Sporanox (Janssen, 100 mg) : monographie de produit

1 Indications

SPORANOX (itraconazole) est indiqué pour :

• le traitement des mycoses systémiques suivantes chez des sujets normaux, prédisposés ou immunocompromis :

  1. 1. Aspergillose pulmonaire invasive et non invasive.
  2. 2. Candidose buccale et/ou œsophagienne.
  3. 3. Histoplasmose pulmonaire chronique.
  4. 4. Sporotrichose cutanée et lymphatique.
  5. 5. Paracoccidioïdomycose.
  6. 6. Chromoblastomycose (anciennement appelée chromomycose).
  7. 7. Blastomycose.

Le micro-organisme responsable de l'infection doit être isolé et identifié et d'autres examens de laboratoire appropriés (préparation humide, histopathologie, sérologie) doivent être effectués, au besoin, pour confirmer le diagnostic. Si le tableau clinique le justifie, le traitement peut être entrepris avant l'obtention des résultats de laboratoire, mais une fois ces résultats obtenus, le traitement antifongique doit être modifié en conséquence.

• le traitement des mycoses topiques suivantes chez des sujets normaux, prédisposés ou immunocompromis :

  1. 8. Dermatomycoses dues à Tinea corporis, Tinea cruris, Tinea pedis et Pityriasis versicolor, quand le traitement par voie orale est justifié.
  2. 9. Onychomycose.

Avant de commencer le traitement par SPORANOX, on doit prélever des échantillons d’ongles et de peau pour des examens de laboratoire (préparation de KOH, culture fongique ou biopsie de l’ongle) afin de confirmer le diagnostic d’une onychomycose ou d’une dermatomycose.

L'élimination de l’itraconazole des tissus cutanés et unguéaux est plus lente que son élimination du plasma. On obtient donc la meilleure réponse clinique et mycologique de deux à quatre semaines après l'arrêt du traitement dans le cas des infections cutanées et de six à neuf mois après l'arrêt du traitement dans le cas des infections des ongles.

1.1 Pédiatrie

Pédiatrie (< 18 ans) : D’après les données revues par Santé Canada, l’innocuité et l’efficacité de SPORANOX n’ont pas été établies chez les enfants et les adolescents. Par conséquent, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication pour cette population (voir 7.1.3 Enfants et adolescents).

1.2 Gériatrie

Gériatrie (> 65 ans) : On ne dispose que de données cliniques limitées sur l’utilisation de SPORANOX chez les patients âgés. Il est conseillé d’utiliser SPORANOX chez ces patients uniquement s’il est établi que les avantages thérapeutiques escomptés l’emportent sur les risques (voir 7.1.4 Personnes âgées).

2 Contre-indications

• SPORANOX ne doit pas être administré chez des patients présentant des signes d’une dysfonction ventriculaire telle que l’insuffisance cardiaque congestive (ICC) ou ayant des antécédents d’ICC, sauf en cas de traitement d’une infection susceptible de mettre la vie en danger ou d’autres infections graves (voir Tableau 1, Inhibiteurs calciques; 3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes; 7 Mises en garde et précautions, Appareil cardiovasculaire, Utilisation chez les patients atteints d’une maladie cardiaque sous-jacente; 8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation).
• L’administration concomitante de médicaments métabolisés par l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 (CYP3A4) et de SPORANOX, un puissant inhibiteur du CYP3A4, entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, ce qui peut augmenter ou prolonger à la fois leurs effets thérapeutiques et leurs effets indésirables de manière telle qu’une situation potentiellement grave pourrait survenir. Par exemple, des concentrations plasmatiques accrues de certains de ces médicaments peuvent entraîner une prolongation de l’intervalle QT et des tachyarythmies ventriculaires, y compris des torsades de pointes, un type d’arythmie potentiellement fatale. Les médicaments qui sont contre-indiqués en association avec de l’itraconazole sont énumérés au Tableau 1 (voir 3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes et 9.4 Interactions médicament-médicament, Tableau 6).

Tableau 1 : Médicaments contre-indiqués avec SPORANOX

• SPORANOX est contre-indiqué chez des patients présentant une hypersensibilité connue à l’itraconazole ou aux excipients. Pour obtenir une liste complète des excipients (voir 6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement). • On dispose de peu d’information concernant la possibilité d'une hypersensibilité croisée entre l'itraconazole et d'autres antifongiques azolés, mais la prudence est de règle lorsqu'on prescrit SPORANOX à des patients qui présentent une hypersensibilité à d'autres agents azolés.
• SPORANOX ne doit pas être administré pour le traitement d’onychomycoses ou de dermatomycoses (tinea corporis, tinea cruris, tinea pedis et pityriasis versicolor) à des femmes enceintes ou envisageant une grossesse.

3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes

• Insuffisance cardiaque congestive (ICC) : SPORANOX ne doit pas être administré chez les patients présentant des signes d’une dysfonction ventriculaire telle que l’ICC ou ayant des antécédents d’ICC, sauf en cas de traitement d’une infection susceptible de mettre la vie en danger ou d’autres infections graves. Si des signes ou symptômes d’ICC surviennent pendant l’administration de SPORANOX, on doit interrompre l’administration (voir 2 Contre-indications, Tableau 1, Inhibiteurs calciques; 7 Mises en garde et précautions, Appareil cardiovasculaire, Utilisation chez les patients atteints d’une maladie cardiaque sous-jacente; 8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation).
• Interactions médicamenteuses : L’administration concomitante d’un certain nombre de substrats du CYP3A4 et de SPORANOX est contre-indiquée. Les médicaments contre-indiqués sont énumérés dans le Tableau 1 (voir 2 Contre-indications, 9.1 Interactions médicamenteuses graves et 9.4 Interactions médicament-médicament, Tableau 6).
• Toxicité hépatique : SPORANOX a été associé à de rares cas de toxicité hépatique grave, y compris des cas d’insuffisance hépatique et de mort. Il est recommandé de surveiller la fonction hépatique. Si des signes ou symptômes cliniques pouvant indiquer une dysfonction hépatique se manifestent, tels qu’anorexie, nausées, vomissements, ictère, fatigue, douleurs abdominales, urine foncée ou selles décolorées, il faut interrompre le traitement et effectuer des examens de la fonction hépatique (voir 7 Mises en garde et précautions, Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique et 8 Effets indésirables).

4 Posologie et administration

4.1 Considérations posologiques

Lorsqu'un traitement par SPORANOX est indiqué, le type de micro-organisme responsable de l'infection doit être isolé et identifié. Cependant, quand le tableau clinique le justifie, le traitement peut être entrepris avant l'obtention des résultats des examens de laboratoire.

Les capsules SPORANOX et la solution orale d’itraconazole sont deux préparations différentes et ne sont pas interchangeables.

Pour obtenir une absorption maximale, il est essentiel d'administrer SPORANOX immédiatement après un repas complet (voir 10 Pharmacologie clinique). En ce qui concerne le traitement des patients présentant une diminution de l'acidité gastrique, voir 7 Mises en garde et précautions.

L’administration concomitante de SPORANOX et de certains médicaments peut nécessiter un ajustement de la dose de SPORANOX ou de l’autre médicament (voir 9 Interactions médicamenteuses).

Toute administration de médicaments neutralisant l’acidité (p. ex. hydroxyde d’aluminium) doit se faire au moins une heure avant ou deux heures après celle de SPORANOX.

Populations particulières

Enfants et adolescents (< 18 ans)

Santé Canada n’a pas autorisé d’indication pour la population pédiatrique (voir 1.1 Pédiatrie).

Personnes âgées (> 65 ans)

On ne dispose que de données cliniques limitées sur l’utilisation de SPORANOX chez les patients âgés. Il est conseillé d’utiliser SPORANOX chez ces patients uniquement s’il est établi que les avantages thérapeutiques escomptés l’emportent sur les risques. En général, il est recommandé de faire preuve de prudence dans le choix de la dose, étant donné la plus grande fréquence de diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque et de maladies et traitements médicamenteux concomitants chez ces patients.

Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique

Des données limitées sont disponibles sur l’emploi de l’itraconazole oral chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. La prudence s’impose lorsque l’on administre ce médicament à cette population de patients (voir 7 Mises en garde et précautions, Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique; 10 Pharmacologie clinique, Populations et états pathologiques particuliers, Insuffisance hépatique).

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale

Des données limitées sont disponibles sur l’emploi de l’itraconazole oral chez les patients atteints d’insuffisance rénale. L’exposition à l’itraconazole pourrait être inférieure chez certains patients atteints d’insuffisance rénale. La prudence s’impose lorsque l’on administre ce médicament à cette population de patients et un ajustement de la dose peut être envisagé (voir 7 Mises en garde et précautions, Fonction rénale; 10 Pharmacologie clinique, Populations et états pathologiques particuliers, Insuffisance rénale).

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

SPORANOX doit être administré à des doses de 100 à 400 mg/jour. Les recommandations posologiques peuvent varier suivant l'infection traitée.

Candidoses buccales :

La dose recommandée est de 100 mg/jour pendant deux semaines.

Candidoses œsophagiennes :

La dose recommandée est de 100 mg/jour pendant quatre semaines.

Blastomycose et histoplasmose pulmonaire chronique

La dose recommandée est de 200 mg une fois par jour. S'il n'y a pas d'amélioration évidente ou si des signes de progression de la mycose se présentent, la dose peut être portée à un maximum de 400 mg/jour, par augmentations successives de 100 mg. Les traitements dépassant 200 mg/jour doivent être fractionnés en deux doses quotidiennes.

Le traitement doit être continué pendant un minimum de trois mois, et jusqu'à ce que les paramètres cliniques et les examens de laboratoire indiquent que la mycose active a disparu. Une durée de traitement insuffisante risquerait en effet de permettre une réactivation de l'infection.

Autres mycoses systémiques

Tableau 2 : Recommandations posologiques pour d’autres mycoses systémiques

Dermatomycoses

Posologies standard :

Tinea corporis/Tinea cruris

La dose recommandée est de 100 mg une fois par jour pendant 14 jours consécutifs.

Tinea pedis

La dose recommandée est de 100 mg une fois par jour pendant 28 jours consécutifs.

Pityriasis versicolor

La dose recommandée est de 100 mg deux fois par jour ou 200 mg une fois par jour pendant 5 à 7 jours consécutifs.

Autres posologies possibles

On a constaté que des traitements de durées plus courtes pouvaient être efficaces contre tinea corporis/tinea cruris et tinea pedis. Les posologies plus courtes sont :

Tinea corporis/Tinea cruris : 200 mg une fois par jour pendant 7 jours consécutifs; Tinea pedis : 200 mg deux fois par jour pendant 7 jours consécutifs.

L’équivalence entre les posologies standard et les posologies plus courtes n’est pas établie. Les patients atteints de tinea pedis chronique récalcitrante obtiendront peut-être de meilleurs résultats avec la posologie standard à dose plus faible (100 mg/jour) administrée pendant une période plus longue (quatre semaines).

Onychomycose

La dose clinique recommandée pour l'onychomycose est comme suit :

Une cure d'une semaine correspond à la prise de 200 mg deux fois par jour pendant sept jours. Deux cures d'une semaine sont recommandées en cas d'infection des ongles de doigts et trois cures d'une semaine en cas d'infection des ongles d'orteils. Les cures d'une semaine sont toujours séparées par une pause thérapeutique de trois semaines. La réponse clinique deviendra visible lors de la repousse de l'ongle, après l'arrêt du traitement.

Tableau 3 : Posologie clinique recommandée pour l’onychomycose

1. 1.

   Un « pulse » est équivalent à une semaine de traitement.

   Élimination de l’itraconazole des tissus

   L'élimination de l’itraconazole des tissus cutanés et unguéaux est plus lente que son élimination du plasma. On obtient donc les réponses clinique et mycologique optimales deux à quatre semaines après l'arrêt du traitement dans le cas des infections cutanées et six à neuf mois après l'arrêt du traitement dans le cas des infections des ongles.

   4.4 Administration

   Les capsules SPORANOX doivent être avalées intactes.

   4.5 Dose oubliée

   Le médecin devra faire appel à son jugement clinique selon la nature et la sévérité de l’infection.

5 Surdose

Aucun cas de surdosage avec l’itraconazole n'a été signalé. Cependant, d'après les données de toxicité recueillies chez l'animal, on peut prévoir des troubles du système digestif ou du système nerveux central.

Bien qu’aucune donnée clinique ne soit disponible à ce sujet concernant SPORANOX, les traitements de soutien habituels doivent être administrés au besoin.

Il a été signalé que l’itraconazole ne peut être éliminé par hémodialyse. Il n’existe aucun antidote spécifique. Cesser immédiatement le traitement.

Pour obtenir l’information la plus récente pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou avec le numéro sans frais de Santé Canada, 1-844 POISON-X (1-844-764-7669).

6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Tableau 4 : Forme pharmaceutique, teneur et composition

SPORANOX est offert sous forme de capsules roses et bleues contenant 100 mg d'itraconazole en granulés. Les capsules portent les inscriptions suivantes en blanc : « JANSSEN » sur la coiffe et « SPORANOX » sur le corps.

SPORANOX est disponible en flacons de PEHD contenant 30 capsules chacun.

7 Mises en garde et précautions

Voir 3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes.

Généralités

Les capsules SPORANOX et la solution orale d’itraconazole ne sont pas mutuellement substituables, car il y a une plus grande exposition au médicament avec la solution orale qu’avec les capsules à la même posologie. De plus, les effets topiques de l’exposition des muqueuses peuvent être différents d’une préparation à l’autre. La solution orale d’itraconazole est indiquée uniquement pour le traitement des candidoses buccales et/ou œsophagiennes.

Étant donné leurs propriétés pharmacocinétiques, SPORANOX n’est pas recommandé comme traitement initial chez des patients présentant une mycose systémique pouvant mettre la vie en danger.

En cas de candidose systémique, si on soupçonne la présence de souches de Candida résistantes au fluconazole, on ne peut présumer que ces souches seront sensibles à l’itraconazole; par conséquent, il est recommandé d’évaluer leur sensibilité avant d’instaurer un traitement par l’itraconazole (voir 15 Microbiologie, Résistance et résistance croisée).

Cancérogenèse et génotoxicité

Voir 16 Toxicologie non clinique, Cancérogénicité pour des informations sur les données obtenues chez les animaux.

Appareil cardiovasculaire

Dysrythmies cardiaques

Des cas de dysrythmies cardiaques constituant un danger de mort et des cas de mort subite se sont produits chez des patients traités par des médicaments comme la méthadone, le pimozide ou la quinidine en concomitance avec l’itraconazole et/ou d’autres inhibiteurs du CYP3A4. L’administration concomitante de ces médicaments avec l’itraconazole est contre-indiquée (voir 2 Contre-indications et 9.1 Interactions médicamenteuses graves et 9.4 Interactions médicament-médicament, Tableau 6).

Utilisation chez les patients atteints d’une maladie cardiaque sous-jacente SPORANOX a été associé à des cas signalés d’insuffisance cardiaque congestive (ICC). Lors de la surveillance en postcommercialisation, l’insuffisance cardiaque a été rapportée plus fréquemment chez des patients recevant une dose quotidienne totale de 400 mg d’itraconazole que parmi ceux recevant des doses quotidiennes totales moins élevées. Ceci laisse entendre que le risque d’insuffisance cardiaque pourrait augmenter en fonction de la dose quotidienne totale d’itraconazole.

SPORANOX ne doit pas être administré pour le traitement de l’onychomycose ou de la dermatomycose chez des patients présentant des signes de dysfonction ventriculaire telle que l’ICC ou des antécédents d’ICC. On ne doit pas prescrire SPORANOX pour d’autres indications chez des patients présentant des signes de dysfonction ventriculaire à moins que les avantages escomptés ne l'emportent très nettement sur les risques.

L’évaluation des avantages et des risques doit prendre en considération des facteurs tels que la gravité de l’indication, le schéma posologique (p. ex. la dose quotidienne totale) et les facteurs de risque d’ICC chez l’individu. Ces facteurs de risque comprennent les maladies cardiaques telles que la cardiopathie ischémique ou valvulaire, les pneumopathies marquées telles que la maladie pulmonaire obstructive chronique, ainsi que l’insuffisance rénale et d’autres troubles œdémateux. Ces patients doivent être informés des signes et symptômes de l’ICC et traités avec précaution. Ces signes et symptômes doivent faire l’objet d’une surveillance au cours du traitement. Si de tels signes ou symptômes apparaissent pendant le traitement, on doit cesser de prendre SPORANOX (voir 9 Interactions médicamenteuses et 8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation).

Un effet inotrope négatif a été démontré sous l’action de l’itraconazole. Lors d’une administration par voie intraveineuse à des chiens anesthésiés, on a observé un effet inotrope négatif proportionnel à la dose. Dans une étude de SPORANOX pour injection chez des volontaires sains (n = 8), on a observé une diminution transitoire asymptomatique de la fraction d’éjection du ventricule gauche en utilisant la tomographie par émission monophotonique synchronisée. Cette diminution a disparu avant la perfusion suivante, 12 heures plus tard.

Les inhibiteurs calciques peuvent avoir des effets inotropes négatifs susceptibles de s’ajouter à ceux de l’itraconazole. De plus, l’itraconazole peut entraver le métabolisme des inhibiteurs calciques. On doit donc user de prudence lorsqu’on administre l’itraconazole avec des inhibiteurs calciques étant donné le risque accru d’ICC. L’administration concomitante de SPORANOX et de la félodipine est contre-indiquée.

Des cas d’ICC, d’œdème périphérique et d’œdème pulmonaire ont été signalés pendant la période postcommercialisation chez des patients traités pour l’onychomycose et/ou des infections fongiques systémiques (voir 8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation).

Conduite et utilisation de machines

Des effets indésirables, comme des étourdissements, des troubles visuels et une perte auditive, ont été rapportés pendant le traitement par SPORANOX. Ces effets indésirables peuvent altérer la capacité à conduire ou à utiliser des machines. Pendant le traitement par SPORANOX, les patients doivent être avertis de ne pas conduire, de ne pas utiliser des machines dangereuses et de ne pas s’adonner à des activités qui exigent de la vigilance ou une bonne coordination physique s'ils présentent l'un de ces effets (voir 8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation).

Oreille/nez/gorge

Perte auditive

On a signalé une perte auditive transitoire ou permanente chez des patients sous traitement par itraconazole. Parmi ces rapports, plusieurs font état d’une administration concomitante - et contre-indiquée - de quinidine (voir 2 Contre-indications et 9 Interactions médicamenteuses, Antiarythmiques). Bien qu’en général la perte auditive soit spontanément résolutive après l’arrêt du traitement, il est possible qu’elle persiste chez certains patients.

Appareil digestif

Utilisation chez les patients présentant une diminution de l'acidité gastrique L'absorption de l'itraconazole provenant de SPORANOX est réduite en présence d'une diminution de l'acidité gastrique. Chez les patients qui présentent une diminution de l’acidité gastrique, que ce soit en raison d’une maladie (p. ex. patients atteints d’achlorhydrie) ou de l’administration concomitante de certains médicaments (p. ex. patients atteints du sida traités avec des médicaments réduisant l’acidité gastrique), il est conseillé d’administrer SPORANOX avec une boisson acide (comme une boisson à base de cola non allégée en sucre). L’activité antifongique doit être surveillée, et la dose d’itraconazole doit être augmentée, au besoin (voir 10.3 Pharmacocinétique, Absorption).

Toute administration de médicaments neutralisant l’acidité (p. ex. hydroxyde d'aluminium) doit se faire au moins deux heures après celle de SPORANOX.

Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique

De rares cas d’hépatotoxicité grave (y compris des cas d’insuffisance hépatique et des cas de mort) ont été observés avec le traitement par SPORANOX. Certains de ces cas ne présentaient pas de maladie du foie préexistante ni d’autre état pathologique grave sous-jacent et certains sont apparus dès la première semaine de traitement.

Le traitement par SPORANOX est fortement déconseillé chez les patients ayant un taux élevé ou autre anomalie des enzymes hépatiques, une maladie hépatique active ou ayant présenté une hépatotoxicité avec d’autres médicaments, à moins qu’il ne s’agisse d’une situation grave ou menaçant le pronostic vital où les avantages escomptés l’emportent sur les risques. Il faut surveiller la fonction hépatique chez les patients présentant des anomalies préexistantes de la fonction hépatique ou ayant des antécédents d’hépatotoxicité avec d’autres médicaments. En outre, une telle surveillance serait à envisager pour tous les patients recevant SPORANOX.

En cas d’apparition de signes ou symptômes pouvant indiquer une dysfonction hépatique, il faut interrompre le traitement immédiatement et pratiquer des examens de la fonction hépatique. Parmi ces signes et symptômes, on compte les suivants : fatigue inhabituelle, anorexie, nausées et/ou vomissements, ictère, douleurs abdominales, urine foncée ou selles claires (voir 3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes et 8 Effets indésirables).

L’itraconazole se fixe fortement aux protéines plasmatiques.

Utilisation chez les patients atteints d’insuffisance hépatique

Des données limitées sont disponibles sur l’emploi de l’itraconazole oral chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. La prudence s’impose lorsque l’on administre ce médicament à cette population de patients. Il est recommandé de surveiller étroitement les patients atteints d’insuffisance hépatique traités par itraconazole. Dans un essai clinique mené auprès de patients atteints de cirrhose, la demi-vie terminale moyenne de l’itraconazole a augmenté de 131 %, et la C_max moyenne a diminué de 47 %. Lorsqu’on décide d’instaurer un traitement avec d’autres médicaments métabolisés par le CYP3A4, il est recommandé de tenir compte de la demi-vie d’élimination prolongée de l’itraconazole observée dans l’essai clinique portant sur l’administration d’une dose orale unique d’itraconazole, sous forme de capsules, à des patients atteints de cirrhose (voir 10 Pharmacologie clinique, Populations et états pathologiques particuliers, Insuffisance hépatique).

Système immunitaire

Utilisation chez les patients atteints du syndrome d'immunodéficience acquise (sida) ou chez le patient neutropénique

Des études sur l’itraconazole chez des patients neutropéniques et des patients atteints du sida ont indiqué que leurs concentrations plasmatiques d'itraconazole sont plus faibles que celles des sujets en bonne santé (en particulier dans le cas de patients achlorhydriques). Il est donc recommandé de surveiller régulièrement les concentrations plasmatiques d'itraconazole et d'en ajuster la posologie selon la réponse clinique de ces patients, au besoin. Dans une des études, une concentration plasmatique d'itraconazole (mesurée par CLHP) supérieure à 250 ng/mL a été nécessaire pour assurer une prophylaxie antifongique chez des sujets neutropéniques.

Des concentrations plasmatiques insuffisantes ont été fréquemment observées chez les patients recevant un traitement antinéoplasique qui les prédisposait à une malabsorption orale prononcée et à des vomissements fréquents. Dans de tels cas, le traitement peut être accompagné d'antiémétiques, et il est particulièrement important de prendre SPORANOX avec des aliments.

On a rapporté un cas où la prise concomitante de didanosine a réduit l'absorption de l'itraconazole. On sait que les excipients utilisés dans la préparation de didanosine ont un effet antiacide et que l'absorption de l'itraconazole peut varier selon le degré d'acidité dans l'estomac; par conséquent, il est recommandé que l'administration de SPORANOX précède d'au moins deux heures celle de la didanosine.

Les résultats d'une étude dans laquelle huit sujets infectés par le VIH étaient traités avec 8 ± 0,4 mg/kg/jour de zidovudine, avec ou sans administration de SPORANOX à 100 mg deux fois par jour, ont montré que la pharmacocinétique de la zidovudine n'était pas modifiée par l'administration concomitante de SPORANOX.

Chez les patients atteints du sida ayant reçu un traitement pour une mycose systémique, telle qu’une sporotrichose, une blastomycose ou une histoplasmose, et qui présentent un risque de rechute, le médecin traitant doit évaluer le besoin de poursuivre un traitement d’entretien.

Surveillance et examens de laboratoire

Les concentrations plasmatiques entre trois et quatre heures après l’administration de l’itraconazole doivent être surveillées chez les patients nécessitant un traitement durant plus d'un mois, chez les patients atteints de mycoses systémiques et présentant des facteurs qui les prédisposent à une absorption réduite (p. ex. achlorhydrie, insuffisance rénale, neutropénie, sida) ou chez ceux qui prennent des médicaments risquant d'altérer l'absorption ou le métabolisme de l’itraconazole (p. ex. rifampicine ou phénytoïne).

À cause de la présence d'un métabolite actif, la surveillance des concentrations plasmatiques par des dosages biologiques indiquera des taux approximativement trois fois plus élevés que ceux qu'on obtiendrait par chromatographie liquide à haute performance, à moins que dans cette dernière méthode, les conditions du solvant ne soient ajustées de façon à permettre la détection simultanée de la molécule mère et de son métabolite (hydroxy-itraconazole).

Il faut surveiller la fonction hépatique chez les patients présentant des anomalies hépatiques préexistantes ou ayant des antécédents d’hépatotoxicité avec d’autres médicaments. En outre, une telle surveillance serait à envisager pour tous les patients recevant un traitement par SPORANOX.

On a signalé une hypokaliémie chez quelques patients. Il faut donc surveiller les taux de potassium sérique chez les patients à risque pendant un traitement par l’itraconazole à doses élevées.

Système nerveux

En cas de survenue d'une neuropathie potentiellement attribuable à SPORANOX, le traitement doit être interrompu.

Fonction rénale

Utilisation chez les patients atteints d'insuffisance rénale

Des données limitées sont disponibles sur l’emploi de l’itraconazole oral chez les patients atteints d'insuffisance rénale. L’exposition à l’itraconazole pourrait être inférieure chez certains patients atteints d’insuffisance rénale. La prudence s’impose lorsque l’on administre ce médicament à cette population de patients, et un ajustement de la dose peut être envisagé (voir 10 Pharmacologie clinique, Populations et états pathologiques particuliers, Insuffisance rénale).

Quelques cas d'hypokaliémie ayant été signalés, il faut surveiller le taux de potassium sérique chez les patients à risque recevant de fortes doses d'itraconazole.

L'itraconazole ne peut pas être éliminé de l'organisme par hémodialyse.

Appareil respiratoire

Fibrose kystique

Chez les patients atteints de fibrose kystique, on a observé une variabilité des concentrations thérapeutiques d’itraconazole à une dose de solution orale d’itraconazole de 2,5 mg/kg deux fois par jour à l’état d’équilibre. Des concentrations à l’état d’équilibre > 250 ng/mL ont été atteintes chez environ 50 % des sujets de plus de 16 ans, mais chez aucun des sujets de moins de 16 ans. Si un patient ne répond pas au traitement par SPORANOX, il faut envisager de le faire passer à un autre traitement.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Grossesse

SPORANOX ne doit pas être administré pour le traitement de l’onychomycose ou de dermatomycoses à des femmes enceintes ou envisageant une grossesse (voir 2 Contre-indications). SPORANOX ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de danger mortel, lorsque les avantages thérapeutiques escomptés pour la mère l’emportent sur les risques pour le fœtus. L’itraconazole a produit des effets tératogènes (malformations squelettiques importantes et malformations secondaires des tissus mous) chez la rate gravide recevant des doses élevées (40 mg/kg/jour, cinq fois ou plus la dose maximale recommandée chez les êtres humains). Chez des souris gravides, l’itraconazole administré à forte dose (80 mg/kg/jour, 10 fois ou plus la dose maximale recommandée chez les êtres humains) a provoqué des cas d’encéphalocèle et/ou de macroglossie.

On ne doit pas administrer SPORANOX à une femme en mesure de concevoir pour le traitement de l’onychomycose ou de la dermatomycose à moins qu’elle n’utilise une méthode efficace de contraception et qu’elle ne commence le traitement le deuxième ou troisième jour après le début de sa menstruation.

Les femmes doivent éviter de devenir enceintes pendant le traitement par SPORANOX et pendant les deux mois suivant la fin du traitement. Les femmes en mesure de concevoir doivent toujours adopter une méthode contraceptive de barrière efficace en association avec d’autres méthodes de contraception, par exemple des contraceptifs oraux ou d’autres contraceptifs hormonaux (voir 9 Interactions médicamenteuses).

L’information sur l’utilisation de l’itraconazole pendant la grossesse est limitée. Lors de la surveillance en postcommercialisation, des cas d’anomalies congénitales ont été rapportés. Ces cas comprenaient des malformations du squelette, des voies génito-urinaires, cardiovasculaires et oculaires, ainsi que des malformations chromosomiques et des polymalformations. On n’a pas établi un rapport causal avec SPORANOX.

7.1.2 Allaitement

L'itraconazole passe dans le lait humain; il faut donc avertir les patientes de ne pas allaiter un enfant pendant qu'elles prennent SPORANOX.

7.1.3 Enfants et adolescents

D’après les données revues par Santé Canada, l’innocuité et l’efficacité de SPORANOX n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques. Par conséquent, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication pour cette population (voir 1.1 Pédiatrie).

On ne dispose d'aucune donnée pharmacocinétique concernant les patients pédiatriques. Un petit nombre de patients âgés de trois à seize ans ont reçu 100 mg/jour d'itraconazole pour le traitement d'une mycose systémique et aucun événement indésirable grave n'a été signalé. Des études toxicologiques ont montré que l'itraconazole, administré chez le rat, peut produire une toxicité osseuse. Bien qu'une telle toxicité n'ait pas été signalée chez les patients adultes, l'effet à long terme de l'itraconazole chez l'enfant est inconnu (voir 16 Toxicologie non clinique).

7.1.4 Personnes âgées

On ne dispose que de données cliniques limitées sur l’utilisation de SPORANOX chez les patients âgés. Il est conseillé d’utiliser SPORANOX chez ces patients uniquement s’il est établi que les avantages thérapeutiques escomptés l’emportent sur les risques. En général, il est recommandé de faire preuve de prudence dans le choix de la dose chez un patient âgé, étant donné la plus grande fréquence de diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque et de maladie et de traitements médicamenteux concomitants chez ces patients.

8 Effets indésirables

8.1 Aperçu des effets indésirables

SPORANOX a été associé à de rares cas d’hépatotoxicité grave (y compris des cas d’insuffisance hépatique et de mort). Certains de ces patients n’avaient pas d’antécédents de troubles hépatiques ou de maladies sous-jacentes graves. Si on remarque l’apparition de signes ou de symptômes cliniques qui correspondent à ceux des troubles hépatiques, il faut interrompre le traitement et procéder à des examens de la fonction hépatique. Avant d’envisager la reprise du traitement, on doit réévaluer les risques et les avantages de l’utilisation de SPORANOX (voir 7 Mises en garde et précautions, Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique).

Les événements indésirables le plus souvent signalés avec l’utilisation de SPORANOX étaient d’origine gastro-intestinale : dyspepsie, nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales et constipation. D’autres événements indésirables ont été signalés très rarement (incidence <1/10 000), y compris les suivants : hausse réversible du taux d’enzymes hépatiques, hépatite, trouble menstruel, étourdissements, réactions allergiques (telles que prurit, éruption cutanée, urticaire et œdème de Quincke), neuropathie périphérique, syndrome de Stevens-Johnson, alopécie, hypokaliémie, œdème, insuffisance cardiaque congestive et œdème pulmonaire.

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Par conséquent, la fréquence des effets indésirables observés au cours des essais cliniques peut ne pas refléter la fréquence observée dans la pratique clinique et ne doit pas être comparée à la fréquence déclarée dans les essais cliniques d’un autre médicament.

Des événements indésirables sont survenus chez 7,8 % des patients soumis à un traitement de courte durée par SPORANOX. Au cours d'un traitement prolongé chez des sujets dont la majorité présentaient une maladie sous-jacente et recevaient plusieurs traitements concomitants, l'incidence d’événements indésirables a été plus élevée (20,6 %). Les événements indésirables les plus fréquents (signalés par au moins 1 % des patients) durant un traitement de courte ou de longue durée par SPORANOX sont présentés dans le Tableau 5.

Tableau 5 : Événements indésirables les plus fréquents (≥ 1 %) durant un traitement de longue durée par SPORANOX comparativement au traitement de courte durée

1. 1. Ces taux représentent le taux global de tous les types d’événements indésirables signalés pour le système en question.

Pour les 834 patients participant aux essais cliniques et suivant deux à quatre cycles de traitement d'une semaine, les événements indésirables le plus fréquemment signalés pendant le traitement et la période de suivi ont été : douleurs abdominales (1,9 %), nausées (1,6 %) et céphalées (1,3 %).

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques

Les événements indésirables suivants ont été signalés à une incidence supérieure à 0,5 % mais inférieure à 1 % durant un traitement de courte durée par SPORANOX :

Systèmes nerveux central et périphérique : étourdissements/lipothymie, vertige. Gastro-intestinal : dyspepsie/épigastralgie/dérangement gastrique, douleur/gêne abdominale, vomissements, pyrosis, diarrhée, gastrite, flatulence/ballonnement, constipation, baisse de l’appétit, autres symptômes gastriques.

Ensemble de l’organisme : œdème, douleur, fatigue, fièvre.

Immunitaire : réaction allergique.

Psychiatrique : assoupissement/somnolence.

Peau : prurit, éruption cutanée.

Les événements indésirables suivants ont été signalés à une incidence supérieure à 0,5 % mais inférieure à 1 % durant un traitement prolongé par SPORANOX :

Cardiovasculaire : douleur thoracique, hypertension.

Systèmes nerveux central et périphérique : étourdissements.

Gastro-intestinal : vomissements, dyspepsie/épigastralgie, diarrhée, douleur abdominale. Ensemble de l’organisme : douleur, fatigue, fièvre.

Hépatobiliaire : hausse du taux d'enzymes hépatiques, anomalies aux examens de la fonction hépatique, ictère, hépatite, cirrhose, dommages hépatocellulaires, anomalies de la fonction hépatique.

Métabolisme et nutrition : hypokaliémie.

Respiratoire : bronchite/bronchospasme, toux, dyspnée, rhinite, sinusite.

8.4 Résultats anormaux aux examens de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives

Une hausse du taux d’enzymes hépatiques et la présence d’anomalies aux examens de la fonction hépatique ont été signalées à une fréquence peu élevée chez les patients traités par SPORANOX. Après la commercialisation du produit, on a signalé de très rares cas d’hypertriglycéridémie.

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation

Les événements indésirables observés lors de la surveillance postcommercialisation à l’échelle mondiale (pour les trois préparations SPORANOX, soit les capsules SPORANOX, la solution orale SPORANOX et SPORANOX i.v.) comprennent notamment les événements suivants :

Affections hématologiques et du système lymphatique : granulocytopénie, leucopénie, neutropénie, thrombopénie.

Affections du système immunitaire : maladie sérique, œdème de Quincke, réactions anaphylactiques, anaphylactoïdes et allergiques, hypersensibilité.

Infections et infestations : infection des voies respiratoires supérieures.

Troubles du métabolisme et de la nutrition : hyperglycémie, hypertriglycéridémie, hypokaliémie, hypomagnésémie.

Affections psychiatriques : état confusionnel.

Affections du système nerveux : neuropathie périphérique, paresthésie, hypoesthésie, céphalées, étourdissements, tremblements.

Affections oculaires : troubles de la vue, y compris vision trouble et diplopie.

Affections de l’oreille et du labyrinthe : acouphènes, perte auditive transitoire ou permanente.

Affections endocriniennes : pseudo-aldostéronisme.

Affections cardiaques : insuffisance cardiaque, insuffisance cardiaque congestive, insuffisance ventriculaire gauche, tachycardie, bradycardie.

Affections vasculaires : hypotension.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : œdème pulmonaire, dyspnée, dysphonie.

Affections gastro-intestinales : pancréatite, douleur abdominale, vomissements, dyspepsie, nausées, diarrhée, constipation, dysgueusie, trouble gastro-intestinal.

Affections hépatobiliaires : hépatotoxicité grave (y compris quelques cas mortels d’insuffisance hépatique aiguë), hépatite, augmentations réversibles du taux d’enzymes hépatiques, insuffisance hépatique, hyperbilirubinémie.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané : nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, exanthème pustuleux aigu généralisé, érythème polymorphe, dermatite exfoliatrice, vasculite leucocytoclasique, urticaire, alopécie, photosensibilité, éruption cutanée, prurit, éruption érythémateuse, hyperhidrose.

Investigations : créatine phosphokinase sanguine augmentée, alanine aminotransférase augmentée, aspartate aminotransférase augmentée, phosphatase alcaline sanguine augmentée, lacticodéshydrogénase sanguine augmentée, urée sanguine augmentée, gamma-glutamyltransférase augmentée, enzyme hépatique augmentée, analyse d’urine anormale.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif : myalgie, arthralgie.

Affections du rein et des voies urinaires : pollakiurie, incontinence urinaire, atteinte de la fonction rénale.

Affections des organes de reproduction et du sein : troubles menstruels, dysfonction érectile.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration : œdème, pyrexie, œdème généralisé, œdème du visage, frissons.

9 Interactions médicamenteuses

9.1 Interactions médicamenteuses graves

• SPORANOX est un inhibiteur puissant du CYP3A4 et un inhibiteur de la glycoprotéine P. L’augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, causée par leur coadministration avec l’itraconazole, peut augmenter ou prolonger à la fois leurs effets thérapeutiques et leurs effets indésirables de manière telle qu’une situation potentiellement grave pourrait survenir. La coadministration de certains substrats du CYP3A4 et de SPORANOX est contre-indiquée. Par exemple, l’augmentation des concentrations plasmatiques de certains de ces médicaments peut entraîner une prolongation de l’intervalle QT et des tachyarythmies ventriculaires, y compris des torsades de pointes, une arythmie potentiellement mortelle. Les médicaments dont l’administration est contre-indiquée en concomitance avec SPORANOX sont énumérés ci-dessous :

  • Méthadone, disopyramide, dronédarone, quinidine, ticagrélor, apixaban, rivaroxaban, isavuconazole, alcaloïdes de l’ergot, tels que la dihydroergotamine, l’ergométrine (ergonovine), l’ergotamine, irinotécan, vénétoclax (pour les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique ou de lymphome à petits lymphocytes, durant la phase d’instauration et d’augmentation graduelle de la dose), lurasidone, pimozide, triazolam, asunaprévir (avec adjuvant), félodipine, ivabradine, ranolazine, éplérénone, dompéridone, naloxégol, lomitapide, lovastatine, simvastatine, fésotérodine (chez les sujets atteints d’insuffisance rénale modérée à grave ou hépatique modérée à grave), solifénacine (chez les sujets atteints d’insuffisance rénale grave ou hépatique modérée à grave), élétriptan, colchicine (chez les sujets atteints d’insuffisance rénale ou hépatique) et éliglustat. Voir 2 Contre-indications, Tableau 1; 3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes.

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

L’itraconazole est fortement susceptible d’interagir avec d’autres médicaments. Les différents types d’interactions et les recommandations générales qui y sont associées sont décrits ci-dessous. De plus, une liste d’exemples de médicaments pouvant interagir avec l’itraconazole, organisée par classes pharmacologiques (afin d’en faciliter la consultation), est présentée au Tableau 6.

L’itraconazole est principalement métabolisé par le CYP3A4. Les autres substances qui empruntent cette voie métabolique ou modifient l’activité du CYP3A4 peuvent influer sur le profil pharmacocinétique de l’itraconazole. La coadministration d’itraconazole avec des inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4 peut réduire la biodisponibilité de l’itraconazole et de l’hydroxy-itraconazole à un point tel que l’efficacité peut être réduite. La coadministration avec des inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4 peut augmenter la biodisponibilité de l’itraconazole et entraîner une amplification ou une prolongation des effets pharmacologiques de l’itraconazole.

Chez les sujets qui présentent une diminution de l’acidité gastrique, l’absorption de l’itraconazole provenant de capsules est réduite. Les médicaments qui réduisent l’acidité gastrique nuisent à l’absorption de l’itraconazole provenant des capsules d’itraconazole. Afin de contrer cet effet, il est recommandé d’administrer les capsules d’itraconazole avec une boisson acide (comme une boisson à base de cola non allégée en sucre) en cas d’administration concomitante avec des médicaments réduisant l’acidité gastrique (voir 7 Mises en garde et précautions, Appareil digestif).

L’itraconazole et son métabolite majeur, l’hydroxy-itraconazole, sont de puissants inhibiteurs du CYP3A4. L’itraconazole est un inhibiteur de la glycoprotéine P et de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP), des protéines de transport des médicaments. L’itraconazole peut inhiber le métabolisme des médicaments métabolisés par le CYP3A4 et peut aussi inhiber le transport des médicaments par la glycoprotéine P et/ou par la BCRP, ce qui peut causer une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments et/ou de leurs métabolites actifs lorsqu’ils sont administrés avec l’itraconazole. Ces concentrations plasmatiques élevées pourraient intensifier ou prolonger les effets thérapeutiques et indésirables de ces médicaments. Avec certains médicaments, la coadministration d’itraconazole peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques du médicament ou de son fragment actif, ce qui peut se traduire par une baisse d’efficacité du médicament.

Après l’arrêt du traitement médical par l’itraconazole, les concentrations plasmatiques diminuent et tombent sous la limite de détection en 7 à 14 jours, dépendant de la dose et de la durée du traitement. Chez les patients atteints de cirrhose hépatique ou chez les sujets qui reçoivent un inhibiteur du CYP3A4, la baisse des concentrations plasmatiques est plus lente. Il est particulièrement important d’en tenir compte lors de l’instauration d’un traitement avec des médicaments dont le métabolisme est affecté par l’itraconazole.

Les recommandations générales suivantes s’appliquent, à moins d’indication contraire dans le Tableau 6.

• « CONTRE-INDIQUÉ » : Le médicament ne doit, en aucune circonstance, être administré avec l’itraconazole. Cette recommandation s’applique :

  • aux substrats du CYP3A4 qui, lorsque leurs concentrations plasmatiques sont accrues, peuvent amplifier ou prolonger les effets thérapeutiques et/ou indésirables à un point tel qu’une situation potentiellement grave pourrait survenir (voir 2 Contre-indications).

• « NON RECOMMANDÉ » : Il est recommandé d’éviter l’emploi du médicament, à moins que les bienfaits thérapeutiques l’emportent sur les risques potentiellement accrus. Si la coadministration ne peut être évitée, il est recommandé de surveiller l’état clinique du patient et d’adapter la posologie de l’itraconazole et/ou du médicament coadministré, si cela est jugé nécessaire. Il est recommandé de mesurer les concentrations plasmatiques, le cas échéant. Cette recommandation s’applique :

  • aux inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4. L’administration de ces médicaments est déconseillée à compter de deux semaines avant et durant le traitement par l’itraconazole.
  • aux substrats du CYP3A4, de la glycoprotéine P ou de la BCRP pour lesquels une augmentation ou une diminution des concentrations plasmatiques expose le patient à un risque important. L’administration de ces médicaments est déconseillée durant le traitement par l’itraconazole et jusqu’à deux semaines après l’arrêt du traitement. • « UTILISER AVEC PRUDENCE » : Une surveillance étroite est recommandée lorsque le médicament est administré en concomitance avec l’itraconazole. En cas de coadministration, il est recommandé de surveiller le patient de près et d’adapter la posologie de l’itraconazole et/ou du médicament coadministré, si cela est jugé nécessaire. Il est recommandé de mesurer les concentrations plasmatiques, le cas échéant. Cette recommandation s’applique :
  • aux médicaments qui réduisent l’acidité gastrique (capsules d’itraconazole seulement);
  • aux inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4;
  • aux substrats du CYP3A4, de la glycoprotéine P ou de la BCRP pour lesquels une augmentation ou une diminution des concentrations plasmatiques expose le patient à un risque d’importance sur le plan clinique.

La liste d’exemples de médicaments pouvant interagir avec les capsules SPORANOX présentée dans le tableau ci-dessous n’est pas exhaustive et par conséquent, il faut consulter la monographie de chaque médicament coadministré avec l’itraconazole pour obtenir les renseignements relatifs aux voies métabolique et d’interaction ainsi qu’aux risques et aux mesures particulières à prendre dans les cas d’administration concomitante.

9.4 Interactions médicament-médicament

Les médicaments apparaissant dans ce tableau sont fondés sur des exposés de cas ou des études sur les interactions médicamenteuses, ou encore sur des interactions potentielles en raison de l’ampleur ou de la gravité anticipée de l’interaction (celles qui ont été identifiées comme étant contre-indiquées).

Tableau 6 : Exemples de médicaments pouvant interagir avec SPORANOX

1. 1.

   Les inhibiteurs du CYP3A4 (y compris l’itraconazole) peuvent entraîner l’augmentation des concentrations systémiques d’hormones contraceptives.

   i.v. : intraveineux; MR : métaboliseurs rapides; MI : métaboliseurs intermédiaires, ML : métaboliseurs lents; TdP : torsades de pointes

   Remarque :

   Augmentation moyenne :

   ↑ : < 100 % (soit < 2 fois)

   ↑↑ : 100-400 % (soit ≥ 2 fois à < 5 fois)

   ↑↑↑ : 400-900 % (soit ≥ 5 fois à < 10 fois)

   ↑↑↑↑ : ≥ 10 fois

   Diminution moyenne :

   ↓ : < 40 %

   ↓↓ : 40-80 %

   ↓↓↓ : > 80 %

   Aucun effet :

   Dans la colonne de l’effet (colonne du centre), le nom de la molécule mère est indiqué, même si l’effet est associé au fragment actif ou au métabolite actif d’un promédicament.

2. 2. Dans le cas des médicaments pour lesquels les flèches sont entre parenthèses, l’évaluation repose sur le mécanisme d’interaction et les renseignements cliniques portant sur les interactions médicamenteuses avec le kétoconazole ou avec d’autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 et/ou des inhibiteurs de la glycoprotéine P ou de la BCRP, les techniques de modélisation, les rapports de cas et/ou les données in vitro. Dans le cas des autres médicaments, l’évaluation repose sur les renseignements cliniques portant sur les interactions médicamenteuses avec l’itraconazole.
3. 3. On ne disposait pas de paramètres pharmacocinétiques.
4. 4. Pour obtenir les renseignements sur les réactions indésirables associées aux médicaments, veuillez consulter la monographie correspondante.

9.5 Interactions médicament-aliment

SPORANOX doit être pris immédiatement après un repas complet pour en favoriser l’absorption optimale (voir 10.3 Pharmacocinétique).

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Aucune interaction avec des produits à base de plantes médicinales n’a été établie. 9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire

Aucune preuve selon laquelle le médicament nuirait aux examens de laboratoire n’a été établie.

10 Pharmacologie clinique

10.1 Mode d'action

Des études in vitro ont montré que l’itraconazole inhibe la synthèse (qui dépend du cytochrome P450) de l'ergostérol, un constituant essentiel de la membrane cellulaire des levures et des champignons. Cette inhibition entraîne la détérioration des membranes, perturbe les activités enzymatiques et provoque une incoordination de la synthèse de la chitine, autant de facteurs qui contribuent à l'activité antifongique. Cette inhibition de la synthèse de l'ergostérol a été attribuée à une interférence avec les réactions intervenant dans la suppression du groupe 14-α-méthyl du précurseur de l'ergostérol, le lanostérol. L'itraconazole a une très faible affinité pour les enzymes P450 des mammifères, par opposition aux enzymes P450 des champignons. L’itraconazole est fongitoxique pour les dermatophytes et les levures.

10.2 Pharmacodynamie

In vitro

L'itraconazole inhibe 50 % de la biosynthèse du cholestérol dans les lymphocytes humains in vitro à une concentration de 4 x 10^-7 M, ce qui est plus de 100 fois la concentration d'itraconazole requise pour entraîner une inhibition de 50 % de la synthèse de l'ergostérol chez Candida albicans.

À des concentrations allant jusqu'à 10^-5 M, l'itraconazole n'a pas inhibé l'aromatisation de l'androstènedione en œstrogène par les microsomes du placenta humain, réaction dépendante du cytochrome P450.

In vivo

Chez des volontaires de sexe masculin traités à raison de 100 mg d'itraconazole une fois par jour pendant un mois, le taux sérique de base du cholestérol est demeuré semblable aux valeurs de référence obtenues avant le traitement.

L'administration à long terme d'itraconazole (jusqu'à 400 mg/jour pendant un maximum de deux ans) a entraîné une légère réduction du taux plasmatique de cholestérol chez 67 patients dont le taux plasmatique du cholestérol était supérieur à 200 mg/dL avant le traitement.

Seulement 9,5 % des patients ont présenté une concentration plasmatique de cholestérol quelque peu plus élevée. Des résultats semblables ont été observés après l'administration de 50 à 400 mg d'itraconazole par jour pendant un minimum de trois mois chez 29 patients dont le taux de cholestérol préthérapeutique était d'au moins 250 mg/dL; le taux de cholestérol a baissé chez 23 patients et a augmenté chez 6 patients. Dans cette étude, la baisse globale du taux de cholestérol ne correspondait pas à des modifications du taux de triglycérides.

La prise de 100 ou 200 mg d'itraconazole par jour pendant 35 jours n'a exercé aucun effet significatif sur les taux sériques de 25-hydroxycholécalciférol et de 1,25-dihydroxycholécalciférol chez 12 volontaires.

Chez des volontaires recevant des doses uniques ou multiples d'itraconazole pendant une période allant jusqu'à 30 jours, on n'a observé aucun effet sur les taux sériques des hormones suivantes : cortisol plasmatique basal, testostérone, aldostérone, réponse du cortisol à la cosyntropine (ACTH) et à la prolactine plasmatique et réponse de la prolactine plasmatique, de l'hormone folliculostimulante (FSH) et de l'hormone lutéinisante (LH) à une provocation par injection intraveineuse de gonadolibérine (LHRH).

Les taux plasmatiques de progestérone et d'œstradiol mesurés une fois par semaine (avant et durant la période d'administration de cinq semaines de 200 mg d'itraconazole par jour et pendant deux semaines après cette période), ainsi que le taux salivaire de progestérone mesuré tous les jours durant la période d'administration de cinq semaines, ont indiqué un profil hormonal parfaitement normal durant tout le cycle menstruel.

Chez des volontaires de sexe féminin en bonne santé ayant un cycle menstruel normal et régulier, une dose unique de 300 mg d'itraconazole prise vers la fin de la phase folliculaire n'a pas modifié la variation circadienne du taux plasmatique de 17 β-œstradiol. La même dose prise durant la phase lutéale n'a pas influé sur les taux de 17 β-œstradiol ou de progestérone.

L'administration de 50 ou 100 mg/jour d'itraconazole pendant des périodes allant jusqu’à deux mois chez des patients de sexe masculin ayant contracté une mycose superficielle n'a aucunement modifié les taux de testostérone, de protéine porteuse des stéroïdes sexuels (SHBG), d'hormone lutéinisante (LH), d'hormone folliculostimulante (FSH) ou d'œstradiol.

Chez 15 patients présentant une mycose systémique, on a évalué la fonction surrénalienne avant et après l'administration de 200 à 400 mg/jour d'itraconazole pendant 12,4 ±5 (7 à 24) mois. On n'a observé aucune modification de la réponse du cortisol plasmatique à la stimulation par l'ACTH. Les taux moyens de testostérone n'étaient pas statistiquement différents chez ces patients avant et après la prise d'itraconazole. Toutefois, la réponse du cortisol chez un des huit patients traités par 600 mg/jour d'itraconazole pour une mycose systémique sévère ou réfractaire était affaiblie après un mois de traitement. La réduction de la dose à 400 mg/jour a été associée à la résolution des symptômes liés à une insuffisance surrénale et à une meilleure réponse du cortisol.

L'administration de 200 mg d'itraconazole par jour pendant cinq semaines à des volontaires n'a exercé aucune influence notable sur la fréquence cardiaque, la tension artérielle, les intervalles sur l'ECG ou les intervalles de temps systoliques. Cette observation a été confirmée chez des patients atteints de cancer qui ont reçu 50 mg d'itraconazole par jour pendant 48 semaines.

Chez six volontaires en bonne santé, l'administration de 200 mg d'itraconazole par jour n'a pas semblé avoir une influence négative sur les fonctions immunitaires. Après cinq semaines de traitement, seules les valeurs pour les lymphocytes porteurs du marqueur OKT4 ont varié de façon significative, passant de 42 ±3,3 % à 53 ±3,3 %. Cette augmentation, de même que les variations des autres paramètres immunologiques, sont demeurées dans les limites de la normale.

Pharmacodynamie animale

Dans des tests d'observation générale, la dose de 40 mg/kg, administrée par voie orale à des souris et injectée par voie intrapéritonéale chez des rats, n'a exercé aucune action sur le SNC. De plus, plusieurs actions périphériques (anticholinergique, antidiarrhéique, α₁-adrénolytique, myorelaxante, stimulante du type AAS) et actions non spécifiques (hypothermique, toxique) peuvent être exclues du profil d'activité de l'itraconazole.

L'itraconazole, à une dose orale de 40 mg/kg chez le rat, n'a eu aucun effet sur la consommation alimentaire conditionnée, l'excrétion fécale, l'élimination urinaire, la diarrhée induite par l'huile de ricin, le temps de retrait de la queue, l'arthrite causée par Mycobacterium butyricum (36 mg/kg dans les aliments) et l'intégrité de la muqueuse gastrique (40 mg/mL ou 100 mg/kg dans de l'HCl à 0,15 M). Chaque fois que des effets de l'itraconazole dissous dans du PEG 200 ont été observés, ils ont été identiques à ceux de l'excipient seul.

10.3 Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de l'itraconazole a été étudiée chez six sujets de sexe masculin volontaires et en santé ayant reçu une dose unique de 100 mg d'itraconazole sous forme de capsule de polyéthylèneglycol, avec ou sans aliments, selon une méthodologie avec permutation. Les mêmes sujets ont également reçu 50 mg ou 200 mg d'itraconazole avec des aliments selon une méthodologie avec permutation. Dans cette étude, seules les concentrations plasmatiques d'itraconazole ont été mesurées.

Tableau 7 : Paramètres pharmacocinétiques pour l’itraconazole

Les valeurs correspondent à la moyenne ± écart-type

Le fait de doubler la dose de SPORANOX augmente à peu près de trois fois la concentration plasmatique d'itraconazole.

Les valeurs figurant dans le Tableau 8 sont extraites d'une étude pharmacocinétique avec permutation au cours de laquelle 27 volontaires sains de sexe masculin ont pris une dose unique de 200 mg de SPORANOX avec ou sans aliments.

Tableau 8 : Étude pharmacocinétique de l’itraconazole avec permutation chez des volontaires sains de sexe masculin

Les valeurs correspondent à la moyenne ± écart-type

Les concentrations à l’état d’équilibre ont été atteintes dans les 15 jours suivant l'administration de doses orales de 50 à 400 mg par jour. Les valeurs présentées dans le Tableau 9 sont les données à l'état d'équilibre provenant d'une étude pharmacocinétique au cours de laquelle 27 volontaires sains de sexe masculin ont pris 200 mg de SPORANOX deux fois par jour (avec des aliments) pendant 15 jours.

Tableau 9 : Étude pharmacocinétique de l’itraconazole à l’état d’équilibre chez des volontaires sains de sexe masculin

Les valeurs correspondent à la moyenne ± écart-type

Les résultats de l'étude pharmacocinétique semblent indiquer que l'itraconazole pourrait subir un métabolisme de saturation après l'administration de doses multiples.

Absorption

La pharmacocinétique de l'itraconazole après administration intraveineuse et sa biodisponibilité absolue à partir d'une solution orale ont été examinées dans le cadre d'une étude randomisée avec permutation portant sur six volontaires sains de sexe masculin. La clairance plasmatique totale a été en moyenne de 381 ± 95 mL/min et le volume apparent de distribution a été en moyenne de 796 ± 185 litres. La biodisponibilité orale absolue de l'itraconazole a été de 55 %.

La biodisponibilité de l'itraconazole oral sous forme de capsules est maximale lorsque les capsules sont prises immédiatement après un repas complet.

L’absorption des capsules d’itraconazole est réduite chez les patients présentant une diminution de l’acidité gastrique, comme les sujets traités avec des médicaments connus pour être des suppresseurs de l’acide gastrique (p. ex. antagonistes des récepteurs H₂, inhibiteurs de la pompe à protons) ou chez les patients présentant une achlorhydrie causée par certaines maladies (voir 7 Mises en garde et précautions, Appareil digestif et 9 Interactions médicamenteuses). Chez ces sujets, l’absorption de l’itraconazole à jeun est augmentée lorsque SPORANOX est administré avec une boisson acide (comme une boisson à base de cola non allégée en sucre). Lorsque SPORANOX a été administré avec une boisson à base de cola non allégée en sucre à des sujets à jeun à raison d’une dose unique de 200 mg après un traitement préalable par la ranitidine, un antagoniste des récepteurs H₂, l’absorption de l’itraconazole s’est avérée comparable à celle observée lorsque SPORANOX était administré seul (voir 9 Interactions médicamenteuses).

L’exposition à l’itraconazole est inférieure avec les capsules, comparativement à la solution orale, lorsque la même dose de médicament est administrée (voir 7 Mises en garde et précautions, Généralités).

Distribution

Le taux de liaison aux protéines plasmatiques se situe à 99,8 % pour l’itraconazole et à 99,5 % pour l’hydroxy-itraconazole.

Les concentrations d'itraconazole dans le sang entier correspondent à 60 % des concentrations dans le plasma. Le captage est jusqu'à cinq fois plus élevé dans les tissus kératinisés, surtout la peau, que dans le plasma, et l'élimination de l'itraconazole est liée à la régénération de l'épiderme. Par conséquent, des taux thérapeutiques persistent dans la peau pendant deux à quatre semaines après l'arrêt d'un traitement de quatre semaines. Des taux thérapeutiques d’itraconazole persistent dans les ongles pendant six à neuf mois après l’arrêt du traitement. De l'itraconazole est également présent dans le sébum et, à un degré moindre, dans la sueur. L'itraconazole est distribué de façon importante dans les tissus sujets à l'invasion fongique. Les concentrations se sont révélées de deux à trois fois plus élevées dans les poumons, les reins, le foie, les os, l'estomac, la rate et les muscles que dans le plasma et le captage est jusqu’à quatre fois plus élevé dans les tissus kératinisés, surtout la peau. Les concentrations dans le liquide céphalorachidien sont nettement moins élevées que dans le plasma.

Métabolisme

L'itraconazole est fortement transformé dans le foie en un grand nombre de métabolites. Des études in vitro ont montré que le CYP3A4 est la principale enzyme participant au métabolisme de l’itraconazole. Le métabolite principal est l'hydroxy-itraconazole, dont l'activité antifongique in vitro est comparable à celle de l'itraconazole. Les concentrations antifongiques mesurées par dosage biologique étaient environ trois fois plus élevées que les taux mesurés par chromatographie liquide à haute performance. Les voies métaboliques principales ont été la scission du noyau dioxolane par oxydation, l'oxydation aliphatique au niveau du substituant 1-méthylpropyle, la N-désalkylation du substituant 1-méthylpropyle, la dégradation oxydative du noyau pipérazine et la scission du noyau triazolone.

Élimination

Dans la semaine qui a suivi l’administration d’une dose de solution orale, 35 % de la dose orale a été excrétée dans l'urine et 54 % dans les selles. L’excrétion rénale de l’itraconazole et de l’hydroxy-itraconazole, le métabolite actif, représente moins de 1 % d’une dose administrée par voie intraveineuse. Après l’administration d’une dose orale radio-marquée, l’itraconazole sous forme inchangée représente 3 à 18 % de la dose excrétée dans les selles.

Populations et états pathologiques particuliers

• Enfants et adolescents : Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible chez les patients pédiatriques (voir 7.1.3 Enfants et adolescents).
• Personnes âgées : Voir 7.1.4 Personnes âgées.
• Insuffisance hépatique : Le métabolisme de l’itraconazole s'effectue principalement dans le foie. Les données pharmacocinétiques disponibles pour les patients atteints d’insuffisance hépatique sont limitées à des sujets prenant une dose unique de 100 mg de SPORANOX. Une étude pharmacocinétique portant sur une seule dose de 100 mg d’itraconazole (une capsule à 100 mg) a été effectuée auprès de six sujets sains et 12 sujets cirrhotiques. On a noté une réduction statistiquement significative de la C_max moyenne (47 %; C_max moyenne pour les patients cirrhotiques : 87 ± 18 ng/mL, C_max moyenne pour les sujets sains : 164 ± 34 ng/mL) et une augmentation de la demi-vie d’élimination de l’itraconazole d’un facteur de 2 (37 ± 7 h et 16 ± 5 h, respectivement) chez les sujets cirrhotiques comparativement aux sujets sains. Cependant, l’exposition globale à l’itraconazole, basée sur l’ASC, a été comparable chez les patients cirrhotiques et les sujets sains (ASC moyenne chez les patients cirrhotiques : 1 449 ± 207 ng.h/mL, ASC moyenne chez les sujets sains : 1 856 ± 388 ng.h/mL). On ne dispose pas de données sur l’emploi de l’itraconazole à long terme chez les patients cirrhotiques. Il faut surveiller de près les patients présentant une dysfonction hépatique qui prennent de l’itraconazole. Avant d’instaurer un traitement avec d’autres médicaments métabolisés par le CYP3A4, il faut tenir compte de la prolongation de la demi-vie d’élimination de l’itraconazole qui a été observée chez les patients cirrhotiques (voir 7 Mises en garde et précautions, Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique).
• Insuffisance rénale : Des données limitées sont disponibles sur l’emploi de l’itraconazole chez les patients atteints d’insuffisance rénale. La prudence s’impose lorsque l’on administre ce médicament à cette population de patients (voir 7 Mises en garde et précautions, Fonction rénale). Les données pharmacocinétiques disponibles pour les patients atteints d’insuffisance rénale sont limitées à des sujets prenant une dose unique de 200 mg de SPORANOX. Une étude pharmacocinétique portant sur une seule dose de 200 mg d’itraconazole (quatre capsules à 50 mg) a été effectuée auprès de trois groupes de patients atteints d’insuffisance rénale (urémie : n = 7; hémodialyse : n = 7; dialyse péritonéale continue ambulatoire : n = 5). Les paramètres pharmacocinétiques moyens ± É-T sont résumés ci-dessous.

Tableau 10 : Paramètres pharmacocinétiques moyens chez des patients atteints d’insuffisance rénale recevant une dose unique de 200 mg d’itraconazole par voie orale

Les profils de concentration plasmatique en fonction du temps ont montré une grande variabilité d’un sujet à l’autre dans les trois groupes. Chez les sujets urémiques (ClCr moyenne de 13 mL/min/1,73 m²), les concentrations plasmatiques moyennes et l’exposition globale, basée sur l’ASC_∞, ont été légèrement réduites par rapport aux valeurs observées chez les sujets sains dans le cadre d’une étude précédente (ASC_∞ = 3 454 ± 3 132 p/r à 4 161 ± 1 949 ng.h/mL chez les patients urémiques et les sujets sains, respectivement). Les valeurs de la C_max et de l’ASC_0-8h étaient moins élevées de 30 à 40 % chez les patients sous hémodialyse les jours où ils ne subissaient pas de dialyse par rapport à celles observées chez les patients urémiques (voir le Tableau 10), et ont baissé encore de 10 à 20 % les jours de dialyse. Chez les patients sous DPCA, les valeurs de la C_max et de l’ASC_0-8h étaient réduites d’un tiers par rapport à celles observées chez les patients urémiques non dialysés.

On ne dispose d’aucune donnée sur l’administration à long terme de l’itraconazole chez les patients atteints d’insuffisance rénale. La dialyse n’exerce aucun effet sur la demi-vie ou la clairance de l’itraconazole ou de l’hydroxy-itraconazole (voir 7 Mises en garde et précautions, Fonction rénale et 4 Posologie et administration, Chez les patients atteints d’insuffisance rénale).

11 Conservation, stabilité et mise au rebut

SPORANOX doit être conservé à température ambiante (15 à 30 °C), à l’abri de la lumière et de l’humidité. Garder hors de la portée des enfants.

Partie 2 : Renseignements scientifiques

13 Renseignements pharmaceutiques

Substance médicamenteuse

Dénomination commune de la substance médicamenteuse : itraconazole

Nom chimique : (±)-cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-dichlorophényl)-2-(1H-1,2,4-triazol-

1-ylméthyl)-1,3-dioxolan-4-yl]méthoxy]phényl]-1-pipérazinyl]phényl]-2,4-dihydro-2-(1-méthylpropyl)-3H-

1,2,4-triazol-3-one

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₃₅H₃₈Cl₂N₈O₄, 705,64

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : L'itraconazole est une poudre de couleur presque blanche à légèrement jaune, ayant un pKa de 3,7 et un point de fusion compris entre 165 et 169 °C. C'est une substance extrêmement hydrophobe et lipophile, le logarithme de son coefficient de partage étant de 5,66 dans une solution tampon n-octanol/eau de pH égal à 8,1.

L'itraconazole est très peu soluble dans l'eau (< 1 μg/mL) et dans les solutions acides diluées (< 5 μg/mL).

Des concentrations dépassant 1 % ne peuvent être obtenues que dans certains solvants organiques comme des polyéthylèneglycols (PEG) acidifiés ou dans des solutions aqueuses de cyclodextrine.

14 Études cliniques

14.1 Études cliniques par indication

Les données d’étude clinique sur lesquelles repose l’indication originale ne sont pas disponibles car ces renseignements ne peuvent pas être consultés.

15 Microbiologie

L'itraconazole est un antifongique triazolé actif administré par voie orale qui agit contre une grande variété de champignons et de levures in vitro.

L’itraconazole montre in vitro une activité contre les éléments suivants : Aspergillus spp., Blastomyces dermatitidis, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Cryptococcus neoformans, Geotrichum spp., Histoplasma spp., y compris H. capsulatum, Paracoccidioides brasiliensis, Talaromyces marneffei, Sporothrix schenckii et Trichosporon, Epidermophyton floccosum, Fonsecaea spp., Malassezia spp., Microsporum spp., Pseudallescheria boydii et Trichophyton spp.

La CMI₉₀ pour la majorité des champignons pertinents au point de vue médical varie de 0,1 à 1 μg/mL, alors que l'activité fongicide est obtenue à des concentrations plus élevées (10 μg/mL). L'activité in vitro de l'hydroxy-itraconazole (le seul métabolite actif) est comparable à celle de l'itraconazole in vitro.

Les résultats in vitro varient considérablement selon le milieu de culture, la quantité de l'inoculum, les conditions d'incubation, etc., de sorte que la plupart des champignons manifestent une plus grande sensibilité apparente à l'itraconazole in vivo.

Les principaux types de champignons sur lesquels l’itraconazole n’exerce pas d’effet inhibiteur sont : Zygomycetes (p. ex. espèces de Rhizopus, de Rhizomucor, de Mucor et d’Absidia), espèces de Fusarium, de Scedosporium et de Scopulariopsis.

Candida krusei, Candida glabrata et Candida guilliermondii figurent habituellement parmi les espèces de Candida les moins sensibles à l’itraconazole, et quelques isolats ont montré une résistance catégorique à l’itraconazole in vitro.

L'activité in vivo suivante de l'itraconazole oral a été observée dans des modèles expérimentaux de mycoses systémiques chez des animaux.

Tableau 11 : Activité in vivo de l’itraconazole oral

Souris 0/5 47 Culture rénale négative

1. 1. Délai entre l’apparition de l’infection et le début du traitement/durée du traitement
2. 2. 200 mg administrés à chaque animal, ce qui équivaut à peu près à 80 mg/kg/jour
3. 3. Itraconazole administré par voie intraveineuse
4. 4. IC = immunocompromis par du cyclophosphamide, des corticostéroïdes ou de la chlorméthine 5. Posologie réelle de 16 mg/kg/jour

Résistance et résistance croisée

Des isolats de plusieurs espèces de champignons (y compris d’Aspergillus fumigatus) ayant une sensibilité diminuée à l’itraconazole ont été isolés in vitro à partir d’échantillons de patients recevant un traitement prolongé. La résistance aux dérivés azolés semble se développer lentement et est souvent le résultat de plusieurs mutations génétiques. Les mécanismes qui ont été décrits font état d’une surexpression d’ERG11, qui code pour l’enzyme cible 14α-déméthylase, de mutations ponctuelles d’ERG11, qui diminuent l’affinité pour la cible, et/ou d’une surexpression du transporteur, qui entraîne une augmentation de l’efflux. Une résistance croisée entre des agents de la classe des dérivés azolés a été observée avec Candida spp.; la découverte d’une résistance croisée dépend d'un certain nombre de facteurs, y compris de l'espèce évaluée, de ses antécédents cliniques, des composés azolés particuliers comparés et du type de test de sensibilité qui est effectué.

16 Toxicologie non clinique

Toxicologie générale

Toxicité aiguë

Les DL₅₀ de l'itraconazole, 14 jours après l'administration, étaient les suivantes :

Tableau 12 : DL₅₀ de l’itraconazole 14 jours après l’administration

Les signes de toxicité après administration orale ont été : ptosis, sédation, hypotonie, tremblements, hypothermie, ataxie, diarrhée, perte du réflexe de redressement, horripilation, exophtalmie, convulsions chez les rongeurs, ainsi que vomissements, léchage et légère diarrhée chez les chiens.

Les signes suivant l'administration intraveineuse ont été semblables à ceux qui sont survenus après l'administration orale, avec en plus de la dyspnée chez les rongeurs.

Dans les études sur l'administration orale chez les rongeurs, des troubles au niveau du SNC et de l'appareil digestif de même que des morts sont également survenus chez les animaux traités par le polyéthylèneglycol et ayant reçu le volume maximal toléré (20 mL/kg de poids corporel). Cette toxicité liée au PEG n'a pas été observée chez les souris et les cobayes recevant 10 mL/kg de poids corporel, et a été moins grave chez les rats recevant 10 mL/kg de poids corporel.

L'autopsie n'a révélé aucune modification macroscopique systématique reliée au médicament.

Toxicité à long terme

Rats : 3 mois

Dans une étude de toxicité d'une durée de trois mois, de l'itraconazole a été administré par voie orale (gavage) à raison de 10, 40 ou 160 mg/kg à des groupes de rats Wistar (20 mâles et 20 femelles pour chaque dose). On a observé des signes cliniques de troubles gastro-intestinaux (diarrhée) et des morts (12/40 reliées au médicament : 8 femelles, 4 mâles) chez les rats recevant 160 mg/kg/jour. Parmi les autres modifications constatées, citons une diminution de la consommation alimentaire et du gain pondéral; une hausse des taux sériques de cholestérol et de glucose; un grossissement des surrénales accompagné d'une augmentation de l'accumulation de graisse et d’une accumulation de matières protéiques dans les macrophages.

Des changements histologiques semblables mais moins marqués sont survenus chez les rats ayant reçu 40 mg/kg/jour par voie orale, mais aucune anomalie liée au médicament n'a été décelée au niveau des paramètres cliniques ou hématologiques, de la consommation alimentaire ou du poids corporel. Les anomalies de biochimie sérique se sont limitées à une hausse du taux de cholestérol chez les rats ayant reçu 10 ou 40 mg/kg/jour.

Rats : 3 mois + 1 mois de récupération

De l'itraconazole a été administré par gavage à des groupes de rats (20 mâles et 20 femelles pour chaque dose) pendant trois mois à raison de 5, 20 ou 80 mg/kg de poids corporel par jour. Cette étude comprenait des rats témoins non traités et des rats témoins recevant seulement l'excipient (PEG 400). À la fin de la période d'administration, des rats de tous les groupes ont été sacrifiés pour examen pathologique. D'autres rats (groupes de 10 mâles et 10 femelles) du groupe de témoins non traités, du groupe de témoins recevant l'excipient et du groupe recevant 80 mg/kg (dose élevée) sont demeurés en vie un mois de plus, durant lequel ils n'ont reçu ni médicament ni excipient (période de récupération).

Aucun rat n'a succombé au traitement et aucune anomalie pertinente n'a été décelée au cours des évaluations cliniques ou des examens avec une lampe à fente, ni au niveau de la consommation alimentaire, du gain de poids, des paramètres hématologiques ou des analyses d'urine. Les analyses sériques et les examens post mortem ont révélé des effets pouvant être reliés au médicament. Toutes les anomalies étaient disparues un mois après l'arrêt de l'administration, à l'exception d'une dilatation marginale des glandes surrénales et d'une légère augmentation, nettement en régression, du nombre de cellules spumeuses dans les poumons des femelles ayant reçu la posologie de 80 mg/kg.

Chiens beagle : 3 mois

On a administré de l'itraconazole sous forme de capsules de gélatine par voie orale à des groupes de chiens (trois mâles et trois femelles pour chaque dose) à raison de 2,5, 10 ou 40 mg/kg/jour pendant trois mois. Aucun changement lié au médicament n'a été noté au niveau de la mortalité, des signes cliniques, de l'ophtalmoscopie, de la consommation alimentaire, du gain pondéral, des paramètres hématologiques, des valeurs sériques (sauf une baisse marginale du taux d'albumine chez les chiens ayant reçu 10 ou 40 mg/kg) et des analyses d'urine. On n'a décelé aucune lésion macroscopique reliée au médicament. À la dose de 40 mg/kg/jour, les poids absolu et relatif des glandes surrénales ont augmenté et le poids du thymus a diminué légèrement. Au point de vue histologique, l'hypertrophie et l'augmentation du tissu adipeux, décelables dans les surrénales des chiens ayant reçu 10 mg/kg/jour, étaient plus marquées chez les chiens recevant 40 mg/kg/jour. Une hypoplasie lymphatique marginale a été décelée particulièrement dans le thymus des chiens ayant reçu 40 mg/kg/jour.

Chiens beagle : 3 mois + 1 mois de récupération

De l'itraconazole sous forme de capsules de gélatine a également été administré pendant trois mois à des groupes de chiens (4 femelles et 4 mâles pour chaque dose) à raison de 5, 20 ou 80 mg/kg de poids corporel par jour. Cette étude comprenait des chiens témoins non traités et des chiens témoins recevant seulement l'excipient (PEG 400). À la fin de la période d'administration, des chiens de tous les groupes ont été sacrifiés pour examen pathologique. Quatre autres chiens (2 mâles et 2 femelles) du groupe de témoins non traités et du groupe recevant 80 mg/kg (dose élevée) sont demeurés en observation un mois de plus, durant lequel ils n'ont reçu ni médicament ni excipient (période de récupération).

Aucun effet défavorable n'est survenu chez les chiens à la dose de 5 mg/kg. Le gain pondéral des chiens recevant 20 mg/kg a accusé une baisse marginale transitoire, tandis que les chiens recevant 80 mg/kg ont perdu progressivement du poids au cours de la période d'administration. Un chien mâle ayant reçu 80 mg/kg est mort et un mâle du même groupe a été sacrifié à cause d'une mauvaise santé accompagnée d’émaciation. À la dose de 80 mg/kg, la consommation alimentaire (estimative) a diminué. Des modifications hématologiques pouvant être reliées au médicament ont été observées à la dose de 80 mg/kg; les examens de chimie sérique ont révélé des changements non significatifs chez les chiens recevant 20 mg/kg et des changements significatifs chez les chiens à qui on a administré 80 mg/kg. L'analyse des urines a indiqué des effets pouvant être liés au médicament à la posologie de 80 mg/kg. Les autres modifications observées lors de l'autopsie des chiens ayant reçu 80 mg/kg et, à un degré moindre, des chiens ayant reçu la dose de 20 mg/kg, ont été : dilatation des surrénales, hypertrophie et vacuolisation du cortex surrénal, macrophages spumeux dans le tissu lymphoïde, cellules spumeuses dans les poumons.

Après un mois de récupération, toutes les anomalies étaient disparues, à l'exception des changements histologiques au niveau des surrénales, qui ont persisté (quoiqu'à un degré beaucoup plus faible) chez deux des quatre chiens, et de la hausse, persistante mais moins prononcée, des taux d'haptoglobine et de phosphatase alcaline (ceux-ci étaient toutefois dans les limites de la normale). Les modifications au niveau des organes cibles, soit le tissu lymphoïde, les poumons et le foie, étaient complètement disparues chez les chiens en récupération après avoir reçu 80 mg/kg.

Rats : 6 mois

Des groupes de rats (20 mâles et 20 femelles pour chaque dose) ont reçu de l'itraconazole par incorporation aux aliments, à raison de 10, 40 ou 160 mg/100 g d'aliments. Les doses calculées d'après la consommation alimentaire et le poids corporel étaient de 7, 30 ou 160 mg/kg/jour pour les mâles et de 10, 45 ou 357 mg/kg/jour pour les femelles. Toutefois, le gaspillage de nourriture attribuable à la suractivité induite par le médicament chez les mâles recevant 160 mg/100 g d'aliments et les femelles recevant 40 ou 160 mg/100 g d'aliments a faussé le calcul de l'apport médicamenteux.

Aucune anomalie oculaire n'a été observée. Le taux de mortalité lié au médicament a été de 1/20 chez les mâles (dose de 160 mg/100 g d'aliments) et de 14/20 chez les femelles (dose de 160 mg/100 g d'aliments). Les seules modifications notées à la posologie de 10 mg/100 g d'aliments ont été une hausse du taux sérique de cholestérol et des changements macroscopiques indiquant une plus grande fragilité osseuse chez quelques rats, bien qu'une modification osseuse macroscopique ait également été observée chez un rat témoin. Ces deux changements sont survenus à toutes les posologies. Des modifications histologiques liées au médicament ont été observées au niveau des surrénales, des reins, du foie (y compris les paramètres pathologiques cliniques), du système des macrophages (dont celui des poumons), du mésothélium abdominal, des ovaires, de l'utérus et des os chez les rats recevant la dose de 160 mg/100 g d'aliments et à un degré moindre chez les rats recevant 40 mg/100 g d'aliments. En général, les femelles ont été touchées plus gravement. On n'a constaté aucune modification histologique reliée au médicament à la dose de 10 mg/100 g d'aliments.

Rats : 12 mois

Par incorporation aux aliments, on a administré de l'itraconazole à des groupes de rats (20 mâles et 20 femelles pour chaque dose) à raison de 5, 20 ou 80 mg/100 g de nourriture ou environ 5, 20 ou 80 mg/kg/jour (apport médicamenteux moyen de 3, 12 et 59 mg/kg/jour chez les mâles et de 4, 27 et 131 mg/kg/jour chez les femelles). Une suractivité induite par le médicament et un gaspillage de nourriture ont été observés chez les rats recevant 20 ou 80 mg/100 g d'aliments. On a estimé que la consommation alimentaire a baissé chez les rats mâles recevant 80 mg/100 g d'aliments et les rates recevant 20 ou 80 mg/100 g d'aliments. Le gaspillage de nourriture a faussé le calcul de l'apport de médicament dans ces deux groupes.

On n'a observé aucune anomalie oculaire. Le taux de mortalité lié au médicament a été de 6/20, entièrement chez les femelles recevant 80 mg/100 g d'aliments. Une hausse du taux sérique de cholestérol a été la seule observation défavorable chez les rats à la dose de 5 mg/100 g d'aliments. Les modifications notées chez les groupes de rats recevant 20 ou 80 mg/100 g d'aliments étaient semblables à celles des groupes ayant reçu 40 ou 160 mg/100 g d'aliments dans l'étude de six mois, quoique moins marquées. Plus précisément, on n'a décelé aucune lésion histologique chez les mâles recevant 20 mg/100 g d’aliments et aucune lésion indiquant une fragilité osseuse chez les mâles et les femelles recevant 5 mg/100 g d'aliments. En général, les femelles ont été touchées plus gravement. Aucune modification histologique reliée au médicament n'a été observée à la posologie de 5 mg/100 g d'aliments.

Chiens : 12 mois

De l'itraconazole a été administré sous forme de capsules de gélatine à des groupes de chiens (4 mâles et 4 femelles pour chaque dose) à des doses de 5, 20 ou 80 mg/kg/jour. Un mâle du groupe de 80 mg/kg/jour qui était moribond a été sacrifié. Tous les autres chiens ont vécu pendant 12 mois, mais une femelle recevant 20 mg/kg/jour et une femelle recevant 80 mg/kg/jour ont connu une période transitoire de mauvaise santé. Aucun effet défavorable n'est survenu à la dose de 5 mg/kg/jour. Les changements dans le groupe de 20 mg/kg/jour étaient limités, les plus importants étant une baisse du taux sérique de calcium, une hausse du taux sérique d'alanine-aminotransférase et une tendance de la corticosurrénale à s'hypertrophier. À la dose de 80 mg/kg/jour, la consommation de nourriture et le gain pondéral, de même que les taux sériques de calcium, de protéines totales et d'albumine ont diminué et les taux de phosphatase alcaline et d'alanine-aminotransférase ont augmenté. Si on considère la relation avec le temps, cette dysfonction hépatique n'a sûrement pas progressé en fonction de la durée de l'administration.

L'autopsie a révélé un grossissement des glandes surrénales. Sur le plan histologique, les surrénales avaient tendance à être hypertrophiées, les centres germinatifs des ganglions lymphatiques étaient moins abondants et le nombre de cellules spumeuses dans les ganglions lymphatiques mésentériques était légèrement plus élevé. L'involution du thymus était plus marquée, le revêtement sinusoïdal des cellules hépatiques contenait plus de matière APS-positive et les poumons avaient tendance à contenir un plus grand nombre de petits foyers de cellules spumeuses (également observé dans les poumons des chiens recevant 20 mg/kg/jour). Aucune modification histologique reliée au médicament n'a été notée à la dose de 5 mg/kg/jour.

Cancérogénicité

Le pouvoir cancérogène de l'itraconazole a été évalué dans des groupes de 50 souris mâles et femelles et de 50 rats mâles et femelles, qui ont reçu ce produit dans leur alimentation pendant 23 et 24 mois, respectivement.

Chez les souris, les doses ont été de 5, 20 ou 80 mg/kg de poids corporel par jour. Aucun effet toxique n'a été observé parmi les mâles exposés. Une perte de poids corporel temporaire et une augmentation de l'incidence de pigmentation surrénalienne ont été constatées chez les femelles recevant 80 mg/kg de poids corporel par jour. L'incidence des tumeurs dans tous les groupes traités s'est révélée comparable à celle relevée dans le groupe témoin.

Chez les rats, les doses ont été de 3,2, 13,4 ou 25,5 mg/kg de poids corporel par jour pour les mâles et de 4,7, 22,5 ou 52,4 mg/kg de poids corporel par jour pour les femelles. L'examen anatomopathologique a révélé chez les membres du groupe à haute dose ainsi que, dans une moindre mesure, chez ceux du groupe à dose moyenne, des modifications de plusieurs organes tels que le mésothélium abdominal, les glandes surrénales, les poumons, les ganglions lymphatiques, les glandes mammaires, l'appareil génital femelle, l'hypophyse, la peau et le tissu sous-cutané, le thymus et la vessie. Les rats mâles traités à la dose élevée de 25,5 mg/kg de poids corporel par jour (3,1 x dose maximale recommandée pour l’être humain [DMRH]) ont connu une diminution du gain pondéral et une légère augmentation de l’incidence de sarcomes des tissus mous. Ces sarcomes ont peut-être été la conséquence d'une réaction inflammatoire chronique du tissu conjonctif liée à une réaction spécifique du rat vis-à-vis de l'hypercholestérolémie, réaction qui n'a été observée ni chez le chien, ni chez l'être humain. On a assisté chez les rates à une légère diminution du gain pondéral dans le groupe à faible posologie et à une augmentation du gaspillage de la nourriture dans les groupes soumis aux doses moyenne et élevée. Quelques paramètres sanguins se sont modifiés, et une légère augmentation de la mortalité a été constatée au sein du groupe à posologie élevée. Les rates traitées par une dose d'environ 50 mg/kg de poids corporel par jour (6,25 x DMRH) ont connu une augmentation de l’incidence d'épithélioma épidermoïde bronchique (2/50) par comparaison avec le groupe témoin. Cependant, bien que la survenue de ce type de cancer soit extrêmement rare chez les rats non traités, l'augmentation de son incidence dans cette étude n'a pas été statistiquement significative.

Génotoxicité

On a étudié le potentiel mutagène de l'itraconazole à l'aide des tests suivants : activation microsomiale chez Salmonella typhimurium (test d'Ames), mutation létale récessive chez Drosophila melanogaster, formation de micronoyaux (rats mâles et femelles), mutation létale dominante (souris mâles et femelles), tests des lymphomes L5178Y chez la souris et aberrations chromosomiques (lymphocytes humains). Aucun de ces tests n'a mis en évidence un potentiel mutagène.

Toxicologie pour la reproduction et le développement

Études de segment I sur la reproduction

On a administré de l'itraconazole par gavage à des groupes de rats (24 mâles et 24 femelles pour chaque dose) dans le cadre d'une étude de segment I, en vue d'évaluer ses effets sur la fécondité des mâles et des femelles. On a étudié l’effet de doses journalières de 10, 40 et 160 mg/kg administrées à des mâles (minimum de 60 jours avant l’accouplement) et à des femelles (14 jours avant l’accouplement et 8 jours de plus durant la grossesse). Aucun effet défavorable n'a été observé chez les groupes recevant 10 mg/kg/jour. À la posologie de 40 mg/kg/jour, la fécondité n'a pas été perturbée, mais on a noté des effets toxiques chez les parents. À la dose de 160 mg/kg/jour, des effets toxiques chez les parents sont survenus, y compris de la mortalité (2 mâles, 16 femelles). Chez les quelques femelles du groupe de 160 mg/kg/jour ayant survécu, le taux de gestation a diminué et le taux de résorption a augmenté, tandis que les autres paramètres de fécondité, tels que l'indice de copulation, le nombre de corps jaunes et le nombre d'implantations par rate gravide ont été normaux. On a conclu que l'itraconazole n'exerce aucun effet primaire sur la fécondité des mâles et des femelles et que tout effet défavorable sur la fécondité relève de la toxicité générale observée à une posologie partiellement létale (160 mg/kg/jour). Aucun effet tératogène n'a été noté dans cette étude.

Études de segment II sur la reproduction

On a administré de l'itraconazole à des rats par gavage (2 études) et par incorporation aux aliments. Les doses utilisées dans toutes les études chez le rat étaient de 10, 40 et 160 mg/kg/jour. Dans l'étude où le médicament a été ajouté à la ration alimentaire des groupes de rates (20 pour chaque dose) du jour 6 au jour 15 de la gestation, on a observé des signes de toxicité maternelle et d'embryotoxicité aux doses de 40 et 160 mg/kg/jour (taux de résorption de 100 % à la dose de 160 mg/kg/jour). Des effets tératogènes (anomalies squelettiques majeures ou malformations provenant d’anomalies squelettiques) sont survenus chez la progéniture des femelles ayant reçu 40 mg/kg/jour. Il n'y avait aucun fœtus dans le groupe des femelles ayant reçu 160 mg/kg/jour. Lorsque l'itraconazole a été administré par gavage à des groupes de rates (36 rates, du jour 8 au jour 18 de la gestation, dans une étude; environ 20 rates, du jour 6 au jour 15 de la gestation, dans une autre étude), des signes de toxicité maternelle, d'embryotoxicité et de changements tératologiques ont été observés à la dose de 160 mg/kg/jour. Le seul effet noté à la dose de 40 mg/kg/jour était un poids légèrement plus faible des ratons dans l'une des deux études.

Dans une étude de segment II effectuée chez des lapins, de l'itraconazole à raison de 5 mg/kg/jour (17 femelles), de 20 mg/kg/jour (15 femelles) et de 80 mg/kg/jour (16 femelles) a été administré par gavage du jour 6 au jour 18 de la gestation. On a noté une baisse du taux d'implantation chez les femelles ayant reçu 20 mg/kg/jour, mais cette observation est un effet pré-dose. Dans cette étude, on n'a observé aucun effet embryotoxique ou tératogène. Une deuxième étude a porté sur l'itraconazole sous forme de granulés utilisés en pratique médicale administré par gavage à des groupes de lapines (15 pour chaque dose) à raison de 25, 50 ou 100 mg/kg/jour, du jour 6 au jour 18 de la gestation. Une légère toxicité maternelle a été observée, caractérisée par une réduction de la consommation alimentaire durant et après l'administration de 50 et 100 mg/kg/jour. L'itraconazole n'a exercé aucun effet embryotoxique ou tératogène.

Deux études de segment II sur la reproduction ont également été effectuées chez des souris, au cours desquelles de l'itraconazole a été administré (par gavage du jour 6 au jour 16 de la gestation) à raison de 10, 40 ou 160 mg/kg/jour (24 femelles pour chaque dose) dans la première étude et de 40, 80 ou 160 mg/kg/jour (30 femelles pour chaque dose) dans la deuxième étude. On n'a noté aucun effet défavorable chez les femelles recevant 10 ou 40 mg/kg/jour ou leurs fœtus. Quelques malformations fœtales (surtout encéphalocèle et/ou macroglossie) sont survenues dans les groupes recevant 80 et 160 mg/kg/jour. La posologie de 160 mg/kg/jour a entraîné des effets toxiques chez les mères et des effets embryotoxiques.

Dans une étude spéciale de segment II sur le potentiel tératogène de l'itraconazole chez le rat (10 rates pour chaque dose), on a montré qu'on pouvait réduire les effets embryotoxiques et tératogènes du médicament à la dose de 160 mg/kg en administrant simultanément de l'acide arachidonique. Cet effet protecteur de l'acide arachidonique est semblable à celui qu’on lui connaît pour ce qui a trait aux anti-inflammatoires non stéroïdiens et stéroïdiens. Comme l'itraconazole n'a affiché aucune activité inhibitrice pertinente in vitro sur les enzymes cibles impliquées dans le métabolisme de l'acide arachidonique, on a postulé qu'il s’agissait d'un mécanisme indirect à médiation surrénalienne.

Pour évaluer cette hypothèse, on a pratiqué une surrénalectomie chez des rates au jour 4 de la gestation. Cette intervention a entraîné une réduction des effets embryotoxiques et tératogènes de l'itraconazole à la dose de 40 mg/kg/jour. Les données indiquent que les effets surrénaliens observés à des doses élevées d'itraconazole sont, du moins en partie, responsables des effets défavorables de ce médicament sur la progéniture des rates gravides.

Études de segment III sur la reproduction

On a étudié les effets périnatals et postnatals de l'itraconazole dans le cadre d'une étude de segment III chez le rat (24 rates pour chaque dose). On a administré de l'itraconazole par gavage à des rates à raison de 5, 20 ou 80 mg/kg/jour, du jour 18 de la gestation jusqu'à la fin de la troisième semaine de lactation. Aucun effet défavorable n'a été observé aux doses de 5 ou 20 mg/kg/jour; seuls des signes de toxicité maternelle sont apparus à la dose de 80 mg/kg/jour. À part un effet marginal sur le poids des ratons à la dose de 80 mg/kg/jour, aucun effet embryotoxique, tératogène ou autre n'a été noté chez les ratons. Dans une étude portant sur la deuxième génération, aucun effet défavorable sur la reproduction n'a été observé chez les rats issus des mères (groupes de 10 rates pour chaque dose) ayant reçu jusqu'à 80 mg/kg/jour d'itraconazole.