses immunosuppressives;
• chez les patients souffrant d’herpès oculaire, sauf pour un traitement de courte durée ou en situation d’urgence, par exemple pour traiter une réaction d’hypersensibilité aiguë; • chez les patients porteurs du virus de la vaccine ou de la varicelle, sauf pour un traitement de courte durée ou en situation d’urgence, par exemple pour traiter une réaction d’hypersensibilité aiguë.

SOLU-CORTEF n’est pas indiqué pour l’administration péridurale.

SOLU-CORTEF n’est pas indiqué pour l’administration intrathécale, sauf dans les cas où il est administré dans le cadre de certains schémas chimiothérapeutiques (les diluants contenant de l’alcool benzylique ne doivent alors pas être utilisés).

Des manifestations graves, parfois mortelles, ont été associées à l’administration péridurale et intrathécale de corticostéroïdes.

4 Posologie et administration

4.1 Considérations posologiques

La dose requise est variable et doit être personnalisée en fonction de la maladie à traiter, de sa gravité et de la réponse du patient tout au long du traitement. Les décisions doivent être fondées sur l’évaluation continue des risques et des bienfaits dans chaque cas.

Les corticostéroïdes doivent être administrés à la plus faible dose permettant de maîtriser l’affection pour laquelle on les utilise et pendant la plus courte période possible. Il convient d’établir la dose d’entretien adéquate en abaissant lentement la dose initiale du médicament à intervalles appropriés jusqu’à ce que la plus faible dose assurant le maintien d’une réponse clinique adéquate ait été atteinte.

Un réglage posologique peut être nécessaire si des changements de l’état clinique consécutifs à une rémission ou à une exacerbation du processus morbide, à la réponse du patient au médicament et à l’effet de l’exposition du patient à des situations stressantes sont observés. Dans ce dernier cas, il pourrait être nécessaire d’augmenter la dose de corticostéroïde pendant une période dont la durée sera dictée par l’état du patient.

SOLU-CORTEF peut être administré par injection intraveineuse, perfusion intraveineuse ou injection intramusculaire. La méthode à privilégier pour les premiers soins dans les cas d’urgence est l’injection intraveineuse. Par la suite, on doit envisager l’emploi d’une préparation injectable ou orale dotée d’une plus longue durée d’action.

Si on doit cesser d’administrer le médicament après un traitement prolongé, on doit le faire graduellement plutôt que de manière abrupte (voir 7 Mises en garde et précautions).

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

Selon la gravité de la maladie, la dose initiale de SOLU-CORTEF est de 100 mg à 500 mg ou plus. On amorce le traitement par une administration de SOLU-CORTEF par voie intraveineuse sur une période allant de 30 secondes (p. ex., 100 mg) à 10 minutes (p. ex., 500 mg ou plus). Cette dose peut être répétée à des intervalles de 2, de 4 ou de 6 heures, selon la réponse et l’état du patient. S’il faut maintenir en permanence des concentrations sanguines élevées, il faut injecter SOLU-CORTEF toutes les 4 à 6 heures. En général, la corticothérapie par de fortes doses doit cesser lorsque l’état du patient est stabilisé, et ne dure généralement pas plus de 48 à 72 heures. L’administration de fortes doses d’hydrocortisone pendant plus de 48 à 72 heures peut entraîner une hypernatrémie. Dans ce cas, il peut être préférable de remplacer SOLU-CORTEF par un corticostéroïde tel que le succinate sodique de méthylprednisolone, qui ne cause que peu ou pas de rétention sodée.

Étant donné que les complications du traitement par les glucocorticoïdes dépendent de la dose du médicament et de la durée du traitement, les décisions portant sur la fréquence d’administration, quotidienne ou intermittente, doivent être fondées sur l’évaluation des risques et des bienfaits pour chaque patient.

La corticothérapie est un adjuvant, et non un substitut, du traitement traditionnel.

Comme le produit peut avoir des effets plus marqués chez les patients souffrant d’une maladie du foie, on peut envisager d’en réduire la dose (voir 7 Mises en garde et précautions).

Populations particulières

Enfants

Chez les nourrissons et les enfants, la dose dépend davantage de la gravité de la maladie et de la réponse du patient que de son poids ou de son âge. Elle ne doit cependant pas être inférieure à 25 mg par jour.

Personnes âgées

En général, on doit déterminer la dose d’un patient âgé avec prudence et commencer habituellement au bas de l’éventail des doses, vu la fréquence accrue d’un dysfonctionnement hépatique, rénal ou cardiaque, d’une maladie concomitante ou d’un autre traitement médicamenteux.

4.3 Reconstitution

Produits parentéraux

Injection intraveineuse/intramusculaire

Pour l’injection intraveineuse ou intramusculaire, reconstituer le contenu des fioles Act-O-Vial selon le mode d’emploi. Il n’est pas nécessaire de diluer davantage le produit pour l’injection intraveineuse ou intramusculaire.

L’injection intramusculaire de corticostéroïdes doit se faire profondément dans une grande masse musculaire pour éviter une atrophie locale des tissus.

Perfusion intraveineuse

Pour la perfusion intraveineuse, reconstituer d’abord le contenu des fioles Act-O-Vial selon le mode d’emploi. La solution peut ensuite être mélangée à un diluant. Les diluants suivants peuvent être employés : une solution de dextrose à 5 % dans l’eau ou une solution saline isotonique ou une solution de dextrose à 5 % dans une solution saline isotonique, si le patient n’est pas sous restriction sodée.

La solution de 100 mg peut être ajoutée à un volume de 100 à 1000 mL de diluant. La solution de 250 mg peut être ajoutée à un volume de 250 à 1000 mL de diluant. La solution de 500 mg peut être ajoutée à un volume de 500 à 1000 mL de diluant. La solution de 1000 mg peut être ajoutée à un volume de 1000 mL de diluant. Dans les cas où l’administration d’un volume moindre de liquide est préférable, on peut ajouter de 100 à 3000 mg de SOLU-CORTEFà 50 mL des diluants mentionnés ci-dessus. Les solutions ainsi produites peuvent être administrées soit directement, soit à l’aide d’un nécessaire pour perfusion de type « piggyback ».

Le tableau suivant présente les données sur la stabilité de l’hydrocortisone ajoutée à une solution de dextrose à 5 % dans l’eau, USP, ou de chlorure de sodium à 0,9 % pour injection, USP, à la température ambiante.

Par conséquent, une fois que la solution reconstituée a été diluée aux fins de perfusion intraveineuse, il faut jeter toute portion inutilisée après 4 heures.

L’Act-O-Vial est une fiole à dose unique. Jeter tout reste de solution reconstituée après l’utilisation.

4.4 Administration

SOLU-CORTEF est présenté en fioles Act-O-Vial formées de deux compartiments. Le compartiment inférieur contient la poudre stérile blanche et le compartiment supérieur, de l’eau stérile. Pour utiliser SOLU-CORTEF en fiole Act-O-Vial, reconstituer selon le MODE D’EMPLOI DU SYSTÈME ACT-O-VIAL. Les médicaments administrés par voie parentérale doivent faire l’objet d’une inspection visuelle préalable. Il faut vérifier la présence éventuelle de particules ou d’une altération de la couleur avant l’administration, lorsque la solution et le contenant le permettent.

MODE D’EMPLOI DU SYSTÈME ACT-O-VIAL

1. 1. Appuyer sur le piston en plastique pour pousser le diluant dans le compartiment inférieur.
2. 2. Agiter doucement pour dissoudre le produit.
3. 3. Enlever la pastille de plastique couvrant le centre du bouchon.
4. 4. Stériliser le dessus du bouchon avec un germicide convenable.
5. 5. Insérer l’aiguille directement dans le centre du bouchon jusqu’à ce que la pointe de l’aiguille soit juste visible.
6. 6. Renverser la fiole et prélever la dose.

5 Surdose

L’hydrocortisone est dialysable.

En cas de surdose aiguë de ce médicament, le traitement consiste à prodiguer des soins de soutien et à soulager les symptômes. Pour éviter un surdosage chronique en présence d’une maladie sévère nécessitant une corticothérapie continue, on peut réduire la posologie du corticostéroïde (pourvu que cet ajustement soit temporaire) ou administrer ce dernier de manière intermittente.

En cas de surdosage continu, réduire très graduellement la dose de façon à empêcher l’apparition d’une insuffisance surrénale aiguë.

Des mesures appropriées doivent être prises pour traiter les complications des effets métaboliques des corticostéroïdes. Administrer des liquides en quantité suffisante et surveiller les taux sériques et urinaires d’électrolytes, en portant une attention particulière à l’équilibre sodique et potassique. Traiter les déséquilibres électrolytiques au besoin.

Pour obtenir l’information la plus récente pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou avec le numéro sans frais de Santé Canada, 1-844 POISON-X (1-844-764-7669).

6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Tableau – Formes pharmaceutiques, teneurs et composition

Une fiole Act-O-Vial de SOLU-CORTEF contient :

Présentation :

Les fioles Act-O-Vial de SOLU-CORTEF de 100 mg sont emballées dans des boîtes de 10.

Les fioles Act-O-Vial de SOLU-CORTEF de 250 mg sont emballées dans des boîtes de 10.

Les fioles Act-O-Vial de SOLU-CORTEF de 500 mg sont emballées dans des boîtes de 5.

Les fioles Act-O-Vial de SOLU-CORTEF de 1 g sont emballées dans des boîtes de 5.

7 Mises en garde et précautions

Généralités

SOLU-CORTEF peut être administré par injection intraveineuse ou intramusculaire ou par perfusion intraveineuse. La méthode à privilégier pour les premiers soins dans les cas d’urgence est l’injection intraveineuse. Par la suite, on doit envisager l’emploi d’une préparation injectable ou orale dotée d’une plus longue durée d’action.

L’injection intramusculaire de corticostéroïdes doit se faire profondément dans une grande masse musculaire pour éviter une atrophie locale des tissus.

Les corticostéroïdes doivent être administrés à la plus faible dose permettant de maîtriser l’affection pour laquelle on les utilise et faire l’objet d’une diminution graduelle de la dose dans la mesure du possible. Étant donné que les complications de la corticothérapie dépendent de la dose du médicament et de la durée du traitement, il faut décider s’il faut avoir recours à une administration quotidienne ou à un traitement intermittent en pesant les risques et les avantages dans chaque cas.

On doit conseiller aux patients d’informer les professionnels de la santé consultés ultérieurement qu’ils ont déjà reçu des corticostéroïdes.

En présence de diabète, d’ostéoporose, d’insuffisance rénale, de psychose chronique, d’hypertension, de myasthénie grave ou de prédisposition à la thrombophlébite, administrer SOLU-CORTEF avec prudence.

Cancérogenèse et génotoxicité

Des cas de maladie de Kaposi ont été signalés chez des patients sous corticothérapie. L’interruption de la corticothérapie pourrait entraîner une rémission clinique.

Des études menées chez des animaux ont mis en évidence un éventuel pouvoir mutagène des corticostéroïdes (voir 16 Toxicologie non clinique).

Appareil cardiovasculaire

Les doses moyennes et fortes d’hydrocortisone peuvent faire augmenter la tension artérielle et l’excrétion de potassium, et causer une rétention hydrosodée. Ces effets indésirables sont moins susceptibles de se manifester avec les dérivés synthétiques, sauf si ces derniers sont employés à de fortes doses. Une restriction de l’apport sodé (moins de 500 mg par jour) et l’administration d’un supplément potassique peuvent donc être nécessaires. Tous les corticostéroïdes augmentent l’excrétion de calcium.

Comme ils exposent les patients à la rétention sodique ainsi qu’à l’œdème et à la déplétion potassique qui l’accompagnent, les corticostéroïdes doivent être employés avec prudence, et que si ce traitement s’avère absolument nécessaire, en présence d’insuffisance cardiaque.

Les effets indésirables des glucocorticoïdes sur l’appareil cardiovasculaire, tels que la dyslipidémie et l’hypertension, peuvent prédisposer les patients présentant des facteurs de risque préexistants à des effets cardiovasculaires additionnels, en cas de fortes doses ou d’un traitement prolongé. Par conséquent, la prudence est de mise lorsqu’on prescrit des corticostéroïdes à ces patients; il faut prêter une attention particulière à la modification des facteurs de risque et accroître la surveillance de la fonction cardiaque, le cas échéant. L’administration d’une faible dose peut réduire le risque de complications lors d’un traitement par un corticostéroïde.

D’après certains articles publiés dans la littérature médicale, il y aurait un lien entre l’emploi de corticostéroïdes et la rupture de la paroi libre du ventricule gauche chez les patients ayant récemment subi un infarctus du myocarde. On doit donc faire preuve d’une grande prudence lorsqu’on utilise des corticostéroïdes chez ces patients.

Des cas de thrombose, y compris de thromboembolie veineuse, ont été signalés avec l’emploi de corticostéroïdes. Par conséquent, la prudence s’impose lorsqu’on prescrit des corticostéroïdes à des patients atteints d’un trouble thromboembolique ou à ceux qui pourraient y être prédisposés.

Conduite et utilisation de machines

L’effet des corticostéroïdes sur la capacité de conduire un véhicule ou de faire fonctionner des machines n’a pas été évalué de façon systématique. La prise de corticostéroïdes peut entraîner des effets indésirables, tels que des étourdissements, des vertiges, des troubles visuels et de la fatigue. Le cas échéant, le patient doit s’abstenir de conduire ou de faire fonctionner des machines.

Système endocrinien et métabolisme

Chez les patients sous corticothérapie et soumis à un stress inhabituel, il est indiqué d’accroître la dose de corticostéroïdes à action rapide avant, pendant et après la situation stressante.

L’administration prolongée de doses thérapeutiques de corticostéroïdes peut entraîner une suppression de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (insuffisance corticosurrénale secondaire). Le degré et la durée de cette insuffisance corticosurrénale sont très variables selon les patients et dépendent de la dose, de la fréquence et du moment de l’administration ainsi que de la durée du traitement. Ce type d’insuffisance relative peut persister pendant des mois après l’arrêt du traitement. Par conséquent, si le patient est soumis à un stress pendant cette période, il y a lieu de rétablir la corticothérapie. Si le patient est déjà sous corticostéroïde, il pourrait être nécessaire d’en augmenter la dose. La sécrétion des minéralocorticoïdes pouvant être perturbée, il convient d’administrer aussi du sel et/ou des minéralocorticoïdes.

L’effet des corticostéroïdes est plus marqué chez les patients souffrant d’hypothyroïdie. La clairance métabolique des corticostéroïdes diminue en cas d’hypothyroïdie et augmente en cas d’hyperthyroïdie. Tout changement de la fonction thyroïdienne peut donc commander un ajustement de la dose.

L’arrêt soudain du traitement par des glucocorticoïdes peut provoquer une insuffisance surrénale aiguë d’issue mortelle. Un syndrome de « retrait stéroïdien », apparemment non lié à l’insuffisance corticosurrénale, peut également s’observer après l’interruption brusque du traitement par les glucocorticoïdes. Ce syndrome se manifeste par les symptômes suivants : anorexie, nausées, vomissements, léthargie, céphalées, fièvre, douleur articulaire, desquamation, myalgie, perte de poids et/ou hypotension. Ces effets seraient imputables à une variation soudaine du taux de glucocorticoïdes plutôt qu’à une faible concentration de corticostéroïdes. On peut réduire au minimum l’insuffisance corticosurrénale causée par un médicament en diminuant progressivement la dose de ce dernier.

Comme les glucocorticoïdes peuvent causer ou aggraver un syndrome de Cushing, leur administration est à proscrire en présence de cette maladie.

Les corticostéroïdes, y compris l’hydrocortisone, peuvent accroître la glycémie, exacerber un diabète préexistant et prédisposer au diabète toute personne faisant l’objet d’une corticothérapie prolongée.

On a signalé des cas de crises hypertensives associées à un phéochromocytome après l’administration de corticostéroïdes à action générale, dont le succinate sodique d’hydrocortisone. Ces crises peuvent être mortelles. Par conséquent, en présence d’un phéochromocytome présumé ou avéré, on n’aura recours à une corticothérapie que si l’on a soupesé convenablement les risques et les bienfaits associés à un tel traitement.

Appareil digestif

Étant donné que les corticostéroïdes peuvent accroître le risque de perforation, il faut les utiliser avec circonspection comme traitement direct ou comme adjuvant en présence d’un ulcère gastroduodénal latent ou évolutif, de diverticulite, d’anastomoses intestinales récentes et de colite ulcéreuse non spécifique.

Un traitement par des glucocorticoïdes peut masquer les manifestations de la péritonite ou encore les signes ou symptômes de troubles gastro-intestinaux tels qu’une perforation, une occlusion ou une pancréatite.

L’administration concomitante d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), tels que l’aspirine (acide acétylsalicylique), et de corticostéroïdes augmente le risque d’ulcères gastro-intestinaux.

Système sanguin et lymphatique

L’administration conjointe d’aspirine (acide acétylsalicylique) et de corticostéroïdes chez les patients souffrant d’hypoprothrombinémie commande la prudence (voir 9 Interactions médicamenteuses).

Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique

Les troubles hépatobiliaires sont un effet des médicaments de la classe des corticostéroïdes, y compris l’hydrocortisone. Des cas de troubles hépatobiliaires ont été signalés, mais ils pourraient être réversibles après l’arrêt du traitement. Il faut donc prévoir une surveillance appropriée de la fonction hépatique.

La présence d’une maladie du foie freine de façon significative le métabolisme et l’élimination de l’hydrocortisone et risque, par conséquent, d’en augmenter les effets.

L’effet des corticostéroïdes est plus marqué chez les patients souffrant de cirrhose.

La prise de fortes doses de corticostéroïdes peut provoquer une pancréatite aiguë.

Système immunitaire

Les personnes qui prennent des corticostéroïdes sont plus vulnérables aux infections que les personnes en bonne santé. Les corticostéroïdes peuvent augmenter la vulnérabilité aux infections, masquer certains signes d’infection, exacerber des infections existantes et accroître le risque de réactivation ou d’exacerbation d’infections latentes. Par ailleurs, de nouvelles infections peuvent survenir au cours du traitement. Ils peuvent donc diminuer la résistance aux infections et nuire à la localisation de celles-ci. Des infections d’origine virale, bactérienne, fongique, protozoaire ou helminthique, quelle qu’en soit la localisation dans l’organisme, peuvent être associées à l’administration de corticostéroïdes seuls ou en association avec d’autres immunodépresseurs qui modifient l’immunité cellulaire ou humorale ou la fonction des leucocytes neutrophiles. Ces infections peuvent être bénignes, mais peuvent également être sévères et parfois mortelles. La fréquence des complications infectieuses augmente en fonction de la dose de corticostéroïdes.

Surveiller l’apparition d’une infection et envisager de cesser d’administrer les corticostéroïdes ou d’en réduire la dose au besoin.

En présence d’infection aiguë localisée, ne pas injecter SOLU-CORTEF dans les articulations, les bourses séreuses ni les tendons pour obtenir un effet local.

Infections fongiques

Étant donné que les corticostéroïdes sont susceptibles d’exacerber les infections fongiques généralisées, il ne faut pas les utiliser en présence de telles infections. On a rapporté des cas d’hypertrophie du cœur et d’insuffisance cardiaque congestive par suite de l’emploi concomitant d’amphotéricine B et d’hydrocortisone (voir 2 Contre-indications et 9 Interactions médicamenteuses).

Agents pathogènes particuliers

Une maladie latente peut être activée ou il peut y avoir une exacerbation d’infections intercurrentes causées par certains pathogènes, dont les amibes, Candida, Cryptococcus, Mycobacterium, Nocardia, Pneumocystis et Toxoplasma.

Il est recommandé d’écarter toute possibilité d’une amibiase avant d’entreprendre une corticothérapie chez les patients qui ont séjourné dans des pays tropicaux ou qui présentent une diarrhée sans cause connue.

De même, les corticostéroïdes devraient être utilisés avec une grande prudence dans les cas d’infestation par Strongyloïdes (un nématode) connue ou soupçonnée. Chez ces patients, l’immunosuppression provoquée par les corticostéroïdes peut entraîner une surinfection et la dissémination de Strongyloïdes, la migration massive des larves s’accompagnant souvent d’une sévère entérocolite et d’une septicémie à organismes Gram− dont l’issue peut être mortelle.

Les corticostéroïdes ne doivent pas être utilisés pour le traitement du paludisme cérébral, puisqu’ils n’ont pas encore fait la preuve de leur efficacité dans ce cas.

Infections virales

La varicelle et la rougeole peuvent avoir une issue plus grave, voire mortelle, chez les enfants non immunisés et chez les adultes sous corticostéroïdes. Chez ces enfants et ces adultes, il faut veiller tout particulièrement à ce que ceux qui n’ont pas eu ces maladies n’y soient pas exposés. Dans le cas d’une exposition à la varicelle, un traitement prophylactique par des immunoglobulines antivaricelle-zona (VZIG) pourrait être indiqué. Dans le cas d’une exposition à la rougeole, un traitement prophylactique par un mélange d’immunoglobulines (IG) par voie intramusculaire pourrait être indiqué. Si la varicelle est contractée, l’utilisation d’antiviraux peut être envisagée.

Le rôle des corticostéroïdes en présence d’un choc septique est controversé, les études récentes faisant état à la fois d’effets bénéfiques et d’effets nuisibles. Dernièrement, on a avancé l’hypothèse selon laquelle l’administration d’un supplément de corticostéroïdes pouvait être bénéfique chez des patients souffrant d’un choc septique confirmé qui présentaient une insuffisance surrénalienne. Toutefois, leur usage systématique en présence d’un choc septique n’est pas recommandé. Un examen systématique des données sur l’administration de doses élevées de corticostéroïdes pendant de courtes périodes n’appuie pas leur utilisation. Cependant, des méta-analyses et une revue portent à croire qu’un traitement plus long (de 5 à 11 jours) au moyen de faibles doses de corticostéroïdes pourrait réduire la mortalité, en particulier chez les patients atteints d’un choc septique dépendant des vasopresseurs.

Des études récentes n’appuient pas l’emploi de SOLU-CORTEF dans les cas de choc septique et semblent indiquer que le taux de mortalité peut augmenter dans certains sous-groupes de patients exposés à un risque plus élevé (p. ex., taux de créatinine supérieur à 2 mg/dL ou infections secondaires).

Vaccins

L’administration d’un vaccin, vivant ou vivant atténué, est contre-indiquée chez les patients recevant des corticostéroïdes à des doses immunosuppressives (voir 2 Contre-indications). Les vaccins à virus morts ou inactivés peuvent leur être administrés, mais la réponse vaccinale peut être diminuée dans ces cas. Les programmes d’immunisation indiqués peuvent être entrepris chez les patients traités par des doses de corticostéroïdes non immunosuppressives.

On ne doit pas administrer de vaccin antivariolique aux patients qui suivent une corticothérapie, particulièrement à des doses élevées, ni procéder à d’autres types d’immunisation chez ces patients, en raison du risque de complications d’origine neurologique et de l’absence de réaction immunitaire.

Tuberculose

En présence de tuberculose évolutive, employer SOLU-CORTEF seulement dans les cas de tuberculose fulminante ou disséminée, en association avec un traitement antituberculeux approprié.

Si les corticostéroïdes sont indiqués chez les patients présentant une tuberculose latente ou une réactivité tuberculinique, une surveillance étroite s’impose, car la maladie peut se réactiver. Toute corticothérapie prolongée doit s’accompagner d’une chimioprophylaxie.

Surveillance et examens de laboratoire

Les corticostéroïdes peuvent supprimer les réactions aux tests cutanés.

La surveillance des signes et des symptômes éventuels d’une insuffisance corticosurrénale secondaire d’origine médicamenteuse peut devoir se poursuivre jusqu’à un an après l’arrêt d’une corticothérapie prolongée ou par de fortes doses.

Appareil musculosquelettique

On a observé l’apparition d’une myopathie aiguë après l’administration de fortes doses de corticostéroïdes, touchant le plus souvent des patients souffrant d’anomalies de la transmission neuromusculaire (p. ex., myasthénie grave) ou des patients recevant simultanément des agents de blocage neuromusculaire (p. ex., pancuronium). Cette myopathie aiguë est généralisée et peut toucher les muscles oculaires et respiratoires et entraîner une quadriparésie. Le taux de créatine kinase peut être accru. Des cas de rhabdomyolyse ont été signalés. L’amélioration de l’état du patient ou le rétablissement de la fonction musculaire après l’arrêt de la corticothérapie peut nécessiter plusieurs semaines à plusieurs années.

Les corticostéroïdes ralentissent l’ostéogenèse et accélèrent la résorption osseuse en agissant sur la régulation du calcium (diminution de l’absorption et augmentation de l’excrétion du calcium) et en inhibant la fonction des ostéoblastes. Lorsque ces effets sont associés à une diminution de la production d’hormones sexuelles et à une fragilisation de la trame protéique des os secondaire à une augmentation du catabolisme protéique, ils peuvent inhiber la croissance des os chez l’enfant et favoriser l’apparition de l’ostéoporose, quel que soit l’âge du patient. Il faut faire preuve de prudence lors de l’emploi de corticostéroïdes chez les patients qui sont atteints d’ostéoporose et chez ceux qui présentent un risque élevé d’ostéoporose (notamment, les femmes ménopausées). L’ostéoporose est un effet indésirable généralement associé à l’utilisation prolongée de fortes doses de glucocorticoïdes.

Système nerveux

On a signalé des cas de lipomatose épidurale chez des patients sous corticothérapie (y compris chez les enfants), généralement lors de l’emploi prolongé de fortes doses.

Les corticostéroïdes à action générale, y compris SOLU-CORTEF, ne sont pas indiqués dans le traitement des traumatismes crâniens et ne devraient donc pas être utilisés à cette fin. Selon les résultats d’un essai multicentrique, comparatif avec placebo, l’administration de succinate sodique de méthylprednisolone s’est associée à une hausse du taux de mortalité 2 semaines et 6 mois après la blessure.

On doit utiliser les corticostéroïdes avec prudence en cas de myasthénie grave.

Il convient d’utiliser les corticostéroïdes avec prudence en présence de troubles convulsifs.

Fonction visuelle

L’usage prolongé de corticostéroïdes peut causer des cataractes sous-capsulaires postérieures et des cataractes nucléaires (surtout chez l’enfant), une exophtalmie ou une élévation de la pression intraoculaire, ce qui peut se traduire par l’apparition d’un glaucome accompagné d’une éventuelle atteinte des nerfs optiques. Il peut aussi favoriser la survenue d’infections oculaires secondaires bactériennes, fongiques ou virales. Par ailleurs, comme la pression intraoculaire augmente dans certains cas, il faut surveiller ce paramètre chez les patients qui suivent une corticothérapie de plus de six semaines. L’emploi de corticostéroïdes à action générale n’est pas recommandé pour le traitement de la névrite optique et peut même accroître le risque de nouveaux épisodes. Les corticostéroïdes doivent être employés avec prudence chez les patients souffrant d’herpès oculaire en raison du risque de perforation de la cornée. On ne doit pas administrer de corticostéroïdes aux patients atteints d’herpès oculaire évolutif, sauf pour un traitement de courte durée ou en situation d’urgence, par exemple pour traiter une réaction d’hypersensibilité aiguë.

La corticothérapie a été associée à une choriorétinopathie séreuse centrale, ce qui peut entraîner un décollement de la rétine.

Fonctions psychiatrique

Les corticostéroïdes peuvent entraîner des troubles psychiques, allant de l’euphorie, de l’insomnie, des sautes d’humeur, de la modification de la personnalité et de la dépression sévère aux manifestations psychotiques franches. Les corticostéroïdes peuvent aussi aggraver l’instabilité émotionnelle ou les tendances psychotiques préexistantes.

L’administration d’une corticothérapie à action générale peut s’accompagner de réactions psychiatriques pouvant être sévères (voir 8 Effets indésirables). Les symptômes se manifestent généralement dans les quelques jours ou semaines suivant le début du traitement. La plupart des réactions se résorbent après la réduction de la dose ou l’arrêt du médicament, mais un traitement particulier peut s’avérer nécessaire dans certains cas. Des effets psychologiques ont été rapportés après l’arrêt du traitement par des corticostéroïdes; la fréquence de telles réactions est inconnue. Patients et aidants doivent être avisés de consulter un médecin advenant tout symptôme psychologique, notamment s’ils soupçonnent la présence de dépression ou d’idées suicidaires. Il faut également les mettre en garde contre l’éventuelle survenue de troubles psychiatriques pendant ou immédiatement après l’ajustement de la dose ou l’arrêt des corticostéroïdes. Fonction rénale

Il faut utiliser les corticostéroïdes avec précaution chez les patients présentant une insuffisance rénale.

Autres

Des cas de syndrome de lyse tumorale ont été signalés après la commercialisation du produit chez des patients atteints d’un cancer, y compris des patients présentant des hémopathies malignes ou des tumeurs solides, qui avaient pris des corticostéroïdes à action générale seuls ou en association avec d’autres agents chimiothérapeutiques. Les patients exposés à un risque élevé de syndrome de lyse tumorale, tels que ceux qui présentent une tumeur fortement proliférative, une importante charge tumorale et une grande sensibilité aux agents cytotoxiques, doivent faire l’objet d’une étroite surveillance et de mesures de précaution appropriées.

Santé reproductive

• Fertilité

Les corticostéroïdes peuvent accroître ou réduire le nombre de spermatozoïdes, ainsi que la motilité de ceux-ci (voir 16 Toxicologie non clinique).

Sensibilité et résistance

Des réactions allergiques (p. ex., œdème angioneurotique) peuvent survenir. De rares réactions cutanées et anaphylactiques/anaphylactoïdes ont été observées chez des patients sous corticothérapie. Il importe donc de prendre les précautions nécessaires avant l’administration du produit, particulièrement chez les personnes ayant des antécédents d’allergie médicamenteuse (voir 8 Effets indésirables).

Appareil cutané

L’injection de SOLU-CORTEF peut occasionner des modifications dermiques et/ou hypodermiques causant une dépression au point d’injection. Afin de réduire au minimum le risque d’atrophie dermique ou hypodermique, il faut prendre soin de ne pas dépasser les doses recommandées. Éviter d’injecter le produit dans le muscle deltoïde, à cause du risque élevé d’atrophie sous-cutanée.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Grossesse

Les corticostéroïdes traversent facilement la barrière placentaire.

Les corticostéroïdes se sont révélés tératogènes chez de nombreuses espèces à des doses équivalentes à la dose recommandée chez l’humain. Lors d’études ayant évalué l’administration de corticostéroïdes à des souris, à des rates et à des lapines gravides, on a observé une fréquence accrue de fente palatine chez la progéniture exposée. Cependant, les corticostéroïdes ne semblent pas causer d’anomalies congénitales lorsqu’ils sont administrés à des femmes enceintes.

Aucune étude rigoureuse et adéquate n’a été menée chez la femme enceinte. Lors d’études rétrospectives, les bébés des mères sous corticostéroïdes ont été plus nombreux à présenter un faible poids à la naissance. Le risque de faible poids à la naissance semble être dépendant de la dose et peut être atténué en diminuant la dose du corticostéroïde administré. Des cas de cataractes ont été observés chez des nouveau-nés de mères ayant suivi une corticothérapie prolongée durant la grossesse.

L’innocuité de SOLU-CORTEF pendant la grossesse n’ayant pas été établie, on doit l’administrer aux femmes enceintes à la plus faible dose possible, seulement si le traitement est absolument nécessaire et si les bienfaits possibles du traitement l’emportent sur les risques auxquels pourraient être exposés l’embryon ou le fœtus.

Si des doses importantes sont administrées pendant la grossesse, il faudra surveiller le nouveau-né attentivement pour déceler tout signe éventuel d’insuffisance surrénale. Les corticostéroïdes n’ont aucun effet connu sur le travail et l’accouchement.

Des cas de cataractes ont été observés chez des nouveau-nés de mères ayant suivi une corticothérapie prolongée durant la grossesse.

7.1.2 Allaitement

Les corticostéroïdes administrés par voie générale sont excrétés dans le lait maternel. Ils peuvent inhiber la croissance des nourrissons, perturber la production endogène de corticostéroïdes ou entraîner d’autres effets indésirables.

Étant donné qu’un nourrisson qui est exposé à un corticostéroïde durant l’allaitement risque d’avoir des réactions indésirables graves, il convient de peser soigneusement les bienfaits et les risques pour déterminer s’il faut soit interrompre l’allaitement, soit abandonner le traitement, en tenant compte de l’importance de ce dernier pour la mère.

7.1.3 Enfants et adolescents

Enfants et adolescents (< 18 ans) : Les enfants peuvent connaître un ralentissement de leur croissance à de faibles doses systémiques et en l’absence de signes cliniques d’inhibition de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien. Chez l’enfant, la vitesse de la croissance serait donc un indicateur de l’exposition à des corticostéroïdes à action générale plus sensible que certaines méthodes d’évaluation de la fonction de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien qui sont utilisées couramment. Afin de réduire au minimum les effets possibles des corticostéroïdes sur la croissance, il faut les employer chez l’enfant à la dose efficace la plus faible et durant la plus courte période possible.

Il est essentiel de surveiller attentivement la croissance et le développement d’un enfant qui reçoit de façon prolongée des corticostéroïdes en mesurant fréquemment sa tension artérielle, son poids, sa taille et sa pression intraoculaire, et en le soumettant à des examens cliniques visant à déceler d’éventuels signes d’infection, de troubles psychosociaux, de thromboembolie, d’ulcère gastroduodénal, de cataracte et d’ostéoporose.

Les nourrissons et les enfants sous corticothérapie prolongée présentent un risque particulier d’hypertension intracrânienne.

La prise de fortes doses de corticostéroïdes peut provoquer une pancréatite chez les enfants.

Une cardiomyopathie hypertrophique a été signalée comme l’un des effets indésirables de l’administration prophylactique ou thérapeutique de l’hydrocortisone chez des nourrissons prématurés ou des bébés âgés de moins de 12 mois. Par conséquent, il faut mener une évaluation diagnostique appropriée et surveiller étroitement la fonction et la structure cardiaque (idéalement, au moyen d’une échocardiographie bidimensionnelle).

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées (≥ 65 ans) : En général, on doit déterminer la dose d’un patient âgé avec prudence et commencer habituellement au bas de l’éventail des doses, vu la fréquence accrue d’un dysfonctionnement hépatique, rénal ou cardiaque, d’une maladie concomitante ou d’un autre traitement médicamenteux.

8 Effets indésirables

8.1 Aperçu des effets indésirables

On a signalé les effets indésirables suivants avec l’utilisation par voie générale de SOLU-CORTEF et/ou d’autres corticostéroïdes.

Effets indésirables

9 Interactions médicamenteuses

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

L’hydrocortisone est métabolisée par la 11β-hydroxystéroïde déshydrogénase de type 2 (11β-HSD2) et l’isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450. La CYP3A4 catalyse la 6β-hydroxylation des stéroïdes, réaction de phase I essentielle à la biotransformation des corticostéroïdes tant endogènes que synthétiques. De nombreuses molécules sont des substrats de la CYP3A4; certaines d’entre elles agissent sur la biotransformation des glucocorticoïdes par induction (régulation positive) ou inhibition de la CYP3A4.

9.4 Interactions médicament-médicament

INHIBITEURS DE LA CYP3A4 – Ils peuvent réduire la clairance hépatique et accroître la concentration plasmatique de l’hydrocortisone. En présence d’un inhibiteur de la CYP3A4, il se peut que la dose d’hydrocortisone doive être réduite pour éviter une toxicité stéroïdienne.

INDUCTEURS DE LA CYP3A4 – Ils peuvent augmenter la clairance hépatique et réduire la concentration plasmatique de l’hydrocortisone. En présence d’un inducteur de la CYP3A4, il se peut que la dose d’hydrocortisone doive être augmentée pour obtenir la réponse thérapeutique souhaitée.

SUBSTRATS DE LA CYP3A4 – En présence d’un autre substrat de la CYP3A4, la clairance hépatique de l’hydrocortisone peut être modifiée; la posologie doit donc être ajustée en conséquence. Il est possible que les manifestations indésirables associées à l’utilisation de chacun des médicaments soient plus susceptibles de survenir au cours d’une administration concomitante.

EFFETS NON TRIBUTAIRES DE LA CYP3A4 – D’autres effets et interactions observés durant le traitement par l’hydrocortisone sont décrits ci-dessous, au tableau 2.

Le tableau 2 énumère les médicaments qui peuvent interagir avec l’hydrocortisone.

Tableau 2 – Interactions/effets importants associés à l’utilisation d’hydrocortisone

9.5 Interactions médicament-aliment

Le jus de pamplemousse est un inhibiteur de la CYP3A4. Voir 9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses, Inhibiteurs de la CYP3A4, ci-dessus.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Les interactions avec des produits à base de plante médicinale n’ont pas été établies.

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire

Les corticostéroïdes peuvent supprimer les réactions aux tests cutanés.

10 Pharmacologie clinique

10.1 Mode d’action

Les corticostéroïdes, comme les glucocorticoïdes, se lient à des récepteurs protéiques sur les tissus cibles pour réguler l’expression de gènes sensibles aux corticostéroïdes, ce qui modifie les concentrations et la variété de protéines synthétisées par les différents tissus cibles.

10.2 Pharmacodynamie

SOLU-CORTEF contient du succinate sodique d’hydrocortisone stérile, c’est-à-dire le succinate sodique de l’ester d’hydrocortisone, un glucocorticoïde. Le succinate sodique d’hydrocortisone est très hydrosoluble, ce qui permet l’injection intraveineuse de fortes doses dans un faible volume de diluant. Il est par conséquent très utile dans les situations exigeant rapidement de fortes concentrations sanguines d’hydrocortisone.

Le succinate sodique d’hydrocortisone a les mêmes actions métaboliques et anti-inflammatoires que l’hydrocortisone. Administrés par voie parentérale à des doses équimolaires, les deux produits ont une activité biologique équivalente. Après l’injection intraveineuse de SOLU-CORTEF, des données expérimentales indiquent que ses effets se manifestent en quelques minutes et persistent pendant une durée variable. SOLU-CORTEF peut être administré par perfusion intraveineuse ou par injection intramusculaire. Cependant, la méthode privilégiée dans les cas d’urgence est l’injection intraveineuse. Les glucocorticoïdes d’origine naturelle (hydrocortisone et cortisone) sont employés à titre de traitement substitutif dans les cas d’insuffisance surrénalienne. Les analogues synthétiques sont principalement utilisés pour leurs effets anti-inflammatoires contre de nombreuses affections.

La puissance relative du succinate sodique de méthylprednisolone (SOLU-MEDROL) est au moins 5 fois supérieure à celle du succinate sodique d’hydrocortisone (SOLU-CORTEF), selon la réduction du nombre d’éosinophiles après administration intraveineuse. Ce résultat concorde avec la puissance relative de la méthylprednisolone et de l’hydrocortisone administrées par voie orale.

10.3 Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de l’hydrocortisone chez des hommes en bonne santé s’est montrée non linéaire lorsqu’une seule dose de succinate sodique d’hydrocortisone supérieure à 20 mg a été administrée par voie intraveineuse. Les paramètres pharmacocinétiques correspondants de l’hydrocortisone sont présentés au tableau 3.

Tableau 3 – Valeurs moyennes des paramètres pharmacocinétiques observés après l’administration de doses uniques par voie intraveineuse

ASC_0-∞ = aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps, de 0 à l’infini.

Absorption

Après l’administration intraveineuse d’une seule dose de 5, de 10, de 20 et de 40 mg de succinate sodique d’hydrocortisone à des hommes en bonne santé, les valeurs maximales moyennes obtenues 10 minutes après l’injection ont été de 312, 573, 1095 et 1854 ng/mL, respectivement. Le succinate sodique d’hydrocortisone est rapidement absorbé lorsqu’il est administré par voie intramusculaire.

Distribution

L’hydrocortisone se distribue largement dans les tissus, traverse la barrière hémato-encéphalique et est excrétée dans le lait maternel. Le volume de distribution à l’état d’équilibre de l’hydrocortisone variait de 20 à 40 L environ (tableau 3). L’hydrocortisone se lie à la transcortine (globuline liant les corticostéroïdes) et à l’albumine, des glycoprotéines. Chez l’humain, elle se lie aux protéines plasmatiques dans une proportion d’environ 92 %.

Métabolisme

L’hydrocortisone est métabolisée par la 11β-HSD2 en cortisone, puis en dihydrocortisone et en tétrahydrocortisone. Ses autres métabolites comprennent le dihydrocortisol, le 5α-dihydrocortisol, le tétrahydrocortisol et le 5α-tétrahydrocortisol. La cortisone peut être convertie en cortisol par la 11β-hydroxystéroïde déshydrogénase de type 1 (11β-HSD1).

L’hydrocortisone est aussi métabolisée par le CYP3A4 en 6β-hydroxycortisol (6β-OHF) dans une proportion de 2,8 à 31,7 % de tous les métabolites produits, ce qui indique une grande variabilité interindividuelle.

Élimination

La dose administrée est presque complètement excrétée en 12 heures. Lorsque le succinate sodique d’hydrocortisone est administré par voie intramusculaire, il est excrété d’une façon comparable à celle observée lorsqu’il est injecté par voie intraveineuse.

11 Conservation, stabilité et mise au rebut

Conserver le produit non reconstitué à la température ambiante (de 15 à 30 °C).

Conserver la solution SOLU-CORTEF reconstituée à la température ambiante (de 15 à 30 °C), à l’abri de la lumière. N’utiliser la solution que si elle est claire. Jeter toute solution non utilisée après 3 jours.

Nos études internes ont démontré que les solutions reconstituées de SOLU-CORTEF à 50 mg/mL et à 125 mg/mL étaient physiquement et chimiquement stables après 1 mois de congélation. Une fois décongelées, les solutions de SOLU-CORTEF doivent être administrées tel qu’il est indiqué ci-dessus.

Après reconstitution, SOLU-CORTEF peut être dilué pour être administré par perfusion intraveineuse (voir 4 Posologie et administration, Perfusion intraveineuse). Toute solution inutilisée doit être jetée 4 heures après sa dilution.

L’Act-O-Vial est une fiole à dose unique. Jeter tout reste de solution reconstituée après l’utilisation.

Gardez hors de la portée et de la vue des enfants.

12 Instructions particulières de manipulation du produit

Il n’y a pas de directives particulières de manipulation pour ce produit.

Partie 2 : Renseignements scientifiques

13 Renseignements pharmaceutiques

Substance médicamenteuse

Dénomination commune de la substance médicamenteuse : succinate sodique d’hydrocortisone

Nom chimique : sel monosodique de la (11β)-21-(3-carboxy-1-oxopropoxy)-

11,17-dihydroxyprégn-4-ène-3,20-dione

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₂₅H₃₄O₈ · H₂O

Hémisuccinate d’hydrocortisone : 480,56

Hydrocortisone : 362,47

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : solide blanc ou blanchâtre, inodore, hygroscopique, amorphe

14 Études cliniques

Les données d’études cliniques à partir desquelles l’indication initiale a été autorisée ne sont pas disponibles.

15 Microbiologie

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 Toxicologie non clinique

Cancérogénicité

L’hydrocortisone n’a pas augmenté la fréquence des tumeurs chez des rats mâles et des rats femelles dans le cadre d’une étude de carcinogénicité de deux ans.

Mutagénicité

Les corticostéroïdes, la classe d’hormones stéroïdes à laquelle appartient l’hydrocortisone, donnent constamment des résultats négatifs lors des tests de mutagénicité bactérienne. L’hydrocortisone et la dexaméthasone ont entraîné des aberrations chromosomiques dans les lymphocytes humains in vitro et chez la souris in vivo. Toutefois, la pertinence de ces données sur le plan biologique n’est pas claire, puisque l’hydrocortisone n’a pas augmenté la fréquence des tumeurs chez des rats mâles et des rats femelles dans le cadre d’une étude de carcinogénicité de deux ans. La fludrocortisone (9-α-fluorohydrocortisone, structurellement comparable à l’hydrocortisone) a été associée à des résultats négatifs lors d’un test d’aberrations chromosomiques sur lymphocytes humains.

Toxicicité pour la reproduction et le développement

L’administration de corticostéroïdes chez le rat a entraîné une baisse de la fertilité. Des rats mâles ayant reçu de la corticostérone à raison de 0, 10 et 25 mg/kg/jour par injection sous-cutanée 1 fois par jour pendant 6 semaines ont été accouplés à des femelles non traitées. La dose la plus élevée a été ramenée à 20 mg/kg/jour après le jour 15. On a observé une diminution des bouchons copulatoires, phénomène qui pourrait découler d’une baisse de poids des organes accessoires. Il y a eu moins d’implantations et de fœtus vivants chez les femelles non traitées accouplées aux mâles qui avaient reçu des doses de 10 et de 25 mg/kg/jour.

Les corticostéroïdes se sont révélés tératogènes chez de nombreuses espèces à des doses équivalentes à la dose recommandée chez l’humain. Dans le cadre d’études sur la reproduction animale, on a montré que les glucocorticoïdes accroissent l’incidence de malformations (fente palatine, malformations du squelette), de mortalité embryofœtale (augmentation du nombre de résorptions, par exemple) et de retard de croissance intra-utérin. Des fentes palatines ont été observées chez les petits de rates et de hamsters ayant reçu de l’hydrocortisone durant la phase d’organogenèse de la gestation.