Teva-Trimel : monographie de produit

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TABLE DES MATIÈRES

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MODIFICATIONS MAJEURES APPORTÉES RÉCEMMENT À L’ÉTIQUETTE ................................................. 2

TABLE DES MATIÈRES ......................................................................................................................... 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ .................................................. 4

1 INDICATIONS ................................................................................................................................... 4

1.1 Enfants .................................................................................................................................... 5

1.2 Personnes âgées ..................................................................................................................... 5

2 CONTRE-INDICATIONS ..................................................................................................................... 6

3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES ............................................... 6

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION..................................................................................................... 7

4.2 Dose recommandée et ajustement posologique ................................................................. 7

4.4 Administration ....................................................................................................................... 8

4.5 Dose oubliée ........................................................................................................................... 9

5 SURDOSAGE .................................................................................................................................... 9

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ............................ 10

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ................................................................................................ 11

7.1 Cas particuliers ..................................................................................................................... 16

7.1.1 Grossesse ........................................................................................................................... 16

7.1.2 Allaitement........................................................................................................................ 17

7.1.3 Enfants ............................................................................................................................... 17

7.1.4 Personnes âgées ............................................................................................................... 17

8 EFFETS INDÉSIRABLES .................................................................................................................... 17

8.1 Aperçu des effets indésirables ............................................................................................ 17

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ............................................................................................... 15

9.4 Interactions médicament-médicament .............................................................................. 15

9.5 Interactions médicament-aliments ..................................................................................... 17

9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire ........................................................... 17

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE ........................................................................................................ 18

10.1 Mode d’action .................................................................................................................... 18

10.2 Pharmacocinétique ............................................................................................................ 19

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT ............................................................................. 21

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES .................................................................................... 22

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ....................................................................................... 22

14 ESSAIS CLINIQUES ........................................................................................................................ 24

14.3 Études de biodisponibilité comparatives .......................................................................... 24

15 MICROBIOLOGIE .......................................................................................................................... 27

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ....................................................................................................... 34

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN .................................................................................. 47

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT, À L’INTENTION DES PATIENTS ........................................... 48

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

Teva-Trimel (sulfaméthoxazole et triméthoprime) s’est révélé efficace dans le traitement des infections dues aux microorganismes à Gram positif ou négatif suivants :

Microorganismes à Gram négatif

Hæmophilus influenzæ

Neisseria gonorrhϾ

Escherichia coli

Espèces de Klebsiella

Enterobacter (Aerobacter) ærogenes

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Espèces de Salmonella

Espèces de Shigella

Vibrio choleræ

Microorganismes à Gram positif

Streptococcus pyogenes

Streptococcus viridans

Staphylococcus albus

Staphylococcus aureus

Diplococcus pneumoniae

Autres microorganismes

Brucella melitensis

Nocardia asteroides

Nocardia brasiliensis

Paracoccidioides brasiliensis

Pneumocystis jiroveci

Streptomyces somaliensis

Le choix du traitement doit si possible reposer sur des épreuves de sensibilité, qui devraient être répétées en cas d’absence de réponse, de récidive ou de rechute précoce.

Teva-Trimel peut être indiqué pour le traitement des infections suivantes causées par une souche sensible des microorganismes susmentionnés.

Infections des voies urinaires

On recommande de traiter les épisodes initiaux d’infections non compliquées des voies urinaires en administrant un seul agent antibactérien efficace plutôt qu’une combinaison d’agents.

Infections des voies respiratoires supérieures et inférieures

Traitement des exacerbations aiguës de la bronchite chronique.

Teva-Trimel est également indiqué pour le traitement de la pneumonie à Pneumocystis jiroveci chez les nourrissons et les enfants ayant un diagnostic positif, en particulier s’ils sont immunodéprimés.

Infections des voies digestives

Traitement du choléra, comme adjuvant à la rééquilibration hydro-électrolytique dans les cas où le microorganisme s’est révélé sensible in vitro.

Autres infections

Brucellose (traitement de deuxième intention) en association avec la gentamicine ou la rifampicine.

Teva-Trimel n’est pas indiqué pour le traitement des infections associées à Pseudomonas ou à Mycoplasma, ni pour celui des infections virales.

L’utilisation de cet agent dans le traitement des infections streptococciques n’a pas encore été entièrement évaluée.

Le sulfaméthoxazole et le triméthoprime ont fait l’objet d’études cliniques relativement à ces indications.

Afin de réduire l’émergence de bactéries pharmacorésistantes et de maintenir l’efficacité de Teva-Trimel / Teva-Trimel DS et d’autres antibactériens, Teva-Trimel / Teva-Trimel DS ne doit être employé que pour le traitement d’infections causées par des bactéries dont la sensibilité est prouvée ou quasi certaine. Si elles sont disponibles, les données sur la culture et la sensibilité de l’agent causal doivent être prises en considération dans le choix de l’antibactérien ou la modification de l’antibiothérapie. En l’absence de telles données, le choix d’un traitement empirique peut s’appuyer en partie sur l’épidémiologie et le profil de sensibilité locaux.

1.1 Enfants

Teva-Trimel n’est pas recommandé chez les patients de moins de deux mois (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

1.2 Personnes âgées

Bien que l’emploi de Teva-Trimel soit approuvé chez les personnes âgées, le risque d’effets indésirables graves pourrait être plus élevé chez ces dernières, surtout en présence d’autres affections susceptibles de causer des complications (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et 8 EFFETS INDÉSIRABLES). On devra possiblement ajuster les posologies en conséquence (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

2 CONTRE-INDICATIONS

Teva-Trimel :

• est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament, à un ingrédient de la préparation, y compris à un ingrédient non médicinal, ou à un composant du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT;
• est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents de thrombocytopénie d’origine médicamenteuse, en association avec le triméthoprime ou les sulfamides, et chez les patients souffrant d’anémie mégaloblastique avérée due à une carence en folate, des signes de dommages hépatiques parenchymateux marqués ou de dyscrasie sanguine;
• est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance rénale marquée chez qui il n’est pas possible d’effectuer des dosages sériques répétés (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
• est contre-indiqué durant la grossesse et l’allaitement, car les sulfamides, traversant le placenta et se retrouvant aussi dans le lait maternel, peuvent causer un ictère nucléaire;
• est contre-indiqué chez les nourrissons de moins de deux mois;
• ne doit pas être administré aux patients atteints de porphyrie aiguë.

3

ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES

Mises en garde et précautions importantes

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.2 Dose recommandée et ajustement posologique

Adultes et enfants de plus de 12 ans

Dose standard : 2 comprimés Teva-Trimel ou 1 comprimé Teva-Trimel DS deux fois par jour (toutes les 12 heures)

Dose minimale et posologie 1 comprimé Teva-Trimel deux fois par jour (toutes les 12 heures)

pour le traitement prolongé :

Dose maximale

Infections graves : 3 comprimés Teva-Trimel deux fois par jour (toutes les 12 heures)

Gonorrhée (non compliquée) : 2 comprimés Teva-Trimel ou 1 comprimé Teva-Trimel DS quatre fois par jour (toutes les 6 heures) pendant deux jours

Enfants de 6 à 12 ans : ½ à 1 comprimé Teva-Trimel ou 5 à 10 mL de suspension pour enfants deux fois par jour (toutes les 12 heures)

Enfants de 2 à 5 ans : 2,5 à 5 mL de suspension pour enfants deux fois par jour

Enfants de moins de 2 ans : 2,5 mL de suspension pour enfants deux fois par jour

Remarque : Ne pas employer les comprimés Teva-Trimel DS chez les enfants de moins de 12 ans. Chez les enfants, cette posologie correspond à une dose approximative de 6 mg/kg/j de triméthoprime, plus 30 mg/kg/jour de sulfaméthoxazole, fractionnés en 2 doses égales.

4.4 Administration

Le traitement des infections aiguës doit durer au moins 5 jours ou jusqu’à ce que le patient demeure asymptomatique pendant au moins 48 heures. Envisager de réduire la posologie si le médicament doit être administré pendant une période prolongée.

Pour le traitement des infections aiguës des voies urinaires, administrer 2 comprimés Teva-Trimel (ou 1 comprimé Teva-Trimel DS) deux fois par jour jusqu’à ce que l’urine devienne stérile. On peut administrer un comprimé Teva-Trimel deux fois par jour pour éviter les récidives chez les patients qui ont des antécédents de réinfection chronique. La stérilité de l’urine doit être réévaluée 2 à 4 semaines après la fin du traitement.

Il est important que la concentration demeure élevée dans les expectorations lors du traitement des infections pulmonaires, et donc que la posologie soit adéquate. L’administration de doses standard de sulfaméthoxazole-triméthoprime (2 comprimés Teva-Trimel ou 1 comprimé Teva-Trimel DS deux fois par jour) dans le traitement des exacerbations aiguës de la bronchite chronique a donné des résultats satisfaisants dans la plupart des essais, mais dans un autre essai, dont les patients étaient atteints d’une affection plus avancée, l’utilisation d’une dose équivalant à 3 comprimés Teva-Trimel deux fois par jour a donné de bien meilleurs résultats. Poursuivre l’administration du médicament pendant encore deux jours une fois éradiquées les expectorations purulentes. L’administration de 1 seul comprimé Teva-Trimel deux fois par jour peut être suffisante pour prévenir les récidives chez les patients souffrant d’infection pulmonaire chronique, mais chez certains patients, il peut être nécessaire d’employer la posologie standard (2 comprimés Teva-Trimel ou 1 comprimé Teva-Trimel DS deux fois par jour).

Pour le traitement de la salmonellose aiguë, administrer 2 comprimés Teva-Trimel ou 1 comprimé Teva-Trimel DS deux fois par jour pendant une période d’au moins 7 jours après la disparition des signes de fièvre. Chez les porteurs, administrer 1 comprimé Teva-Trimel deux fois par jour jusqu’à ce que la culture répétée des selles donne des résultats négatifs.

Teva-Trimel n’est pas recommandé pour le traitement des patients atteints d’insuffisance rénale ou chez qui le taux de créatinine sérique dépasse 2 mg/100 mL.

4.5 Dose oubliée

Si le patient oublie de prendre une dose, il faut l’aviser de prendre les comprimés Teva-Trimel ou le comprimé Teva-Trimel DS à l’heure prévue pour l’administration de la dose suivante et de ne pas prendre deux doses en même temps.

5 SURDOSAGE

Surdosage aigu

La quantité de Teva-Trimel (sulfaméthoxazole et triméthoprime) qui, prise en une seule fois, est soit associée à des symptômes de surdosage, soit susceptible de menacer le pronostic vital, n’a pas été déterminée. Les signes et symptômes de surdosage signalés avec les sulfamides comprennent l’anorexie, la colique, les nausées, les vomissements, les étourdissements, la céphalée, la somnolence et la perte de conscience. Pyrexie, hématurie et cristallurie peuvent également être observées. Dyscrasies sanguines et ictère sont des manifestations tardives possibles du surdosage. Les signes de surdosage aigu de triméthoprime comprennent les nausées, les vomissements, les étourdissements, la céphalée, la dépression mentale, la confusion et la dépression médullaire.

Les principes généraux du traitement du surdosage consistent entre autres à forcer l’ingestion de liquides par voie orale et à administrer des liquides par voie intraveineuse si le débit urinaire est faible et que la fonction rénale est normale. L’acidification de l’urine augmente l’excrétion rénale du triméthoprime. L’induction de la diurèse, conjuguée à l’alcalinisation de l’urine, augmente l’excrétion du sulfaméthoxazole. L’alcalinisation réduit cependant le taux d’excrétion du triméthoprime. On doit surveiller l’état du patient et effectuer des numérations globulaires ainsi que des analyses sanguines appropriées, dont l’analyse des électrolytes. En cas de dyscrasie sanguine ou d’ictère grave, amorcer un traitement spécifique de ces complications. La dialyse péritonéale n’est pas efficace et l’hémodialyse n’est que modérément efficace pour éliminer le triméthoprime et le sulfaméthoxazole.

Il n’existe pas d’antidote connu contre l’intoxication par les sulfamides; cependant, l’administration intramusculaire de 3 à 6 mg de folinate calcique (leucovorine) pendant 5 à 7 jours est un antidote efficace contre les effets indésirables du triméthoprime sur le système hématopoïétique.

Surdosage chronique

L’emploi de Teva-Trimel en fortes doses et(ou) pendant une période prolongée peut causer de la confusion ainsi qu’une dépression médullaire se manifestant par une thrombocytopénie, une leucopénie et(ou) une anémie mégaloblastique. Si des signes de dépression médullaire sont observés, administrer de la leucovorine au patient; certains chercheurs recommandent de 5 à 15 mg de leucovorine.

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Tableau 1 – Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Comprimés Teva-Trimel :

Comprimés blancs, ronds et biconvexes; N gravé sur un côté, uni sur l’autre.

80

Chaque comprimé rainuré convexe blanc de ½ po renferme 80 mg de triméthoprime et 400 mg de sulfaméthoxazole. Flacons de 100, 500 et 1000 comprimés. Offert aussi en boîtes de 100 comprimés en plaquettes alvéolées.

Comprimés Teva-Trimel DS :

Comprimés blancs de forme ovale et biconvexes; N | 160 gravé sur un côté, uni sur l’autre.

Chaque comprimé rainuré blanc de forme ovale à teneur double renferme 160 mg de triméthoprime et 800 mg de sulfaméthoxazole. Flacons de 100 et 500 comprimés. Offert aussi en boîtes de 100 comprimés en plaquettes alvéolées.

Suspension orale Teva-Trimel :

Cinq millilitres de suspension orale rose pâle à l’arôme de cerise contiennent 40 mg de triméthoprime et 200 mg de sulfaméthoxazole. Flacons de 100 mL et de 400 mL.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Teva-Trimel doit être utilisé uniquement si, de l’avis du médecin, les avantages du traitement l’emportent sur les risques possibles; l’administration d’un agent antibactérien efficace en monothérapie devrait d’abord être envisagée.

Effets indésirables potentiellement mortels

De rares décès, consécutifs à une réaction grave, comme le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), la nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell), la nécrose hépatique fulminante, l’agranulocytose, la thrombocytopénie immune, l’anémie aplasique ou d’autres formes de dyscrasie sanguine ainsi que l’hypersensibilité des voies respiratoires, ont été associés à l’administration de sulfamides et de Teva-Trimel. De rares cas de thrombocytopénie immune pouvant menacer le pronostic vital ou mortels ont été signalés lors de l’emploi de l’association sulfaméthoxazole-triméthoprime.

Des réactions cutanées mettant en jeu le pronostic vital, le syndrome de Stevens-Johnson (SJS), la nécrolyse épidermique toxique (NET) et la toxidermie avec éosinophilie et symptômes généraux (syndrome DRESS) ont été signalés avec l'utilisation de triméthoprime-sulfaméthoxazole. Il faut informer les patients des signes et des symptômes qui y sont associés et les surveiller de près afin de détecter les réactions cutanées. Le risque le plus élevé d'apparition de SJS ou de NET se situe dans les premières semaines de traitement, et de syndrome DRESS, dans les deux à huit premières semaines après l'administration du médicament. En présence de symptômes ou de signes de SJS, de NET (par exemple, éruption cutanée progressive souvent accompagnée de cloques ou de lésions des muqueuses) ou de syndrome DRESS (par exemple, fièvre, éosinophilie), le traitement par l’association triméthoprime-sulfaméthoxazole doit être interrompu. La prise en charge optimale du SJS, de la NET ou du syndrome DRESS repose sur un diagnostic précoce et l'arrêt immédiat de tout médicament soupçonné d’être en cause. Un sevrage précoce est associé à un meilleur pronostic. Si un patient a développé un SJS, une NET ou un syndrome DRESS après avoir reçu du triméthoprime-sulfaméthoxazole, il ne doit plus jamais reprendre ce traitement.

L’administration de Teva-Trimel doit être interrompue dès les premiers signes d’éruption cutanée ou de tout autre effet indésirable. L’apparition de manifestations cliniques telles qu’une éruption cutanée, le mal de gorge, la fièvre, l’arthralgie, la toux, l’essoufflement, la pâleur, le purpura ou l’ictère peut être un signe avant-coureur de réaction grave. La toux, l’essoufflement et/ou la présence d’infiltrats pulmonaires peuvent être des signes d’hypersensibilité pulmonaire aux sulfamides, une manifestation qui, bien que rare, peut être mortelle. Dans de rares cas, une réaction plus grave peut faire suite à une éruption cutanée, par exemple un syndrome de Stevens-Johnson, une nécrolyse épidermique toxique, une nécrose hépatique ou de graves troubles sanguins. On doit donc effectuer de fréquentes numérations globulaires complètes chez tout patient recevant des sulfamides.

Folate

Teva-Trimel doit être administré avec prudence aux patients atteints d’insuffisance hépatique ou rénale, de carence potentielle en folates (p. ex. patients âgés, alcooliques invétérés, patients atteints d’arthrite rhumatoïde, patients recevant des anticonvulsivants, patients souffrant du syndrome de malabsorption ou de malnutrition), d’allergie grave ou d’asthme bronchique. En raison de la perturbation possible du métabolisme des folates, des numérations globulaires fréquentes doivent être effectuées chez ces patients, de même que chez ceux qui suivent un traitement au long cours. Dans certains cas spécifiques où des variations hématologiques témoignaient d’une telle perturbation, l’administration d’acide folinique a permis de corriger le problème.

L’administration de suppléments de folates doit être envisagée chez les patients qui reçoivent de fortes doses de Teva-Trimel pendant une période prolongée (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Patients présentant un déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase

Une crise d’hémolyse peut survenir chez les sujets présentant un déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase. Cette réaction est souvent associée à la dose.

Patients atteints ou exposés à un risque de porphyrie

L’administration de Teva-Trimel doit être évitée chez les patients que l’on sait être atteints de porphyrie aiguë ou qui pourraient l’être. En effet, et le triméthoprime, et les sulfamides (mais non pas le sulfaméthoxazole en particulier) ont été associés à des cas cliniques d’exacerbation de cette affection.

Il faut également faire preuve de prudence si l’on administre du triméthoprime à un patient exposé à un risque d’hyperkaliémie ou d’hyponatrémie. Il convient alors de surveiller de près les taux sériques de potassium et de sodium ainsi que la fonction rénale, et d’ajuster la posologie en fonction de l’activité fonctionnelle rénale (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Insuffisance rénale et 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Patients présentant une infection du tractus gastrointestinal

Le clinicien ne doit pas oublier que le traitement de premier recours de tout patient souffrant de troubles diarrhéiques consiste à assurer une hydratation adéquate en tout temps.

Patients présentant une hyperkaliémie et une hyponatrémie

Il faut également faire preuve de prudence si l’on administre du triméthoprime à un patient exposé à l’hyperkaliémie ou à l’hyponatrémie. Il convient alors de surveiller de près les taux sériques de potassium et de sodium ainsi que la fonction rénale, et d’ajuster la posologie en fonction de l’activité fonctionnelle rénale (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Insuffisance rénale et 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Les facteurs de risque d’hyperkaliémie sont les suivants : posologie de triméthoprime élevée (20 mg/kg/j), insuffisance rénale (créatinine sérique ≥ 1,2 mg/dL), hypoaldostéronisme, âge avancé, potassium alimentaire et autres médicaments qui perturbent l’élimination du potassium. Le mécanisme probable de cette hyperkaliémie serait que le triméthoprime inhibe les canaux sodiques du néphron distal, un peu comme le fait l’amiloride, diurétique d’épargne potassique.

L’hyperkaliémie est habituellement réversible une fois interrompue l’administration du triméthoprime. En cas d’hyperkaliémie due à Teva-Trimel, interrompre l’administration du médicament et administrer un traitement hypokalémiant standard.

Patients atteints de troubles hématologiques graves

L’association sulfaméthoxazole-triméthoprime ne doit pas être administrée chez les patients souffrant de troubles hématologiques graves, sauf si le malade demeure sous étroite surveillance (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

L’inhibition fonctionnelle de la sécrétion tubulaire rénale de créatinine peut faire croire à tort que le taux de clairance de la créatinine a diminué.

Teva-Trimel peut perturber les résultats de l’exploration fonctionnelle de la thyroïde, mais la portée clinique de cet effet est probablement négligeable ou nulle.

On doit garder à l’esprit la possibilité de surinfection par un microorganisme résistant au médicament.

Surcharge liquidienne

Il peut y avoir une surcharge liquidienne, surtout après l’administration de doses très élevées chez les patients souffrant de maladies cardiorespiratoires sous-jacentes.

Débit urinaire

Les patients sous sulfaméthoxazole-triméthoprime doivent avoir un débit urinaire satisfaisant en tout temps. Si les cas de cristallurie in vivo sont rares, la formation de cristaux de sulfamide a été observée dans des échantillons urinaires refroidis, prélevés chez des patients sous traitement. Le risque de cristallurie est plus élevé chez les patients atteints d’hypoalbuminurie.

Teva-Trimel ne doit pas être utilisé pour traiter la pharyngite streptococcique. En effet, selon certaines études cliniques, la fréquence d’échec thérapeutique chez les patients souffrant de pharyngo-amygdalite causée par des streptocoques ß-hémolytiques du groupe A est plus élevée en cas de traitement par Teva-Trimel que par une pénicilline, ce dont témoigne le fait que l’agent n’arrive pas à éradiquer ce microorganisme de la région amygdalopharyngée.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Il faut faire preuve de prudence lors de la conduite d’un véhicule motorisé ou de l’utilisation de machines potentiellement dangereuses.

Système endocrinien/métabolisme

Acidose métabolique

L’association triméthoprime-sulfaméthoxazole a été associée à l’acidose métabolique lorsque les autres causes possibles sous-jacentes ont été exclues. Une surveillance étroite est toujours de mise lorsqu’une acidose métabolique est soupçonnée.

Patients atteints de phénylcétonurie

Le triméthoprime altère le métabolisme de la phénylalanine, mais s’ils suivent un régime alimentaire privatif approprié, les patients qui souffrent de phénylcétonurie ne sont pas affectés par cette interaction.

Appareil digestif

Infections associées à Clostridium difficile (CDAD)

Des infections associées à Clostridium difficile (CDAD) ont été signalées par suite de l’utilisation de plusieurs agents antibactériens, y compris le sulfaméthoxazole-triméthoprime. La gravité des CDAD peut aller d’une diarrhée légère à une colite mortelle. Il est donc important d’envisager ce diagnostic chez les patients qui ont de la diarrhée ou des symptômes de colite, de colite pseudomembraneuse, de mégacôlon toxique ou de perforation du côlon par suite de la prise de tout agent antibactérien. Selon certains comptes rendus, la CDAD survient dans les deux mois suivant l’administration d’agents antibactériens.

Le traitement par agents antibactériens peut altérer la flore normale du colon et favoriser la prolifération de Clostridium difficile. Clostridium difficile produit les toxines A et B, lesquelles contribuent au développement de la MACD. Cette maladie peut causer une morbidité grave et entraîner le décès. La MACD peut être réfractaire au traitement antimicrobien.

En cas de diagnostic possible ou confirmé de CDAD, prendre immédiatement des mesures thérapeutiques appropriées. Les cas bénins répondent habituellement à l’interruption d’agents antibactériens non dirigés contre C. difficile. Dans les cas modérés ou plus graves, on doit songer à administrer des liquides et des électrolytes, un supplément de protéines ainsi qu’un agent antibactérien cliniquement efficace contre C. difficile. On doit procéder à une évaluation chirurgicale, comme il en est indiqué par le plan clinique, car l’intervention chirurgicale peut s’avérer nécessaire dans certains cas sévères (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Système immunitaire

Lymphohistiocytose hémophagocytaire

Des cas de lymphohistiocytose hémophagocytaire (LH) ont été rapportés très rarement chez les patients traités par l’association sulfaméthoxazole-triméthoprime (voir 8.1 Aperçu des effets indésirables). La LH est un syndrome potentiellement mortel d’activation immunitaire pathologique caractérisé par des signes cliniques et des symptômes d’inflammation systémique extrême (par exemple fièvre, hépatosplénomégalie, hypertriglycéridémie, hypofibrinogénémie, ferritine sérique élevée, cytopénies et hémophagocytose) et est associée à des taux de mortalité élevés si elle n’est pas détectée tôt et traitée.

Évaluer immédiatement les patients qui présentent des manifestations précoces d'activation immunitaire pathologique.

Si une LH est diagnostiquée, interrompre le traitement par le sulfaméthoxazole-triméthoprime.

Affections et états particuliers

Traitement et prophylaxie de la pneumonie à Pneumocystis jiroveci (PPJ) chez les patients atteints du syndrome d’immunodéficience humaine (SIDA) : La fréquence d’effets indésirables — éruptions cutanées, réactions d’hypersensibilité graves, fièvre, leucopénie, neutropénie, thrombocytopénie et hausse des transaminases surtout — consécutifs à l’emploi du sulfaméthoxazole-triméthoprime pour le traitement de la pneumonie à Pneumocystis jiroveci (PPJ) est nettement plus élevée chez les sidatiques que chez les patients qui ne le sont pas. En cas de dépression médullaire symptomatique, administrer du folinate de calcium (5-10 mg/j) à titre de suppléments. Il semble que la fréquence des cas d’hyperkaliémie et d’hyponatrémie causée par le sulfaméthoxazole-triméthoprime soit plus élevée chez les sidatiques que chez les autres patients. Les effets indésirables sont généralement moins prononcés chez les patients qui reçoivent le sulfaméthoxazole-triméthoprime à titre prophylactique. Le fait qu’un sidatique ait des antécédents d’intolérance légère au sulfaméthoxazole-triméthoprime ne signifie pas nécessairement que le médicament ne sera pas toléré dans le cadre d’une prophylaxie secondaire subséquente. Toutefois, en cas d’éruption cutanée ou de tout autre signe d’effet indésirable, le traitement par Teva-Trimel doit être réévalué. Des cas de rhabdomyolyse ont été signalés chez des porteurs du VIH qui recevaient du sulfaméthoxazole-triméthoprime pour la prophylaxie ou le traitement de la PPJ. Dans certains cas, la rhabdomyolyse a entraîné une insuffisance rénale aiguë ayant nécessité une hémodialyse d’urgence.

De graves réactions d’hypersensibilité ont également été signalées chez des patients infectés par le VIH après une seconde exposition au sulfaméthoxazole-triméthoprime, laquelle a parfois eu lieu plusieurs jours après la première dose. L’administration concomitante de diphenhydramine par voie intraveineuse peut permettre une perfusion continue.

L’administration concomitante de leucovorine et de sulfaméthoxazole-triméthoprime dans le traitement aigu de la PPJ chez des patients infectés par le VIH a été associée à une augmentation du taux d’échecs thérapeutiques et de morbidité dans une étude contrôlée par placebo.

Insuffisance rénale

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale, on recommande de réduire la dose ou de prolonger l’intervalle des prises afin d’éviter l’accumulation de triméthoprime dans le sang (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Étant donné que le triméthoprime se diffuse surtout sous forme non ionisée au niveau rénal, son excrétion diminue au fur et à mesure que l’insuffisance rénale progresse. Les concentrations sériques de triméthoprime doivent être mesurées chez ces patients. Afin d’éviter que l’insuffisance rénale ne devienne permanente, Teva-Trimel ne doit pas être utilisé si le taux de créatinine sérique dépasse 2 mg par 100 mL.

Sensibilité/résistance

Apparition de bactéries résistantes au médicament

Prescrire Teva-Trimel/Teva-Trimel DS à un patient en l’absence d’infection bactérienne confirmée ou fortement soupçonnée est peu susceptible de lui être profitable et accroît le risque d’apparition de souches résistantes.

7.1 Cas particuliers

7.1.1 Grossesse

Le sulfaméthoxazole et le triméthoprime traversent le placenta et leur innocuité durant la grossesse n’a pas été établie chez l’être humain. Le triméthoprime est un antagoniste des folates et, dans les études menées chez les animaux, les deux agents ont causé des anomalies fœtales. Il a par ailleurs été rapporté qu’en doses supérieures aux doses thérapeutiques recommandées chez l’humain, l’administration de sulfaméthoxazole-triméthoprime chez le rat entraîne diverses anomalies fœtales typiques de l’inhibition des folates, dont la fente palatine. L’administration de folates alimentaires a permis de prévenir ces effets du triméthoprime. Chez le lapin, des pertes fœtales ont été observées chez les animaux ayant reçu des doses de triméthoprime supérieures aux doses employées en thérapeutique humaine. Des études cas-témoins ont montré qu’il peut y avoir une association entre l’exposition à des antagonistes des folates et la survenue d’anomalies congénitales chez l’être humain. La combinaison sulfaméthoxazole-triméthoprime doit donc être évitée durant la grossesse, en particulier durant le premier trimestre, à moins que les effets potentiels pour la mère ne surpassent les risques possibles pour le fœtus. En cas d’utilisation durant la grossesse, considérer l’administration de d’un supplément de folates.

Le sulfaméthoxazole dispute à la bilirubine les sites de liaison à l’albumine plasmatique. Or, comme les médicaments administrés à la mère demeurent présents pendant plusieurs jours et à des niveaux assez importants dans le plasma du nouveau-né, l’administration de sulfaméthoxazole-triméthoprime à la mère dans les jours qui précèdent l’accouchement comporte un risque de précipitation ou d’exacerbation d’une hyperbilirubinémie néonatale, ainsi qu’un risque théorique d’ictère nucléaire. Chez les nourrissons exposés à

l’hyperbilirubinémie en raison, par exemple, d’une naissance prématurée ou d’un déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase, ce risque théorique est particulièrement important à considérer.

7.1.2 Allaitement

Le triméthoprime et le sulfaméthoxazole étant excrétés dans le lait maternel, l’administration de ces agents doit être évitée en fin de grossesse ainsi que durant l’allaitement si la mère ou le nourrisson souffrent d’hyperbilirubinémie ou y sont particulièrement exposés. Ce médicament doit en outre être évité chez les nourrissons de moins de 8 semaines, car ceux-ci sont prédisposés à l’hyperbilirubinémie.

7.1.3 Enfants

Le sulfaméthoxazole-triméthoprime n’est pas recommandé chez les patients de moins de 2 mois (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

7.1.4 Personnes âgées

Le risque d’effets secondaires graves peut être plus élevé chez les patients âgés, en particulier chez ceux qui présentent des facteurs de complication, p. ex. une insuffisance rénale ou hépatique, ou les deux, ou encore la prise concomitante d’autres médicaments. Les effets indésirables graves signalés le plus fréquemment chez les personnes âgées sont les réactions cutanées graves, la dépression médullaire généralisée (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et 8 EFFETS INDÉSIRABLES) ou encore une diminution spécifique des plaquettes (avec ou sans purpura). Une augmentation de la fréquence de thrombocytopénie, avec ou sans purpura, a été signalée chez les personnes âgées qui reçoivent des diurétiques en concomitance, des thiazides surtout. La posologie doit être ajustée avec soin chez les patients qui souffrent d’insuffisance rénale (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

On recommande de surveiller étroitement les patients âgés qui reçoivent du sulfaméthoxazole-triméthoprime, car ces personnes sont davantage exposées à l’hyperkaliémie et à l’hyponatrémie. Pour la même raison, la même prudence s’impose dans le cas de tout patient qui reçoit de fortes doses.

Il faut exercer une surveillance particulière pendant le traitement des personnes âgées ou des patients que l’on soupçonne de présenter une carence en folates; l’administration d’un supplément de folates doit d’ailleurs être envisagée chez ces patients.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquents sont l’hyperkaliémie, l’anorexie, la prolifération candidosique, les céphalées, les troubles gastro-intestinaux (nausées, vomissements, diarrhée) et les réactions allergiques (telles qu’éruptions cutanées et urticaire). De rares décès, consécutifs à une réaction grave, comme le syndrome de Stevens-Johnson, la nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell), la nécrose hépatique fulminante, l’agranulocytose, l’anémie aplasique ou d’autres formes de dyscrasie sanguine ainsi que l’hypersensibilité des voies respiratoires, ont été associés à l’administration de sulfamides ou de Teva-Trimel (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Généralités

Faiblesse, fatigue, insomnie, troubles de la vue, alopécie, épistaxis, thrombophlébite locale au point d’injection, œdème. La prolifération candidosique est fréquente.

Réactions allergiques

Syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell), anaphylaxie, myocardite allergique, érythème polymorphe, toxicodermie, dermatite exfoliative, œdème de Quincke, fièvre médicamenteuse, frissons, vascularite allergique ressemblant au purpura de Henoch-Schönlein, maladie du sérum, syndrome évoquant la maladie du sérum, réactions allergiques généralisées, éruptions cutanées généralisées, éruption médicamenteuse fixe, photosensibilité, prurit, urticaire et exanthème. Ont en outre été signalés la périartérite noueuse, le lupus érythémateux disséminé ainsi que des réactions anaphylactoïdes (transpiration et collapsus).

De graves réactions d’hypersensibilité associées à la PPJ, dont l’éruption cutanée, la pyrexie, la neutropénie, la thrombocytopénie, l’augmentation des enzymes hépatiques, la rhabdomyolyse, l’hyperkaliémie et l’hyponatrémie, ont été signalées lors de l’emploi de fortes doses pour la prise en charge de la PPJ, exigeant ainsi l’arrêt du traitement.

Des cas de rhabdomyolyse ont été signalés chez des porteurs du VIH qui recevaient du sulfaméthoxazole-triméthoprime pour la prophylaxie ou le traitement de la PPJ.

Appareil cardiovasculaire

Prolongation de l’intervalle QT

Système endocrinien/métabolisme

Les sulfamides possèdent une structure chimique semblable à celle de certaines substances goitrigènes, de certains diurétiques (acétazolamide et thiazides) et de certains hypoglycémiants oraux. Par conséquent, une sensibilité croisée peut exister entre ces agents. De rares cas de diurèse et d’hypoglycémie ont été observés chez des patients ayant reçu des sulfamides.

Anorexie, hyperkaliémie, hyponatrémie, hypoglycémie, acidose métabolique, acidose tubulaire rénale (voir aussi 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Appareil digestif

Entérocolite pseudomembraneuse, pancréatite, stomatite, glossite, sécheresse de la bouche, nausée, vomissements, pyrosis, intolérance gastrique, gastrite ou gastroentérite, dyspepsie, émèse, douleurs abdominales, constipation, flatulence, diarrhée, changement de couleur des dents et/ou de la langue.

Appareil génito-urinaire

Altération de la fonction rénale (signalée parfois sous le terme « insuffisance rénale »), néphrite interstitielle, modification de la fonction rénale (indiquée par une hausse anormale de l’azote uréique du sang, de l’azote sanguin non protéique, de la créatinine sérique ou par une protéinurie), néphrose toxique avec oligurie ou anurie, cristallurie, hématurie, miction impérieuse, dysurie.

Sang

Lymphohistiocytose hémophagocytaire, leucopénie, neutropénie, thrombocytopénie, anémie mégaloblastique, anémie hémolytique et aplasique, méthémoglobinémie, purpura, agranulocytose, hypoprothrombinémie, éosinophilie, hémolyse chez certains patients sensibles présentant un déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD) et dépression médullaire.

Fonctions hépatique/biliaire/pancréatique

Hépatite, y compris l’ictère cholestatique et la nécrose hépatique, jaunisse, élévation des transaminases sériques, de la phosphatase alcaline et de la bilirubine.

Des modifications hépatiques, comprenant des décès, ont été documentées chez des patients à risque. L’ictère cholostatique et la nécrose hépatique peuvent être mortels.

Appareil locomoteur

Arthralgie, rhabdomyolyse et myalgie.

Système nerveux

Méningite aseptique, convulsions, névrite périphérique, ataxie, tremblements, vertiges, acouphène, céphalées.

La méningite aseptique s’est avérée rapidement réversible à l’arrêt du traitement, mais plusieurs cas de récidive ont été observés chez des patients ayant été exposés de nouveau au sulfaméthoxazole-triméthoprime ou au triméthoprime seul.

Yeux

Uvéite.

Fonctions mentale et psychique

Hallucinations, dépression, apathie, nervosité, étourdissements, trouble psychotique.

Appareil respiratoire

Infiltrats pulmonaires, toux, essoufflement, dyspnée.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.4 Interactions médicament-médicament

Diurétiques (thiazides) : Une hausse de la fréquence des cas de thrombocytopénie, avec ou sans purpura, a été signalée chez les patients âgés recevant des diurétiques en concomitance avec le sulfaméthoxazole-triméthoprime, principalement des thiazides.

Pyriméthamine : Certains rapports font observer occasionnellement que l’administration de pyriméthamine à des doses hebdomadaires excédant les 25 mg peut causer une anémie mégaloblastique, si l’association triméthoprime-sulfaméthoxazole est prescrite simultanément.

Zidovudine : Dans certains cas, le traitement concomitant par la zidovudine peut augmenter le risque d’effets hématologiques indésirables liés à l’association triméthoprime-sulfaméthoxazole. Si un traitement concomitant s’avère nécessaire, il faut envisager de surveiller les paramètres hématologiques.

Lamivudine : En raison de son contenu en triméthoprime, l’administration de Teva-Trimel (160 mg/180 mg) entraîne une hausse de 40 % de l’exposition à la lamivudine. Cette dernière, par contre, n’a pas d’effet sur la pharmacocinétique du triméthoprime, non plus que sur celle du sulfaméthoxazole.

Warfarine : On rapporte que l’association triméthoprime-sulfaméthoxazole peut prolonger le temps de prothrombine chez les patients recevant un anticoagulant tel que la warfarine. Cette interaction doit donc être gardée à l’esprit si l’on doit administrer du sulfaméthoxazole-triméthoprime à un patient qui est déjà sous anticoagulothérapie, et, en cas d’administration concomitante, le temps de coagulation doit être réévalué.

Phénytoïne : Le sulfaméthoxazole-triméthoprime peut inhiber le métabolisme hépatique de la phénytoïne. Administré en doses couramment utilisées en clinique, le sulfaméthoxazole-triméthoprime a en effet augmenté la demi-vie de la phénytoïne de 39 % et réduit sa clairance métabolique de 27 %. Par conséquent, si ces deux agents doivent être administrés en concomitance, on doit demeurer alerte, car les effets de la phénytoïne pourraient être trop prononcés. On recommande par ailleurs de surveiller l’état du patient de près et de mesurer ses concentrations sériques de phénytoïne.

Méthotrexate : Les sulfamides peuvent également déloger le méthotrexate des sites de liaison aux protéines plasmatiques, augmentant ainsi les concentrations de méthotrexate libre. En pareil cas, envisager l’administration d’un supplément de folates. Envisager également l’administration de folates supplémentaires chez tout patient qui reçoit déjà un inhibiteur du métabolisme des folates et chez qui on considère l’administration de sulfaméthoxazole-triméthoprime comme appropriée.

Digoxine : Une augmentation des concentrations plasmatiques de digoxine a été observée chez un certain nombre de patients âgés ayant reçu du triméthoprime en concomitance.

Hyperkaliémie : Il faut se montrer prudent lorsqu’on administre du sulfaméthoxazole-triméthoprime à un patient qui prend tout autre médicament susceptible d’entraîner une hyperkaliémie, par exemple, les inhibiteurs de l’ECA, les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine et les diurétiques d’épargne potassique, comme la spironolactone. L’emploi concomitant de triméthoprime-sulfaméthoxazole (cotrimoxazole) peut provoquer une hyperkaliémie pertinente sur le plan clinique.

Cyclosporine : Une détérioration réversible de la fonction rénale a été observée chez les patients traités par l’association triméthoprime-sulfaméthoxazole et la cyclosporine après une transplantation rénale. Une inhibition compétitive de la sécrétion tubulaire rénale peut se produire lorsqu’on administre du triméthoprime en concomitance avec des médicaments chargés positivement à pH physiologique et partiellement excrétés par ce processus (p. ex. le procaïnamide et l’amantadine), ce qui peut donner lieu à une augmentation de la concentration plasmatique de l’un ou des deux agents.

Sulfonylurées hypoglycémiantes : Il est peu fréquent qu’on observe une interaction avec les sulfonylurées hypoglycémiantes, mais des cas de potentialisation ont été signalés.

Rifampicine : L’administration conjointe de rifampine, de sulfaméthoxazole et de triméthoprime se solde par une diminution de la demi-vie du triméthoprime après une période d’environ une semaine. On ne croit pas que ce phénomène ait une portée clinique importante.

Répaglinide : Le triméthoprime peut accroitre l’exposition à la répaglinide et provoquer de l’hypoglycémie.

Acide folinique : Il a été démontré que les suppléments d’acide folinique interfèrent avec l’efficacité antimicrobienne de l’association triméthoprime-sulfaméthoxazole. Ces effets ont été observés lors de l’administration pour la prophylaxie et le traitement de la pneumonie à Pneumocystis jiroveci.

Azathioprine : Les rapports cliniques sur les interactions entre l’azathioprine et l’association triméthoprime-sulfaméthoxazole sont conflictuels, résultant en de graves anomalies hématologiques.

Le triméthoprime étant un inhibiteur du CYP2C8, une interaction peut se produire avec les autres médicaments dont le métabolisme dépend principalement de cette isoforme du cytochrome P_450.

De même, une interaction peut survenir entre les agents métabolisés principalement par le CYP2C9, le sulfaméthoxazole étant un inhibiteur de cette isoforme du cytochrome P_450.

9.5 Interactions médicament-aliments

On doit faire preuve de prudence chez les patients qui ont un régime alimentaire riche en potassium.

9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire

Le sulfaméthoxazole-triméthoprime, et plus particulièrement le triméthoprime, peuvent perturber le dosage du méthotrexate sérique par la technique de liaison compétitive aux protéines lorsque la protéine de liaison utilisée est une dihydrofolate réductase bactérienne. Aucune interférence n’a cependant lieu dans le cas du dosage radio-immunologique.

La présence de sulfaméthoxazole et de triméthoprime peut également perturber le dosage de la créatinine par la méthode de Jaffé (picrate alcalin), entraînant une surestimation de 10 % dans l’intervalle des valeurs normales.

Renseignements destinés aux patients

On doit informer le patient de maintenir une hydratation adéquate afin de prévenir la cristallurie et la formation de calculs.

Le patient doit informer son médecin s’il suit un régime alimentaire et s’il prend des suppléments.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

Teva-Trimel (sulfaméthoxazole et triméthoprime) est un agent antibactérien qui possède un spectre d’action étendu. En effet, cet agent contient deux composés actifs antibactériens – le sulfaméthoxazole et le triméthoprime – qui agissent de manière synergique chez plusieurs espèces de bactéries.

Figure 1

Le sulfaméthoxazole et le triméthoprime agissent sur la biosynthèse des acides nucléiques de manière séquentielle, en deux étapes successives. Premièrement, le triméthoprime est un inhibiteur de la dihydrofolate réductase, l’enzyme responsable de la réduction de l’acide dihydrofolique sous sa forme tétrahydrofolique. Cette étape biochimique est essentielle à la production des coenzymes de folate, qui jouent un rôle dans la biosynthèse de la thymine, de la purine, de la sérine et de la méthionine. Deuxièmement, le sulfaméthoxazole fait concurrence à l’acide para-aminobenzoïque, exerçant ainsi son activité antibactérienne.

Chez la plupart des bactéries pathogènes, les besoins en acide dihydrofolique sont comblés par synthèse à partir de l’acide para-aminobenzoïque, de la ptéridine et de l’acide glutamique. Chez les animaux par contre, l’apport en acide folique ne repose pas sur la synthèse intracellulaire mais plutôt sur des sources exogènes.

Dans les circonstances habituelles, agissant seuls, le sulfaméthoxazole ou le triméthoprime n’inhibent pas complètement les acides nucléiques de cette biosynthèse. Plutôt, ils réduisent de façon suffisante la synthèse des coenzymes du folate pour produire une bactériostase. Par contre, lorsqu’ils agissent ensemble, le sulfaméthoxazole et le triméthoprime produisent des effets qui se superposent, ce qui entraîne une inhibition complète de la synthèse des acides nucléiques et donc la mort du microorganisme. L’action combinée des deux agents permet donc de réduire la CMI (concentration minimale inhibitrice) de chacun d’eux (synergisme) et de faire en sorte que l’effet obtenu soit bactéricide plutôt que bactériostatique.

L’activité du sulfaméthoxazole et du triméthoprime dépend donc de la capacité de chacun de ces agents à perturber le métabolisme des folates bactérien; toutefois, pour que ces deux agents puissent être utilisés en thérapeutique humaine, ils ne doivent pas affecter celui de l’hôte. Or, comme le sulfaméthoxazole n’entrave que la synthèse de novo de l’acide dihydrofolique par les bactéries, il n’affecte pas le métabolisme des folates chez les animaux. En ce qui a trait au triméthoprime toutefois, étant donné que les folates doivent, chez les animaux comme chez les bactéries, être réduits par la dihydrofolate réductase pour devenir actifs, cet agent pourrait théoriquement perturber le métabolisme des folates chez les mammifères. Mais le triméthoprime possède une faible toxicité chez les animaux et une toxicité élevée chez les bactéries; c’est pourquoi il a été spécialement choisi parmi d’autres inhibiteurs semblables du métabolisme des folates. Depuis, on a montré que la toxicité différentielle du triméthoprime est due au fait que cet agent possède une activité quelque 40 000 fois plus élevée pour la dihydrofolate réductase bactérienne que pour l’enzyme mammalienne correspondante.

10.2 Pharmacocinétique

Absorption

Le triméthoprime et le sulfaméthoxazole sont tous deux absorbés rapidement après administration par voie orale. En effet, environ cinq minutes après l’administration, on peut déjà déceler les deux produits dans le sang et, en moins d’une heure, leur concentration est déjà élevée. Cette dernière culmine habituellement au bout de deux à quatre heures et demeure élevée pendant environ sept heures; on peut encore déceler les deux médicaments après 24 heures. Les taux sanguins de chacun des constituants administrés conjointement sont semblables à ceux obtenus après administration séparée, ce qui indique qu’aucun d’eux n’a d’effet sur l’absorption de l’autre.

Distribution

Le rapport 1 : 5 du triméthoprime et du sulfaméthoxazole permet d’atteindre des concentrations sanguines des composants dans un rapport d’environ 1 : 20, proportion jugée optimale contre un large éventail de bactéries. Contrairement au sulfaméthoxazole, le triméthoprime se concentre dans les tissus. L’analyse de tissus prélevés par biopsie chez un petit nombre de patients ayant reçu du triméthoprime avant une intervention chirurgicale indique que la concentration tissulaire de ce médicament est plus élevée que la concentration plasmatique mesurée au même moment, notamment au niveau des poumons, où la concentration est 10 fois plus élevée. De semblables résultats ont été observés chez l’animal. Les concentrations de triméthoprime dans les expectorations se sont également révélées supérieures à celles observées dans le plasma après l’administration orale de l’association triméthoprime-sulfaméthoxazole. La concentration des deux composants se maintient également dans la lymphe et les liquides tissulaires.

Le taux de liaison du triméthoprime aux protéines plasmatiques varie en fonction de sa concentration sérique, mais il est normalement d’environ 44 %. Le sulfaméthoxazole, pour sa part, se lie à environ 70 % aux protéines plasmatiques. L’ajout de sulfaméthoxazole réduit de

3 % à 4 % le taux de liaison du triméthoprime, mais aux concentrations thérapeutiques des deux agents, le taux de liaison du sulfaméthoxazole aux protéines plasmatiques n’est pas modifié (environ 66 %).

Métabolisme

Selon des études au cours desquelles chacun des constituants a été administré séparément, lorsque l’apport liquidien est important, environ 50 % du triméthoprime administré par voie orale est excrété inchangé dans l’urine au bout de 24 heures. Lorsque l’apport liquidien est faible, cette proportion diminue à 40 %. Environ 10 % du médicament est excrété sous forme de métabolites qui ne possèdent que peu ou pas d’activité antibactérienne. Une petite quantité de triméthoprime est excrétée dans la bile, où sa concentration est deux fois plus élevée que dans le plasma, mais comme cet agent est presque entièrement réabsorbé, il ne s’en retrouve que très peu dans les fèces. Des études effectuées au moyen de triméthoprime radiomarqué ont démontré qu’il est presque complètement absorbé après une prise orale chez l’homme; moins de 4 % de la radioactivité s’est retrouvée dans les selles sur une période de six jours. La radioactivité a disparu du plasma et de l’urine à un rythme presque identique. La quasi totalité d’une dose orale est excrétée dans l’urine en moins de 48 heures. La demi-vie biologique du triméthoprime à été estimée à 10 heures (allant de 6,2 et 12 heures chez quatre patients), ce qui correspond bien à la demi-vie du sulfaméthoxazole observée chez l’homme, qui est de 9 à 11 heures.

Excrétion

Environ 60 % du sulfaméthoxazole administré par voie orale est excrété dans l’urine en l’espace de 48 heures. De ce pourcentage, environ la moitié est excrétée sous forme de dérivé N⁴-acétylé, un cinquième sous forme de composé N⁴ conjugué, un sixième sous forme inchangée et environ un dixième sous forme de composé N⁴ libre.

Bien que chacun des composants soit excrété en quantité semblable indépendamment du fait qu’ils soient administrés seuls ou en association, le mode d’excrétion rénale varie considérablement entre les deux. En effet, comme l’a montré Sharpstone, le sulfaméthoxazole filtré subit une nette réabsorption tubulaire — du moins chez les patients dont la fonction rénale est normale —, tandis que dans le cas du triméthoprime, on observe plutôt une sécrétion tubulaire, que la fonction rénale soit normale ou altérée.

La clairance du sulfaméthoxazole augmente avec l’accroissement du débit urinaire, mais en deçà de 7, elle est indépendante du ph urinaire. L’alcalisation de l’urine (ph > 7) augmente la clairance du sulfaméthoxazole. La clairance du triméthoprime n’est pas modifiée par la variation du débit urinaire, mais elle augmente brusquement lorsque le pH diminue.

Cas particuliers

Insuffisance rénale

L’excrétion du sulfaméthoxazole ne diminue que légèrement en présence d’insuffisance rénale, mais celle du triméthoprime chute considérablement chez les patients atteints d’insuffisance rénale prononcée.

Insuffisance hépatique

On doit faire preuve de prudence lorsqu’on traite des patients souffrant de grave insuffisance hépatique, car l’absorption et la biotransformation du triméthoprime et du sulfaméthoxazole pourraient être altérées.

Patients âgés

Chez les patients âgés, on a observé une légère réduction de la clairance rénale du sulfamethoxazole mais pas du triméthoprime.

Enfants

Voir 4.2 Dose recommandée et ajustement posologique.

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT

Conserver les comprimés Teva-Trimel entre 15 ºC et 30 ºC, à l’abri de la lumière et de l’humidité.

Conserver la suspension orale Teva-Trimel à l’abri de la lumière, entre 15 ºC et 30 ºC.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Teva-Trimel contient deux ingrédients actifs — le triméthoprime et le sulfaméthoxazole — dans un rapport de 1:5.

Dénomination commune : Sulfaméthoxazole

Dénomination systématique : N¹-(5-méthyl-3-isoxazolyl)sulfanilamide

Formule et masse moléculaires : C₁₀H₁₁N₃O₃S et 253,31 g/mol

Formule de structure :

Propriétés physicochimiques : Le sulfaméthoxazole est un composé cristallin blanc à blanc cassé, presque inodore. Son point de fusion est de 167 °C.

Dénomination systématique : 2,4-diamino-5-(3,4,5-triméthoxabenzyl) pimidine

Formule et masse moléculaires : C₁₄H₁₈N₄O₃ et 290,32

Formule de structure :

Propriétés physicochimiques : Le triméthoprime est une poudre cristalline amère de couleur blanche à crème. Son point de fusion est de 119 ºC à 203 ºC et sa solubilité aqueuse est de 0,4 mg/mL.

14 ESSAIS CLINIQUES

14.3 Études de biodisponibilité comparatives

Comprimés de sulfaméthoxazole-triméthoprime :

Une étude croisée destinée à comparer la biodisponibilité des comprimés Teva-Trimel à celle des comprimés SEPTRA (Burroughs-Wellcome) a été menée chez douze volontaires de sexe masculin en bonne santé. Six sujets ont reçu trois comprimés Teva-Trimel (soit 1200 mg de sulfaméthoxazole et 240 mg de triméthoprime) et six autres ont reçu 3 comprimés SEPTRA (soit 1200 mg de sulfaméthoxazole et 240 mg de triméthoprime également) avec 200 mL d’eau. Tous les sujets étaient à jeun depuis 8 heures avant l’administration des médicaments et le sont demeurés pendant 4 heures après. Des prélèvements sanguins ont été effectués à t = 0, 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 4,0, 8,0, 12,0 et 24 h après l’administration des médicaments. Sept jours plus tard, chaque sujet a reçu l’autre agent, conformément à la méthodologie standard des essais croisés.

Le tableau ci-dessous présente les paramètres pharmacocinétiques, calculés d’après les résultats de cette étude.

L’absorption totale du sulfaméthoxazole et du triméthoprime se situant à l’intérieur de la limite de ± 20 % d’après l’ASC, les deux produits sont équivalents.

Suspension orale de sulfaméthoxazole-triméthoprime (préparation pour enfants) :

Une étude croisée destinée à établir la bioéquivalence de deux préparations de sulfaméthoxazole-triméthoprime pour enfants (suspension orale de 200 mg/40 mg par 5 mL) a été menée chez douze volontaires de sexe masculin en bonne santé. Chaque sujet a reçu 30 mL de suspension orale Teva-Trimel (Teva Canada Limitée) ou 30 mL de Bactrim en suspension (Hoffman-Laroche Limitée), ce qui représente 1200 mg de sulfaméthoxazole et 240 mg de triméthoprime. Tous les sujets étaient à jeun depuis 8 heures avant l’administration des médicaments et le sont demeurés pendant 4 heures après. Des prélèvements sanguins ont été effectués à t = 0 (avant l’administration), 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 4,0, 8,0, 12,0 et 24,0 h après l’administration des médicaments. Sept jours plus tard, chaque sujet a reçu l’autre agent, conformément à la méthodologie standard des essais croisés.

Le tableau ci-dessous présente les paramètres pharmacocinétiques de chacun des constituants contenus dans la suspension Teva-Trimel et la suspension Bactrim.

Conclusion

L’analyse statistique (ANOVA) des données pharmacocinétiques figurant ci-dessus montre que la suspension orale Teva-Trimel est bioéquivalente à la suspension orale Bactrim.

Dans le sang, le sulfaméthoxazole existe sous forme libre, sous forme conjuguée ainsi que lié aux protéines; le triméthoprime est présent sous forme libre, sous forme de métabolites ainsi que lié aux protéines. La forme considérée comme thérapeutiquement active est la forme libre.

Études sur la tolérance chez l’être humain

Étude de la tolérance et de la toxicité à long terme

Afin d’évaluer la tolérabilité et les éventuels effets toxiques de l’association triméthoprime- sulfaméthoxazole (1 : 5) administrée par voie orale chez l’homme, un essai à double insu contrôlé par placebo d’une durée de 13 semaines a été mené chez 36 sujets de sexe masculin en bonne santé. N’ayant produit que quelques effets indésirables mineurs facilement réversibles, il semble que le médicament ait été bien toléré aux deux schémas posologiques évalués (80 + 400 mg/kg et 160 + 800 mg/kg, trois fois par jour). Deux sujets ont cependant dû abandonner l’essai en raison de langue noire pileuse récurrente.

Exploration de la fonction thyroïdienne

Des épreuves de la fonction thyroïdienne (iode lié aux protéines et cholestérol sérique) ont été effectuées chez 25 patients qui avaient reçu de deux à quatre comprimés par jour de triméthoprime-sulfaméthoxazole pendant 35 à 760 jours. Aucun signe de dépression de la fonction thyroïdienne n’a été observé chez ces patients. Le stroma de la thyroïde est apparu comme diffus chez un patient, lequel présentait par ailleurs une fixation accrue de l’iode-131. Chez un autre, un léger goitre diffus a été observé après 120 jours de traitement.

15 MICROBIOLOGIE

Le sulfaméthoxazole-triméthoprime possède une action bactéricide in vitro contre les microorganismes à Gram négatif et les microorganismes à Gram positif mentionnés dans le tableau 3.

Activité in vitro : En général, le triméthoprime est plus actif que le sulfaméthoxazole contre la plupart des espèces bactériennes (voir le tableau 2). Neisseria gonorrhœæ et Pseudomonas æruginosa (qui est habituellement résistant à ces médicaments) constituent cependant une exception notable à cette règle.

Tableau 2 — Comparaison de l’activité in vitro du triméthoprime et du sulfaméthoxazole

L’activité a été comparée sur une gélose nutritive Wellcome renfermant 5 % de sang de cheval lysé. Pour Neisseria et Hæmophilus, le milieu a été chauffé à 80 ºC pendant cinq minutes, et dans le cas de Mycobacterium tuberculosis, on a utilisé le milieu Peizer et Schacter.

Démonstration de la synergie

On peut démontrer la synergie du sulfaméthoxazole et du triméthoprime in vitro en testant ces agents séparément d’abord, puis en association par la suite. Il y a preuve de synergie lorsqu’il y a présence d’au moins un des trois facteurs suivants :

1. 1. réduction de la CMI de chacun des médicaments lorsque ceux-ci sont utilisés en association; 2. augmentation du diamètre de la zone d’inhibition autour du disque contenant l’association; et
2. 3. augmentation de l’activité bactéricide lorsque les médicaments sont utilisés en association.

La réduction de la CMI varie en fonction du rapport des médicaments en présence. Il a été démontré que le rapport optimal, tel que mesuré par la réduction maximale de la CMI de chacun des composants, est celui où les composants se trouvent dans des proportions qui correspondent à leur CMI respective lorsqu’ils agissent séparément. Il importe cependant de souligner que la potentialisation des effets se manifeste sur une large gamme de rapports. C’est pourquoi même si l’un des médicaments se trouve en quantité excédentaire (et donc que la proportion de l’autre se retrouve bien en deçà du rapport optimal), il peut quand même y avoir synergie.

Figure 2 : Concentration de sulfaméthoxazole

Concentration de sulfaméthoxazole : Isobologramme montrant la synergie entre le triméthoprime et le sulfaméthoxazole. Concentrations requises pour inhiber de 50 % la prolifération bactérienne.

Étant donné que la sensibilité au triméthoprime et au sulfaméthoxazole varie grandement d’un microorganisme à l’autre, le rapport optimal varie lui aussi et peut être différent pour chaque microorganisme. Comme le triméthoprime est généralement 20 à 100 fois plus actif que le sulfaméthoxazole, la plupart des chercheurs qui ont évalué la sensibilité accrue des souches à l’égard de l’association médicamenteuse ont préféré utiliser un rapport fixe se rapprochant de l’optimum le plus probable.

Le rapport le plus souvent utilisé est de 1 : 20. Des exemples d’accroissement de l’activité sont présentés dans le tableau 3.

Tableau 3 — Effet de l’association de 1 partie de triméthoprime à 20 parties de sulfaméthoxazole sur la CMI

Le tableau 4 présente la fréquence de sensibilité à l’association triméthoprime-sulfaméthoxazole obtenue à partir de rapports consolidés provenant de 28 études et portant sur 49 165 souches de 40 espèces différentes. Toutes les études ont eu recours à un disque standard contenant 1,25 mcg de triméthoprime et 23,75 mcg de sulfaméthoxazole, mais le milieu utilisé n’était pas nécessairement le même.

Tableau 4 – Fréquence de la sensibilité au triméthoprime-sulfaméthoxazole

La résistance de Bacteroides et de Lactobacilli présente un intérêt particulier, car les microorganismes appartenant à ce genre forment la majeure partie de la flore intestinale. L’administration quotidienne de triméthoprime-sulfaméthoxazole pendant 10 jours à 12 volontaires adultes a permis d’éliminer tous les membres de la famille des Enterobacteriaceæ des fèces, mais n’a affecté ni l’un ni l’autre des genres Bacteroides et Lactobacilli. L’absence d’effet sur ces groupes importants explique probablement la rareté des troubles intestinaux au cours d’un traitement par le sulfaméthoxazole-triméthoprime.

Triméthoprime et souches sulfamido-résistantes

Sur le plan théorique, l’effet synergique de Teva-Trimel repose sur le fait que le sulfa-méthoxazole réduit la quantité d’acide dihydrofolique synthétisé par le microorganisme infectieux (ce qui provoque habituellement une bactériostase), et que la présence d’une petite quantité de triméthoprime produit une inhibition complète de la conversion de ce folate en sa forme active (ce qui entraîne généralement la mort de la bactérie).

Selon les techniques classiques de détermination de la sensibilité, un microorganisme est considéré comme résistant aux sulfamides lorsque sa prolifération macroscopique n’est pas inhibée. D’après cette définition, le terme « résistance » ne signifie pas nécessairement que le sulfamide n’a pas réduit la biosynthèse de l’acide dihydrofolique chez le microorganisme. En effet, il existe des signes enzymatiques indirects indiquant que le contenu en acide dihydrofolique des souches sulfamidorésistantes est en fait réduit en présence de sulfamides, mais non au même degré que dans le cas de souches sulfamido-sensibles. L’effet du triméthoprime sur ces souches sulfamido-résistantes devrait donc être accru en présence de sulfaméthoxazole, car la quantité de substrat que doit concurrencer le triméthoprime est plus faible. On considère souvent que Streptococcus fæcalis n’est pas affecté par la présence de sulfamides; on peut toutefois démontrer que la sensibilité de ce microorganisme (et celle de souches sulfamido-résistantes de Escherichia coli) augmente de façon marquée avec l’ajout de triméthoprime. Des preuves encore plus concluantes peuvent être obtenues par la méthode de diffusion.

Bien qu’aucune zone d’inhibition de Streptococcus fæcalis ne soit observée avec des disques de sulfamide, l’utilisation de disques contenant 23,75 mcg de sulfaméthoxazole et 1,25 mcg de triméthoprime produit une zone d’inhibition plus étendue que celle observée avec des disques contenant uniquement du triméthoprime, à raison de 1,25 mcg. En présence d’acide p-amino-benzoïque, la différence entre ces zones d’inhibition disparaît.

Inhibition de l’activité du triméthoprime

Le triméthoprime agit en inhibant la conversion de l’acide dihydrofolique en acide tétrahydrofolique. Par conséquent, la présence d’une source exogène de ce dernier devrait en théorie diminuer, voire abolir, l’activité antibactérienne du sulfaméthoxazole-triméthoprime chez l’hôte.

In vitro, 1 mcg/mL d’acide folinique n’affecte que la sensibilité de Streptococcus fæcalis, un microorganisme qui utilise des folates exogènes. Administré par voie sous-cutanée à des souris infectées par Diplococcus pneumoniæ, Streptococcus pyogenes, Escherichia coli, Proteus vulgaris, Salmonella schottmuelleri ou Salmonella typhimurium, l’acide folinique n’entrave pas la capacité du triméthoprime à potentialiser in vivo l’activité antibactérienne du sulfaméthoxazole.

Étant donné que la thymidine entrave l’action du triméthoprime et des sulfamides in vitro, on s’est demandé si elle modifie également l’activité de ces substances in vivo. Des études expérimentales menées chez le hamster ont toutefois montré que la thymidine se dégrade rapidement in vivo. De plus, au cours d’expériences menées chez des souris ayant reçu de fortes doses de ce nucléoside par voie intrapéritonéale, ce dernier n’a eu aucun effet sur la protection que procure le triméthoprime et le sulfaméthoxazole contre Proteus vulgaris.

Apparition d’une résistance

Lorsque l’inoculum est faible, la sensibilité du microorganisme varie peu après passages successifs en présence de triméthoprime. Cependant, lorsque l’inoculum est important, une résistance se manifeste rapidement. Dans le cas des souches sulfamido-sensibles, l’émergence de mutants est considérablement retardée par la présence de sulfaméthoxazole. Toutefois, le délai produit par le sulfaméthoxazole dépend du degré de résistance des souches aux sulfamides. Lorsque celles-ci sont très résistantes, l’apparition de mutants n’est en fait presque pas retardée.

Des facteurs R procurant une résistance élevée au triméthoprime ont récemment été identifiés chez des membres de la famille des Enterobacteriaceæ isolés chez l’homme et l’animal. Un facteur qui confère une grande résistance au triméthoprime et aux sulfamides a été décelé chez une souche d’Escherichia coli et chez une souche de Klebsiella ærogenes. Ces deux souches ont été isolées à partir d’urines infectées provenant de sujets humains.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Études de toxicité aiguë

Le tableau ci-après présente la DL₅₀ de l’association triméthoprime-sulfaméthoxazole dans un rapport de 1 : 5 chez le rat, ainsi que celle de chacun des composants pris isolément.

Études de toxicité subaiguë

Des doses quotidiennes de 33, 100 et 300 mg/kg de triméthoprime et de 133, 400 et 1200 mg/kg de sulfaméthoxazole ont été administrées pendant un mois à des singes rhésus impubères. Les composés ont également été administrés en association, par combinaison des doses les plus faibles et, de la même façon, par combinaison des doses les plus élevées. Des effets sur le gain de poids ont été notés. La perte de poids a été observée chez les groupes à posologie intermédiaire et élevée ayant reçu le traitement d’association. Des modifications de l’hématopoïèse cadrant avec l’action du triméthoprime sur l’activité de la dihydrofolate réductase ont été notées. De plus, l’administration de doses élevées du sulfamide a provoqué des modifications hématopoïétiques hypoplasiques. Une augmentation de l’urémie a été observée chez la moitié des animaux ayant reçu des doses élevées.

Une étude semblable réalisée chez le rat a donné des résultats similaires. En outre, certains changements attribuables au sulfamide ont été observés dans la thyroïde et l’hypophyse, tels qu’une augmentation du poids de ces organes et des modifications épithéliales. Une infiltration graisseuse a également été observée dans le foie des singes et des rats ayant reçu des doses moyennes ou élevées.

Études sur la toxicité chronique

Études de six mois

Des études de toxicité d’une durée de six mois ont été réalisées chez le rat et le singe, études dans le cadre desquelles les animaux ont reçu l’association triméthoprime-sulfaméthoxazole par voie orale dans un rapport de 1 : 2. Les doses quotidiennes totales se situaient entre 99 et 900 mg/kg.

L’administration de doses quotidiennes de 99 mg/kg pendant six mois a été bien tolérée chez les deux espèces et n’a produit que des signes minimes de toxicité. Les singes ont bien toléré la dose de 300 mg/kg, mais un retard de croissance a été observé chez les rats, et deux des dix animaux ayant reçu cette dose sont décédés. La dose de 900 mg/kg a eu quant à elle des effets marqués sur la croissance et la survie chez les deux espèces.

Des examens histopathologiques effectués sur plus de 20 tissus différents provenant de chacune des espèces ont montré une dépression de la fonction hématopoïétique chez les animaux des deux espèces ayant reçu les doses de 300 et de 900 mg/kg, et des modifications mineures dans les groupes ayant reçu 99 mg/kg. Les modifications observées sur la fonction hématopoïétique ont été associées à l’action inhibitrice du triméthoprime sur l’activité de la dihydrofolate réductase. D’autres modifications tissulaires attribuables à l’action du médicament ont également été observées chez le rat, mais non chez le singe, qui consistaient en une hyperplasie de la glande thyroïde et en des effets cytologiques touchant l’hypophyse.

Études de 12 à 14 mois

Des études de toxicité sur le triméthoprime et le sulfaméthoxazole administrés par voie orale, seuls ou en association (dans un rapport de 1 : 5), ont été menées chez le singe et le rat.

Dans le cas du singe, les animaux ont reçu des doses allant de 10 + 50 mg/kg à 60 + 300 mg/kg six jours par semaine pendant 52 semaines; chez le rat, on a administré des doses allant de 5 + 25 mg/kg à 120 + 600 mg/kg par jour pendant 60 semaines.

Chez le singe, l’association 1 : 5 n’a produit aucun effet important attribuable à l’un ou l’autre constituant, si ce n’est une légère réduction du gain pondéral dans le groupe ayant reçu l’association à la dose de 60 + 300 mg/kg.

Chez le rat cependant, une hyperplasie thyroïdienne de gravité variable en fonction de la dose a été observée après 13 semaines de traitement chez tous les animaux ayant reçu du sulfaméthoxazole. L’hyperplasie a progressé vers la formation de nodules ou d’adénomes après 52 semaines chez certains rats ayant reçu à peine 50 mg/kg par jour, et vers un envahissement vasculaire local et la formation de métastases pulmonaires après 60 semaines chez des rats n’ayant reçu que 150 mg/kg par jour. Des altérations hypophysaires (grandes cellules pâles, contenant souvent des vacuoles), considérées comme étant secondaires aux modifications thyroïdiennes, ont été notées chez quelques rats de tous les groupes ayant reçu du sulfaméthoxazole.

D’autres sulfamides et certains médicaments antithyroïdiens ont également entraîné une hyperplasie thyroïdienne chez le rat. Cette hyperplasie, qui se produit sous l’influence de ces médicaments, est considérée comme étant un effet compensatoire résultant de l’inhibition de la synthèse des hormones thyroïdiennes. Selon certains chercheurs, elle peut être prévenue ou corrigée par l’administration d’hormones thyroïdiennes. La formation de nodules ou d’adénomes consécutive à l’hyperplasie thyroïdienne chez le rat est un phénomène qui a déjà été signalé dans la documentation médicale portant sur le thiouracile et la thiourée, deux médicaments antithyroïdiens. On a conclu, dans ces études, que la formation de tumeurs thyroïdiennes est due non pas à une action carcinogène directe des médicaments, mais plutôt à la stimulation excessive et prolongée de l’épithélium thyroïdien par l’hormone thyréotrope sécrétée par l’hypophyse.

D’autres modifications associées au traitement par le sulfaméthoxazole ont été observées lors de ces études menées chez l’animal, à savoir : une augmentation dose-dépendante de la phosphatase alcaline, une diminution dose-dépendante du gain pondéral moyen, une légère dépression de la fonction hématopoïétique, une atrophie testiculaire, une calcification rénale en foyer et une légère augmentation des vacuoles adipeuses dans le foie et les reins.

Reproduction et tératologie

Des études sur le pouvoir tératogène chez le rat et le lapin ainsi qu’une évaluation en trois étapes — comprenant une étude sur la fécondité et la reproduction générale de même qu’une étude périnatale et postnatale — chez le rat ont été effectuées, études dans le cadre desquelles les animaux ont reçu le triméthoprime-sulfaméthoxazole par voie orale dans une proportion de 1 : 5. Les doses évaluées, administrées seules ou en association, étaient de 70 + 350, 30 + 150, 15 + 75, 0 + 350, 0 + 150, 0 + 75 et 14 + 0 ou 70 + 0 mg/kg.

Les effets attribuables au médicament observés dans ces études comprenaient notamment : une réduction du gain pondéral après huit semaines chez les mâles ayant reçu 150 ou 350 mg/kg de sulfaméthoxazole, seul ou en association, dans l’étude sur la fécondité et la reproduction générale et une augmentation de la fréquence de mortalité chez les mères ayant reçu les mêmes doses dans l’étude sur le pouvoir tératogène chez le lapin. Dans l’une des 18 portées du groupe ayant reçu l’association de doses élevées, quatre des huit petits étaient anormaux. Deux présentaient des malformations osseuses et deux autres avaient une queue courbée et des reins manquants ou petits et n’avaient pas de paupières. L’un d’eux présentait également une difformité des ventricules latéraux du cerveau. La fréquence de reins petits et sous-développés a été si importante que l’on s’est interrogé à savoir si elle avait une relation avec la dose. Dans l’étude sur le pouvoir tératogène chez le rat, la fréquence de reins petits et sous-développés a été de : 0 dans le groupe témoin et de 6 (8,5 %), 3 (4,7 %) et 2 (3,2 %) dans les groupes ayant reçu l’association médicamenteuse à raison de 420 mg/kg, de 180 mg/kg et de 90 mg/kg respectivement. D’autres malformations ont été notées chez les descendants du groupe ayant reçu 420 mg/kg, à savoir un cas de cloison nasale incomplète et deux cas (fœtus) de ventricules La performance reproductive et la fertilité et le développement fœtal tardif n’ont pas été causés par le schéma posologique utilisé.

Fécondité

Au cours de ces études, les animaux ont reçu une association de triméthoprime et de sulfaméthoxazole dans un rapport de 1 : 5, en doses quotidiennes administrées par voie orale du 60^e jour avant l’accouplement jusqu’à la fin du sevrage.

Une légère baisse non significative de la fréquence des grossesses a été observée chez les rates à la dose de 600 mg/kg, comparativement au groupe témoin. Le nombre de survivants par portée, à la naissance et à la fin du sevrage, était inférieur à celui observé dans le groupe témoin. On a également observé une légère perturbation, reliée au traitement, de l’œstrus et de la numération des spermatozoïdes.

La fréquence des grossesses a été légèrement inférieure à celle observée dans le groupe témoin chez les rates recevant 200 mg/kg, mais les autres effets notés avec la dose plus élevée n’ont pas été observés à cette dose.

Chez le lapin, l’administration de doses quotidiennes orales de 600 mg/kg a provoqué des vomissements, même en doses fractionnées. Ce traitement a donc été interrompu. La dose de 200 mg/kg n’a pas eu d’effet significatif sur la fréquence des grossesses, non plus que sur le nombre de survivants par portée ou le poids moyen des petits à la naissance ou une fois sevrés.

Pouvoir tératogène

Au cours de ces études, des rates et des lapines ont reçu des doses quotidiennes par sonde gastrique du 8^e au 16^e jour de la gestation, ou encore lors d’une seule journée pendant la gestation (rates seulement). Le triméthoprime et le sulfaméthoxazole ont été administrés seuls et en association dans des proportions de 1 : 4 et 1 : 2.

Chez le rat, l’administration de 500 mg/kg de triméthoprime à n’importe quel jour entre le 8^e et le 16^e jour de la gestation n’a produit aucun effet sur les mères et les fœtus. L’administration d’une dose unique de 2000 mg/kg de triméthoprime le 8^e ou le 9^e jour de la gestation s’est révélée mortelle chez la plupart des fœtus, et elle a produit une fréquence très élevée de malformations lorsqu’elle a eu lieu les jours 10, 11 ou 12 de la gestation. La fréquence de ces malformations a toutefois chuté rapidement lorsque la dose a été administrée à partir du 13^e jour.

Les cas de fente palatine, consécutifs à l’administration quotidienne de 200 mg/kg de triméthoprime seul ou de 640 mg/kg de sulfaméthoxazole seul entre le 8^e et le 16^e jour de la gestation, constituent la plus fréquente des anomalies à avoir été observées chez le rat. L’administration de doses de triméthoprime plus élevées a produit des malformations osseuses ainsi que des cas d’exencéphalie attribuables à l’inhibition de la dihydrofolate réductase causée par le produit. L’administration d’acide folinique par voie sous-cutanée a toutefois permis de prévenir ces anomalies. Aucune anomalie fœtale n’a été observée aux doses quotidiennes de 160 mg/kg ou moins de triméthoprime ou de 512 mg/kg ou moins de sulfaméthoxazole. Dans un rapport de 1 : 4, l’administration de triméthoprime-sulfaméthoxazole a entraîné des malformations fœtales lorsque les doses se situaient entre 128 et 160 mg/kg dans le cas du triméthoprime, et entre 512 et 640 mg/kg dans celui du sulfaméthoxazole. Il semble qu’une synergie distincte se soit produite avec l’association 1 : 2.

L’administration quotidienne de triméthoprime et de sulfaméthoxazole seuls ou en association dans un rapport de 1 : 4 du 8^e au 16^e jour de l’organogenèse chez le lapin n’a eu aucun effet tératogène. Bien qu’on n’ait observé aucun effet important sur le taux de mortalité fœtale avec des doses quotidiennes de 125 mg/kg de triméthoprime, de 500 mg/kg ou moins de sulfaméthoxazole ou de 312,5 mg/kg de l’association médicamenteuse, le taux de mortalité fœtale avant terme était plus élevé dans le groupe recevant du triméthoprime que dans le groupe témoin, sauf dans le cas du groupe ayant reçu 62,5 mg/kg. Les lapines gravides ont mieux toléré l’association que le sulfaméthoxazole administré seul.

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN

S. O.