Sulfamethoxazole Et Trimethoprim Pour Injection, BP : monographie de produit

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système immunitaire 12/2024

TABLE DES MATIÈRES

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE ......................................................................2

TABLE DES MATIÈRES ..........................................................................................................................................2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ..................................................... 4

1 INDICATIONS ......................................................................................................................................................... 4

1.1 Enfants ......................................................................................................................................................5 1.2 Personnes âgées ......................................................................................................................................5

2 CONTRE-INDICATIONS ........................................................................................................................................ 5

3 ENCADRÉ DES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES ..................................................... 6

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ................................................................................................................... 6

4.1 Considérations posologiques ............................................................................................................................... 6 4.2 Posologie recommandée et modification posologique .................................................................................... 7 4.3 Reconstitution ........................................................................................................................................................ 8 4.4 Administration ........................................................................................................................................................ 9

5 SURDOSAGE ......................................................................................................................................................... 9

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ................ 10

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ............................................................................................................ 10

7.1 Populations particulières .................................................................................................................................... 16 7.1.1 Femmes enceintes .......................................................................................................................................... 16 7.1.2 Femmes qui allaitent ....................................................................................................................................... 16 7.1.3 Enfants .............................................................................................................................................................. 16 7.1.4 Personnes âgées ............................................................................................................................................ 17

8 EFFETS INDÉSIRABLES .................................................................................................................................... 17

8.1 Aperçu des effets indésirables .............................................................................................................. 17

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ............................................................................................................ 19

9.3 Interactions médicament-comportement ............................................................................................... 19 9.4 Interactions medicament-médicament ................................................................................................... 19 9.5 Interactions médicament-aliment ........................................................................................................... 21 9.6 Interactions medicament-test de laboratoire ......................................................................................... 21

10 MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ................................................................................ 21

10.1 Mode d’action ........................................................................................................................................ 21 10.3 Pharmacocinétique ................................................................................................................................ 22

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT ......................................................................................... 24

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ............................................................................................. 25

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ............................................................................................... 25

15 MICROBIOLOGIE ......................................................................................................................................... 26

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ÉTUDES DE TOXICITÉ AIGUË............................................................... 31

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN .......................................................................................... 34 RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT ........................................................................ 35

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

Sulfaméthoxazole et triméthoprime pour injection, BP a été efficace dans le traitement des infections associées aux organismes Gram-positifs et Gram-négatifs suivants.

Organismes Gram-négatifs

Haemophilus influenzae

Neisseria gonorrhoeae

Escherichia coli

Espèces de Klebsiella

Enterobacter (aerobacter) aérogènes

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Espèces de Salmonella

Espèces de Shigella

Vibrio cholerae

Organismes Gram-positifs

Streptocoque pyogène

Streptocoque viridans

Staphylococcus epidermidis

Staphylocoque doré

Diplococcus pneumoniae

Autres organismes

Brucella melitensis

Nocardia asteroides

Nocardia brasiliensis

Paracoccidioides brasiliensis Pneumocystis jiroveci Streptomyces somaliensis

Autant que possible, on doit réaliser des épreuves de sensibilité en vue de déterminer le type de traitement à instaurer. Ces épreuves sont à refaire en cas d’absence de réponse, de rechute ou de récidive précoce.

Sulfaméthoxazole et triméthoprime pour injection, BP peut être indiqué dans le traitement des infections énoncées ci-dessous lorsqu’elles sont causées par des souches réceptives des organismes qui figurent dans la liste qui précède.

Infections des voies urinaires :

Traitement des infections des voies urinaires aiguës non compliquées*. Il est recommandé de traiter les premiers épisodes d’infections des voies urinaires aiguës non compliquées par un seul agent antibactérien plutôt que par un traitement concomitant.

Infections des voies respiratoires supérieures et inférieures :

Traitement des exacerbations aiguës de la bronchite chronique.

Traitement de la pneumonie à Pneumoscystis jiroveci*. Sulfaméthoxazole et triméthoprime pour injection, BP est également indiqué dans le traitement de la pneumonite à Pneumocystis jiroveci diagnostiquée chez les nourrissons et les enfants, surtout s’ils sont immunodéprimés.

Infections du tractus gastro-intestinal :

Traitement du choléra, en appoint à des substituts de liquides et d’électrolytes, lorsque l’organisme a fait preuve de sensibilité in vitro.

Traitement de la dysenterie bacillaire*.

Autres infections :

Traitement de la nocardiose*. Brucellose (traitement de deuxième intention) en association avec la gentamicine ou la rifampicine.

Sulfaméthoxazole et triméthoprime pour injection, BP n’est pas indiqué dans le traitement des infections associées aux Pseudomonas et Mycoplasma, ni quand l’infection est causée par un virus.

Ce médicament n’a pas encore été entièrement évalué en présence d’infections streptococciques.

*Sulfaméthoxazole et triméthoprime pour injection, BP a fait l’objet d’examens cliniques relativement à ces indications.

Pour réduire le risque de développement de bactéries résistantes aux médicaments et pour maintenir l’efficacité de Sulfaméthoxazole et triméthoprime pour injection, BP ou d’autres médicaments antibactériens, Sulfaméthoxazole et triméthoprime pour injection, BP doit être utilisé seulement pour traiter des infections lorsqu’on sait avec certitude ou lorsqu’on soupçonne fortement qu’elles sont causées par des bactéries sensibles. Lorsqu’on dispose de cultures et de renseignements sur la sensibilité, il faut les prendre en compte pour choisir ou modifier le traitement antibactérien. En l’absence de tels renseignements, les données d’épidémiologie locales et les tendances en matière de sensibilité peuvent aider à choisir un traitement de façon empirique.

1.1 Enfants

Enfants : D'après les données soumises et examinées par Santé Canada, l'innocuité et l'efficacité du triméthoprime-sulfaméthoxazole chez les patients pédiatriques ont été établies; par conséquent, Santé Canada a autorisé une indication pour usage pédiatrique.

Cependant, le sulfaméthoxazole et triméthoprime injectable, BP n'est pas autorisé chez les patients pédiatriques de moins de 2 mois (voir 2 Contre-indications).

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées : D'après les données soumises et examinées par Santé Canada, l'innocuité et l'efficacité de l'injection de triméthoprime-sulfaméthoxazole chez les patients gériatriques ont été établies; par conséquent, Santé Canada a autorisé une indication pour usage gériatrique. Cependant, il peut y avoir un risque accru d'effets indésirables graves chez les patients âgés, en particulier en cas de complications (voir 7 Mises en garde et précautions et 8 Effets indésirables). Des ajustements posologiques appropriés doivent être effectués (voir 4 Posologie et administration).

2 CONTRE-INDICATIONS

Sulfaméthoxazole et triméthoprime pour injection, BP:

• est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue à ce médicament ou à l’un des ingrédients de la formulation de ce dernier, incluant les ingrédients non- médicinaux, ou à un composant du contenant. Pour une liste complète, veuillez consulter la section Formes posologiques, concentration, composition et conditionnement.
• est contre-indiqué chez les patients présentant des antécédents de thrombopénie immunitaire induite par médicament en association avec le triméthoprime ou les sulfamides, et chez les patients souffrant d’anémie mégaloblastique avérée due à une carence en folate, des signes de dommages hépatiques parenchymateux marqués ou de dyscrasie sanguine.
• est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance rénale marquée lorsqu’il est impossible d’effectuer des épreuves sérologiques répétées (voir 7 Mises en garde et précautions).
• est contre-indiqué chez les femmes enceintes et les femmes qui allaitent, puisque les sulfamides traversent la barrière placentaire et sont excrétés dans le lait maternel, et peuvent, par conséquent, provoquer un ictère nucléaire.
• est contre-indiqué chez les bébés prématurés et les nourrissons de moins de deux mois.
• ne doit pas être administré aux patients souffrant de porphyrie aiguë.
• ne doivent pas être administrés en association avec le dofétilide (voir 9 Interactions médicamenteuses, dofétilide).

3 ENCADRÉ DES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES

Mises en garde et précautions importantes

• Le sulfaméthoxazole et le triméthoprime injectable, BP peuvent provoquer des réactions cutanées graves pouvant mettre la vie en danger, notamment le syndrome de Steven-Johnson (SJS), la nécrolyse épidermique toxique (TEN), la réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), la dermatose neutrophilique fébrile aiguë (maladie de Sweet). exanthématique) et la pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Peau).
• Le sulfaméthoxazole et le triméthoprime injectable, BP peuvent causer une nécrose hépatique fulminante pouvant mettre la vie en danger (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hépatique/biliaire/pancréatique).

• Le sulfaméthoxazole et le triméthoprime injectable, BP peuvent causer une agranulocytose

  (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hématologie).

• Sulfamethoxazole and Trimethoprim Injection, BP peut causer une maladie sanguine appelée anémie aplasique (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hématologie).
• Le sulfaméthoxazole et le triméthoprime injectable, BP peuvent causer une thrombocytopénie immunitaire pouvant mettre la vie en danger (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système immunitaire).
• Le sulfaméthoxazole et le triméthoprime injectable, BP peuvent provoquer une réaction allergique dans les poumons et les voies respiratoires pouvant mettre la vie en danger (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Respiratoire).

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

Sulfaméthoxazole et triméthoprime pour injection, BP ne peut être utilisé que chez les patients chez qui la prise de médicament par voie orale est impossible ou lorsqu’il est nécessaire d’atteindre rapidement des concentrations sériques élevées. Le traitement par voie orale doit remplacer le traitement par voie intraveineuse le plus tôt possible.

4.2 Posologie recommandée et modification posologique

Infections générales graves

Adultes :

La posologie par voie intraveineuse de Sulfaméthoxazole et triméthoprime pour injection, BP dépend de la gravité de l’infection. Une dose de 160 à 240 mg de triméthoprime + 800 à 1 200 mg de sulfaméthoxazole peut être administrée à intervalle de 6, 8 ou 12 heures. Cette dose doit être diluée correctement (voir 13 Renseignements pharmaceutiques) et infusée sur une période de trente minutes à une heure.

Enfants :

La dose quotidienne recommandée pour les enfants est de 5 à 10 mg de triméthoprime/kg poids corporel/jour et de 25 à 50 mg de sulfaméthoxazole, en doses divisées également et administrées par infusion sur une période de 30 minutes à une heure. Sulfaméthoxazole et triméthoprime pour injection, BP n’est pas recommandé pour les patients pédiatriques de moins de 2 ans (voir 1.1 Indications - Enfants).

* Sulfaméthoxazole et triméthoprime pour injection, BP doit être dilué correctement (voir

Renseignements pharmaceutiques) et administré en doses divisées également.

La posologie quotidienne de Sulfaméthoxazole et triméthoprime injectable, BP doit être administrée en deux doses égales.

On doit poursuivre le traitement jusqu’à ce que le patient ne présente plus de symptômes pendant deux jours; la plupart des patients devront être traités pendant une période minimale de cinq jours.

D’autres affections, y compris certaines maladies tropicales rarement vues au Canada ont été traitées avec succès par Sulfaméthoxazole et triméthoprime pour injection, BP. La durée du traitement est comme suit :

Pneumonite à Pneumoniti jiroveci

Enfants et adultes :

La dose quotidienne recommandée administrée par voie intraveineuse est de 20 mg de triméthoprime/kg poids corporel + 100 mg de sulfaméthoxazole/kg poids corporel. Cette posologie quotidienne doit être divisée en quatre doses égales et perfusées sur une période de trente minutes à une heure, à six heures d’intervalle, jusqu’à l’instauration d’un traitement par voie orale.

*Sulfaméthoxazole et triméthoprime pour injection, BP doit être dilué correctement (voir 13 Renseignements pharmaceutiques) et administré à 6 heures d’intervalle.

On doit poursuivre le traitement pendant une période thérapeutique d’au moins deux semaines. Le but est d’atteindre des concentrations sériques ou un pic plasmatique de triméthoprime égal ou supérieur à 5 microgrammes/ml (voir 8 Effets indésirables).

Patients atteints d’insuffisance rénale

Lorsque la fonction rénale est altérée, on doit réduire la dose en fonction des données du tableau posologique suivant :

4.3 Reconstitution

MISE EN GARDE :

Une injection directe par voie intraveineuse n’est pas recommandée. Sulfaméthoxazole et triméthoprime pour injection, BP doit être dilué dans l’un des diluants suivants :

a. Solution de Ringer

b. Solution de chlorure de sodium à 0,9 %

c. Solution de dextrose à 5 %

d. Solution de dextrose à 10 %

e. Dextran 40 à 10 % dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 % f. Dextran 40 à 10 % dans une solution de dextrose à 5 %

La solution préparée doit être conservée à la température ambiante et l’administration doit être effectuée dans les 5 heures qui suivent la préparation. Ne pas mélanger la solution pour perfusion avec d’autres médicaments ou solutions. Si par une inspection visuelle, on aperçoit que la solution est brouillée ou qu’elle présente des signes de précipitation, la solution doit être jetée et une nouvelle solution doit être préparée.

4.4 Administration

Sulfaméthoxazole et triméthoprime pour injection, BP est destiné UNIQUEMENT à la perfusion par voie intraveineuse et doit être dilué avant l’administration (voir 4.3 Reconstitution).

La durée de la perfusion devrait se situer entre une heure et une heure et demie, mais doit tenir compte des besoins liquidiens du patient.

5 SURDOSAGE

Symptômes et traitement

Aigu

La quantité d’une dose unique de sulfaméthoxazole et triméthoprime qui est soit associée à des symptômes de surdosage ou qui pourrait mettre la vie en danger n’a pas été déterminée. Les signes et symptômes du surdosage avec les sulfamides comprennent : anorexie, vomissements, étourdissements, maux de tête, somnolence et inconscience. La pyrexie, l’hématurie et la cristallurie peuvent également se manifester. Les dyscrasies sanguines et l’ictère constituent de possibles manifestations tardives d’une surdose. Les signes de surdosage aigu avec le triméthoprime comprennent : nausée, vomissements, étourdissements, maux de tête, dépression, confusion et dépression médullaire.

Les principes généraux pour le traitement comprennent l’administration forcée de liquides par voie orale et l’administration de fluides intraveineux si le débit urinaire est lent et que la fonction rénale est normale. L’acidification de l’urine augmentera l’élimination rénale de triméthoprime. L’induction de diurèse plus l’alcalinisation de l’urine améliorera l’élimination du sulfaméthoxazole. L’alcalinisation réduira la vitesse d’élimination du triméthoprime. Le patient doit être surveillé à l’aide d’hémogrammes et d’analyses biochimiques du sang, y compris les électrolytes. Si une importante dyscrasie sanguine ou ictère survient, un traitement spécifique devrait être instauré pour ces affections. La dialyse péritonéale n’est pas efficace et l’hémodialyse n’est que modérément efficace pour éliminer le triméthoprime et le sulfaméthoxazole.

Il n’existe aucun antidote pour l’intoxication par sulfamides; toutefois, le folinate de calcium (leucovorine), à raison de 3 à 6 mg par voie intramusculaire pendant 5 à 7 jours, s’avère être un antidote efficace pour les effets indésirables du triméthoprime sur le système hémopoïétique.

Chronique

L’emploi de fortes doses de Sulfaméthoxazole et triméthoprime pour injection, BP et/ou l’emploi de Sulfaméthoxazole et triméthoprime pour injection, BP pendant de longues périodes peut causer de la confusion et une dépression médullaire, manifestées par une thrombocytopénie, une leucopénie et/ou une anémie mégaloblastique. Si des signes de dépression médullaire surviennent, certains investigateurs recommandent d’administrer au patient de la leucovorine, as raison de 5 à 15 mg par jour.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET

CONDITIONNEMENT

Tableau – Formes posologiques, concentration, composition et conditionnement

L'injection de Sulfamethoxazole et triméthoprime pour injectable, BP contient du triméthoprime (16 mg/ml) et du sulfaméthoxazole (80 mg/ml). Ampoules de 5 ml et 10 ampoules dans un carton. Sulfamethoxazole et triméthoxazole pour injectable, BP est sans agent de conservation.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Sulfaméthoxazole et triméthoprime pour injection, BP ne devrait être utilisé que lorsque le médecin juge les bienfaits soupèsent tout risque possible; on devrait envisager l’emploi d’un seul agent antibactérien efficace.

Il faut garder à l'esprit la possibilité d'une surinfection par un organisme non sensible.

Une irritation et une inflammation locales dues à une infiltration extravasculaire de la perfusion ont été observées avec le sulfaméthoxazole-triméthoprime. Si cela se produit, la perfusion doit être interrompue et reprise sur un autre site

Effets indésirables potentiellement mortelles

Des décès associés à l'administration de sulfamides et de sulfaméthoxazole-triméthoprime, bien que rares, sont survenus en raison de réactions graves, y compris le syndrome de Stevens-Johnson, la nécrolyse épidermique toxique, la réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), la dermatose neutrophilique fébrile aiguë (syndrome de Sweet ), pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), nécrose hépatique fulminante, agranulocytose, thrombocytopénie immunitaire, anémie aplasique, autres dyscrasies sanguines et hypersensibilité des voies respiratoires (voir 3 ENCADRÉ MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES).

Des décès associés à l'administration de sulfamides et de sulfaméthoxazole-triméthoprime, bien que rares, sont survenus en raison de réactions graves, y compris le syndrome de Stevens-Johnson, la nécrolyse épidermique toxique, la réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), la dermatose neutrophilique fébrile aiguë (syndrome de Sweet ), pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), nécrose hépatique fulminante, agranulocytose, thrombocytopénie immunitaire, anémie aplasique, autres dyscrasies sanguines et hypersensibilité des voies respiratoires. (voir 3 ENCADRÉ MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES).

Un choc circulatoire avec fièvre, hypotension sévère et confusion nécessitant une réanimation liquidienne intraveineuse et des vasopresseurs s'est produit quelques minutes à quelques heures après une nouvelle provocation avec le triméthoprime-sulfaméthoxazole chez des patients ayant des antécédents d'exposition récente (de quelques jours à plusieurs semaines) au sulfaméthoxazole- triméthoprime.

Conduire et utiliser des machines

Il convient de faire preuve de prudence lors de la conduite ou de l'utilisation d'un véhicule ou de machines potentiellement dangereuses.

Endocrine et Métabolisme

Acidose métabolique

Le triméthoprime-sulfaméthoxazole a été associé à une acidose métabolique lorsque d'autres causes sous-jacentes possibles ont été exclues. Une surveillance étroite est toujours recommandée en cas de suspicion d'acidose métabolique.

Surcharge liquidienne

Une surcharge hydrique est possible, en particulier lorsque des doses très élevées sont administrées à des patients atteints d'une maladie cardio-pulmonaire sous-jacente.

Débit urinaire

Un débit urinaire adéquat doit être maintenu en tout temps. Les preuves de cristallurie in vivo sont rares, bien que des cristaux de sulfamide aient été notés dans l'urine refroidie de patients traités. Chez les patients souffrant d'hypoalbuminémie, le risque peut être accru.

Patients présentant une hyperkaliémie et une hyponatrémie

La prudence s'impose lors de l'administration de triméthoprime à des patients à risque d'hyperkaliémie et d'hyponatrémie. Le potassium et le sodium sériques et la fonction rénale doivent être étroitement surveillés et la posologie doit être ajustée en fonction de la fonction rénale (voir 7 Mises en garde et précautions – Rénal et 4 Posologie et administration).

Les facteurs de risque d'hyperkaliémie sont une dose élevée de triméthoprime (20 mg/kg/jour), une insuffisance rénale (créatinine sérique ≥ 1,2 mg/dl), un hypoaldostéronisme, un âge avancé, le potassium alimentaire et d'autres médicaments qui altèrent l'excrétion du potassium. Le mécanisme probable est via l'inhibition par le triméthoprime des canaux sodiques dans le néphron distal, similaire à celle de l'amiloride diurétique épargneur de potassium.

L'hyperkaliémie est généralement réversible à l'arrêt du triméthoprime. Chez les patients présentant une hyperkaliémie due à l'injection de sulfaméthoxazole-triméthoprime, au sulfaméthoxazole et à l'injection de triméthoprime, la BP peut être interrompue et un traitement hypokaliémiant standard approprié institué.

Patients phénylcétonuriques

Il a été noté que le triméthoprime altère le métabolisme de la phénylalanine, mais cela n'a aucune importance chez les patients phénylcétonuriques soumis à une restriction alimentaire appropriée.

Gastro-intestinal

Clostridium difficile – Maladie associée (MACD)

La maladie associée à Clostridium difficile (MACD) a été signalée avec l'utilisation de nombreux agents antibactériens, y compris le sulfaméthoxazole-triméthoprime. La gravité de la DACD peut varier d'une diarrhée légère à une colite mortelle. Il est important d'envisager ce diagnostic chez les patients qui présentent une diarrhée ou des symptômes de colite, de colite pseudomembraneuse, de mégacôlon toxique ou de perforation du côlon suite à l'administration de tout agent antibactérien. La DACD a été signalée plus de 2 mois après l'administration d'agents antibactériens.

Le traitement avec des agents antibactériens peut altérer la flore normale du côlon et permettre la prolifération de C. difficile. Clostridium difficile produit les toxines A et B, qui contribuent au développement de DACD. La DACD peut entraîner une morbidité et une mortalité importantes. La CDAD peut être réfractaire au traitement antimicrobien. Si le diagnostic de DACD est suspecté ou confirmé, des mesures thérapeutiques appropriées doivent être initiées. Les cas bénins de DACD répondent généralement à l'arrêt des agents antibactériens non dirigés contre C. difficile. Dans les cas modérés à graves, il faut envisager une prise en charge avec des liquides et des électrolytes, une supplémentation en protéines et un traitement avec un agent antibactérien cliniquement efficace contre C. difficile. Une évaluation chirurgicale doit être instituée selon les indications cliniques, car une intervention chirurgicale peut être nécessaire dans certains cas graves (voir 8 Effets indésirables).

Patients avec une infection du tractus gastro-intestinal

Les cliniciens doivent être conscients que le traitement de première ligne dans la prise en charge de tous les patients atteints de maladies diarrhéiques est le maintien d'une hydratation adéquate.

Hématologie

Le sulfaméthoxazole et le triméthoprime injectable, BP peuvent provoquer une agranulocytose, où le nombre de globules blancs dans le sang devient dangereusement bas. Les symptômes peuvent inclure la pyrexie, des frissons, des douleurs oropharyngées, une asthénie. Les patients peuvent également éprouver une fréquence cardiaque rapide ou une respiration rapide. Si les patients présentent l'un de ces symptômes, le traitement par Sulfaméthoxazole et triméthoprime injectable, BP doit être immédiatement arrêté.

Le sulfaméthoxazole et l'injection de triméthoprime, BP peuvent provoquer une anémie aplasique, où la moelle osseuse est incapable de fabriquer suffisamment de cellules sanguines à cause des dommages. Les symptômes peuvent inclure fatigue, dyspnée, pâleur, contusion, pyrexie, frissons, douleur oropharyngée et malaise. Si les patients présentent l'un de ces symptômes, le traitement par Sulfaméthoxazole et triméthoprime injectable, BP doit être immédiatement arrêté.

Folate

Des numérations globulaires mensuelles régulières sont recommandées lorsque le triméthoprime-sulfaméthoxazole est administré pendant de longues périodes, ou aux patients carencés en folate ou aux personnes âgées, car il existe une possibilité de modifications asymptomatiques des indices hématologiques de laboratoire en raison du manque de folate disponible. Une supplémentation en acide folinique peut être envisagée pendant le traitement, mais elle doit être initiée avec prudence en raison d'une possible interférence avec l'efficacité antimicrobienne (voir 9 Interactions médicamenteuses, acide folinique). Les modifications indiquant une altération de l'acide folique ont, dans certaines situations spécifiques, été inversées par la thérapie à l'acide folinique.

Des précautions particulières doivent être prises lors du traitement de patients suspects de carence en folate ; une supplémentation en folate doit être envisagée.

Patients souffrant de troubles hématologiques graves

Sauf sous surveillance attentive, le triméthoprime-sulfaméthoxazole ne doit pas être administré aux patients présentant des troubles hématologiques graves (voir 8 Effets indésirables).

Hépatique/ Biliaire/ Pancréatique :

Le sulfaméthoxazole et le triméthoprime injectable, BP peuvent provoquer une nécrose hépatique fulminante pouvant mettre la vie en danger. Les symptômes comprennent la jaunisse, des douleurs abdominales en haut à droite, une distension abdominale, des nausées et des vomissements. Si les patients présentent l'un de ces symptômes, le traitement par Sulfaméthoxazole et triméthoprime injectable, BP doit être immédiatement arrêté.

Le sulfaméthoxazole et le triméthoprime injectable, BP doivent être administrés avec prudence aux patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique, à ceux présentant une éventuelle carence en folate (par exemple, les personnes âgées, les alcooliques chroniques, les polyarthrites rhumatoïdes, les patients recevant un traitement anticonvulsivant, les patients atteints du syndrome de malabsorption et les patients dans les états de malnutrition), et aux personnes souffrant d'allergies sévères ou d'asthme bronchique.

Système Immunitaire

Lymphohistiocytose hémophagocytaire :

Des cas de lymphohistiocytose hémophagocytaire (HLH) ont été signalés très rarement chez des patients traités par le sulfaméthoxazole-triméthoprime (voir 8.1 Aperçu des effets indésirables). La HLH est un syndrome potentiellement mortel d’activation immunitaire pathologique caractérisée par des signes et symptômes cliniques d’inflammation systémique extrême (p. ex. fièvre, hépatosplénomégalie, hypertriglycéridémie, hypofibrinogénémie, ferritine sérique élevée, cytopénies et hémophagocytose) et est associée à des taux élevés de mortalité à moins d’être reconnue et traitée de façon précoce.

• Évaluer immédiatement les patients qui développent des manifestations précoces d’activation immunitaire pathologique.

• Si une HLH est diagnostiquée, on doit cesser le traitement par le

  sulfaméthoxazoletriméthoprime.

L'incidence des effets indésirables, en particulier les éruptions cutanées, les réactions d'hypersensibilité sévères, la fièvre, la leucopénie, la neutropénie, la thrombocytopénie et les taux élevés d'aminotransférase (transaminase) chez les patients atteints du SIDA traités par le sulfaméthoxazole-triméthoprime pour une pneumonie à Pneumocystis jiroveci (PPJ) a été rapportée comme étant considérablement augmenté par rapport à l'incidence normalement associée à l'utilisation de l'injection de sulfaméthoxazole-triméthoprime chez les patients non atteints du SIDA. Si des signes de dépression médullaire apparaissent, le patient doit recevoir une supplémentation en folinate de calcium (5-10 mg/jour). L'incidence de l'hyperkaliémie et de l'hyponatrémie semble être augmentée chez les patients atteints du SIDA recevant du sulfaméthoxazole-triméthoprime. Les effets indésirables sont généralement moins graves chez les patients recevant une prophylaxie. Des antécédents d'intolérance légère au sulfaméthoxazole-triméthoprime chez les patients atteints du SIDA ne semblent pas prédire l'intolérance à une prophylaxie secondaire ultérieure. Cependant, si un patient développe une éruption cutanée ou tout signe d'effet indésirable, le traitement par sulfaméthoxazole-triméthoprime doit être réévalué (voir 7 Mises en garde et précautions). Des rhabdomyolyses ont été signalées chez des patients séropositifs recevant du triméthoprime-sulfaméthoxazole pour la prophylaxie ou le traitement de la PJP. Dans certains cas, la rhabdomyolyse a entraîné une insuffisance rénale aiguë nécessitant une dialyse en urgence.

Des réactions d'hypersensibilité sévères ont également été rapportées chez des patients infectés par le VIH lors d'une réexposition au sulfaméthoxazole-triméthoprime, parfois après un intervalle posologique de quelques jours. L'administration concomitante de diphenhydramine intraveineuse peut permettre la poursuite de la perfusion.

L'utilisation concomitante de leucovorine et de sulfaméthoxazole-triméthoprime pour le traitement aigu de la pneumonie à Pneumocystis jiroveci chez les patients infectés par le VIH a été associée à des taux accrus d'échec thérapeutique et de morbidité dans une étude contrôlée par placebo (9 Interactions médicamenteuses, leucovorine) .

Le sulfaméthoxazole et le triméthoprime injectable, BP peuvent provoquer une thrombocytopénie immunitaire pouvant mettre la vie en danger. Les symptômes de ceci comprennent des ecchymoses faciles, une éruption cutanée qui apparaît de minuscules taches rougeâtres ou violettes de la taille d'une épingle, généralement sur le bas des jambes, des saignements gingivaux ou une épistaxis, et du sang dans l'urine ou une hématochézie. Si les patients présentent l'un de ces symptômes, le traitement par Sulfaméthoxazole et triméthoprime injectable, BP doit être immédiatement arrêté.

Sulfites

Le sulfaméthoxazole et le triméthoprime injectable, BP contient du métabisulfite de sodium, un sulfite susceptible de causer des réactions allergiques, notamment des symptômes anaphylactiques et des crises d’asthme potentiellement mortelles ou moins sévères chez certains sujets sensibles. La prévalence globale de la sensibilité au sulfite dans l’ensemble de la population est inconnue et vraisemblablement faible. On observe plus souvent une sensibilité au sulfite chez les personnes asthmatiques que non asthmatiques.

Surveillance et tests de laboratoire

Le sulfaméthoxazole et le triméthoprime injectable, BP peuvent affecter les résultats des tests de la fonction thyroïdienne.

Rénal

Chez les insuffisants rénaux, une posologie réduite ou moins fréquente est recommandée afin d'éviter l'accumulation de triméthoprime dans le sang (voir 4 Posologie et Administration). La diffusion non ionique est le principal facteur de la manipulation rénale du triméthoprime et, à mesure que l'insuffisance rénale progresse, l'excrétion du triméthoprime diminue. Pour ces patients, des dosages sériques sont nécessaires. Le sulfaméthoxazole et le triméthoprime injectable, BP ne doivent pas être utilisés lorsque le taux de créatinine sérique est supérieur à 2 mg par 100 mL, afin d'éviter une éventuelle altération permanente de la fonction rénale.

Patients présentant un déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase

Chez les individus déficients en glucose-6-phosphate déshydrogénase, une hémolyse peut survenir. Cette réaction est souvent liée à la dose.

Patients avec ou à risque de porphyrie aiguë

L'administration de sulfaméthoxazole et de triméthoprime injectable, BP à des patients connus ou soupçonnés d'être à risque de porphyrie aiguë doit être évitée. Le triméthoprime et les sulfamides (mais pas spécifiquement le sulfaméthoxazole) ont été associés à une exacerbation clinique de la porphyrie aiguë.

L'inhibition fonctionnelle de la sécrétion tubulaire rénale de créatinine peut produire une chute parasite du taux estimé de clairance de la créatinine.

Respiratoire :

Le sulfaméthoxazole et le triméthoprime injectable, BP peuvent provoquer une réaction allergique dans les poumons et dans les voies respiratoires, où les voies respiratoires peuvent se fermer et rendre la respiration difficile et peuvent mettre la vie en danger si la personne ne reçoit pas d'aide médicale. Les symptômes comprennent la dyspnée, la toux, une respiration sifflante et une gêne thoracique. Si les patients présentent l'un de ces symptômes, le traitement par Sulfaméthoxazole et triméthoprime injectable, BP doit être immédiatement arrêté.

Des lésions pulmonaires aiguës et différées, une toux, un essoufflement et des infiltrats pulmonaires représentant potentiellement des réactions d'hypersensibilité des voies respiratoires ont été rapportés en association avec le traitement par triméthoprime-sulfaméthoxazole.

D'autres effets indésirables pulmonaires graves survenant dans les jours à la semaine suivant l'initiation du triméthoprime-sulfaméthoxazole et entraînant une insuffisance respiratoire prolongée nécessitant une ventilation mécanique ou une oxygénation par membrane extracorporelle (ECMO), une transplantation pulmonaire ou le décès ont également été signalés chez des patients et des personnes en bonne santé traités par le triméthoprime-sulfaméthoxazole. produits à base de sulfaméthoxazole.

Peau

Le sulfaméthoxazole et le triméthoprime injectable, BP peuvent provoquer des réactions cutanées graves pouvant mettre la vie en danger, notamment : syndrome de Steven-Johnson (SJS), nécrolyse épidermique toxique (NET), réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), dermatose neutrophilique fébrile aiguë (syndrome de Sweet) et la pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG). Les symptômes comprennent : éruption érythémateuse, cloque, exfoliation cutanée, pyrexie, courbatures, éosinophilie, cloques et plaies ou ulcères des muqueuses (bouche, nez et organes génitaux), hyperémie oculaire et gonflement des yeux. Si les patients présentent l'un de ces symptômes, le traitement par Sulfaméthoxazole et triméthoprime injectable, BP doit être immédiatement arrêté.

Les patients doivent être informés des signes et symptômes et conseillés de surveiller étroitement les réactions cutanées. Le risque le plus élevé d'apparition de SJS ou de TEN se situe dans les premières semaines de traitement et de DRESS dans les deux à huit premières semaines après l'administration du médicament. Les meilleurs résultats dans la gestion du SJS, du TEN, du DRESS, de l'AGEP et du syndrome de Sweet proviennent d'un diagnostic précoce et de l'arrêt immédiat de tout médicament suspect. Un sevrage précoce est associé à un meilleur pronostic. Si le patient a développé SJS, TEN, DRESS, AGEP et syndrome de Sweet avec l'utilisation de triméthoprime-sulfaméthoxazole, le triméthoprime-sulfaméthoxazole ne doit à aucun moment être redémarré chez ce patient.

Sensibilité/résistance

Développement de bactéries résistantes aux médicaments

Prescrire Sulfaméthoxazole et triméthoprime injection, BP en l'absence d'infection bactérienne avérée ou fortement suspectée est peu susceptible d'apporter des avantages au patient et risque de développer des bactéries résistantes aux médicaments.

Traitement de la pharyngite streptococcique due aux streptocoques bêta-hémolytiques du groupe A Le sulfaméthoxazole-triméthoprime ne doit pas être utilisé dans le traitement de la pharyngite streptococcique. Des études cliniques ont documenté que les patients atteints d'amygdalite streptococcique β-hémolytique du groupe A ont une plus grande incidence d'échec bactériologique lorsqu'ils sont traités avec du triméthoprime-sulfaméthoxazole que chez les patients traités avec de la pénicilline, comme en témoigne l'incapacité à éradiquer cet organisme de la région amygdalienne.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

Le triméthoprime et le sulfaméthoxazole traversent la barrière placentaire et leur innocuité pendant la grossesse n’a pas été établie. Le triméthoprime est un antagoniste du folate et, selon certaines études menées sur des animaux, les deux agents ont causé des anomalies fœtales. Il a été démontré qu’à des doses excédant la dose thérapeutique recommandée chez l’humain, l’administration du triméthoprime et du sulfaméthoxazole a causé une palatoschisis et d’autres anomalies fœtales chez le rat, soit une découverte caractéristique de l’antagoniste du folate. Les effets du triméthoprime auraient pu être évités par la prise de folate alimentaire. On a observé des pertes fœtales chez le lapin après l’administration de doses de triméthoprime dépassant la dose thérapeutique recommandée chez l’humain. Des études cas-témoins ont montré qu’une corrélation peut être établie entre l’exposition aux antagonistes du folate et les anomalies congénitales chez les humains. Par conséquent, on doit éviter d’administrer Sulfaméthoxazole et triméthoprime pour injection, BP aux femmes enceintes, surtout pendant le premier trimestre de la grossesse, à moins que les avantages escomptés l’emportent sur les risques possibles pour le fœtus; on doit envisager la prise d’un supplément de folate si Sulfaméthoxazole et triméthoprime pour injection, BPdoit être administré pendant la grossesse.

Le sulfaméthoxazole fait concurrence à la bilirubine pour se lier à l’albumine plasmatique. Comme d’importantes concentrations de médicaments d’origine maternelle subsistent pendant plusieurs jours chez le nouveau-né, il peut y avoir un risque de précipiter ou d’exacerber l’hyperbilirubinémie néonatale, accompagnée d’un risque théorique d’un ictère nucléaire, lorsque Sulfaméthoxazole et triméthoprime pour injection, BP est administré à la mère peu avant l’accouchement. Ce risque théorique est particulièrement important chez les nourrissons en proie à l’hyperbilirubinémie, comme les prématurés et les nourrissons présentant un déficit en glucose-6- phosphate déshydrogénase.

7.1.2 Femmes qui allaitent

Le triméthoprime et le sulfaméthoxazole sont excrétés par le lait maternel. L’administration de Sulfaméthoxazole et triméthoprime pour injection, BP doit être évitée en fin de grossesse et chez les mères qui allaitent, surtout quand la mère ou le nourrisson ont ou présentent un risque particulier de développer de l’hyperbilirubinémie. De plus, l’administration de Sulfaméthoxazole et triméthoprime pour injection, BP doit être évitée chez les nourrissons de moins de 8 semaines compte tenu de la prédisposition des nourrissons à l’hyperbilirubinémie.

7.1.3 Enfants

D'après les données soumises et examinées par Santé Canada, l'innocuité et l'efficacité du triméthoprime-sulfaméthoxazole chez les patients pédiatriques ont été établies; par conséquent, Santé Canada a autorisé une indication pour usage pédiatrique.

Cependant, Sulfaméthoxazole et triméthoprime injectable, BP n'est pas recommandé chez les patients pédiatriques de moins de 2 mois (voir 2 Contre-indications).

7.1.4 Personnes âgées

D'après les données soumises et examinées par Santé Canada, l'innocuité et l'efficacité du triméthoprime-sulfaméthoxazole injectable chez les patients gériatriques ont été établies; par conséquent, Santé Canada a autorisé une indication pour usage gériatrique.

Il y a un risque accru d’effets indésirables sévères chez les personnes âgées, surtout en présence de conditions complexes telles qu’une atteinte de la fonction rénale ou hépatique ou la prise concomitante d’autres médicaments. Les effets indésirables les plus couramment signalés chez les personnes âgées sont des réactions cutanées graves ou une aplasie médullaire (voir 7 Mises en garde et précautions et 8 Effets indésirables) ou une réduction spécifique des plaquettes (avec ou sans purpura). Chez les patients recevant simultanément certains diurétiques, principalement des thiazidiques, on a signalé une augmentation de l’incidence de thrombopénie avec ou sans purpura. Des ajustements appropriés de la posologie sont nécessaires chez les patients souffrant d’une atteinte rénale (voir Posologie et administration).

Il est recommandé de surveiller de près les personnes âgées traitées par Sulfaméthoxazole et triméthoprime pour injection, BP ou recevant des doses élevées de Sulfaméthoxazole et triméthoprime pour injection, BP, puisque ces personnes semblent plus exposées à un risque accru d’hyperkaliémie et d’hyponatrémie.

Une attention particulière doit être portée au traitement des personnes âgées ou des personnes chez qui l’on soupçonne une carence en folate; un supplément de folate doit être envisagé.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Les effets indésirables les plus courants sont hyperkaliémie, anorexie, candidose, céphalée, thrombophlébite locale au point d’injection, troubles gastro-intestinaux (nausée, vomissements, diarrhée) et réactions allergiques cutanées (comme éruptions cutanées et urticaire). BIEN QUE RARES, DES DÉCÈS ASSOCIÉS À L’ADMINISTRATION DE SULFAMIDES ET DE SULFAMÉTHOXAZOLE ET TRIMÉTHOPRIME SONT SURVENUS PAR SUITE DE RÉACTIONS GRAVES, Y COMPRIS LE SYNDROME DE STEVENS-JOHNSON, LA NÉCROLYSE ÉPIDERMIQUE TOXIQUE (MALADIE DE LYELL), LA NÉCROSE HÉPATIQUE FULMINANTE, L’AGRANULOCYTOSE, L’ANÉMIE APLASIQUE, D’AUTRES DYSCRASIES SANGUINES ET UNE HYPERSENSIBILITÉ DES VOIES RESPIRATOIRES (Voir 3 Mises en garde et précautions importantes et 7 Mises en garde et précautions).

Généralités

Faiblesse, insomnie, troubles de la vue, alopécie, épistaxis, thrombophlébite locale au point d’injection, œdème. La prolifération de candidas est fréquente.

Allergiques

Réaction anaphylactique, myocardite allergique, érythème polymorphe, toxicodermie, dermatite exfoliative, œdème de Quincke, pyrexie, frissons, vascularite d'hypersensibilité ressemblant au purpura de Henoch-Schönlein, maladie sérique, syndrome de type maladie sérique, réactions allergiques généralisées, éruptions cutanées généralisées, éruption médicamenteuse fixe, photosensibilité , injection conjonctivale et sclérale, prurit, urticaire et rash. De plus, une périartérite noueuse et un lupus érythémateux disséminé ainsi que des réactions anaphylactoïdes (transpiration et collapsus) ont été rapportés.

De graves réactions d’hypersensibilité associées à la pneumonie à Pneumocystis jiroveci, dont l’éruption cutanée, la pyrexie, la neutropénie, la thrombocytopénie, l’augmentation des enzymes hépatiques, la rhabdomyolyse, l’hyperkaliémie et l’hyponatrémie, ont été signalées lors de l’emploi de fortes doses pour la prise en charge de la pneumonie à Pneumocystis jiroveci, exigeant ainsi l’arrêt du traitement.

Une rhabdomyolyse a été signalée chez les patients séropositifs pour le VIH recevant le triméthoprime- sulfaméthoxazole dans le traitement prophylactique d’une pneumonie à Pneumocystis jiroveci.

Appareil cardiovasculaire

Allongement de l'intervalle QT (tachycardie ventriculaire)

Système endocrinien/métabolisme

D’un point de vue chimique, les sulfamides sont semblables à certains goitrigènes, à certains diurétiques (acétazolamide et les thiazidiques) et à certains hypoglycémiants oraux. Une sensibilité croisée peut exister entre ces agents. Dans de rares cas, il y a eu une hausse de la diurèse et une hypoglycémie chez les patients recevant les sulfamides.

Appétit réduite, acidose métabolique, acidose tubulaire rénale, hyperkaliémie, hyponatrémie, hypoglycémie (voir aussi 7 Mises en garde et précautions).

Appareil digestif

Entérocolite pseudomembraneuse, pancréatite, stomatite, glossite, sécheresse de la bouche, nausée, vomissements, pyrosis, intolérance gastrique, gastrite ou gastroentérite, dyspepsie, émèse, douleurs abdominales, constipation, flatulence, diarrhée.

Génito-urinaire

Troubles de la fonction rénale (parfois rapportés comme une insuffisance rénale), néphrite interstitielle, altérations des reins (comme l’indiquent les taux sériques anormaux d’azote uréique, d’azote non protéique, de créatinine sérique et des taux de protéine dans les urines), syndrome néphrotique toxique avec oligurie et anurie, cristallurie, hématurie, pollakiurie et dysurie.

Hématologique

Leucopénie, neutropénie, thrombopénie, anémie mégaloblastique, anémie hémolytique et aplasique, méthémoglobinémie, purpura, agranulocytose, hypoprothrombinémie, éosinophilie, hémolyse chez certains patients sensibles présentant un déficit en G6PD et aplasie médullaire.

Hépatique/Biliaire/Pancréatique

Hépatite, y compris ictère cholostatique et nécrose hépatique, ictère, élévations des taux sériques des transaminases, de la phosphatase alcaline et de la bilirubine.

Des changements hépatiques, dont certains ont entraîné des décès, ont été documentés chez des patient à risque. L’ictère cholostatique et la nécrose hépatique peuvent être mortels.

Appareil locomoteur

Arthralgie, rhabdomyolyse et myalgie.

Système nerveux

Méningite à liquide clair, convulsions, névrite périphérique, ataxie, tremblements, vertiges, acouphènes, céphalées.

La méningite à liquide clair a été rapidement enrayée à l’arrêt du médicament, mais certains de cas de récurrence ont été observés après une nouvelle exposition à sulfaméthoxazole et triméthoprime ou au triméthoprime seul.

Yeux

Uvéite

Psychiatrique

Hallucinations, dépression, apathie, nervosité, étourdissements, trouble psychotique.

Appareil respiratoire

Infiltrats pulmonaires, toux, essoufflement, dyspnée, pneumonie aiguë à éosinophiles, lesions pulmonaires aiguës et retardées, maladie pulmonaire interstitielle et insuffisance respiratoire aiguë.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Effets indésirables cutanés sévères (SCAR). Dermatose neutrophilique fébrile aiguë (syndrome de Sweet) (fréquence indéterminée). Pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) (fréquence indéterminée).

Le syndrome de Stevens-Johnson (SJS), la nécrolyse épidermique toxique (NET) et la réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) (fréquence indéterminée) ont été signalés comme mettant la vie en danger (voir 7 Mise en garde et précautions).

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.3 Interactions médicament-comportement

Les patients doivent être informés qu'ils doivent maintenir un apport hydrique adéquat afin de prévenir la cristallurie et la formation de calculs.

Les patients doivent informer leur médecin de tous les régimes alimentaires et suppléments.

9.4 Interactions medicament-médicament

Diurétiques (thiazidiques) : Chez les personnes âgées recevant simultanément certains diurétiques, principalement des thiazidiques, on a signalé une augmentation de l’incidence de thrombopénie avec ou sans purpura.

Pyriméthamine : Certains rapports font observer occasionnellement que l’administration de pyriméthamine à des doses hebdomadaires excédant les 25 mg peut causer une anémie mégaloblastique, si sulfaméthoxazole et triméthoprime est prescrit simultanément.

Zidovudine : Dans certains cas, le traitement concomitant de zidovudine peut augmenter le risque d’effets hématologiques indésirables reliés sulfaméthoxazole et triméthoprime. Si la coadministration est nécessaire, il convient de surveiller les paramètres hématologiques.

Lamivudine : L’administration de sulfaméthoxazole et triméthoprime 800 mg/160 mg entraîne une augmentation de 40 % de l’exposition à la lamivudine due au composant du triméthoprime. La lamivudine n’a aucun effet sur la pharmacocinétique du triméthoprime ou du sulfaméthoxazole.

Warfarine : On rapporte que sulfaméthoxazole et triméthoprime peut prolonger le temps de prothrombine chez les patients recevant un anticoagulant tel que la warfarine. Cette interaction doit être prise en compte lorsque triméthoprime-sulfaméthoxazole est administré aux patients déjà en traitement par anticoagulant; le temps de coagulation doit être évalué de nouveau.

Phénytoïne : sulfaméthoxazole et triméthoprime peut inhiber le métabolisme hépatique de la phénytoïne. Administré selon la posologie clinique habituelle, sulfaméthoxazole et triméthoprime a augmenté de 39 % la demi-vie de la phénytoïne et diminué de 27 % le taux de clairance métabolique de la phénytoïne. Lorsque ces médicaments sont administrés en concomitance, il convient de prévoir d’éventuels effets excessifs de la phénytoïne. On recommande une surveillance étroite de l’état du patient et des taux sériques de la phénytoïne.

Méthotrexate : Les sulfamides peuvent également déloger le méthotrexate des sites de liaison aux protéines plasmatiques, augmentant ainsi les concentrations de méthotrexate libre. Il faut envisager un supplément de folate. Si l’on juge que sulfaméthoxazole et triméthoprime constitue un traitement approprié chez les patients recevant d’autres antifoliques, il convient alors d’envisager un supplément de folate.

Digoxine : Il a été démontré que l’emploi concomitant du triméthoprime et de la digoxine a donné lieu à une augmentation des taux sériques de la digoxine chez certains patients âgés.

Hyperkaliémie : On doit faire preuve de prudence à l'égard des patients qui prennent tout autre médicament susceptible de provoquer une hyperkaliémie, par exemple, les inhibiteurs de l’ECA, antagonistes des récepteurs de l’angiotensine et diurétiques d’épargne potassique, comme la spironolactone. L’emploi concomitant de triméthoprime-sulfaméthoxazole (cotrimoxazole) peut provoquer une hyperkaliémie pertinente sur le plan clinique.

Cyclosporine : Une détérioration réversible de la fonction rénale a été observée chez les patients traités par sulfaméthoxazole et triméthoprime et la cyclosporine après une transplantation rénale.

Lorsque le triméthoprime est coadministré avec des médicaments qui forment des cations au pH physiologique et qui sont en partie excrétés par une sécrétion rénale active (par ex. : procaïnamide, amantadine), il y a risque d’inhibition concurrentielle de ce processus, ce qui peut entraîner une augmentation de la concentration plasmatique de l’un ou des deux médicaments.

Bien que l’interaction avec les sulfamides hypoglycémiants soit rare, on signale toutefois une potentialisation.

Rifampicine : L’emploi concomitant de la rifampicine et de sulfaméthoxazole et triméthoprime donne lieu à une réduction de la demi-vie plasmatique du triméthoprime après une période d’environ une semaine, ce qui est jugé sans conséquence sur le plan clinique.

Puisque le triméthoprime inhibe l’enzyme cytochrome P450 2C8, il peut interagir avec d’autres médicaments qui sont métabolisés principalement l’isoforme 2C8. Le sulfaméthoxazole inhibe le cytochrome P450 2C9 et peut interagir avec d’autres médicaments qui sont métabolisés principalement par l’isoforme 2C9.

Répaglinide : Le triméthoprime peut accroitre l’exposition à la répaglinide et provoquer de l’hypoglycémie.

Acide folinique : Il a été démontré que les suppléments d’acide folinique interfèrent avec l’efficacité antimicrobienne de l’association triméthoprime-sulfaméthoxazole. Ces effets ont été observés lors de l’administration pour la prophylaxie et le traitement de la pneumonie Pneumocystis jiroveci.

Azathioprine : Les rapports cliniques sur les interactions entre l’azathioprine et l’association triméthoprime- sulfaméthoxazole sont conflictuels, résultant en de graves anomalies hématologiques.

Dofétilide : Une augmentation des taux plasmatiques de dofétilide a été rapportée après co-administration de triméthoprime et de dofétilide. Le dofétilide peut provoquer de graves arythmies ventriculaires associées à un allongement de l'intervalle QT, y compris des torsades de pointes, qui sont directement liées à la concentration plasmatique de dofétilide. L'administration concomitante de dofétilide et de triméthoprime est contre-indiquée (voir 2 Contre-indications).

Leucovorine : L'utilisation concomitante de leucovorine et de sulfaméthoxazole-triméthoprime pour le traitement aigu de la pneumonie à Pneumocystis jiroveci chez les patients infectés par le VIH a été associée à des taux accrus d'échec thérapeutique et de morbidité dans une étude contrôlée par placebo.

9.5 Interactions médicament-aliment

La prudence s’impose chez les patients suivant un régime alimentaire enrichi en potassium (voir 4.4 Administration).

9.6 Interactions medicament-test de laboratoire

Sulfaméthoxazole et triméthoprime, plus précisément, le composant du triméthoprime, peut perturber le dosage sérique de méthotrexate, tel qu’établi par la méthode de liaison compétitive des protéines, lorsque la dihydrofolate réductase bactérienne est utilisé comme protéine de liaison. Il n’y a aucune interférence si le méthotrexate est mesuré par radioimmunonalyse (RIA).

La présence du triméthoprime et du sulfaméthoxazole peut également faire interférence au dosage avec la créatinine lorsque le réactif de Jaffé (acide picrique placé en milieu alcalin) est utilisé, ce qui donne lieu à des surévaluations de 10 % de la plage des valeurs normales.

10 MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

Sulfaméthoxazole et triméthoprime pour injection, BP (sulfaméthoxazole et triméthoprime) est un agent antibactérien à large spectre. Il contient deux composants antibactériens actifs, le sulfaméthoxazole et le triméthoprime, qui exercent une action synergique sur plusieurs espèces bactériennes.

Figure 1

Le sulfaméthoxazole et le triméthoprime agissent de façon séquentielle en deux étapes successives dans la biosynthèse des acides nucléiques. Le triméthoprime est un inhibiteur de la dihydrofolate réductase, l’enzyme responsable de la réduction de l’acide dihydrofolique à sa forme tétrahydrofolique. Cette étape biochimique est essentielle dans la production des coenzymes de folate faisant partie de la biosynthèse de la thymine, purine, serine et de la méthionine. Le sulfaméthoxazole exerce une activité antibactérienne en faisant concurrence à l’acide para-aminobenzoïque.

Contrairement aux animaux qui dépendent des sources exogènes pour satisfaire leurs besoins en acide folique et qui ne comptent pas sur la synthèse intracellulaire, la plupart des bactéries pathogènes répondent à leur besoin en acide dihydrofolique en la synthétisant à partir de l’acide para-aminobenzoïque, de la ptéridine et de l’acide glutamique.

Dans les circonstances habituelles, agissant seul, le sulfaméthoxazole ou le triméthoprime n’inhibent pas complètement les acides nucléiques de cette biosynthèse. Plutôt, ils réduisent de façon suffisante la synthèse des coenzymes du folate pour produire une bactériostase. Lorsque les deux agents agissent ensemble, la superposition de leurs effets effectue une inhibition complète de la synthèse et entraîne la mort de l’organisme. Ainsi, l’effet de cette double action vise à réduire les concentrations minimales inhibitrices (CMI) de chaque agent (synergie) et à convertir l’action bactériostatique en une actionbactéricide.

Par conséquent, l’activité de sulfaméthoxazole et triméthoprime dépend de la capacité à la fois du sulfaméthoxazole et du triméthoprime d’influer sur le métabolisme du folate de la bactérie; cependant, afin de conserver son effet thérapeutique, sulfaméthoxazole et triméthoprime ne doit pas influer sur le métabolisme du folate chez l’hôte. Puisque le sulfaméthoxazole n’affecte que la synthèse de novo de l’acide dihydrofolique par bactéries, il n’affecte pas le métabolisme du folate chez les animaux. Puisque chez les animaux, comme chez les bactéries, le folate doit être recyclé à la forme active par dihydrofolate réductase, on peut s’attendre à ce que le triméthoprime affecte le métabolisme du folate des mammifères. Par contre, parmi les inhibiteurs de folate semblables, le triméthoprime a été choisi spécialement pour sa faible toxicité chez les animaux et sa toxicité élevée chez les bactéries. Cette différence a été depuis expliquée par le fait que l’affinité entre le triméthoprime et la dihydrofolate réductase des bactéries est de quelque 40 000 fois plus élevée qu’avec l’enzyme mammifère correspondant.

10.3 Pharmacocinétique

Les pics plasmatiques de triméthoprime-sulfaméthoxazole sont plus élevés et sont atteints plusrapidement une heure après l’infusion intraveineuse de sulfaméthoxazole et triméthoprime qu’après l’administration par voie orale d’une dose équivalente. Les concentrations plasmatiques, la demi-vie d’élimination et les taux d’excrétion urinaires ne montrent aucune différence significative à la suite d’une administration orale ou intraveineuse.

Absorption : Le triméthoprime et le sulfaméthoxazole sont rapidement absorbés après l’administration par voie orale. Des concentrations détectables des deux médicaments apparaissent dans le sangaprès environ cinq minutes, atteignant des concentrations substantielles en une heure. Les pics plasmatiques des deux composés sont habituellement atteints après deux à quatre heures et se maintiennent pendant environ sept heures. Des concentrations sont encore détectables après 24 heures. Lorsque les deux médicaments sont administrés en concomitance, les concentrations sanguines sont semblables à celles obtenues lorsque les médicaments sont administrés séparément, indiquant ainsi l’absence d’effet mutuel sur l’absorption.

Distribution : Le rapport d’une partie de triméthoprime pour cinq parties de sulfaméthoxazole atteint des concentrations sériques médicamenteuses dans un rapport d’environ 1:20, soit un rapport jugé optimal contre une vaste gamme de bactéries. Contrairement au sulfaméthoxazole, le triméthoprime est concentré dans les tissus; du matériel biopsié auprès d’un petit nombre de patients recevant une dose préopératoire de triméthoprime a indiqué que la concentration de triméthoprime dans les tissus dépassait la concentration plasmatique échantillonnée en même temps – plus marquée dans le poumon (10 fois plus). On constate la même tendance chez les animaux. On a également observé que les concentrations de triméthoprime étaient plus élevées dans les expectorations que dans le plasma à la suite de l’administration orale detriméthoprime- sulfaméthoxazole. Les concentrations des deux médicaments se sont également bien maintenues dans la lymphe et les liquides tissulaires.

Dans le sérum, le degré de liaison du triméthoprime aux protéines plasmatiques varie selon la concentration, mais s’élève normalement à 44 %. Le sulfaméthoxazole se lie aux protéines plasmatiques dans une proportion de 70 %. L’ajout de sulfaméthoxazole a réduit de 3 à 4 % la liaison du triméthoprime, mais aucune modification de la liaison du sulfaméthoxazole aux protéines (environ 66 %) n’a été observée à des concentrations thérapeutiques des deux médicaments.

Métabolisme et excrétion : Des études menées sur les composants individuels administrés séparément indiquent qu’en présence d’un apport élevé en liquide, soit environ 50 % de la dose de triméthoprime ingérée par voie orale est excrétée sous forme inchangée dans l’urine en moins de 24 heures, alors qu’en présence d’un faible apport en liquide, la proportion est d’environ 40 %. Le sulfaméthoxazole est métabolisé de façon plus extensive que le triméthoprime, par acétylation, oxydation ou glucuronidation. Sur une période de 72 heures, environ 85 % de la dose peut être retrouvée dans l’urine sous forme inchangée ainsi que sous forme de son principal métabolite (N⁴-acétylé). Environ 10 % du médicament est excrété sous forme de métabolites ayant peu ou pas d’activité antibactérienne. Une certaine quantité de triméthoprime est excrétée dans la bile, où l’on obtient des concentrations deux fois plus élevées que les concentrations plasmatiques. Toutefois, puisqu’il y a réabsorption presque complète du médicament, très peu se retrouve dans les selles. Des études effectuées au moyen de triméthoprime radiomarqué ont démontré qu’il est presque complètement absorbé après une prise orale chez l’homme; moins de 4 % de la radioactivité s’est retrouvée dans les selles sur une période de six jours. La radioactivité a été éliminée du plasma et de l’urine dans une proportion presque identique; la quantité presque entière d’une dose orale étant excrétée dans l’urine en moins de 48 heures. La demi-vie biologique du triméthoprime a été calculée à 10 heures (plage de 6,2 à 12 heures chez quatre patients), ce qui correspond à la demi-vie du sulfaméthoxazole de 9 à 11 heures déterminée chez l’homme.

Le sulfaméthoxazole ingéré par voie orale est excrété dans l’urine en moins de 24 heures dans une proportion de 25 % à 50 %. De la quantité excrétée, environ la moitié est constituée du dérivé acétylé N⁴, le cinquième sous forme de N⁴ conjugué, le sixième sous forme intacte et environ le dixième est constitué d’un autre composé libre N⁴.

Bien que la quantité de chaque médicament excrété soit similaire, qu’il soit administré séparément ou en concomitance, le mode d’excrétion par le rein est fort différent. Sharpstone a démontré la réabsorption nette par le tubule de sulfaméthoxazole filtré, du moins chez les patients dont la fonction rénale est normale, alors qu’avec le triméthoprime, le mécanisme d’excrétion est par sécrétion tubulaire chez les patients dont la fonction rénale est normale ou altérée.

L’augmentation urinaire a produit une augmentation de la clairance rénale du sulfaméthoxazole. Elle est indépendante du pH de l’urine lorsqu’il était inférieur à 7, mais s’est accrue à l’alcalinisation de l’urine au- delà d’un pH de 7. La clairance du triméthoprime n’a pas été affectée par l’altération du débit urinaire, mais on observe une nette augmentation à la chute du pH urinaire.

Populations de patients particuliers

• Population pédiatrique Voir 4.2 Dose recommandée et modification posologique.
• Patients plus âgés Chez les patients plus âgés, on a observé une légère réduction de la clairance

rénale du sulfaméthoxazole mais pas du triméthoprime.

• Grossesse et allaitement : Voir 7.1 Populations particulières
• Insuffisance hépatique On doit faire preuve de prudence lorsqu’on traite des patients souffrant de grave insuffisance hépatique, car l’absorption et la biotransformation du triméthoprime et du sulfaméthoxazole pourraient être altérées.
• Insuffisance rénale Chez les patients présentant une atteinte rénale, l’excrétion du Modèle de monographie de produit Date du modèle : Septembre 2020

SEPTRAMD pour injection, sulfaméthoxazole et triméthoprime Page 26 de 48 sulfaméthoxazole n’a été que légère, alors que l’excrétion du triméthoprime a nettement diminué en présence d’insuffisance rénale grave.

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT

Sulfaméthoxazole et triméthoprime pour injection, BP doit être entreposé à une température ambiante se situant entre 15 °C et 30 °C et à l’abri de la lumière. Veuillez vous référer à Posologie et administration pour la stabilité enc ours d’utilisation et les instructions.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Les ingrédients actifs qui composent Sulfaméthoxazole et triméthoprime pour injection, BP sont le triméthoprime et le sulfaméthoxazole associés dans un rapport de 1:5.

Dénomination propre : Sulfaméthoxazole

Dénomination chimique : N¹-(5-méthyl-3-isoxazolyl) sulfanilamide

Formule et masse moléculaires : C10H11N3O3S 253,31 g / mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : Le sulfaméthoxazole est une poudre cristalline blanche ou presque blanche.

Point de fusion : 169.0 °C-172.0 °C.

Dénomination propre : Triméthoprime

Dénomination chimique : 2,4-diamino-5-(3,4,5-triméthoxabenzyl) pimidine

Formule et masse moléculaires : C14H18N4O3 290,32 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : Le triméthoprime est une poudre blanche à blanc jaunâtre.

Point de fusion : 199 et 203 °C.

Solubilité : Très légèrement soluble dans l'eau. Légèrement soluble dans l'alcool

15 MICROBIOLOGIE

Sulfaméthoxazole et triméthoprime pour injection, BP (sulfaméthoxazole et triméthoprime) est bactéricide in vitro contre les organismes Gram-positifs et Gram-négatifs qui figurent dans la liste du tableau 3.

Activité in vitro : En règle générale, le triméthoprime est plus actif que le sulfaméthoxazole contre la plupart des espèces bactériennes (voir tableau 1). Des exceptions notables sont à signaler, notamment Neisseria gonorrhoeae et Pseudomonas aeruginosa (qui sont généralement insensibles à ces médicaments).

Tableau 1

COMPARAISON DE L’ACTIVITÉ IN VITRO DU TRIMÉTHOPRIME ET DU SULFAMÉTHOXAZOLE

Les activités ont été comparées sur gélose nutritive (Wellcome) contenant 5 % de sang lysé de cheval. Pour Neisseria et Haemophilus spp., le milieu a été chauffé à 80 °C pendant 5 minutes et dans le cas de Mycobacterium tuberculosis, un milieu de culture de Peizer et Schacter a été utilisé.

Démonstration de la synergie

En testant le triméthoprime et le sulfaméthoxazole, à la fois séparément et en association, la synergie a pu être démontrée in vitro. Elle est indiquée par un ou tous les éléments suivants :

1. 1. réduction de la concentration minimale inhibitrice de chaque médicament lorsqu’ils sont utilisés en association;
2. 2. augmentation de la taille de la zone d’inhibition entourant le disque de l’association médicamenteuse; et
3. 3. augmentation de l’activité bactéricide lorsque les médicaments sont utilisés en association.

La réduction de la CMI varie en fonction du rapport de médicaments présents, et il a été démontré que le taux optimal, tel qu’il est mesuré par une réduction maximale de la CMI des deux médicaments, est celui dans lequel les médicaments sont présents en proportion correspondant à leur CMI respective en monothérapie. Mentionnons cependant qu’une potentialisation peut être observée dans une vaste gamme de rapports. À l’excès de l’un des deux médicaments, le rapport de l’autre est réduit de façon notable, s’établissant en dessous du rapport optimal, produisant néanmoins un effet synergique.

Figure 2

CONCENTRATION DE SULFAMÉTHOXAZOLE

CONCENTRATION DE SULFAMÉTHOXAZOLE : Isobologramme illustrant la synergie entre le triméthoprime et le sulfaméthoxazole. Concentrations requises pour produire une inhibition de la croissance bactérienne dans une proportion de 50 %.

Le rapport optimal est également variable et peut être différent pour chaque organisme, en raison de la large gamme variable de sensibilités des organismes au triméthoprime et au sulfaméthoxazole. Puisque, en général, le triméthoprime est environ de 20 à 100 fois plus actif que le sulfaméthoxazole, les chercheurs ont préféré utiliser un rapport fixe se rapprochant du rapport modal optimal en examinant la sensibilité accrue des souches à l’association. Le rapport 1:20 est le plus couramment utilisé et des exemples de l’augmentation de l’activité sont illustrés au tableau 2.

Le tableau 3 indique la fréquence de cas de sensibilité de 49 165 souches de 40 espèces à l’association triméthoprime-sulfaméthoxazole obtenue au terme de 28 études. Un disque d’antibiogramme contenant 1,25 mcg de triméthoprime et 23,75 mcg de sulfaméthoxazole a été utilisé aux fins de chaque étude en utilisant un milieu de culture différent.

Tableau 3

FRÉQUENCE DE CAS DE SENSIBILITÉ AU TRIMÉTHOPRIME-SULFAMÉTHOXAZOLE

La résistance de Bacteroides spp. et de Lactobacillus est d’un intérêt particulier puisque ces bactéries composent la majeure partie de la flore intestinale. Administré quotidiennement pendant 10 jours à 12 adultes volontaires, le triméthoprime-sulfaméthoxazole a éliminé toute la famille Enterobacteriaceae dans les selles, sans toutefois affecter ni l’un ni l’autre des groupes bactériens antérieurs. L’absence d’effet sur ces groupes importants est fort probablement responsable de la rareté de cas de troubles intestinaux pendant le traitement parsulfaméthoxazole-triméthoprime.

Triméthoprime et souches résistantes aux sulfamides

L’effet synergique de sulfaméthoxazole-triméthoprime repose sur le fondement théorique voulant que le sulfaméthoxazole réduise la quantité de dihydrofolate synthétisée par l’organisme infectieux (entraînant habituellement la bactériostase) et qu’une petite quantité additionnelle de triméthoprime produise une inhibition complète de la conversion du folate à sa forme active (entraînant habituellement la mort de la cellule bactérienne).

Examiné par des méthodes de sensibilité classiques, un organisme est considéré comme résistant aux sulfamides quand sa croissance macroscopique n’est pas affectée. Par définition, la « résistance » ne signifie pas nécessairement que le sulfamide n’a pas réduit la biosynthèse du folate de l’organisme. Selon l’activité enzymatique, des preuves indirectes montrent que la teneur en dihydrofolate de telles souches résistantes aux sulfamides est, en fait, réduite en présence de sulfamides, bien que cette réduction ne soit pas aussi marquée que celle observée chez les souches sensibles de sulfamides. Par conséquent, en présence de sulfaméthoxazole, l’effet du triméthoprime sur ces souches résistantes aux sulfamides devrait donc être renforcé, puisque la quantité de substrats contre laquelle le triméthoprime fait concurrence est réduite. Bien que la bactérie Streptococcus faecalis soit souvent considérée comme indifférente à la présence de sulfamides, il a pourtant été établi que la sensibilité de cet organisme (et des souches de la bactérie Escherichia coli résistantes aux sulfamides) s’est accrue de façon substantielle par l’ajout du triméthoprime. Des preuves plus convaincantes peuvent même être obtenues en utilisant le procédé de diffusion.

Bien que les disques d’antibiogramme de sulfamides ne produisent aucune zone d’inhibition pour la bactérie Streptococcus faecalis, les disques à 23,75 mcg de sulfaméthoxazole et 1,25 mcg de triméthoprime produisent des zones plus étendues où la croissance de la bactérie Streptococcus faecalis est inhibée comparativement aux disques à 1,25 mcg de triméthoprime. La différence de taille disparaît à la présence d’acide para- aminobenzoïque.

Renversement de l’activité du triméthoprime

Le triméthoprime agit en portant atteinte à la conversion de l’acide dihydrofolique en acide tétrahydrofolique. Par conséquent, la présence d’une source exogène de ce dernier devrait, en théorie, diminuer, voire invalider, l’activité antibactérienne de sulfaméthoxazole-triméthoprime chez l’hôte.

In vitro, à 1 mcg/ml, l’acide folinique n’affecte que la sensibilité de Streptococcus faecalis, un organisme reconnu pour utiliser le folate exogène. In vivo, lorsqu’il est administré par voie sous-cutanée chez la souris infectée par Diplococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Escherichia coli, Proteus vulgaris, Salmonella schottmuelleri et Salmonella typhimurium, l’acide folinique n’affecte pas la capacité du triméthoprime à potentialiser l’activité antibactérienne du sulfaméthoxazole.

L’interférence in vitro avec l’action du triméthoprime et des sulfamides par thymidine soulève la question à savoir si la thymidine peut affecter l’activité in vivo. Des études expérimentales menées chez le hamster indiquent que la thymidine se dégrade rapidement in vivo. Selon les expériences avec la souris ayant reçu des doses élevées par voie intrapéritonéale, ce nucléoside n’a pas eu d’incidence sur la protection assurée par le triméthoprime-sulfaméthoxazole contre Proteus vulgaris.

Acquisition de la résistance

Soumise à un inoculum léger, la sensibilité ne manifeste que très peu de changement aurepiquage en série en présence du triméthoprime; cependant, la résistance se développe rapidement avec un inoculum lourd.

Dans le cas de souches sensibles aux sulfamides, l’émergence de ces mutations est considérablement retardée par la présence de sulfaméthoxazole. L’effet retardateur dépend, cependant, du degré de résistance aux sulfamides et est minimal dans le cas de souches hautement résistantes.

Récemment, la présence de facteurs R conférant une forte résistance au triméthoprime a été observée chez les bactéries de la famille Enterobacteriaceae isolées de l’homme et de l’animal. Un facteur conférant une forte résistance au triméthoprime-sulfamide a été détecté dans une souche d’Escherichia coli et dans une souche de Klebsiella aerogenes. Les deux souches ont été isolées dans l’urine infectée de patients humains.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE Études de toxicité aiguë

Des études de toxicité aiguë menées chez le rat et portant sur les composants séparés ainsi que sur le triméthoprime et sulfaméthoxazole associés dans un rapport de 1:5 ont démontré les valeurs DL₅₀ suivantes :

Études de toxicité subaiguë

Des doses quotidiennes de 33, 100 et de 300 mg/kg de triméthoprime et de 133, 400 et de 1 200 mg/kg de sulfaméthoxazole ont été administrées pendant un mois à de jeunes singes Rhésus n’ayant pas atteint la maturité sexuelle. Les composés ont été également coadministrés; les plus faibles doses étant associées, de même pour les plus élevées. Des effets sur le gain de poids ont été notés. La perte de poids a été observée chez les groupes à posologie intermédiaire et élevée ayant reçu le traitement d’association des médicaments. Des changements provoqués sur le plan de l’hématopoïèse correspondaient à l’action du triméthoprime perturbant l’activité de la dihydrofolate réductase. Aussi, à de fortes doses, les sulfamides entraînent une altération hypoplasique et hémopoïétique. Chez la moitié des animaux ayant reçu des doses élevées, on a observé une augmentation du taux sérique d’urée.

Une étude semblable menée chez le rat a fourni des résultats similaires. De plus, certains changements associés au sulfamide ont été observés dans la glande thyroïde et l’hypophyse, notamment une augmentation du poids et des modifications épithéliales. On a noté des changements dans les tissus adipeux du foie des singes et des rats ayant reçu des doses moyennes et élevées.

Études de toxicité chronique

Six mois

Des études de toxicité échelonnées sur une période de six mois et portant sur l’association du triméthoprime et du sulfaméthoxazole (rapport 1:2) ont été menées chez le rat et le singe recevant des doses orales quotidiennes variant entre 99 et 900 mg/kg.

Les doses quotidiennes de 99 mg/kg administrées pendant six mois ont été bien tolérées chez les deux espèces qui n’ont présenté que des signes négligeables de toxicité; la dose de 300 mg/kg a été bien tolérée chez le singe, mais semble avoir compromis la croissance chez le rat; deux des dix animaux de ce groupe sont morts. À 900 mg/kg, des effets marqués sur la croissance et sur la survie se manifestent chez les deux espèces. Des examens histopathologiques ont été effectués sur plus de 20 tissus différents de chacune des espèces et ont révélé une réduction de l’hématopoïèse chez les deux espèces des groupes de posologie à 300 et 900 mg/kg et quelques modifications mineures avec la dose de 99 mg/kg. Ces modifications de la moelle osseuse sont associées à l’interférence du triméthoprime dans l’activité de la dihydrofolate réductase. D’autres altérations des tissus attribuées à l’action médicamenteuse ayant été observées chez le rat et non chez le singe ont été l’hyperplasie thyroïdienne et les effets cytologiques de l’hypophyse, les deux étant associés à la fraction sulfamidée.

12 à 14 mois

Des études de toxicité portant sur le triméthoprime et le sulfaméthoxazole administrés par voie orale, isolément ou en association dans un rapport de 1:5 ont été menées sur le singe et le rat. Chez le singe, les doses variaient de 10 + 50 à 60 + 300 mg/kg administrées six jours par semaine pendant 52 semaines. Chez le rat, les doses variant de 5 + 25 à 120 + 600 mg/kg ont été administrées quotidiennement pendant 60 semaines.

Chez le singe, l’association dans un rapport 1:5 n’a produit aucun effet significatif relié aux composés, sauf une prise de poids légèrement inférieure à celle du groupe de posologie à 60 + 300 mg/kg.

Chez le rat, une hyperplasie de la thyroïde dont la gravité est liée à la dose s’est manifestée après 13 semaines chez tous les animaux ayant reçu le sulfaméthoxazole. Cette hyperplasie a évolué vers la formation de nodules ou d’adénomes chez certains rats après avoir reçu des doses aussi faibles que 50 mg/kg par jour pendant 52 semaines, et vers l’envahissement vasculaire local et à des métastases pulmonaires après avoir reçu des doses aussi faibles que 150 mg/kg par jour pendant 60 semaines. Des modifications hypophysaires (larges cellules pâles, souvent vacuolisées), considérées comme secondaires à l’altération de la thyroïde, ont été observées chez quelques rats dans tous les groupes recevant le sulfaméthoxazole.

Le phénomène d’hyperplasie thyroïdienne chez le rat a été associé à un certain nombre de sulfamides et à des médicaments antithyroïdiens. On considère que l’hyperplasie thyroïdienne se produit par l’influence de ces médicaments pour compenser à l’insuffisance de la synthèse des hormones thyroïdiennes; il a été affirmé qu’il est possible de prévenir, voire renverser cette hyperplasie par l’hormone thyroïdienne. La progression de l’hyperplasie thyroïdienne vers la formation de nodules ou d’adénomes chez le rat est une observation qui a été rapportée antérieurement dans la documentation sur les médicaments antithyroïdiens, le thiouracil et la thiourée. On estime que, dans le cadre de ces études, la production de tumeurs thyroïdiennes était causée non pas par une action carcinogène directe des médicaments, mais plutôt par une stimulation prolongée et excessive de l’épithélium thyroïdien causée par la sécrétion thyréotrope de l’hypophyse.

D’autres modifications associées au traitement par le sulfaméthoxazole exposées dans nos études sur les animaux sont : hausse du taux de phosphatase alcaline liée à la dose, réduction du poids pondéral moyen liée à la dose, légère réduction de l’hématopoïèse, atrophie testiculaire, calcification rénale en foyer et légère augmentation de la vacuolisation des tissus adipeux du foie et du rein.

Études de tolérance humaine

Étude de toxicité chronique et de la tolérance

Une étude à double insu, contrôlée par placebo et conçue pour évaluer la tolérance chez l’humain et les effets potentiellement toxiques d’un traitement d’association triméthoprime-sulfaméthoxazole dans un rapport 1:5 administré par voie orale, a été menée auprès de 36 hommes normaux et en bonne santé pendant une période de 13 semaines. À l’issue de l’étude, il semble que les deux doses (80 + 400 et 160 + 800 mg/kg trois fois par jour) de médicaments aient été bien tolérées; seuls quelques effets indésirables, mais facilement renversables se sont manifestés. L’étude de deux sujets a été abandonnée en raison d’une glossophytie récurrente.

Étude de la fonction thyroïdienne

Des tests de la fonction thyroïdienne (mesures du taux d’iode lié aux protéines sériques et du taux sérique de cholestérol) ont été effectués auprès de 25 patients ayant reçu entre deux et quatre comprimés sulfaméthoxazole-triméthoprime par jour pendant une période de 35 à 760 jours. De ces patients, aucun n’a présenté de perturbation de la fonction thyroïdienne. Un patient a présenté un goitre diffus de la thyroïde et une augmentation de la captation de ¹³¹I, alors qu’un autre patient présentait un léger goitre diffus après 120 jours de traitement.

Reproduction et tératologie

Une recherche en trois phases comprenant une étude sur la fertilité et la performance reproductive générale, une étude périnatale et postnatale chez le rat et une étude tératologique sur le rat et le lapin a été effectuée en coadministrant le triméthoprime et le sulfaméthoxazole par voie orale dans un rapport de 1:5. Les doses, seules et combinées, ayant fait l’objet de la recherche, étaient : 70 + 350, 30 + 150, 15 + 75, 0 + 350, 0 +

150, 0 + 75, et 14 + 0 ou 70 + 0 mg/kg.

Parmi les effets liés au médicament observés dans le cadre de la recherche, on a constaté une réduction du gain pondéral à la huitième semaine chez les mâles participant à l’étude de fertilité et de la performance de reproduction générale à des doses de 150 ou 350 mg/kg de sulfaméthoxazole, seules ou en combinaison, et un taux accru de mortalité maternelle dans le cadre de l’étude de la tératologie chez le lapin à des doses équivalentes. Dans l’une des 18 portées du groupe recevant des doses élevées en association, quatre des huit lapereaux présentaient des anomalies. Deux ont présenté des malformations osseuses et deux autres, des queues enroulées, des reins manquants ou petits, l’absence de paupière et un a présenté également une déformation des ventricules latéraux du cerveau. Les incidences de reins petits et sous-développés ont été telles qu’elles soulèvent la question des rapports de dose. Selon l’étude de tératogénicité chez les rats, des incidences de reins petits et sous-développés ont été notées : dans le groupe témoin : 0; groupes recevant l’association (dose de 420 mg/kg) : 6 (8,5 %), (dose de 180 mg/kg) : 3 (4,7 %), (dose de 90 mg/kg) : 2 (3,2 %). D’autres malformations observées dans le groupe recevant 420 mg/kg ont été l’incidence de cloison nasale incomplète et deux fœtus présentant des ouvertures anormalement larges des ventricules latéraux. La performance reproductive et la fertilité et le développement fœtal tardif n’ont pas été causés par le schéma posologique utilisé.

Fertilité

Au cours de ces études, les animaux ont reçu, par voie orale, une dose quotidienne de l’association triméthoprime et sulfaméthoxazole dans un rapport de 1:5 pendant 60 jours avant l’accouplement se poursuivant jusqu’au sevrage.

Chez le rat recevant la dose de 600 mg/kg, on a constaté une baisse légère et non significative du taux de conception. Le nombre de sujets vivants par portée et au sevrage était inférieur à celui du groupe témoin. Une légère perturbation du cycle œstral et de la numération des spermatozoïdes a également été notée.

À la dose de 200 mg/kg, le taux de conception a été légèrement plus faible que celui du groupe témoin, toutefois les autres effets observés avec la dose plus élevée n’ont pas été notés.

Chez le lapin, une dose orale quotidienne de 600 mg/kg, même divisée, a provoqué des vomissements, menant ainsi à l’abandon de cette étude. La dose de 200 mg/kg n’a pas eu d’effet significatif ni sur le taux de conception ni sur le nombre de sujets vivants par portée ni sur le poids moyen de la progéniture à la naissance et au sevrage.

Tératogénicité

Pour ces études, les rates et les lapines ont reçu des doses quotidiennes par sonde gastrique du jour 8 au jour 16 de la gestation ou au cours d’un seul jour pendant la gestation (rate seulement). Le triméthoprime et le sulfaméthoxazole ont été utilisés seuls, dans un rapport de 1:4 ou de 1:2.

Chez le rat, une dose de 500 mg/kg de triméthoprime administrée à n’importe quel jour entre les jours 8 et 16 de la gestation n’a pas eu d’effet sur les femelles ou sur leurs fœtus. Une seule dose de 2 000 mg/kg de triméthoprime s’est avérée mortelle pour la plupart des fœtus lorsqu’elle a été administrée le jour 8 ou 9, et a provoqué un taux très élevé d’incidence de malformations lorsqu’elle a été administrée les jours 10, 11 ou 12. Cependant, l’incidence de ces malformations a diminué rapidement lorsque la dose était administrée à partir du 13^e jour.

En ce qui a trait aux deux composés, les anomalies les plus courantes observées chez le rat ayant reçu la dose quotidienne du jour 8 au jour 16 de la gestation ont été une palatoschisis survenue après la dose de 200 mg/kg de triméthoprime seul et à la dose de 640 mg/kg de sulfaméthoxazole seul. Des doses plus élevées de triméthoprime ont provoqué des anomalies osseuses et une exencéphalie attribuables à son pouvoir de perturber l’activité de la dihydrofolate. Il est possible d’éviter les anomalies en administrant de l’acide folinique par voie sous-cutanée. Aucune anomalie fœtale n’a été observée à des doses quotidiennes de 160 mg/kg ou moins de triméthoprime ou de 512 mg/kg ou moins de sulfaméthoxazole. À l’emploi d’une combinaison de triméthoprime-sulfaméthoxazole dans un rapport 1:4, des malformations se sont manifestées à des doses entre 128 mg/kg et 160 mg/kg de triméthoprime et entre 512 mg/kg et 640 mg/kg de sulfaméthoxazole. Il semble se produire une synergie distincte avec l’association dans un rapport de 1:2.

Chez les lapines ayant reçu le médicament sur une base quotidienne pendant l’organogenèse (jours 8 à 16), aucun effet tératogène n’a été observé dans le cas de l’association dans un rapport 1:4 ou de ses composants. Bien qu’aucun effet important sur l’incidence de mortalité fœtale n’ait été noté à des doses quotidiennes de 125 mg/kg de triméthoprime, 500 mg/kg ou moins de sulfaméthoxazole ou à une combinaison de 312,5 mg/kg, l’incidence de mortalité fœtale avant terme a été supérieure à celle des groupes ayant reçu le triméthoprime, à l’exception de celui recevant la dose de 62,5 mg/kg. Les lapines gestantes ont mieux toléré l’association que le sulfaméthoxazole seul.

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN

1. 1. SEPTRA^MD pour injection, solution, Sulfaméthoxazole (80 mg/ml) et triméthoprime (16 mg/ml), numéro de contrôle 259323, Monographie de produit, Aspen Pharmacare Canada Inc. (date : 28 mars 2022)